AT398425B

AT398425B - Neue tricyclische lactame

Info

Publication number: AT398425B
Application number: AT0269187A
Authority: AT
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1986-06-13
Filing date: 1987-10-12
Publication date: 1994-12-27
Also published as: JPS62298591A; AU601433B2; IE871547L; EP0249223A2; DK170840B1; CA1337654C; AR247213A1; DK300487A; ATA269187A; AU7402287A; EP0249223B1; ES2044870T3; IE61476B1; JP2542213B2; DK300487D0; EP0249223A3; KR950014572B1; KR880000399A; ZA874107B; GR3006802T3

Description

AT 398 425 B

Diese Erfindung bezieht sich auf Derivative von kondensierten tricyclischen Lactamen, auf die Zwischenprodukte und Verfahren, die zu ihrer Herstellung nützlich sind, und auf ihre pharmakologische Wirkung bei der Hemmung des Angiotensin-Convertingenzyms und auf ihre Letztgebrauchsapplikation bei der Behandlung von Hypertension.

Im besonderen bezieht sich diese Erfindung auf kondensierte tricyclische Lactame der Formel

COORt und auf die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin R Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Diphenylmethyl,

Ri Wasserstoff oder Ci -Cg-Alkyl, R2 Phenyl-(Ci-C4)-alkyl, und R3 und Rt, jeweils zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Teil eines 6-gliedrigen kondensierten Ringes bilden, der in dem genannten Ring gegebenenfalls ein Schwefelatom aufweist, bedeuten.

Bevorzugte Verbindungen sind jene Verbindungen, worin R Wasserstoff ist, Ri Wasserstoff oder vorzugsweise ein Alkylrest, vorzugsweise Ethyl, ist, R2 Phenyl-Ci -Ct-alkyl, in am höchsten bevorzugtem Maße Phenethyl ist und R3 und Ri gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Ring bilden, nämlich einen solchen 6-gliedrigen Ring, worin R3 und FL gemeinsam -CH2-CH2-CH2- oder -CH2-S-CH2- bedeuten.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind jene, welche die durch die Struktur:

dargestellte diastereomere Konfiguration haben, obgleich alle enantiomeren Isomeren und diastereomeren Isomeren, und Mischungen davon, durch die Erfindung umfaßt sind. Die Trennung solcher Isomeren kann nach auf dem Fachgebiet bekannten Standardmethoden bewirkt werden. (Selbstverständlich sind die R-, Ri -, R2-, R3- und FL-Substituenten wie in Formel I definiert.)

Die Verbindungen dieser Erfindung können durch eine Reihe von Reaktionsstufen hergestellt werden, welche als solche analog auf dem Fachgebiet bekannt sind. Im allgemeinen wird es bevorzugt, die 2

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Reaktionsfolge unter Verwendung eines entsprechenden N-geschötzten Arylalanins einzuleiten, welches, nach Umwandlung in sein Säurechlorid, mit einem entsprechenden (R3-und/oder R+-substituierten) Amin nach den wohlbekannten Grundsätzen der Schotten-Baumann-Reaktion gekuppelt wird. In Abhängigkeit davon, ob die gewünschten Endprodukte einen zusätzlichen, mit dem Benzazepin-2-on-Best kondensierten Ring aufweisen oder nicht, nämlich ob R3 und R* gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, beispielsweise einen Pyridobenzazepin-2-on-Rest bilden oder nicht, werden daher verschiedene Zwischenprodukte und Verfahren dafür angewendet werden. In jedem Fall werden jedoch, bevor das an die 3-Stellung des Benzazepin-2-on-Restes gebundene Stickstoffatom den Kupplungsverfahrensweisen unterworfen wird, die entsprechenden, R3- und FL-tragenden Zwischenprodukte einer Friedel-Crafts'schen Cyclisie-rungsreaktion unterworfen. Im Anschluß an die Cyclisierung wird die N-Schutzgruppe (z.B. der Phthalimido-rest) entfernt, und das Stickstoffatom wird Standardkupplungsverfahrensweisen unterworfen, um die gewünschten Ri - und R2-tragenden Verbindungen der Formel I zu bilden.

In jenen Fällen, in welchen die Substituenten R3 und Rn keinen zusätzlichen kondensierten Ring mit dem Benzazepin-2-on-Rest bilden, werden die Säurechloridderivate der N-geschützten L-Arylalanine (III) mit einer entsprechend Ri-substituierten Aminosäure (IV) nach der Schotten-Baumann-Reaktion gekuppelt, wobei die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart von Natriumcarbonat/Aceton und Wasser, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, gekuppelt werden. Vorzugsweise ist die N-Schutzgruppe Phthalimido. Die Reaktionsprodukte (V) werden einer abschließenden Ansäuerungsstufe unterworfen. Die dabei erhaltenen Produkte (V) werden mit einem R3-tragenden Aldehyd durch Kochen der Reaktionsteilnehmer unter Rückfluß in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in einem azeotrop begünstigenden Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol, Chloroform u.dgl.) unter Bildung von Zwischenprodukt-Oxazolinonen (VI) umgesetzt, welche, wenn sie mit einer Lewis-Säure (z.B. Polyphosphorsäure, CF3SO3H oder deren Trimethylsilylester (TMSOTf)) zur Proto-nisierung des Carbonyls behandelt werden, ein Acyliminiumion-Zwischenprodukt bilden, welches in situ der Friedel-Crafts-Reaktion unterworfen wird. Das Acyliminiumion-Zwischenprodukt unterliegt der Friedel-Crafts'schen Cyclisierung unter Bildung von Verbindungen VII, welche in entsprechende Alkylester (VIII) umgewandelt werden, wobei die genannten Reaktionen Standard- und wohlbekannte Methoden sind. 3 v 5

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Reaktionsschema A 10

CI

1) Na2C03/Aceton ----12) H30®

45 worin Pg eine N-Schutzgruppe (vorzugsweise Phthalimido) ist, TsOH p-Toluolsulfonsäure ist, PhH Phenylhydrid ist, R3, R+ wie für Formel I definiert sind, und R' die für R angegebene Definition hat, mit der Ausnahme, daß es nicht H sein kann. Zur Gewinnung der bevorzugten Endprodukte der Formel I wird es oft bevorzugt, Ester herzustellen, wobei die R-Gruppe z.B. Diphenyimethyl ist.

In jenen Fällen, in welchen es erwünscht ist, Verbindungen herzustellen, worin R3 und R< einen 50 weiteren, mit dem Azepin-2-on-Ring kondensierten Ring bilden, werden die Säurechloridderivate des N-geschützten Arylalanins (III) durch Behandlung mit einem Aminovinylchlorid (IXa) oder einer -OH-geschütz-ten Vinylaminosäure (IXb) nach der oben beschriebenen Schotten-Baumann-Reaktion unter Bildung von Zwischenprodukten (Xa bzw. Xb) gekuppelt. Diese Zwischenprodukte werden mit Ozon in einen Alkohol enthaltendem Methylenchlorid bei -78* C behandelt, mit Dimethylsulfid und Pyridin abgelöscht, und die 55 isolierten Produkte werden mit Trifluoressigsäure/Methylenchlorid bei Rückflußtemperaturen unter Bildung der Acylenamine (Xla) und (Xlb) behandelt, welche dann mit der CF3SO3H nach der Friedel-Crafts'schen Cyclisierungsverfahrensweise unter Bildung der Verbindungen Xlla und Xllb behandelt werden. Bei der Durchführung der Friedel-Crafts'schen Cyclisierung wird es bevorzugt, eine Lewis-Säure zu verwenden, 4

AT 398 425 B vorzugsweise eine solche, die aus Perfluoralkylsulfonsäuren, wie z.B. Trifluormethansulfonsäure, Pentafluo-rethansulfonsäure und Heptafluorpropansulfonsäure, ausgewählt ist. Diese Reaktionen sind im Reaktions-schema B angegeben.

Reaktionsschema B

Kupplung

III ♦ ^ h2n co2r

PgN

iXb *1^ (CH2)n fco2r

Xb

5

AT 398 425 B worin R und Pg wie in Formel I definiert sind, Pg eine N-Schutzgruppe (vorzugsweise eine Phthalimido bildende Gruppe) ist, und n 3 ist.

In jenen Fällen, wo es erwünscht ist, Verbindungen herzustellen, in welchen R3 und R* einen kondensierten Ring bilden, der ein Schwefelatom in diesem Ring enthält, werden solche Verbindungen nach Reaktionsschema C hergestellt.

