KR840001036B1

KR840001036B1 - 7, 8-디하이드록시-1-(설파밀페닐)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1h-3-벤자제핀 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR840001036B1
Application number: KR1019800005040A
Authority: KR
Inventors: 리챠드 파이퍼 프랜시스
Original assignee: 스미스콜라인 코포레이숀; 윌리암 호워드 에저톤
Priority date: 1980-12-30
Filing date: 1980-12-30
Publication date: 1984-07-26
Also published as: KR830004257A

Abstract

내용 없음.

Description

7,8-디하이드록시-1-(설파밀페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 유도체의 제조방법

본 발명은 항고혈압제로 유용한 페닐환상에 설파및 그룹(SO₂NH₂)을 갖는 다음 일반식(Ⅰ)의 신규의 1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식중

R₁은 수소, 알릴 또는 메틸이나 에틸과 같은 저급알킬이고,

R₂는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오드와 같은 할로나 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급알킬이며,

R₃는 수소이거나, R₂가 수소 이외의 것일 때는 할로나 저급알킬이고,

R₄와 R₅는 수소 또는 저급알킬이다.

본 분야에는 티오 함유 페닐 치환제를 갖는 1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀은 아주 극소수가 알려져 있다. 미합중국 특허 제 4, 104, 379호에는 1-페닐환에 저급알킬티오, 저급알킬설포닐, 또는 디메틸 설포늄 할라이드 치환제를 갖는 벤자제핀 구조를 갖는 계열 화합물이 기술되어 있다. 1-페닐 그룹 상에 설파밀 치환제를 갖는 1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀이나 이를 제조하는데 쉽게 유용 될 수 있는 합성방법은 본 분야에 밝혀져 있지 않다.

또한 본 발명에는 일반식(Ⅰ)의 염기성 화합물과 부작용 없이 동일한 약역학적 작용을 갖는 일반식(Ⅰ)화합물의 0-알카노일 에스데르 및 약제학적으로 허용되는 산과의 산부가염이 포함된다. 이들 유기 또는 무기산의 예로는 말레산, 말산, 푸말산, 석신산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 살리실산, 시트르산, 염산, 설팜산, 인산, 질산, 황산 또는 부롬산이 있다. 또한 수화물과 같은 기타의 용메화물로 존재할 수도 있다.

염은 염기와 과량의 산을 저급알킬 알콜 또는 유사한 유기용매중에서 반응시키는 본 분야에 공지된 방법에 의해 제조한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 정의시 사용되는 용어 “저급알킬”은 탄소원자 1 내지 4개를 함유하는 것이다. 또한 각 알카노일 그룹에 탄소원자 2 내지 6개를 갖는 0-알카노일 에스테르는 3급 유기염기 존재하에서 알카노일 할라이드와, 3환원 또는 설파밀 그룹의 아미노부분과 같은 반응성 질소중심을 보호시키면서 반응시키는 본 분야에 공지된 방법에 의해 임의 제조될 수 있다. 이들 0-알카노일 유도체의 예로는 아세틸, 발러릴, 이소부티릴 프로피오닐이 있다.

일반식(Ⅰ)의 신규의 최종 화합물은 약학적 작용 특히 혈압강하 작용을 갖는다. R₃가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 다음에 상세히 기술하는 바와 같이 현저한 도파민양 작용을 갖는다.

상기 기술된 화합물은 본 발명의 다음 반응에 의해 제조된다.

일반식(Ⅱ)의 중간물질에서 R₂,R₃,R₄및 R₅는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같으며; X는 클로로, 브로모 또는 유사한 치환성 그룹이고; R₁'는 저급알킬, 알릴 또는 트리클로로아세틸, 벤질옥시카보닐,트리플루오로아세틸이나벤질과 같은 N-보호 그룹이며; R₆와 R₇은 탄소수 1 내지 4의 저급알킬 특히 메틸이거나, 함께는 에틸렌 또는 특히 메틸렌이다.

용어 “N-보호그룹”은 중간물질(Ⅱ)의 환상 질소원상의 화학적 반응성 수소가 반응중 영향을 받지 않도록 하기 위해 삽입시키는 3-치환체를 나타낸다. 이 보호그룹은 목적하는 화학 반응후 표준 반응에 의해 제거시키고 다시 2급 아민을 얻는다.

이들 그룹은 통상 폴리펩타이드나 항생물질 분야에서 사용된다.

통상 사용되는 그룹은 3급-부톡시카보닐, 트리클로로에톡시카보닐, p-메톡시벤질카보닐, 이소보르닐옥시카보닐, 트리틸, 벤즈히드릴 및 기타 2급 아미노기의 보호에 적합한 그룹이다.

