DE3507575A1

DE3507575A1 - Antihypertensive cyclische spiro-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate

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Publication number: DE3507575A1
Application number: DE19853507575
Authority: DE
Inventors: Howard Holmdel N.J. Jones; Paul Tuckahoe N.Y. Menard; John J. Parsippany N.J. Piwinski; John R. Mamaroneck N.Y. Regan; John T. Greenwich Conn. Suh
Original assignee: USV Pharmaceutical Corp
Current assignee: USV Pharmaceutical Corp
Priority date: 1984-03-02
Filing date: 1985-03-04
Publication date: 1985-09-05
Also published as: AU3947185A; AU582565B2; ES541398A0; JPS60215691A; IT1183698B; ZA851616B; US4555508A; GB8505510D0; GB2155016A; ES8602021A1; IT8519718A0; GB2155016B

Description

GRÜNECKER, KINKELDEY, STOCKMAIR:& PARTMER

USV PHARMACEUTICAL CORPORATION 1 Scarsdale Road

Tuckahoe, New York

PATENTANWÄLTE

EUBOPCAN WkTENT ATTORNEYS A. GRÜNECKER, DR. H..KINKELDEY. o-i,-»« DR. W. STOCKMAIR. DR K. SCHUMANN. oipl-phyS P. H. JAKOB, »pu ins

DR G. BEZOLD,

W. MEISTER.

H. HILGERS. Di«--iNa DR. H. MEYER-PLATH.

8000 MÜNCHEN 22 MAXIMILIANSTRASSE 58

P 19 424

Antihypertensive cyclische Spiro-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Die Erfindung betrifft neue cyclische Spiro-Verbindungen, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate, die geeignet sind für die Behandlung der Hypertension bei Patienten, die darunter leiden.

Die Erfindung betrifft allgemein cyclische Spiro-Verbindungen der allgemeinen Formel

N(S02)x

Q-C*HCN X₁.

C*

R2 C*H-X2 N(SO₂)y Y2-O0 A₄

(D

und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, worin bedeuten:

Q Y₁-C (O)-CO(R₁)-NH-, -NH₃, R₁-C(O)-S-

M_0-1- oder HS-(CH(R₁M₀..,-; Y₁ und Y₂ unabhängig voneinander jeweils -OH, -OR oder

eines der Symbole χ und y die Zahl 1 und das andere die

Zahl 0;

R, R₁, R₂, R. und R₅ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl, worin der Arylrest bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, kondensiertes Cycloalkyl-

aryl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe oder eine aminosubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; A, B und E unabhängig voneinander jeweils H, Halogen, -OH, "OR, -CF₃, -NR₁R₂, -C(O)Y₁, -SO₃R oder

-SO₂NR₁R₃, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Reste A, B und E nicht H darstellen; X₁ -(CH₂)_a-, -CH₂)_bS(CH₂)_c-, -(CH₂)_bC(O)(CH₂)_c- oder -(CH₂)_bCH(R₃)(CH₂)_C-; X₂ "^(CH2⁾d"' -(CH₂) _eS (CH₂) _f-, - (CH₂) _eC(0) (CH₃) _f-

oder -(CH₂)_eCH(R₃)(CH₂)_f-;

mit der Maßgabe, daß a und d jeweils 0 bis 4 darstellen; b, c, e und f jeweils 0 bis 3 darstellen; (a+d) 2 bis 4 darstellt; (a+e+f) 1 bis 3 darstellt; (b+c+d) 1 bis 3 darstellt; und (b+c+e+f) 0 bis 2 darstellt; und R₃ -OH, Phenyl oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe

mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen;

wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und kondensierten Arylcycloalkylgruppen Substituenten tragen können, die ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CF₃, OH, -SH, Halogen, -NO₂ und -COOR.