Reaktionsschema C

worin Pg eine N-Schutzgruppe, vorzugsweise eine Phthalimidogruppe, ist, R wie in Formel I definiert ist, und X S ist. 6

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Nach dem vorstehenden Reaktionsschema C wird der N-geschützte Phenylalanylserinester (XIII) (in situ) in sein Mesylat umgewandelt,und dann erfolgt eine Eliminierung durch Behandlung mit Methansulfonyl-chlorid in Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, unter Bildung des Dehydroalan-ins (XIV). Durch Konjugataddition von HXCH2CH(OEt)2 (XV) mit den Dehydroalanin-Zwischenprodukten (XIV) erhält man ein Michael-Addukt (XVI), weiches unter der Einwirkung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan zu Acylenaminen (XVII) cyclisiert wird. Die End-Cyclisierung zu (XVIII) wird durch die oben beschriebene Friedel-Crafts'sche Reaktion bewirkt.

Alternativ können in dem speziellen Fall, in welchem X der kondensierten Ringstruktur für R3 und 1¾ Schwefel ist, die Zwischenprodukte XVIa durch Alkylierung von L-Cysteinethylester (XIX) mit Bromacetal-dehyddiethylacetal und Natriumiodid in DMF unter Katalysierung mit einer geeigneten Base, wie Triethylamin oder Natriumhydrid, hergestellt werden. Das entstandene freie Amin (XX) wird miteinem N-geschützten (vorzugsweise Phthaloyl-) L-Phenylalanin (XXI) unter der Einwirkung von Standardkupplungsreagenzien, wie N-Carbethoxy-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin (EEDQ), unter Bildung von Zwischenprodukten (XVIa) gekuppelt, die nach Standard-Lewis-Säure-Friedel-Crafts'schen Cyclisierungsverfahrensweisen cyclisiert werden.

ReaktionsSchema D

h2n

BrCH2CH(OEt)2 Nat, Base -► CH(OEt)2

C02R

XIX

XX

worin R und Pg wie oben definiert sind.

Bei Jenen Reaktionen der Reaktionsschemata A, B, C und D, bei welchen ein kondensiertes Lactam durch eine Friedel-Crafts'sche Cyciisierungsverfahrensweise hergestellt wird, wird es selbstverständlich bevorzugt, eine Perfluoralkylsulfonsäure zu verwenden.

Sobald die kondensierten Lactame (z.B. VIII, Xlla, Xllb und XVIII) hergestellt worden sind, wird die N-Schutzgruppe entfernt, so daß die entsprechende Seitenkette an das freie Amin gekuppelt werden kann. Diese Schutzgruppenabspaltung kann durch Standard- und wohlbekannte Verfahrensweisen bewirkt werden. In dem Falle, in welchem die Schutzgruppe Phthaloyl ist, ist es zweckmäßig, den Phthalimidorest durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat unter Anwendung von auf dem Fachgebiet wohlbekannten Methoden zu 7

AT 398 425 B entfernen. Obgleich alle diastereomeren Formen der kondensierten Lactame in Betracht gezogen werden, sind die bevorzugten kondensierten Lactame nach Schutzgruppenabspaltung jene, die durch die folgende Struktur

XXII dargestellt werden, worin R' wie für R angegeben definiert ist, mit der Ausnahme, daß es von H verschieden ist.

Obgleich irgendwelche der bekannten Verfahrensweisen, wie sie im allgemeinen für solche Kupplungen angewendet werden, benutzt werden können, sind die bevorzugten Methoden für solche Kupplungen im Reaktionsschema E angegeben. 8

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Reaktionsschema E \

m XXII + A: C02R'i

I r2*c-h o$o2cf3

XXIII R2

C02R'i 1) Mol.Sieb -► XXVI 2) NaBH3CN XXIV _l. \ B. XXII + 0 0

co2r

worin R’ und R’i wie oben definiert sind, mit der Ausnahme, daß sie nicht H sein können, und R2, R3, R* wie oben definiert sind. Es wird auch bemerkt, daß, obgleich die bevorzugten diastereomeren Formen der kondensierten Lactame in den Formeln XXII, XXVI und XXVII angegeben sind, es klar sein sollte, daß alle anderen diastereomeren Formen durch analoge Methoden hergestellt werden können.

Verfahren A von Schema E beinhaltet die Verdrängungsreaktion mit einem (R)-Triflat (XXIII), wobei die kondensierten Lactame mit dem Triflat in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin, in höher bevorzugtem Maße aber in Gegenwart eines "Protonenschwammes", nämlich 1,8-Bis-(dimethylamino)-naphthalin, unter Bildung von Verbindungen XXVI in Kontakt gebracht werden.

Verfahren B erfordert die Verwendung eines Ketoesters (XXIV) in Ethanol (oder einem anderen alkoholischen Lösungsmittel) mit einem Molekularsieb unter Bildung einer Schiff’schen Base, welche vorzugsweise unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid zu Verbindungen XXVI reduziert wird.

Verfahren C umfaßt eine 1,4-Michael-Additionsreaktion mit einem Ethyl-4-oxo-4-arylcrotonat (z.B. XXV). Der Ketonsauerstoff des Zwischenprodukts XXVII (nämlich Y ist Sauerstoff) wird durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise unter Verwendung eines Palladiumkatalysators in Gegenwart einer kleinen Menge Schwefelsäure, reduziert, wobei XXVI erhalten wird. 9

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Da die bevorzugte Ausführungsform von Verbindungen dieser Erfindung jene Verbindungen der Formel I betrifft, worin R H ist, und Ri von Wasserstoff verschieden (vorzugsweise Ethyl) ist, werden bestimmte Bemerkungen betreffend die vorstehenden Kupplungsverfahrensweisen von Reaktionsschema E, insbesondere soweit sie die selektive Hydrolyse der R-Estergruppen betreffen, gemacht. Beispielsweise wird es im allgemeinen für die selektive Hydrolyse von Verbindungen XXVI bevorzugt, Ester herzustellen, worin R ein Glied der Gruppe (h) (nämlich Diphenylmethyl, Triphenylmethyl oder Benzyl) ist, weil diese Gruppen mit schwachen Säuren, z.B. durch Umsetzung mit etherischer Chlorwasserstoffsäure oder mit Trifluoressigsäure, selektiv hydrolysiert werden können; oder sie können der katalytischen Hydrogenolyse unterworfen werden, in gleicher Weise wird es, da die Reduktion des Ketonsauerstoffs (Y ist in Formel XXVII = 0) auch die R-Gruppe des Esterrestes zu ihrer entsprechenden Säure hydrolysieren wird, auch bevorzugt, daß Verbindungen XXVII eine Estergruppe aufweisen, worin R z.B. Diphenylmetyl ist. Auch kann besonders bei irgendeiner Verbindung, worin R3 und R* gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Ring bilden, irgendeine R-Gruppe (von Wasserstoff verschieden) selektiv zu ihrer entsprechenden Säure durch Behandlung mit einer Perfluoralkylsulfonsäure hydrolysiert werden. Geeignete Perfluoralkylsulfonsäuren sind Trifiuormethansulfonsäure, Pentafluorethansulfonsäure und Heptafluorpropansuifonsäure.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Methoden und Bedingungen, unter welchen die Verbindungen dieser Erfindung hergestellt werden können. Die bevorzugten Diastereomeren dieser Beispiele sind durch übliche Mittel isolierbar.

Herstellung von Ausgangsprodukten:

Vorschrift 1: [2(S)]N-(2-Chlor-2-cyciohexen-1 -yl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-(S)-(phenylmethyl-2-acetamid) (Xa) Stufe A. 2-(2-Chlor-2-chlor-2-cyclohexen-1 -yl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion

Eine Lösung von 11,0 g (72,8 mMol) 1,6-Dichlorcyclohexan, 20,0 g (108 mMol) Kaliumphthalimid und 1.0 g (6,0 mMol) Kaliumiodid in 50 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) wurde 24 Stunden lang bei 110" C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und dann in 30 ml Diethylether gegossen. Das dunkle Gemisch wurde filtriert, worauf Ether und DMF im Vakuum entfernt wurden. Der dunkle kristalline Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und dann an 500 g Flashkieselsäure chromatographiert, wobei mit 10 % bis 20 % Ethylacetat-Hexan eluiert wurde. Durch Einengen entsprechender Fraktionen und anschließende Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan wurden 14.0 g (73,5 %) des gewünschten Phthalimids, F. 99-103" C, erhalten.