(Ⅱ)→(Ⅲ)의 반응은 반응물에 불활성인 유기 용메중 및 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸 설폭시드와 같은 반응물이 용성인 용메중에서 시행한다. 아민 반응물

은 통상 과량 사용한다. 이 반응은 반응이 완결될 때까지 편리한 온도에서 수행한다. 예를들면 약 0℃ 내지 실온 범위에서 선택한 온도가 가장 편리하다. 화합물(Ⅲ)은 본 분야에 공지된 방법에 의해 분리시키거나, 본 분야에 공지된 방법으로 R₁',R₆또는 R₇로 표시되는 보호그룹을 제거하기 위한 정제공정을 거치지 않고 계속 반응시킬 수 있다. 0-에테르 보호그룹 제거제의 예로는 보론 트리브로마이드나트리클로라이드, 48%브롬산, 알루미늄 클로라이드 또는 기타의 탈알킬화제를 들수 있다.

2-위치의 N-보호그룹은 산이나 염기로 처리하면 더욱 쉽게 제거된다. 또한 상기에 기술된 탈 알킬화 반응시 제거 시킬수도 있다. 다음 반응도식을 본 발명의 화합물 제조시 편리하게 사용되는 전반식 반응순서를 나타낸다.

반응도식 A

반응도식 A중, R1'는 상기에 기술된 2급 질소 보호그룹이다. 반응도식중 출발물질(1)이 3-알릴 또는 저급알킬 치환체를 갖는 구조식을 지닌다면, 보호그룹을 사용할 필요가 없다. R2,R3,R4,R5 및 X는 상기에 정의된 바와 같다.

이 제법은 1-페닐환에 직접 유황 기능기를 도입시키는 유황-산소 교환반응(4→5)에 따른다. 7,8-디하이드록시 그룹의 보호방법으로는 상기에 설명된 바와 같은 메틸렌(-CH₂-) 결합이 편리하다. 이는 적절한 트리올(2)의 7,8위치에 메틸렌 디할라이드를 선택적으로 반응시킴으로써 우수한 수율로 용이하게 제조된다. 또한 에틸렌디할라이드와의 반응에 의해 제조된 에틸렌 디옥시계도 이러한 목적에 편리하게 사용된다. 7,8-디-저급-알콕시-1-(하이드록시페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀은 에테르 유도체 제조시 선택성이 없기 때문에 제조하기가 불편하다. 그러나 이들은 선행 기술에서 유용되었으며 달리 사용될 수 있다.

페닐환상에 유황 기능기를 갖는 7,8-디알콕시-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀핵을 제조함을 특징으로 하여 출발물질을 제조하는 두번재 반응도식으로 본 발명을 설명한다. 이때 페닐 환상의 유황기능기는 본 발명 화합물의 구조적 특징인 여러 설파밀 그룹으로 임의로 전환시킬 수 있다.

반응도식 B

반응도식 B는 7,8디하이드록시 그룹을 보호하기 위한 7,8-디알콕시계를 사용하는 경우 특히 적합하나 메틸렌디옥시나 에틸렌디옥시 유도체가 이러한 목적에 동일하게 유용된다. 물론 최종단계(6 내지 8)는 상기에 기술된 바와 같다. 심볼은 상기에 정의된 바와 같다.

R₃가 수소인 일반식(Ⅰ)의 본 발명의 신규 화합물은 적어도 얼마큼의 신장 도파민양기전을 지닌 항고혈압제로써 활성을 갖는 다는데에 특히 흥미가 있다. 단일 예비스크린 테스트에서 R₂및 R₃가 클로로인 표본 화합물은 신장 도파민양 작용을 나타내지 않았다.

그러므로 본 발명의 일부인 활성 도파민양 화합물은 말초 도파민 수용체를 자극시켜 예를들면 신장 혈류량을 증가시키고 최종적으로는 항고혈압 작용을 갖는다. 일반식(Ⅰ)의 벤자제핀 화합물의 신혈관확장작용을 마취시킨 쥐에서 측정하였다.

이러한 약물학적 방법에서는 시험화합물을 처음에는 0.1㎎/㎏/분에서 시작하여 810mcg/㎏/분까지 점자 점적 속도를 증가시키면서 (3배)마취시킨 정상혈압의 개에게 5분에 걸쳐 투여하고 다음의 매개변수를 측정하였다. 신동맥혈류, 장동맥혈류, 동맥혈압 및 심박동 결과는 최대 반응시의 %변화, 증가 또는 감소, (약물 투여전과 비교하여)로 나타냈으며 특이적 효과로 신혈류(증가)와 신혈관저항(감소)은 약 10%이상이 있다. 신혈관 저항에 대한 효과는 신혈류 및 동맥혈압에서의 변화로 계산할 수 있다.