Zu bevorzugten Substituenten innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung gehören diejenigen, in denen bedeuten:

Y₁ und Y- unabhängig voneinander jeweils Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen;

R₁ H; Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; Phenylalkyl, worin der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere Phenethyl; oder Indanyl, beispielsweise 2-Indanyl;

R₂ H; Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alky!gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert ist durch Amino oder ein Aminoderivat, wie z.B. -NH-C(NH₃)=NH,

^g oder -N-C=NCH=CHCH=N; und worin R₂ insbeson

dere NH₂ (CH₂J₄- darstellt;

A ~^NH2⁷ -°^H' Phenoxy; Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; -SO₂NR₁R₂, worin R₁ und R₂ Wasserstoff, Methyl oder C₂_₃-Alkyl darstellen, insbesondere beide Wasserstoff darstellen; B Halogen, vorzugsweise Chlor; oder -CF-; und E Halogen oder Wasserstoff.

Der durch X₁, X₂ und die Atome, an die sie gebunden sind, gebildete Ring enthält insgesamt 5, 6 oder 7 Atome.

Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform stellen X₁ und X₂ beide "CH₂- dar, wodurch ein Prolinring gebildet wird. X₁ oder X₂ kann durch eine R.,-Gruppe substituiert sein, bei der es sich vorzugsweise handelt OQ um -OH oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Substituenten für R. und R_ sind -H oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

Die Alkylgruppen umfassen geradkettige und verzweigte gc Gruppen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl und dgl. Unter "Halogen" sind hier Chlor, Brom, Jod und Fluor zu verstehen.

Zu bevorzugten Substituenten für R₁ und/oder R_ gehören auch Cycloalkylgruppen, Arylgruppen, heterocyclische Gruppen und kondensierte Arylcycloalkylgruppen, wie oben definiert, von denen jede direkt oder über eine Alkylenbrücke "(C^)_n"*' worin η eine Zahl von 1 bis 6 darstellt, an die Hauptkette des Moleküls (I) gebunden sein kann. Zu bevorzugten Cycloalkylgruppen gehören Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl oder Norbornyl. Zu bevorzugten Aryl- und kondensierten Arylcycloalkylgruppen gehören Phenyl, Indolyl, Indolino, Indanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl und Decahydronaphthyl. Zu bevorzugten heterocyclischen Gruppen gehören Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochino-IyI, Tetrahydroisochinolyl, Decahydrochinolyl, Decahydroisochinolyl, Pyrrolidyl, Pyrrolyl, Morpholinyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Furfuryl, Benzimidazolyl, Thienyl und Imidazolyl. Zu bevorzugten Arylalkylsubstituenten gehören Benzyl und Phenethyl. Zu bevorzugten Substituenten an den Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und kondensierten Arylcycloalkylgruppen gehören Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CF₃, -OH, -NH₂/ Phenoxy, -NR₁R₃, -COOH, -CN, -SH, Halogen, -NO₂ und COOR, insbesondere COO-

Die Verbindungen der Formel (I) können asymmetrische Zentren an den Kohlenstoffatomen enthalten, die wie folgt markiert sind: C*. Jedes dieser Kohlenstoffatome kann eine (R)- oder eine (S)-Konfiguration aufweisen und weist vorzugsweise eine (S)-Konfiguration auf. In den bevor-

30, zugten Verbindungen hat das Spiro-Kohlenstoffatom die (S)- oder (R)-Konfiguration und die anderen asymmetrischen Kohlenstoffatome liegen in der (S)-Konfiguration vor. Die einzelnen optischen Diastereoisomeren sowie Mischungen davon liegen ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung. Die vorliegende Erfindung umfaßt somit insbesondere (S,S,S,S)- und (S,S,S,R)-Verbindungen und Mischungen davon; sowie (S,S,S)- und (S,S,R)-Verbindungen und Mischungen davon. Wenn als Folge

• /Μ«

* der Syntheseverfahren diastereoisomere Produkte entstehen, kann das gewünschte diastereoisomere Produkt durch konventionelle chromatographische oder fraktionierte Kristallisationsverfahren abgetrennt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Kuppeln von Verbindungen der Formeln (II) und (III)

0 HN Xw

Q-C*HC0H + CH-X?