Stufe B. Eine Lösung von 6,0 g (120 mMol) Hydrazinhydrat und 26,1 g (100 mMol) N-Phthalimido-6-amino-1-chiorcyclohexen in 150 ml MeOH wurde unter N2 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, auf 25" C gekühlt und 3 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, eingeengt, in 300 ml 1N HCl gegossen und mit 200 ml CH2CI2 gewaschen. Die wässerige Schicht wurde basisch gestellt und mit drei 500 ml-Anteilen CH2CI2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO* getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 9,25 g (70 mMol) rohes Amin erhalten wurden. Der neutrale Extrakt wurde eingeengt und ergab 6,0 g nicht umgesetztes Ausgangsphthalimid. Unter Rühren wurde eine Lösung von 21 g (71 mMol) Phthalimido-L-phenylalanin und 18,5 g (75 mMol) EEDQ in 200 ml CH2CI2 bei 25' C unter N2 innerhalb von 30 Minuten mit 9,25 g (70 mMol) 6-Amino-1-chlorcyclohexen in 20 ml CH2CI2 versetzt. Nach 18-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit zwei 200 ml-Anteilen 10 %iger HCI-Lösung, 200 ml gesättigter NaHC03-Lösung und mit Sole gewaschen. Die organischen Anteile wurden über MgSO* getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Durch Umkristallisation aus CH2Cl2/Hexan wurden 26,1 g eines Gemisches der gewünschten 2-(S)-diastereomeren Amide (Xa) erhalten, die an dieser Stelle nicht getrennt wurden (64 %ige Gesamtausbeute): IR(KBr) 3400, 1775, 1715, 1650, 1530, 1380, cm-’; NMR S 1,60 (m,2H), 1,82 (m,2H), 2,05 (m,2H), 3,49 (s,1H), 3,59 (s,1H), 4,60 (m,1H), 5,05 (dd, 1/2H, Ja = 10Hz, Jb = 2HZ), 5,17 (dd, 1/2H, Ja=10Hz, Jb=2Hz), 5,95 (t, 1H, J=7 Hz), 6,45 (m,1H), 7,10 (s,5H), 7,70 (m,4H).

Analyse: Berechnet für C23H21CIN2O3 : C 67,56; H 5,18; H 6,85. Gefunden: C 67,40; H 5,30; N 6,80. 10

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Vorschrift 2: [S(R*,R*)]-1- [2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyridin- carbonsäure-methylester (Xla)

Eine Lösung von 12,2 g (30 mMol) der Vinylchloride (Xa) aus Vorschrift 1 in 300 ml CH2CI2, enthaltend 20 ml abs. MeOH, wurde auf -70' C gekühlt und gerührt, während ein Strom von Ozon in Sauerstoff (erzeugt durch einen Welsbach Ozonisator) über eine Glasfritte in die Lösung eingeführt wurde. Sobald die Lösung in Blau überschlug, wurde der Ozonüberschuß durch Einführen von trockenem N2 in die Lösung entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Me^ und 4 ml Pyridin behandelt, dann allmählich auf 25* C erwärmen gelassen und 20 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde in 200 ml 10 %ige HCI-LÖsung gegossen, und die organischen Anteile wurden abgetrennt, mit H20 gut gewaschen, über MgSOi getrocknet und eingeengt, wobei 13,0 g eines bernsteinfarbigen Öls erhalten wurden. Das rohe Ozonolyseprodukt wurde in 200 ml CH2CI2, enthaltend 0,5 ml Trifluoressigsäure (TFA), aufgelöst und unter N2 unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde mit gesättigter NaHCOa-LÖsung gewaschen, über MgSO* getrocknet und eingeengt, wobei 12,2 g eines bernsteinfarbigen Öls erhalten wurden. Die präparative HPLC-Trennung unter Verwendung von 50 % EtOAc/Hexan (Waters Prep-500, eine Rückführung im Kreislauf) ergab 4,3 g (10,1 mMol) jedes diastereomeren Acylenamins Xla und Xlb (n = 2), (68 %ige Gesamtausbeute). Das Isomer Xla wurde aus CH2CI2/Hexan umkristallisiert, wobei ein feines, weißes, kristallines Pulver erhalten wurde: F. 146-147*0; ^jÄgebmgsteqp. (c = 1,1, CHCls); IR (KBr) 1770, 1740, 1720, 1670, 1650, 1390, 1220, 722 cnrr’jNMR δ 1,85 (m,2H), 2,30 (m,2H), 3,50 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,72 (s,3H), 4,71 (m,1H), 5,20 (m,1H), 5,27 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,12 (s,5H), 7,71 (m,4H).

Analyse: Berechnet für C23H22N20s: C 68,89; H 5,30; N 6,69. Gefunden: C 68,61; H 5,26; N 6,56.

Herstellung von Endprodukten:

Beispiel 1 [4S-(4a,7a,12bj8)]-7-{1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octanydro-6-oxopyrido[2,1-a]-[2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (eine Verbindung der Formel XII, worin R Diphenylmethyl ist) (Xlla)

Unter Rühren wurden zu einer Lösung von 4,20 g (10,0 mMol) des gewünschten Acylenamins Xla aus Vorschrift 2 in 20 ml CH2CI2 unter einer N2-Atmosphäre 6 ml CF3SO3H zugesetzt. Nach 18-stündigem Rühren bei 20” C wurde die Lösung auf Eis gegossen und in 200 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gut mit Wasser gewaschen, über MgSCL getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in CH2CI2 aufgelöst und mit 2,2 g Diazodiphenylmethan behandelt und 12 Stunden lang stehengelassen. Die Lösung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde an 400 ml Kieselsäure unter Verwendung von 33 % EtOAc/Hexan flashchromatographiert, wobei 4,5 g (7,7 mMol, 77 %ige Ausbeute) Benzhydrylester XII (R = CHPh2) als ein Schaum erhalten wurden. Die Umkristallisation aus CH2CI2/Hexan erfolgte langsam, ergab jedoch 4,3 g (75 %ige Ausbeute) an reinen, durchsichtigen Tafeln: F. 156-157“ C; [a]Uhgebun^tenp^ c (c = 0,6, CHCI3); IR 1780, 1717, 1643, 1450, 1379 cm~1; NMR δ 1.8-2.1 (m,4H), 2,38 (m,2H); 3,23 (dd, 1H, Ja = 18 Hz, Jb = 16 Hz), 4,38 (dd, 1H, Ja = 19 Hz, Jb = 12 H2), 5,30 (dd, 1H, Ja = 6 Hz, Jb = 2 Hz), 5,42 (dd, 1H, Ja = 6 Hz, Jb = 4 Hz, 6,05 (dd, 1H, Ja = 12 Hz, Jb=6 Hz), 6,30 (s,1H), 6,61 (d, 1H, J=7 Hz), 6,9-7,4 (m,13 H), 11

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Analyse: Berechnet für C36H30N2O5: C 75,77; H 5,30; N 4,91. Gefunden: C 75,79; H 5,46; N 4,77.

Beispiele 2 [4a,7a,12bjS ]-7-[[1 -(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1 -a]-[2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (lla)

Zu einer Lösung von 1,17 g (2,0 mMol) des Phthalimids XII aus Beispiele 1 (R = CHPh2) in 15 ml trockenem MeOH wurden 2,3 mi 1N Hydrazinhydratlösung in MeOH zugesetzt, und die Lösung wurde 3 Tage lang bei 25 · C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in CHCI3 aufgelöst wurde, worauf die Lösung filtriert und eingeengt wurde und das rohe Amin als ein hellgelbes Öl ergab. Dieses rohe Amin (etwa 2,0 mMol) wurde in 6 ml CH2CI2 unter N2 bei 25* C aufgelöst und mit 545 mg (2,5 mMol) 1,8-Bis-(dimethylamino)naphthalin und anschließend mit 850 mg (2,5 mMol) (R)-Ethyl-4-phenyl-2-trifluormethansulfonyloxybutanoat (XXIII) behandelt. Die Lösung wurde 18 Stunden lang bei 25“ C gerührt, während welcher Zeit sich eine Fällung bildete. Das Reaktionsgemisch wurde direkt auf 100 ml Kieselsäuregel aufgebracht und unter Verwendung von 25 % EtOAc/Hexan flashchromato-graphiert, wobei 1,11 g (1,76 mMol), Ausbeute 88 %, reiner S,S,S,R,-Diester (lla) (Rs.R* = -CH2CH2CH2-, R = CHPh2) als ein Öl erhalten wurden: IR (KBr) 1734, 1657, 1495, 1452, 1185, 1155 cm-1; NMR δ 1,28(t, 2H, J=7 Hz), 1,7-2,2 (m,6H), 2,43 (m,2H), 2,68 (dd, 1H, Ja = 17 H2, Jb=13 Hz), 2,80 (m,2H), 3,25 (dd, 1H, Ja = 17 H2, Jb=6H2), 3,46 (t, 1H, J=7 Hz), 4,17 (q, 1H, J = 7 Hz), 4,38 (dd, 1H, Ja = 13 Hz, Jb=6 Hz), 5,35 (dd, 1H, Ja=6 Hz, J =4 Hz), 5,40 (dd, 1H, Ja=6 Hz, Jb = 2 Hz), 6,25 (s, 1H).