작용 기전을 확인하기 위해 대표적인 신혈과 확장활성 화합물에 대해 신장 도파민 수용체의 특이적 차단제로 알려진 불보케프닌에 의한 작용 차단을 검사하였다. 도파민은 각 검사방법에서 대조물로써 사용된다.

본 발명의 대표적 화합물인 6-클로로-7,8-디하이드록시-1-((P-설파밀페틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 아이드로브로마이드에서 다음 데이터가 나타났다.

*1마리의 개에서 메 점적 주입전에 기록한 대조치에서의 %변화.

4마리의 개에서 ED₁₅는 20㎍/㎏(도파민, 3.5㎍/㎏)이었다. 개의 포스페이트-만니톨 시험에서 이 화합물은 5㎎/p.o.에서 혈압 강하를 나타냈다.

6-클로로-7,8-디하이드록시-1-(4-N,N-디메틸설파밀페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 하이드로브로마이드 하이드레이트:

시험화합물 3 0 +6.7 -6.2 0

30 -1.4 +6.3 -6.8 +6.7

300 -15.7 -6.3 -9.6 +10.0

6,9-디클로로-7,8-디하이드록시-1-(P-설파밀페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀하이드로브로마이드 하이드레이트.

시험화합물 3 0 0 0 +5.9

30 +1.3 0 +1.4 +6.3

300 +0.6 +6.3 -5.1 +6.3

약학적 작용을 지닌 본 발명의 신규 화합물을 사용한 약제학적 조성물은 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염이나 에스테르의 동물이나 사람에서 원하는 약제학적 작용을 나타내기에 충분한 무독량을 용인되 방법에 따라 무독성 약제학적 담체와 혼합하여 통상의 용량 단위 제형으로 제조한다. 바람직하게는 조성물이 용량 단위 당 활성성분을 활성이면서 무독한양 즉 약 15㎎ 내지 1000㎎, 바람직하게는 25 내지 250㎎ 함유하나, 이 양은 원하는 특정 생물학적 작용과 환자의 상태에 따른다.

다음 실시예는 본 발명 화합물의 제법 및 용도를 설명한다. 온도는 섭씨 온도이다. 본 분야의 숙련자는 이들 실시예의 기타 변형 방법을 용이하게 시행할 수 있을 것이다.

[실시예 1]

42g (0.104몰)의 6-클로로-7,8-디하이드록시-1-(p-하이드록시페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 메탄 설포네이트(벨기에 특허 제860,774호)를 1ℓ의 무수 톨루엔 및 30.0㎖의 무수 아세토니트릴에 현탁시킨 후 100㎖(0.77몰)의 트리플루오로 아세트산 무수물을 신속하게 가한다. 혼합물을 철야 교반하여 투명한 용액을 얻고 이를 진공중에서 농축시켜 오일을 생성한다. 이를 메틸렌 클로라이드에 용해한다. 용액을 물로 2회, 5% 탄산수소나트륨 용액으로 수회, 이어서 염수로 세척한다.

건조 추출물을 농축하여 6-클로로-7,8-디하이드록시-1-(p-하이드록시페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 트리플루오로아세트아미드(44g)를 오일상태로 수득하는데 이를 NMR 및 TLC하여 계속 사용하기에 충분히 순수한 지를 결정한다.

700㎖의 무수 디메틸포름아미드중 44g (0.104몰)의 6-클로로-7,8-디하이드록시-1-(p-하이드록시페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 트리플루오로아세트 아미드 용액을 45.5g(0.784몰)의 칼륨 플루오라이드로 처리한다. 5분후, 11.2㎖ (27.6g, 0.109몰)의 디브로모메탄을 가한다. 혼합물을 115°에서 가열하여 115°에서 6시간 유지시킨다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고, 수회에 걸쳐 수세한다.

건조 농축한 생성물을 클로로포름중 메탄올 1 내지 3% 구배를 사용하여 800g의 실리카겔 상에서 크로마토그래프 한다. 균일한 획분으로 부터 30.4g (71%)의 6-클로로-7,8-메틸렌 디옥시-1-(p-하이드록시페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 트리플루오로아세트아미드를 생성한다. 샘플을 아세토니트릴로 부터 결정화하여 융점이 191 내지 193°인 백색 결정을 수득한다.