¹ I

B-2 Y2-C-0

(II) (HD

woran sich eine Oxidation der ^CHOH-Gruppe zu ^C=O anschließt, und durch Umsetzung des dabei erhaltenen Produkts mit einer Verbindung der Formel

20 NH2SO2

Beide freien -NI^-Gruppen reagieren mit der ^.C=0-Gruppe unter Bildung der gewünschten Spirobrückenbindung. Die verschiedenen Substituenten an den Verbindungen (II) , (III) und (IV) sind oben definiert.

Es ist für den Fachmann klar, daß das Kuppeln der Verbindungen (II) und (III) unter Anwendung konventioneller Peptidbrückenbindungsmethoden erfolgen kann, beispielsweise in Gegenwart eines kuppelnden Agens, wie DCC (N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid) oder CDI (Ν,Ν¹-Carbonyldiimidazol). Alternativ kann es auch bevorzugt sein, die COOH-Gruppe der Verbindung (II) in -C(O)Cl zu überführen und dann das resultierende Zwischenprodukt mit der Verbindung (III) umzusetzen. Alternativ kann vorzugsweise auch die Verbindung (II) in das entsprechende

N-Carboxyanhydrid (NCA) umgewandelt werden, indem man die Verbindung (II) mit Phosgen reagieren läßt und danach das resultierende N-Carboxyanhydrid mit der Verbindung (III) umsetzt unter Bildung des gewünschten Zwischenprodukts. Alternativ kann auch der Spiroaminoester hergestellt werden zuerst durch Umsetzung der Verbindung (IV) mit dem durch Oxidation von (III) abgeleiteten Keton und anschließende Umsetzung von (II) mit dem resultierenden Spiroaminoester nach einem der vorstehend angegebenen Wege (NCA; Säure-Chlorid; oder aktive Ester-Peptid-Kupplung) unter Bildung des gewünschten Zwischenprodukts. Es ist ferner klar, daß das Stickstoffatom, das sich zwischen den Kohlenstoffatomen befindet, an die R₁ und 1*2 gebunden sind, durch eine blockierende Gruppe geschützt sein kann, wie z.B. 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl. Die Schutzgruppe wird anschließend entfernt, vorzugsweise nachdem die Verbindungen (II), (III) und (IV) miteinander vereinigt worden sind. Andere Stickstoffatome in Substituenten, wie z.B. NH₂(CH₂).-,sollten geschützt und dann auf entsprechende Weise wieder freigesetzt werden. In entsprechender Weise werden Y₁ und Y₂ vorzugsweise in Ethoxy, t-Butoxy oder Benzyloxy umgewandelt, bevor die Zwischenprodukte zur Reaktion gebracht werden. Wenn die freie Säure erwünscht ist, wird sie anschließend erhalten durch Entfernung der Veresterungsgruppe auf bekannte Weise.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen einer der Reste Y₁ und Y₂ -OH und der andere Alkyl, z.B. Methoxy oder Ethoxy bedeutet, werden vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen (II) und (III) wie vorstehend angegeben, in denen einer der Reste Y₁ und Y₂ der gewünschte Alkylester ist und der andere eine leicht abspaltbare Estergruppe, wie z.B. t-Butoxy,darstellt.

Das so hergestellte Amid-Zwischenprodukt wird oxidiert und mit (IV) umgesetzt, wobei man das entsprechende Zwischenprodukt erhält, das nach milder Säurehydrolyse die gewünschten Monoestermonosäuren ergibt.