Beispiel 3 [4e,7a(R*),12bß]-7-[[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a]-[2]-benzazepin-4-carbonsäure (II)

Unter Rühren wurden zu einer Lösung aus 900 mg (1,42 mMol des (S,S,S,R)-Benzhydrylesters II aus Beispiel 2 (R3.R+ = -CH2CH2CH2-, R = CHPh2) und 2,5 ml Anisol bei 25“ C unter N2 7 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Nach 2-stündigem Rühren wurden die flüchtigen Bestandteile im Hochvakuum entfernt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der in 4 ml trockenem Ether aufgelöst, kräftig gerührt und mit Hexan verdünnt wurde. Die überstehende Flüssigkeit wurde von dem gummiartigen Feststoff dekantiert, der mit Hexan verrieben und im Vakuum getrocknet wurde, wobei 750 mg (1,3 mMol) des lohfarbigen, festen TFA-Salzes von (S,S,S,R) II (R3,Rt = -CH2CH2CH2-, R=H) in 91 %iger Ausbeute erhalten wurden: [a]-umgebungstemp. = 25,5 “ (c = 0.57, CH3OH); IR (KBr) 2300-3400, 1735, 1660, 1195, 1140 cm"1; NMR δ -(CD3CN,TFA) 1,31 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,78 (m,2H), 2,3-2,5 (m,4H), 2,84 (m,2H), 3,26 (dd, 1H, Ja = 17 Hz, Jb = 13 Hz). 3,68 (dd, 1H, Ja = 17 Hz, Jb = 6 Hz), 4,07 (t, 1H, J = 6 Hz), 4,29 (m,2H), 5,10 (dd, 1H, Ja = 6 Hz), Jb = 2 Hz) 5,20 (dd, 1H, Ja = 13 Hz, Jb = 6 Hz), 5,35 (dd, 1H, Ja = 5 Hz, Jb = 1 Hz), 7,1-7,4 (m,9H).

Analyse: Berechnet für C29H33F3N2O7: C 60,20; H 5,75; N 4,84. Gefunden: C 60,12; H 5,72; N 4,45.

Beispiel 4 [4e,7a(R’),12bjS]-7-[[1-Carboxy-3-phenylpropyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]-benzazepin-4-carbonsäure (II)

Zu einer Lösung von 116 mg (0,20 mMol) Ester (II, R = H, R3, R+ -CH2CH2CH2-,aus Beispiel 3) in 5 ml 95 %igem EtOH wurden unter N2 bei 25“ C 0,50 ml 1N LiOH-Vorratslösung zugesetzt. Nach 18-stündigem Rühren wurden 0,50 ml 1N HCl tropfenweise unter kräftigem Rühren zugegeben. Das Zwitterion wurde durch Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet, wobei 80 mg (0,17 mMol), Ausbeute 85 %, eines weißen 12

AT 398 425 B

Feststoffes erhalten wurden, der bei der analytischen HPLC (Whatman Partisil 10 ODS-3-Säule, 0,1 M Ammoniumformiatpuffer in 50 % MeOH/hfeO) homogen war. Wiederholte analytische Durchläufe eines Teils der Probe ergaben 8 mg feine, farblose Kristalle aus dem Elutionspuffer: F. 259-260 · C (Zers.);

[otJ

Uflgebungstemp D +24° (c=0,05, MeOH); IR (KBr) 1745, 1653, 1630, 1495, 1420, 1305, 1220, 752, 695 cm-1; NMR (CDsCN.TFA) δ 1,80 (m,4H), 2,3-2,4 (m,2H), 2,9 (m,2H), 3,29 (dd, 1H, Ja = 17 Hz, Jb=13 Hz), 3,70 (dd, 1H, Ja = 17 Hz, Jb = 6 Hz), 4,13 (dd, 1H, Ja = 10 Hz, Jb = 5 Hz), 5,13 (dd, 1H, Ja=6 Hz, Jb=2 Hz), 5,24 (dd, 1H, Ja = 13 HJ, Jb=6 Hz), 5,36 (dd, 1H, Ja=6 Hz, Jb = 1 Hz), 7,2-7,4 (m,9H).

Analyse: Berechnet für C25 H28 N2O5: C 68,79; H 6,46; N 6,42. Gefunden: C 68,49; H 6,53; N 6,50.

Herstellung von Ausgangsverbindungen:

Vorschrift 3: 2-Amino-5-heptensäure-methylester

Zu einer Lösung von 15,4 ml (110 mMol) Diisopropylamin in 250 ml trockenem THF wurden bei -78* C 39 ml (105 mMol) 2,7M n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Nach 30 Minuten dauerndem Rühren wurden innerhalb von 30 Minuten 20 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und eine Lösung von 17,7 g (100 mMol) Schiff'scher Base aus Benzaldehyd und Glycinmethylester in 25 ml THF zugesetzt. Nach weiteren 15 Minuten wurden 13,5 g (100 mMol) 5-Brom-1-penten zugesetzt, und die Lösung wurde langsam auf 25* C erwärmen gelassen. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden wiederholt mit Sole gewaschen, dann über MgSO* getrocknet und eingeengt, wobei 25 g eines bernsteinfarbigen Öls erhalten wurden. Dieses Material wurde in 400 ml Ether aufgelöst und mit 300 ml 0,5N HCl 2 Stunden lang gerührt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, und der pH-Wert wurde mit 1N NaOH auf 9 eingestellt. Nach Extraktion mit Chloroform, Trocknung über MgSÜ4 und Einengen wurden 4,5 g der gewünschten Verbindung als eine Flüssigkeit erhalten.

Vorschrift 4; 2-[[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]amin]-6-heptensäure-methylester

Zu einer Lösung von 6,0 g (20 mMol Phthalimido-L-phenylalanin und 6,0 g (24 mMol) EEDQ in 30 mi CH2CI2 wurden 21 mMol des Produktes von Vorschrift 3 in 10 ml CH2CI2 zugesetzt. Es wurde eine Gasentwicklung beobachtet, und das Rühren wurde 18 Stunden lang fortgesetzt. Die Lösung wurde mit CH2CI2 verdünnt, mit 10 %iger HCl-Lösung und gesättigter NaHC03-Lösung gewaschen und über MgSO* getrocknet. Nach Einengen wurden 8,3 g eines gelben Öls erhalten, das unter Verwendung von 25 % EtOAc/Hexan der Flashchromatographie unterworfen wurde und 6,0 g der diastereomeren Amide Xb (n = 3) als einen Schaum ergab.

Vorschrift 5: 1,2,3,4-Tetranydro-1 -[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1 -oxo-3-phenylpropyl]-pyridin-2-carbonsäure-methylester

Das Olefin aus Vorschrift 4 (10 mMol) wurde in 100 ml CH2CI2, enthaltend 10 ml abs. MeOH, aufgelöst und auf -780 C gekühlt. Unter Rühren wurde in die Lösung ein Strom von Ozon in Sauerstoff eingeleitet, bis eine blaue Farbe bestehen blieb. Nach Entgasen mit N2 wurden 10 ml Dimethylsulfid und 0,5 ml Pyridin zugesetzt, und die Lösung wurde langsam auf 25* C erwärmen gelassen und 18 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit 3 Anteilen 10 %iger HCl-Lösung gewaschen, über MgSO* getrocknet und eingeengt, 13 ΑΤ 398 425 Β wobei ein Öi erhalten wurde. Dieses rohe Material wurde in 150 ml Trichlorethan aufgelöst und mit 0,5 ml Trifluoressigsäure 18 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. Durch Einengen und Fiashchromatographie wurden chromatographisch trennbare diastereomere Acylenamine Xla und Xlb (n =3) erhalten.

Herstellung von Endverbindungen

Beispiel 5: 7-(1,3-Dihydro-l ,3-dioxo-2H-isoindol-2-yi)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1 -a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester

Das gewünschte Acylenamin (1,6 mMol) (Xla) aus Vorschrift 5 wurde in 5 ml CH2CI2 aufgelöst und mit 2,0 ml Trifluor-methansuifonsäure bei 25° C unter N2 18 Stunden lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Der organische Extrakt wurde gut mit Wasser gewaschen, eingeengt und mit überschüssigem Diazodiphenyimethan in CH2CI2 behandelt. Durch Flashchromatographie wurde der cyclisferte Ester Xlla (n = 3, R = CHPh2) als ein Schaum erhalten.