디브로모메탄 대신에 에틸렌디브로마이드를 사용하여 7,8-에틸렌디옥시 동종체(Congener)를 생성하고 이를 다음 단계에서 동몰량으로 사용한다. 다른 반응성 디할로메탄 또는 에탄역시 마찬가지로 사용한다.

100㎖의 무수 디메틸포름아미드중 12.6g(0.031몰)의 6-클로로-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-하이드록시페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자아제핀 트리플루오로 아세트아미드 용액을 먼저 15.2g(0.136몰)의 트리에틸렌 디아민으로, 이어서 6.27g(0.051몰)의 디메틸티오카바모일 클로라이드로 처리한다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고 500㎖의 빙수에 붓고 침전물을 여과하여 물로 잘 세척한다. 고체를 95% 에탄올에 용해하고, 목탄으로 처리하고, 여과하여 담점이 될때까지 물로 희석한다. 냉각시키면 융점이 128 내지 131°인 11.3g(73%)의 6-클로로-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-0-디메틸티오카바모일페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 트리플루오로아세트 아미드를 수득한다.

디페닐-디페닐옥사이드 공용물(Eutectic)(Dowtherm "A"200㎖)을 유욕에서 200°로 예열하고, 24.0g(0.048몰)의 6-클로로-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-0-디메틸티오카바모일페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 트리플루오로 아세트아미드를 신속하게 교반하는 화합물에 소량씩 가한다. 생성된 용액을 205 내지 230°에서 약 10시간 가열한다. 냉각한 반응액을 시클로헥산으로 세척한 800g의 실리카켈을 충진한 칼럼상에 직접 붓는다. 칼럼을 시클로헥산으로 이어서 3/1과 5/2구배의 시클로헥산-에틸 아세테이트와 함께 전개시켜 열전달매질을 제거시키고 균일한 생성물을 얻는다.

아세토니트릴로 부터 결정화하여 융접이 194 내지 195°인 8.7g (40%)의 6-클로로-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-s-디메틸카바모일페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 트리플루오로아세트아미드를 수득한다.

10g(0.02몰)의 6-클로로-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-s-디메틸카바모일페닐)-2,3, 4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 트리플루오로아세트아미드를 200㎖의 90%포름산에 현탁시키고 실온에서 교반하며 35㎖의 30% 과산화수소를 적가한다. 혼합물을 18시간 교반한다. 투명한 용액을 증발시키고 그 잔사를 95%에탄올과 함께 수회에 걸쳐 공비시킨다. 조생성물을 에틸아세테이트에 용해하고 1%냉염산 및 염수로 세척하고 농축시켜 약 10g의 조 6-클로로-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-설포페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 트리플루오로아세트아미드를 생성하는데, NMR분석 결과가 추정 구조와 일치하며 3×10^-5M의 나트륨 헥산설포네이트를 함유한 60/40/1물-메탄올-아세트산을 사용한 C-18역상 칼럼상 고압액체 크로마토그래피에 의하면 이 생성물의 순도는 최소한 85%이다.

1.0g(2.1밀리몰)의 조 6-클로로-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-설포페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 트리플루오로아세트아미드, 20㎖의 티오닐클로라이드 및 0.04㎖의 디메틸포름아미드의 혼합물을 80°에서 2시간 가열한다. 티오닐 틀로라이를 진공 증발시키고 잔사인 6-클로로-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-클로로설포닐페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 트리플루오로아세트아미드를 테트라하이드로푸란에 용해한다. 용액을 40㎖의 빙냉한 농수산화암모늄에 서서히 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 염산으로 pH를 8에 조절하고 생성물을 에틸 아세테이트 중으로 추출한다. 추출물을 수세하고, 건조 농축시키고, 50g의 실리카겔을 충진한 칼럼에 적용한다. 칼럼을 시클로헥산중 에틸 아세테이트 24에서 35퍼센트 까지의 구배에서 전개하여 0.5g의 6-클로로-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-설파밀페닐 )-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 트리플루오로아세트 아미드를 수득하낟.

장탈착(場脫着, field desorption) 질량스펙트로 스코피에 의하면 m/e 476에 강한 피크가 나타나는데 이는 분자 이온과 일치된다. NMR 및 IR분석 결과는 구조와 일치한다.

암모니아대신 에틸아민을 사용하면(P-N-에틸설파밀페닐)유도체가 얻어진다.이어서 하기 상술한 바와 같은 알칼리 가수분해 및 보론 트리브로마이드 처리에 의해 6-클로로-7,8-디하이드록시-1-(p-N-에틸카바밀페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 하이드로브로마이드를 얻는다.