Beispiel 6 [4R-[4cK,7oi(S),12bjS]]-7-[(1 -Carboxy-3-phenylpropyl)amino] - 3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1 H-[1,4]thiazino-[3,4-a][2]-benzazepin-4-carbonsäure

Herstellung der Ausgangsprodukte

Stufe A. (R*,R’)-(-)»4-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1 -oxo-3-phenylpropyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-thiazin-3-carbonsäure-ethylester XVII 7,75 g (191 mMol) einer Dispersion von 59 % Natriumhydrid/Paraffin wurden zweimal mit 10 ml trockenem Hexan unter einem Stickstoffstrom gewaschen. Zu dem gereinigten Natriumhydrid wurden 90 ml trockenes DMF zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden innerhalb von 20 Minuten unter einem N2-Strom und unter Kühlung mit einem Eis/MeOH-Bad vorsichtig 17,9 g (96,7 mMol) des HCI-Salzes von Serinethylester zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt, und dann wurden 5,2 g (32 mMol) Kaliumiodid zugesetzt. Zu diesem Gemisch wurden tropfenweise innerhalb von 5 Minuten 14,5 ml (96,7 mMol) Bromacetaldehyddiethylacetai zugegeben. Dann wurde das Kühlbad entfernt, und die Reaktionstemperatur wurde innerhalb der nächsten 10 Minuten auf 30* C ansteigen gelassen. Das Gemisch wurde 8 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in 2 gleiche Teile geteilt, von denen einer zu einer Lösung von 1,4,2 g (48 mMol) Phthalimidophenylalanin und 11,9 g (48 mMol) EEDQ in 40 ml trockenem THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur unter N2 gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 200 ml H2O und 200 ml Diethylether verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und der wässerige Teil wurde mit weiteren 200 ml Ether extrahiert. Die etherischen Lösungen wurden vereinigt und aufeinanderfolgend mit (a) 2 x 200 ml 1N HCl, (b) 2 x 200 ml gesättigter NaHCC>3-Lösung und (c) 50 ml Sole behandelt. Die so extrahierte, gelbe, etherische Lösung wurde über MgSOt getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 27,2 g des erwarteten Acetals XVIa (R = CH2CH3,X=S) als ein oranges Öl erhalten wurden. Zu einer Lösung von 16,1 g (30,3 mMol) des Acetals in 500 ml CHCI3 wurden 4,5 ml Trifluoressigsäsure zugegeben. Die entstandene Lösung wurde 4 Stunden unter einer ^-Atmosphäre unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt, einmal mit 300 ml gesättigter NaHCOe-Lösung extrahiert und durch wasserfreies MgSOt filtriert. Die entstandene Lösung wurde im Vakuum zu einem dunklen Schaum eingeengt, der an 500 ml Kieselsäuregel unter Eluieren mit 1500 ml 35 % EtOAc-Hexan und dann mit 55 % EtOAc-Hexan Chromatographien wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und dann eingeengt, wobei 4,0 g (29 %) des Acylenamins XVII (R=-CH2CH3, X=S) als ein weißer Schaum erhalten wurden, der aus Methanol zur Kristallisation gebracht wurde und ein analytisch reines Produkt als weiße Nadeln lieferte. F. 193* C, [e]

limgebungstenp, D -375,5° 14

AT 398 425 B (c = 0,8, CHCls), IR (KBr) 3400, 1770, 1740, 1720, 1680, 1620, 1380, 1180, 770, 690 cm“1, Ή NMR δ (300 MHz); 1,28 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 3,01 (dd, 1H, Ja= 13,2 Hz, Jb = 3,1 Hz); 3,36 (ddd, 1H, Ja = 13,3 Hz, Jb=3,1 Hz, Jc=2.4 Hz); 3,48 (d, 1H, J=2,6 Hz); 3,50 (S,1H); 4,23 (q,2H, J=7,3 Hz); 5,19 (dd, 1H, Ja = 8,6 Hz, Jb=2,1 Hz); 5,33 (dd, 1H, Ja=8,9 Hz, Hb=6,8 Hz); 5,74 (t, 1H, J=3,1 Hz); 5,57 (4, 1H, J=8,6 Hz); 7,15 (s,5H); 7,71 (m,2H); 7,76 (m,2H). 13C NMR δ (75,4 MHz): 14,1, 26,9, 35,0, 51,0, 53,3, 61,9, 101,9, 119,3, 123,4, 126,7, 128,3,129,0,130,9, 134,1, 136,3, 166,3, 166,8, 167,2.

Analyse: Berechnet für C24.H22N2OSS: C 63,99%; H 4,92%; N 6,22% Gefunden: C 64,07%; H 4,97%; N 6,20%

Stufe B. [4S-(4a,7a,12b/8)]-7-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,6,7,8,12b-hexanydro-6-oxo-1 H-[1,4]-thiazino[3,4-a]I2]benzazepin-4-carbonsäure-methylester XVIII

Eine Lösung von 0,50 g (1,1 mMol) des Acylenamins von Stufe A in 5 ml CH2CI2 wurde unter einer N2-Atmosphäre und unter Rühren zu 1,5 ml CF3SO3H gegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden lang gerührt und dann vorsichtig unter Rühren in eine Suspension von überschüssigem NaHCOa in 10 ml Methanol gegossen. Das entstandene Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, zwischen CH2CI2 und H2O verteilt, und der wässerige Teil wurde mit einem weiteren Anteil CH2CI2 extrahiert. Die organischen Anteile wurden vereinigt, über wasserfreiem MgSO* getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Schaum eingeengt. Der Schaum wurde in Methanol aufgelöst und über Nacht bei 0 · C stehengelassen. Die entstandenen Kristalle wurden abgetrennt, mit kaltem Methanol gewaschen und dann bei etwa 0,5 mm Kg (66,5Pa) bei 60° C getrocknet, wobei 0,35 g (72 %) des erwarteten tricyclischen Esters XVIII (R = CH3, X = S) als farblose Nadeln vom F. 130-134° C, ^ajürngebungstenp._ _71 5<3 (c=0,4, CHCI3) erhalten wurden. IR(KBr): 3450, 1780, 1730, 1670, 1650,1380, 1300, 770, 720 cm“1. Ή NMR δ (300 MHz): 2,93 (dd, 1H, Ja = 13,6 Hz, Jb = 3,7 Hz); 3,03 (dd, 1H, Ja = 14,2 Hz, Jb = 4,0 Hz); 3,26 (dd, 1H, Ja = 16,4 Hz, Jb=5,5 Hz); 3,30 (s,3H); 3,38 (ddd, 1H, Ja = 13,8 Hz, Jb = 5,8 Hz, J0 = 1,1 Hz); 3,50 (dd, 1H, Ja=14,0 Hz, Jb = 6,7 Hz); 4,40 (dd; 1H, Ja = 16,5 Hz, Jb = 12,3 Hz); 5,06 (t, 1H, J = 4,3 Hz); 5,39 (dd, 1H, Ja=6,0 Hz, Jb = 4,3 Hz); 5,69 (dd, 1H, Ja = 12,4 Hz); 7,20-7,45(aromatisch, 4H); 7,75 (m,2H); 7,88 (m,2H). 13C NMR δ (75,4 MHz, Proton entkoppelt): 27,3, 29,8, 33,9, 351,7, 57,0 (breit), 59,0 (breit), 123,4,126,6, 127,1,128,3, 130,2, 133,9,135,9, 136,0, 167,8, 168,8, 169,2.

Analyse: Berechnet für C2 3 H2o N2 Os S.H2 O: C 60,78 %; H 4,88 %; N 6,16 %; S 7,05 % Gefunden: C61,12%; H 4,71 %; N 6,10 %; S 7,07 %

Stufe C. [4R-(4«,7a,12b/S)]-7-Amino-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1 H-[1,4]thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-methylester

Zu einer Aufschlämmung von 0,67 g (1,5 mMol) des tricyclischen Esters von Stufe B in 5 ml MeOH wurden 3 ml (3,0 mMol) 1N Hydrazinhydrat in MeOH gegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 60 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde dann durch Celite filtriert, und der Kuchen wurde gründlich mit CH2CI2 gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, erneut in CH2CI2 aufgelöst, und die organische Lösung wurde einmal mit H2O gewaschen und dann langsam durch MgSO+ filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu 419 mg des gewünschten Amins, das einen gelben, kristallinen Feststoff darstellt, eingeengt. Eine analytische Probe wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert und ergab reine, durchsichtige Nadeln vom F. 143° C. IR (KBr) 3420, 2900, 1730, 1715, 1660, 1430, 1370, 1320, 1300, 1270, 890, 760 cm-1. NMR δ (300 MHz, CDCI3) δ 1,82 (s,2H), 2,93 (dd, 1H, Ja = 13,6 Hz, Jb=4,8 Hz), 2,97 (dd, 1H, Ja = 16,2 Hz), Jb = 13,2 Hz), 3,07 (s,3H), 3,19 (dd, 1H, Ja = 14,5 Hz, Jb = 5,0 Hz), 3,31 (ddd, 1H, Ja = 14,5 Hz, Jb = 3,8 Hz, Jc = 2,1 Hz), 3,43 (dd, 1H, Ja = 14,5 Hz, Jb=3,4 Hz), 3,44 (dd, 1H, Ja = 17,4 Hz, Jb=6,2 Hz), 6,50 (dd, 1H, Ja=12,8 Hz, Jb = 6,0 Hz), 5,56 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 5,62 15

AT 398 425 B (dd, 1H, Ja=4,6 Hz, Jb=2,9 Hz), 7,10-7,25 (Komplex,3H), 7,37 (m,1H).