0.5g(1.1밀리몰)의 6-클로로-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-설파밀페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 트리플루오로아세트 아미드, 0.1g의 수산화나트륨 및 50㎖의 메탄올의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하낟. 추출물을 합해 염수로 세척하고 건조 농축한다.

클로로포름중 메탄올을 1%에서 5%구배를 사용하여 20g의 실리카겔 상에서 잔사를 크로마토그라프하여 0.35g의 순수한 6-클로로-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-설파밀페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 생성한다.

이를 5㎖의 무수 메틸렌클로라이드에 현탁시켜 -60°로 냉각시키고 메틸렌클로라이드중 보론 트리보로마이드 (1g/㎖) 5㎖용액을 질소 대기하에 교반하며 적가한다. 혼합물을 실온에서 약 1시간 교반하고, -15°로 재냉각하고 과량의 메탄올을 주의해서 가한다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 메탄올과 함께 수회 공비시킨다. 잔류 고체를 메탄올-아세토니트릴 에테르로 결정화하여 융점이 289 내지 290°인 0.36g(86%)의 6-클로로-7,8-디하이드록시-1-(p-설파밀페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 하이드로므로마이드를 수득한다.

묽은 탄산수소나트륨-이소프로판올을 사용하여 염기(1g)를 재생시킨다. 이소프로판올중 염기의 분취액(100㎎)을 메탄 설폰산 또는 염산으로 처리하여 메탄설폰산염 또는 염산염을 수득한다.

[실시예 2]

5.0g(0.011몰)의 6-클로로-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-설포페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 트리플루오로 아세트아미드, 70㎖의 티오닐 클로라이드 및 0.08㎖의 디메틸포름아미드의 혼합물을 80℃에서 2시간 가열하고, 용매를 진공 증발시킨다.

산화물 잔사를 테트라하이드로푸란에 용해한다. 이용액을 테트라하이드로푸란중 디메틸아민 용액에 -15℃에서 서서히 가한다. 반응액을 0℃에서 1시간 교반하고 20분에 걸쳐 실온이 되도록 한다. 염산을 가해pH 6.5가 되도록 하고, 생성물을 클로로포름 중으로 추출한다. 추출물을 물로 잘 세척하고, 건조농축시켜 4.0g의 조생성물을 생성한다. 시클로헥산중 에틸 아세테이트 25%에서 33%구배를 사용하여 120g의 실리카겔 상에서 상기 생성물을 크로마토 그래프한다.

균일한 획분을 수득 에탄올로부터 결정화하여 융점이 143 내지 145℃인 3.1g(78%)의 6-클로로-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-N,N-디메틸설파밀-페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 트리플루오로아세트아미드를 수득한다.

2.3g(0.00457몰)의 6-클로로-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-N-N-디메틸설파밀페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 트리플루오로아세트아미드, 75㎖의 메탄올 및 0.5g의 수산화나트륨의 용액을 실온에서 2시간 교반하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 건조 농축한다. 조잔사를 클로로포름중 메탄올 1%에서 4% 구배를 사용하여 75g의 실리카겔 상에서 크로마토그래프한다. 균일한 채취분을 합해 농축시켜 1.4g (75%)의 6-클로로-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-N-N-디메틸설파밀페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자아제핀을 생성한다.

장탈착 질량 스펙트로 그램에 의하면 m/e 408에 강한 피크가 나타나는데 이는 구조와 일치한다. NMR및 스펙트럼 분석결과 역시 구조와 일치한다.

이 생성물 (300㎎)을 15㎖의 무수 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 이 용액을 질소대기하에 -15℃로 냉각한다 메틸렌 클로라이드중 보론 트리브로마이드 (1g/5㎖)용액 3㎖를 적가한다. 침전이 매우 신속하게 생성된다. 혼합물을 실온에서 약 1시간 교반하고 빙욕에서 재냉각한다. 과량의 메탄올을 주의 해서 가한다. 생성된 용액을 증발시킨다. 잔사를 메탄올과 함께 수회에 걸쳐 공비시킨다. 고체를 메탄올 아세트니트릴로 부터 결정화하여 융점이 238 내지 240°인 6-클로로-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-N-N-디메틸설파밀페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 하이드로브로마이드를 백색 결정으로 수득한다. NMR 및 IR 스펙트럼 분석결과는 구조와 일치한다.