Analyse: Berechnet für Ci 5 Hi a N2 O3 S: C 58,80; H 5,92; N 9,14. Gefunden: C 58,70; H 5,97; N 9,00.

Erfindungsgemäßes Verfahren: 10 Stufe 1) [4R-(4a,7a(S*),12bjS]]-7-[[1 -(Ethoxycarbonyl)-3-phenyipropyl]amino]-3,4,6,7,8,12b-hexanydro-6-oxo-1 H-[1,4]-thiazino[3,4-aJ2]benzazepin-4-carbonsäure-methylester

Zu einer Lösung von 374 mg (1,22 mMol) des Amins von Stufe C und 282 mg (1,34 mMol) 1,8-Bis-dimethyiamino-naphthalin in 9 ml Methylenchlorid wurden 457 mg (1,34 mMol) des Triflats von Beispiel 2 15 zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden lang gerührt, worauf es filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit 10 ml 50 % Ethylacetat-Hexan verdünnt und dann erneut filtriert. Das entstandene Filtrat wurde im Vakuum zu einem dunkelgrünen Glas eingeengt. Das Glas wurde an 150 ml Kieselsäure unter Eluieren mit 800 ml 37 % Ethylacetat-Hexan chromatographiert. Nach Einengen im Vakuum und Trocknen wurden 514 mg (84,8 %) des gewünschten Diesters als ein 20 weißer Schaum erhalten. IR(KBr): 3300, 2950, 2920, 1730, 1650, 1490, 1430, 1320, 1180, 910, 730, 690 cm"1. Ή NMR 5(300 MHz): 1,22 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 2,02 (m, 2H); 2,96 (s,3H); 3,18-3,47 (Komplex,5H); 4,12 (m, 2H); 4,41 (dd, 1H, Ja = 13.0 Hz, Jb=6,0 Hz); 5,46 (t, 1H, J = 3,8 Hz); 5,52 (t, 1H, J = 3,2 Hz); 7,04-7,30 (aromatisch,9H.) 13C NMR 5 (75,4 MHz, proton entkoppelt): 14,4, 28,2, 28,4, 32,2, 35,0, 39,0, 50,0, 51,0, 51,9, 55,3, 60,3, 60,9, 25 125,3, 125,4, 125,9, 127,5, 128,3, 130,3, 134,9, 137,1, 141,1, 169,4, 174,1, 174,9. MS (chemische Ionisie rung, Methan): MH+ = 497,3.

Stufe 2) [4R-[4a,7a(S*),l2b/6]]-7-[[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1 H-[1,4]thiazino[3,4-a]f2]benzazepin-4-carbon säure 30

Zu 766 mg (1,54 mMol) des Diesters von Stufe 1) wurden 2,7 ml (31 mMol) Trifluormethansulfonsäure bei 15“ C zugesetzt. Der Diester löste sich unter Kühlung auf 0* C auf. Die dunkle Lösung wurde bei 0" -5 * C unter einer Argonatmosphäre 24 Stunden lang gerührt und dann vorsichtig in eine Lösung von 4,03 g (46 mMol) Na2C03 in 60 ml Wasser gegossen. Das entstandene Gemisch wurde mit zwei 30 ml-Anteilen 35 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Anteile wurden verworfen. Die verbleibende wässerige Lösung wurde mit wässerigem Chlorwasserstoff auf pH 5 angesäuert. Das entstandene trübe Gemisch wurde mit drei 60 ml-Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Anteile wurden vereinigt und dann mit zwei 30 ml-Anteilen Sole gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt, wobei 288 mg (38 %) eines gelben Glases, F. 138' C, erhalten wurden. 40 Analytische Daten zeigen, daß das Material zu etwa 80 % aus dem gewünschten Säureester II (Rs.R* = -CH2SCH2-, R = H) zusammengesetzt ist, wobei die Hauptverunreinigung das Natriumsalz von Trifluormethansulfonsäure ist. IR (KBr): 3420, 1730, 1650, 1500, 1430, 1250, 1160, 1030, 750, 690, 630 cm“1. Ή NMR δ (300 MHz, CD3CN): 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 2,0 (m, 2H, aus CDCI3); 2,70 (t, 2H, J = 7,9 Hz); 2,86 (dd, 1H, Ja = 17,5 Hz, Jb = 12,2 Hz); 2,95 (dd, 1H, Ja = 13,7 Hz, Jb = 4,7 Hz); 3,17 (dd, 1H, Ja = 14,7 Hz, Jb = 4,9 Hz); 45 3,22-3,43 (Komplex,4H); 4,12(q,2H, J = 7,1 Hz); 4,54 (dd, 1H, Ja = 12,9 Hz, Jb = 5,7 Hz); 5,45 (dd, 1H, Ja = 4,6 Hz, Jb-2,8 Hz); 5,60 (t, 1H, J = 4,0 Hz); 7,01-7,36 (aromatisch,9H.)

Stufe 3) [4R-[4a,7a(S*),12b/S]-7-[(1 -Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1 H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]-benzazepin-4-carbonsäure 50

Zu einer Lösung von 100 mg (0,2 mMol) des Diesters von Stufe 1) in 2,27 ml Methanol wurden 0,5 ml (0,5 mMol) 1N Lithiumhydroxid zugesetzt. Die Lösung trübte sich kurz , wurde jedoch beim Rühren rasch homogen. Die Lösung wurde 60 Stunden lang bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und ergab einen weißen Rückstand. Eine Hälfte des 55 Rückstandes wurde durch HPLC an einer 25 cm x 22 mm ID Partisil 10-ODS3-Säule mit einer mobilen Phase von 0,1 M Ammoniumformiat, pH = 6,2, in 40 % Methanol-Wasser gereinigt. Der erste Hauptpeak wurde abgetrennt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und dann im Vakuum eingeengt. Das verbliebene Ammoniumformiat wurde durch Kugelrohrdestillation bei 90“ C/1 mm Hg (133 Pa) entfernt, 16

AT 398 425 B wobei 13 mg (26 %) der gewünschten Disäure, F. 232-235* C (Zers.), erhalten wurden. IR(KBr): 3420, breit 3100-2200, 1720, 1650, 1630, 1490, 1400, 1200, 750, 690 cm"1. Ή NMR δ (300 MHz, DzO-TFA): 2,35 (m,2H); 2,89 (td, 2H, Ja=10,3 Hz, Jb=6,7 Hz); 3,01 (dd, 1H, Ja = 14,0 Hz, Jb=4,7 Hz); 3,23 (dd, 1H, Ja =15,0 Hz, Jb = 4,8 Hz); 3,33 (d, 1H, J = 2,6 Hz); 3,39 (d, 1H, J = 2,6 Hz); 3,42 (dd, 1H, Ja = 15,0 Hz, Jb = 5,8 Hz); 3,71 (dd, 1H, Ja = 16,1 Hz, Jb = 6,3 Hz); 4.10 (breit s,1H); 5,31 (breit, 1H); 5,48 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 5,52 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 7,16-7,38 (aromatisch,8H): 7,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,88 (breit d, 2H, J = 27,0 Hz).

Die Verbindungen dieser Erfindung bilden mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren und Basen Salze, die auch im Rahmen der Erfindung liegen. Solche Salze umfassen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, z.B. Dicyclohexylaminsalze, Salze mit N-Methyl-D-glucamin, Salze mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin u.dgl.. Es können auch Salze mit organischen und anorganischen Säuren hergestellt werden, z.B. mit HCl, HBr, H2CO3, H3PO«., Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Camphersulfonsäure. Die nicht-toxischen, physiologisch annehmbaren Salze werden bevorzugt, obgleich andere Salze, z.B. bei der Isolierung oder Reinigung des Produktes, auch nützlich sind.

Die Salze können durch übliche Mittel, wie durch Umsetzen der freien Säure- oder der freien Basenformen des Produktes mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Base oder Säure in einem Lösungsmittel oder Medium, in weichem das Salz unlöslich ist, gebildet werden, oder in einem Lösungsmittel, wie Wasser, welches dann im Vakuum oder durch Gefriertrocknen entfernt wird, oder durch Austausch der Kationen eines existenten Salzes gegen ein anderes Kation an einem geeigneten lonenaus-tauscherharz.

Die Verbindungen dieser Erfindung hemmen Angiotensin-Convertingenzym und blockieren so die Umwandlung des Decapeptidangiotensin I in Angiotensin II. Angiotensin II ist eine starke Pressorsubstanz. Somit kann eine Blutdruckerniedrigung durch Hemmung seiner Biosynthese, insbesondere bei Tieren und Menschen, deren Hypertension mit Angiotensin II in Beziehung steht, bewirkt werden. Ferner kann Convertingenzym auch durch Potenzierung von Bradykinin den Blutdruck erniedrigen, Obgleich die relative Wichtigkeit dieser und anderer möglicher Mechanismen noch nachzuweisen verbleibt, sind Inhibitoren des Angiotensin-Convertingenzyms wirksame antihypertensive Mittel in einer Vielfalt von Tiermodellen und sind klinisch nützlich, beispielsweise bei vielen Humanpatienten mit renovaskulärer, maligner und essentieller Hypertension. Siehe z.B. D.W. Cushman und Mitarbeiter, Biochemistry 16, 5484 (1977).

Die Bewertung von Convertingenzyminhibitoren erfolgt anhand von in vitro-Enzym-Hemmtests. Beispielsweise ist ein nützliches Verfahren jenes von Y. Piquilloud, A. Reinharz und M. Roth, Biochem. Biophys. Acta, 206 N36 (1970), bei welchem die Hydrolyse von Carbobenzyloxyphenylalanylhistidinylleucin gemessen wird. In vivo-Auswertungen können beispielsweise in normotensiven Ratten vorgenommen werden, die nach der Methode von J.R. Weeks und J.A. Jones, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 104, 646 (1960), mit Angiotensin I behandelt worden sind, oder in einem Hoch-Renin-Rattenmodell, wie jenem von S. Koletsky ugd Mitarbeitern, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 125, 96 (1967).

Somit sind die Verbindungen dieser Erfindung als Antihypertensiva bei der Behandlung hypertensiver Säugetiere, darunter Menschen, nützlich, und sie können benützt werden, um die Verringerung des Blutdruckes zu erreichen, indem sie zu entsprechenden Zusammensetzungen für die Verabreichung formuliert werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können Patienten, die eine solche Behandlung benötigen, in einem Dosierungsbereich von 0,5 bis 100 mg je Patient verabreicht werden, wobei die Verabreichung im allgemeinen mehrmals täglich erfolgt und somit eine Gesamttagesdosis von 0,5 bis 400 mg je Tag gegeben wird. Die Dosis wird in Abhängigkeit von der Schwere der Krankheit, dem Gewicht des Patienten und anderen Faktoren, welche ein Fachmann erkennen wird, variiert werden.

Somit wird gemäß der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von Angiotensin-Convertingenzym oder zur Behandlung von Hypertension geschaffen, welche einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I enthält.

Zur Verabreichung können die Zusammensetzungen der Erfindung nach Notwendigkeit oder Wunsch auch andere übliche, pharmazeutisch annehmbare Mischungsbestandteile enthalten. Solche Bestandteile werden im allgemeinen als Träger oder Verdünnungsmittel bezeichnet. Übliche Verfahrensweisen zur Herstellung solcher Zusammensetzungen in entsprechenden Dosierungsformen können benützt werden. Welche Dosierungsform auch immer vorliegt, wird sie eine pharmazeutisch wirksame Menge der Verbindung der Erfindung enthalten.

Die vorliegenden Zusammensetzungen können oral oder in anderer Weise als oral, z.B. parenteral, durch Einblasen, topisch, rektal usw.; unter Anwendung entsprechender Dosierungsformen, z.B. Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Lösungen u.dgl., für orale Verabreichung; Suspensionen, Emulsionen u.dgl. für 17

AT 398 425 B parenterale Verabreichung; Lösungen für intravenöse Verabreichung; Salben, transdermale Pflaster u.dgl. für topische Verabreichung; verabreicht werden.

Zusammensetzungen, die für die orale Verwendung bestimmt sind, können nach irgendeinen, auf dem Fachgebiet für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannten Verfahren hergesteilt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel, wie Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel, Färbemittel und Konservierungsmittel, enthalten, um eine pharmazeutisch elegante und wohlschmeckende Zubereitung zu schaffen. Tabletten, die den Wirkbestandteil im Gemisch mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Exzipienzien enthalten, können auch nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die verwendeten Exzipienzien können z.B. (1) inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; (2) Granulierungs- und Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure; (3) Bindemittel, wie Stärke oder Gelatine oder Akazia, und (4) Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können unüberzogen sein, oder sie können nach bekannten Methoden überzogen sein, um den Zerfall und die Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern, wobei eine anhaltende Wirkung über einen längeren Zeitraum erzielt wird. Beispielsweise kann ein Material mit zeitlicher Verzögerung, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, angewendet werden. Die Tabletten können auch nach den Methoden, die in den US-PS'n Nr. 4,256.108; 4,160.452; und 4,265.874 beschrieben sind, unter Bildung osmotisch wirksamer, therapeutischer Tabletten für verzögerte Freisetzung überzogen werden.

In einigen Fällen können Formulierungen zur oralen Verwendung in Form von Hartgelatinekapseln vorliegen, in welchen der Wirkbestandteii mit einem inerten, festen Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist. Sie können auch in der Form von Weichgelatinekapseln vorliegen, wobei der Wirkbestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, z.B. Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, vermischt ist. Wässerige Suspensionen enthalten normalerweise die Wirkmaterialien im Gemisch mit für die Herstellung wässeriger Suspensionen geeigneten Exzipienzien. Solche Exzipienzien können sein: (1) Suspendiermittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylceilulose, Hydroxypropylmethylcellulose,

Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi und Akaziengummi; (2) Dispergier- oder Netzmittel, welche sein können: (a) ein natürlich vorkommendes Phosphatid, wie Lecithin, (b) ein Kondensationsprodukt eines Alkylenoxids mit einer Fettsäure, z.B. Polyoxyethyienstearat, (c) ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem langkettigen, aliphatischen Alkohol, z.B.

Heptadecaethylenoxycetanol, (d) ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem Partialester, der von einer Fettsäure und einem Hexit abgeleitet ist, wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder (e) ein Kondensationsprodukt eines Ethylenoxids mit einem Partialester, der von einer Fettsäure und einem Hexitanhydrid abgeleitet ist, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat.

Die wässerigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, z.B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat; ein oder mehrere Färbemittel; ein oder mehrere Aromatisierungsmittel; und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin, enthalten. Ölige Suspensionen können formuliert werden, indem der Wirkbestandteil in einem Pflanzenöl, z.B. Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, suspendiert wird. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylal-kohol,enthalten. Süßungsmittel und Aromatisierungsmittel können zugesetzt werden, um eine wohlschmek-kende, orale Zubereitung zu schaffen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxydationsmittels, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.

Dispergierbare Pulver und Körner sind zur Herstellung einer wässerigen Suspension geeignet. Sie liefern den Wirkbestandteil im Gemisch mit einem Dispergier- oder Netzmittel, einem Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel werden durch die bereits oben erwähnten beispielsweise veranschaulicht. Zusätzliche Exzipienzien, z.B. jene Süßungs-, Aromatisierungs- und Färbemittel, die oben beschrieben sind, können auch vorliegen.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, 1)wie flüssiges Paraffin, oder ein Gemisch davon, sein. Geeignete Emulgiermittel können (1) natürlich vorkommende Gummi, wie Akaziengummi oder Traganthgummi, (2) natürlich vorkommende Phosphatide, wie Sojabohnen und Lecithin, (3) Ester oder Partialester, die von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleitet sind, z.B. Sorbitanmonooleat, (4) Kondensationsprodukte der genannten Partialester mit Ethylenoxid, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die 18 1 z.B. Arachisöl, Olivenöl, Sesamöi oder Kokosnußöl, oder in einem Mineralöl,

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Emulsionen können auch Süßungs- und Aromatisierungsmittel enthalten.

Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Demulgens, ein Konservierungsmittel und Aromatisierungs- und Färbemittel enthalten.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen, injizierbaren, wässerigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann nach bekannten Verfahren unter Verwendung jener geeigneten Dispergier- oder Netzmittei und Suspendiermittel formuliert werden, die oben erwähnt worden sind. Die sterile, injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein. Beispielsweise sind Vehikel und Lösungsmittel, die angewendet werden können, Wasser, Ringer'sche Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem werden üblicherweise sterile, fette Öle als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium angewendet. Für diesen Zweck kann irgendeine Sorte fetter Öle, darunter synthetische Mono- oder Diglyceride, angewendet werden. Außerdem finden Fettsäuren, wie Ölsäure, bei der Herstellung von Injektionspräparaten Anwendung.

Eine Zusammensetzung der Erfindung kann auch in der Form von Suppositorien für rektale Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneimittels mit einem geeigneten, nicht-reizenden Exzipiens, welches bei gewöhnlichen Temperaturen fest und bei der Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Rektum unter Freisetzung des Arzneimittels schmelzen wird, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykole. Für topische Verwendung werden Cremes, Salben, Gelees, Lösungen oder Suspensionen usw., die die Zusammensetzungen der Erfindung enthalten, angewendet.