[실시예 3]

450㎖의 무수 테트라하이드로푸란중 50g(0.219몰)의 p-티오벤질벤조산 용액을 질소대기하에 빙수중에서 냉각하고, 테트라하이드로푸란(0.4몰)중 디보란의 1M용액 400㎖를 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 반응액을 빙수중에서 재냉각하고 과량의 메탄올을 주의해서 가한다. 용매를 증발시켜 백색 고체를 생성하는데 이를 수성 에탄올로 부터 결정화하여 융점이 87 내지 88.5℃인 39.5g(79%)의 p-티오벤질벤질알콜을 수득한다.

400㎖의 톨루엔중 38.5g(0.167몰)dml p-티오벤질벤질 알콜 용액을 100g의 활성화 이산화망간으로 처리한다. 현탁액을 딘-스타크 수분리기를 사용하여 유욕에서 5시간동안 교반 가열한다.

혼합물을 약간 냉각하고, 클로로포름과 함께 여과 보조제를 통해 여과한다. 여액을 농축하여 담황색 고체를 생성한다. 이를 무수 알콜로 부터 결정화하여 융점이 62 내지 63.5℃인 30.1g(80%)의 p-티오벤질벤즈알데히드를 수득한다.

30.0g (0.132몰)의 p-티오벤질벤즈알데히드, 37.6g (0.184몰)의 트리메틸설포늄 이오다이드 및 150㎖의 무수 디메틸설폭사이드 용액(질소대기하에)을, 100㎖의 무수 디메틸설폭사이드중 18.6g(0.17몰)의 칼륨 3급-부톡사이드 용액에 15분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 실온에서 45분 더 교반하고, 3ℓ의 빙수에 붓는다. 급냉물을 에틸 아세테이트(4×300㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 합해 염수 및 물(4회)로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조한다. 추출물을 농축시켜 고체 p-티오벤질스티렌 옥사이드를 생성한다.

이조 에폭사이드를 28.5g (0.13몰)의 2-클로로호모 베라트릴아민과 혼합하여 110℃에서(질소하에) 18시간 가열한다. 조생성물을 소량의 클로로포름에 용해하여, 900g의 실리카겔을 충진한 칼럼에 적용한다. 클로로포름중 메탄올을 2 내지 1/2%구배를 사용하여 칼럼을 전개시켜 400㎖의 획분을 취한다. 균일한생성물을 무수 알콜로 부터 결정화하여 융점이 80 내지 81.5℃인 15.4g의 α-[N-2-클로로-3,4-디메톡시펜에틸-아미노메틸]-4'-티오벤질벤질 알콜을 생성한다.

260㎖의 무수 메틸렌 클로라이중 13.0g (0.0284몰)의 벤질알콜 용액을 10.4㎖의 메탄설폰산으로 처리한다. 생성된 용액을 3시간동안 약하게 환류시킨다. 얼음을 가한후 이어 150㎖의 10% 수산화나트륨 용액을 가한다. 유기층을 분리하고 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기 추출물을 합해 수세하고 건조 농축하여 12.1g의 조생성물을 수득하며, 이를 클로로포름중 에탄올 2%에서 4% 구배를 사용하여 650g의 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 이로부터 9.4g (75%)의 6-클로로-7,8-디메톡시-1-(p-티오벤질페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 수득한다. NMR,IR 및 질량스펙트럼 분석결과는 구조와 일치한다.

7.7g (0,017몰)의 벤자제핀을 80㎖의 아세톤 및 20㎖의 물에 용해하고 10㎖의 물에 5.3g의 탄산나트륨을 녹인 용액을 가한다. 혼합물을 얼음물로 냉각한 후 5.44g의 벤질 클로로포르메이트를 25㎖의 아세톤에 녹인 용액을 적가한다. 혼합물을 5°에서 1시간 교반한후 실온에서 하루밤 방치한 다음 물을 가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수 및 물로 세척한다. 농축된 생성물을 200g의 실리카겔상에서 클로로포름/클로로포름중의 0.5% 메탄올의 경사 용매를 사용하여 크로마토그래피하여 4.5g(46%)의 6-클로로-7,8-디메톡시-1-(p-티오벤질페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 벤질카바메이트를 시럽상으로 수득한다. 장탈착 질량 스팩트로스코피에서 m/e 573에 강한 피크를 나타내었고 이는 구조와 일치한다. IR 및 NMR스펙트럼 분석결과도 일치되었다.

4.5g (0.0079몰)의 카바메이트를 45㎖의 빙초산에 용해하고 0.45㎖의 물을 가한 다음 용액을 물중에서 냉각시킨다(15°). 염소 가스를 20분간 용액중에 통과시키며 이때 반응 온도는 25°내지 27°를 유지시킨다.

혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음 150㎖의 얼음물에 붓고 클로로포름으로 재빨리 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고 질소를 약간 습윤상의 용액중에 통과시킨다. 용매를 진공하 실온에서 증발시켜 6,9-디클로로-7,8-디메톡시-1-(p-클로로설포닐페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 벤질카바메이트의 잔사를 얻는다.

산클로라이드 잔사를 테트라하이드로푸란에 용해하고 75㎖의 냉각된 수산화 암모늄에 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후 pH를 염산을 가하여 약 8로 조정한다. 생성물을 클로로포름으로 추출하고 물로 세척한다. 탈수된 농축물을 클로로포름/클로로포름 중의 1% 메탄올의 경사용매를 사용하여 200g의 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 3.24g (75%)의 6,9-디클로로-7,8-디메톡시-1-(p-설파밀페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로로-1H-3-벤자제핀 벤질카바메이트를 오일로서 수득한다. NMR, IR 및 질량 스펙트럼에서 구조식과 일치되었다.

2.0g (3.56미리몰)의 설파밀 유도체를 60㎖의 무수 메틸렌 클로라이드에 용해하고 용액을 -15°(질소 존재하에)로 냉각한다. 메틸렌클로라이드 중의 17.7㎖의 보론트리브로마이드 (1g/5㎖)를 적가하고 실온에서 용액을 교반하여 침전을 형성시킨다.

약 1시간후 혼합물을 다시 냉각하고 메탄올을 서서히 가한 후 용액을 농축하고 추가의 메탄올을 가하여 공비 증류한다. 잔사인 생성물을 소량의 아세톤에 용해하고 3부의 에테르 및 1부의 에틸 아세테이트의 혼합용액에 적가하여 회백색 분말인 0.586g(35%)의 융점 210내지 212°의 6,9-디클로로-7,8-디하이드록시-1-(p-설파밀페닐(-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀하이드로브로마이드를 수득한다.

200㎎의 불순한 산클로라이드 생성물(상기 조작에서 암모니아로 처리하기 전에 클로로포름 추출물을 증발시켜 수득함)을 묽은 탄산나트륨 용액/디메틸포름아미드로 처리한다. 증발 및 메틸렌클로라이드로 추출한 후 세척하고 추출물을 탈수시킨 다음 증발시켜 6,9-디클로로-7,8-디메톡시-1-(p-설포페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H--3-벤자제핀 벤질카바메이트를 수득한다. 알카리 가수분해 및 브론트리브로마이드로 처리하여 6,9-디클로로-7,8-디하이드록시-1-(p-설포페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H--3-벤자제핀을 수득한다. 다른 방법으로는 0,0, N-보호된 설폰산을 오브롬화인으로 처리하여 1-(p-브로모설포닐페닐)화합물을 얻은다음 수산화암모늄과 반응시킨다.

가수분해 및 탈에테르화하여 6,9-디클로로-7,8-디하이드록시-1-(p-설파밀페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H--3-벤자제핀 하이드로브로마이드를 수득한다.

[실시예 4]

톨루엔-아세토니트릴중의 21g의 6-메틸-7,8-디하이드록시-1-(p-하이드록시페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 하이드로브로마이드 (독일 특허원 제2849766호)를 50㎖의 트리플로오로아세트산 무수물과 반응시킨다.

N-보호된 생성물을 진공하에 농축시켜 분리한다. 11g의 이 불순물을 100℃에서 6시간동안 디메틸포름 아미드중의 12g의 불화칼륨과 반응시킨 다음 7.2g의 디브로모에탄과 반응시킨다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 실시예 1에서와 같이 정제하여 6-메틸-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-하이드록시페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H--3-벤자제핀 트리플루오로 아세트아미드를 수득한다.

이물질 4g을 염기 및 디메틸티오카바모일 클로라이드를 사용하여 0-아실화하여 1-(p-0-디메틸티오카바모일페닐) 화합물을 수득하여, 이를 215°에서 디페닐-디페닐옥사이드 공융 혼합물중에 가열하여 S-디메틸카바모일 중간물질을 수득한다. 이 물질 1.2g을 실온에서 5㎖의 과산화수소를 사용하여 농포름산 용액중에서 24시간동안 산화시켜 6-메틸-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-설포페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로 -1H--3-벤자제핀 트리플루오로아세트아미드를 수득한다.