Die Menge an Wirkbestandteil, die mit den Trägermaterialien unter Bildung einer Einzeldosierungsform vereinigt werden kann, wird in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und der besonderen Verabreichungsart variieren.

Es wird jedoch klar sein, daß die spezifische Dosierungsmenge für irgendeinen besonderen Patienten von einer Vielfalt von Faktoren, darunter der Aktivität der spezifischen angewendeten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, der Ernährung, Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneimittelkombination und der Schwere der besonderen, der Therapie unterworfenen Erkrankung abhängen wird.

Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Kombination mit anderen Antihypertensiva und/oder Diuretika und/oder Calciumzutrittsblockern verabreicht werden. Beispielsweise können die Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit solchen Verbindungen, wie Acetazolamid, Benzthiazid, Bumetanid, Chlorothalidon, Chlorothiazid, Clonidin, Cryptenaminacetatenund Cryptenamintannaten, Cyclothiazid, Deserpidin, Diazoxid, Diltiazem, (S)-1-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]amino]-3-[4-(2-thienyl)-1 H-imidazol-2-yI]-phenoxy]-2-propanol, Thacrynsäure, Flumethiazid, Furosemid, Guanethidensulfat, Hydralazinhydrochlorid, Hydrochlorothiazid, Hydroflumethiazid, (+ )-4-[3-[[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-pro-pyl]-benzoejsäure, Indacrinon und variablen Verhältnissen seiner Enantiomeren, Merethoxyllinprocain, Methylclothiazid, Methyldopa, Methyldopahydrochlorid, Metolazon, Metroprololtartrat, Minoxidil, Naldolol, Par-gylinhydrochlorid, Pindolol, Polythiazid, Prazosin, Propanolol, Quinethazon, Rauwolfia serpentina, Rescinna-min, Reserpin, Natriumethacrynat, Natriumnitroprussid, Spironolacton, Ticrynafen, Timolol, Triamteren, Trichlormethiazid, Trimethophancamsylat, Bepridil, Diltiazim, Etafenon, Falipamil, Felodipin, Flunarizin, Gallopamil, Indapamid, Lidoflazin, Nicardipin, Nifedipin, Nimopidin, Nitrendipin, Perhexilin, Prenylamin, Tiapa-mil, Verapamil u.dgl., sowie als Gemische und Kombinationen davon, gegeben werden.

Typischerweise können die individuellen Tagesdosen für diese Kombinationen im Bereich von etwa 1/5 der empfohlenen klinischen Mindestdosen bis zu den empfohlenen Maximalwerten für die Komponenten bei Einzelverabreichung liegen.

Zur Veranschaulichung dieser Kombinationen kann eines der Antihypertensiva dieser Erfindung, das im Bereich einer täglich verabreichten Menge von 0,5 bis 1000 mg wirksam ist, in wirksamer Weise mit den folgenden Verbindungen in dem angegebenen Bereich für eine Tagesdosis kombiniert werden: Hydrochlorothiazid (10-100 mg); Chlorothiazid (125-2000 mg); Indacrinon mit manipuliertem Enantiomerverhältnis (25-150 mg); Ethacrynsäure (15-2000 mg); Amilorid (5-20 mg); Furosemid (5-80 mg); Propranolol (20-480 mg); Timolol (5-60 mg); und Methyldopa (65-2000 mg); und dem Pivaloyioxyethylester von Methyldopa (30-1000 mg). Außerdem sind Dreifacharzneimittelkombinationen von Hydrochlorothiazid (10-100 mg) plus Amilorid (5-20 mg) plus Convertingenzym-Inhibitor dieser Erfindung (0,5-1000 mg),oder Indacrinon mit manipuliertem Enantiomerverhältnis (25-150 mg) plus Amilorid (5-20 mg) plus Convertingenzym-Inhibitor dieser Erfindung (0,5-1000 mg),wirksame Kombinationen zur Regelung des Blutdruckes bei hypertensiven Patienten. Natürlich können diese Dosierungsbereiche nach Erfordernis auf einer Einheitsbasis abgestimmt werden, um aufgeteilte Tagesdosen zu ermöglichen, und die Dosis wird wie oben angegeben in Abhängigkeit von der 19

Claims

AT 398 425 B Art und der Schwere der Erkrankung, dem Gewicht des Patienten, der speziellen Ernährung und anderen Faktoren variieren. Mit der Ausdruck "gemeinsame Verabreichung" soll zum Ausdruck gebracht werden, daß die Wirksubstanzen gleichzeitig, in der gleichen oder in einer gesonderten, pharmazeutischen Formulierung, auf dem gleichen oder auf einem verschiedenen Verabreichungsweg verabreicht werden können, oder daß eine Wirksubstanz nach der anderen auf dem gleichen oder auf einem verschiedenen Verabreichungsweg in einem solchen Zeitintervall verabreicht werden kann, daß die pharmakologischen Wirkungen der zuerst verabreichten Substanz noch vorhanden sind, wenn die pharmakologische Wirkung der nachfolgenden Substanz einsetzt. Bevorzugte Untergattungsgruppen von Verbindungen sind jene der Formel

worin Ra Phenethyl ist, worin Rs H ist, worin Ri H ist, worin R Methyl mist, worin Ri Ethyl ist, worin R H ist, worin X CH2 ist, und worin X S ist. Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel

und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin R Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl oder Diphenylmethyl, Rt Wasserstoff oder Ci-Ce-Alkyl, 20 AT 398 425 B R2 Phenyl-(Ci-C4)-alkyl, und R3 und FU, jeweils zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Teil eines 6-gliedrigen kondensierten Ringes bilden, der in dem genannten Ring gegebenenfalls ein Schwefelatom aufweist, bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die diastereomere Konfiguration wie folgt ist:
3. Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel

II' worin X CH2 oder S ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R H ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin X CH2 ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin Ri Ethyl ist.
7. Verbindung nach Anspruch 4, worin X S ist.
8. Verbindung nach Anspruch 3, worin R H ist, Ri Ethyl ist, X CH2 ist und R2 Phenethyl ist.
9. Verbindung nach Anspruch 3, worin R H ist, Ri Ethyl ist, X S ist und R2 Phenethyl ist. 21 AT 398 425 B
10. Verbindung nach Anspruch 3, worin R und Ri H sind, X CH2 ist und R2 Phenethyl ist.
11. Verbindung nach Anspruch 3, worin R und Ri H sind, X S ist und R2 Phenethyl ist.
12. Verfahren zur Herstellung Verbindungen der Formel

COORt und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin R Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl oder Diphenylmethyl, Ri Wasserstoff oder Ci -Ce-Alkyl, R2 Phenyl-(Ci-C4.)-alkyl, und R3 und R4., jeweils zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Teil eines 6-gliedrigen kondensierten Ringes bilden, der in dem genannten Ring gegebenenfalls ein Schwefelatom aufweist, bedeuten, gekennzeichnet durch 1) das Kuppeln eines kondensierten Lactams der Formel

mit einer Verbindung A der Formel C02R'i I R2-CH 0$02CF3 Ä , 22 AT 398 425 B worin die Definition von R' und R'i jener von R und Ri, jedoch unter Ausschluß der Bedeutung Wasserstoff, entspricht, in Gegenwart einer Base, und gegebenenfalls 2) anschließend das Entfernen einer oder beider der R'- und R'i -Estergruppen.
13. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin R', R'i und R'2 die gleichen Bedeutungen wie R, Ri und Ra, ausgenommen die Bedeutung Wasserstoff, haben, gekennzeichnet durch das Kuppeln eines kondensierten Lactams der Formel

mit einem Reaktionsteilnehmer der Formel COjR‘, I r2-ch OS02CF3 A in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls anschließend das Abhydrolysieren der RV und R’> Esterfunktionen, worin R’2 Phenyl-(Ci-C4.)-alkyi ist, X CH2 oder S ist und R'i und R* von Wasserstoff verschieden sind.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 23 AT 398 425 B

worin Q (H,H) oder Phthalimido (Pg) ist, R' wie in Anspruch 12 definiert ist, mit der Ausnahme, daß R' nicht H sein kann, und X Chfe oder S ist, gekennzeichnet durch die Cyclisierung einer Verbindung der Formel

mit einer Lewis-Säure und gegebenenfalls das Entfernen einer etwaigen N-Schutzgruppe.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Lewis-Säure eine Perfluoralkylsulfonsäure verwendet wird.
16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Phthalimidoschutzgruppe durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat entfernt wird.
17. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 11 zur Verwendung als Arzneimittel.
18. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Hypertension.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 11 im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
20. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 11 und ein anderes antihypertensives Mittel und/oder ein Diuretikum und/oder einen Calciumeintrittsblocker enthält.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 11 und einen oder zwei andere Wirkbestandteile, ausgewählt aus einem anderen antihypertensiven Mittel, einem Diuretikum und einem Calciumeintrittsblocker, enthält. 24