750㎎의 설폰산을 티오닐 클로라이드/디메틸포름아미드를 사용하여 설포닐 클로라이드로 전환시킨후 정제하지 않고 과량의 수산화암모늄과 반응시켜 6-메틸-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-설포페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H--3-벤자제핀 트리플루오로아세트아미드를 수득한다. 500㎎의 아세트아미드를 알카리 가수분해시키고 냉각하에 잔사를 보론 트리브로마이드로 처리하여 목적한 6-메틸-7,8-디하이드록시 -1-(p-설파밀페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H--3-벤자제핀 하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 5]

3.47g (0.01몰, 융점 140 내지 142.5°)의 6-클로로-7,8-디메톡시-1-(p-메톡시페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H--3-벤자제핀을 50㎖의 아세토니트릴에 가한 용액을 2.8㎖(0.02몰)의 트리에틸아민 및 1.4㎖(0.011몰)의 알릴브로마이드와 혼합한다. 혼합물을 85내지 95°에서 2내지 30분간 가열한 후 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 물에 현탁시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기추출물을 물, 염수로 세척하고 증발시켜 황색오일인 2.6g(67.2%)의 3-알릴-6-클로로-7,8-디메톡시-1-(p-메톡시페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 수득한다.

이물질 2.6g(0.0067몰)을 55㎖의 메틸렌클로라이드에 용해하고 -15°로 냉각하는데 이때 40㎖의 메틸렌클로라이드중의 6.0㎖ (0.064몰)의 보론 트리브로마이드를 서서히 30분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반 및 냉각하고 과량의 메탄올로 서서히 냉각시키면서 처리한 후 메탄올을 증발시켜 거품상 물질을 얻는다. 이 물질을 최소량의 메탄올에 용해하고 냉각시킨다. 소량의 에틸 아세테이트를 가하여 1.85g(65%)의, 융점 195내지 199°(분해)의 3-알릴-6-클로로-7,8-디하이드록시-1-(p-하이드록시페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 하이드로브로마이드를 분리시킨다.

2.2g의 트리하이드록시 화합물과 2g의 불화칼륨 및 1.4g의 디브로모메탄올 디메틸포름아미드 중에서 가열하면서 반응시킨다. 잔사를 농축 및 정제하여 하이드로브로마이드 염으로서 분리된 3-알릴-6-클로로-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-하이드록시페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 수득한다.

디메틸포름아미드중의 이물질 1.3g을 과량의 트리에틸렌디아민 및 디메틸티오카바모일클로라이드와 실온에서 반응시킨 후 급냉각시키고 에탄올로 추출하여 목적한 생성물을 분리하여 3-알릴-6-클로로-7,8메틸렌디옥시-1-(p-0-디메틸티오카바모일페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀 0.75g을 얻고 이를 디페닐-디페닐옥사이드 중에서 6시간동안 200°로 가열한다. 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 목적한 티오화합물을 얻고, 이를 포름산-과산화수소 중에서 선택적으로 산화시켜 3-알릴-6-클로로-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-설포페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자핀을 하이드로브로마이드로서 수득한다. 1g의 설폰산을 과량의 티오닐클로라이드 및 촉매량의 디메틸포름아미드와 75°에서 반응시킨다. 증발시킨후 불순한 잔사를 과량의 빙냉시킨 수산화암모늄과 반응시킨다. 중화시킨 다음 추출 및 실리카겔컬럼 상에서 처리하여 3-알릴-6-클로로-7,8-메틸렌디옥시-1-(p-설파밀페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀을 분리시킨다. 상기에 기술된 바와 같이 보론 트리브로마이드로 처리하여 3-알릴-6-클로로-7,8-디하이드록시-1-(p-설파밀페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3벤자제핀을 하이드로클로라이드로서 수득한다.

Claims

일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식
의 화합물과 반응시키거나, 생성물로부터 보호 그룹을 제거시킴을 특징으로하여 일반식(Ⅰ)의 화합물과 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

상기 식중

R₁은 수소, 탄소수 1내지 4의 저급알킬 또는 알릴이고, R₂는 수소, 할로 또는 탄소수 1내지 4의 저급알킬이며, R₃는 수소이거나 R₂수소 이외의 것일때는 할로 또는 탄소수 1내지 4의 저급 알킬이고, R₄와 R₅는 수소 또는 탄소수 1내지 4의 저급알킬이며, X는 클로로, 브로모 또는 유사한 치환성 그룹이고, R₆와 R₇은 저급알킬이나 함께는 메틸렌 또는 에틸렌이며, R₁'은 저급알킬, 알릴 또는 N-보호그룹이다.