Wenn Q Schwefel enthält, ist der bevorzugte Syntheseweg der über das Säurechlorid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren und Basen, die ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen. Zu diesen Salzen gehören Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze,wie Natrium- und Kaliumsalze (die bevorzugt sind), Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-glucamin, Salze mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin und dgl. Es können auch Salze mit organischen und anorganischen Säuren, wie z.B. HCl, HBr, H₂SO₄, H₃PO₄ sowie Methansulfonsäure, Toluol-

sulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure und Kampfersulfonsäure, hergestellt werden. Die nicht-toxischen physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obgleich auch andere Salze nützlich sind, beispielsweise zum Isolieren oder Reinigen des Produkts.

Die Salze können auf konventionelle Weise gebildet werden, beispielsweise durch Umsetzung des Produkts in Form der freien Säure oder der freien Base mit einem oder mehr Äquivalenten der geeigneten Base oder Säure in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, das dann im Vakuum oder durch Gefriertrocknen entfernt wird, oder durch Austausch der Kationen eines existie-

30. renden Salzes gegen ein anderes Kation auf einem geeigneten Ionenaustauscherharz.

Die Wirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma, führt zur Bildung des Decapeptids Angiotensin I. Angiotensin I wird durch das Angiotensin umwandelnde Enzym (ACE) in das Octapeptid Angiotensin II überführt. Letzteres ist eine aktive Pressorsubstanz, die erkannt worden ist als verursachendes

Agens verschiedener Formen der Hypertension bei verschiedenen Säugetierspecies, wie z.B. Ratten und Hunden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in die Renin-an-Angiotensin I-an-Angiotensin II-Sequenz eingreifen, inhibieren das Angiotensin I umwandelnde Enzym und sind daher zur Herabsetzung oder Milderung der Hypertension geeignet.

Außerdem fördern die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine diuretische Aktivität aufweisen, die Herabsetzung der Hypertension durch Förderung der Diurese und sind daher brauchbar für die Behandlung von kongestivem Herzversagen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch gleichzeitig eine ACE inhibierende und diuretische Aktivität aufweisen, was besonders überraschend ist im Hinblick auf die Tatsache, daß eine solche gleichzeitige Aktivität aus den bekannten Verbindungen nicht vorhergesagt werden kann. Daher wird durch Verabreichung einer Zubereitung, die eine oder eine Kombination von Verbindüngen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon enthält, die Hypertension bei Säugetierspecies, die daran leiden, gelindert. Zur Herabsetzung des Blutdruckes ist eine einzige Dosis geeignet oder vorzugsweise zwei bis vier unterteilte tägliche Dosen, die auf der Basis von etwa 0,1 bis 100 mg pro kg pro Tag, vorzugsweise etwa 1 bis 50 mg pro kg pro Tag,verabreicht werden. Die Substanz wird vorzugsweise oral verabreicht, es kann aber auch ein parenteraler Weg, wie z.B. die subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder intraperitoneale Verabreichung, angewendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verwendet werden zur Herabsetzung des Blutdruckes, indem man eine oder mehrere davon in Zubereitungen, wie z.B. Tabletten, Kapseln oder Elixieren für die orale Verabreichung oder in sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung formuliert. Etwa 10 bis etwa 500 mg einer Verbindung oder einer Mischung von Verbindungen der Formel

* CD oder eines oder mehrerer physiologisch verträglicher Salze davon werden mit einem physiologisch verträglichen Vehiculum, Träger, Excipient, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Aromastoff und dgl. in einer Einheitsdosierungsform compoundiert, wie von der anerkannten pharmazeutischen Praxis gefordert. Die Menge der aktiven Substanz in diesen Zubereitungen oder Präparaten ist so, daß eine geeignete Dosierung innerhalb des oben angegebenen Bereiches erzielt wird. 10

Beispiele für Adjuvantien, die in Tabletten, Kapseln und dgl. eingearbeitet werden können, sind die folgenden: ein Bindemittel, wie Traganthgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; ein Excipient, wie Dicalciumphosphat; ein Desintegrationsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dgl.; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; ein Süßungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin; ein Aromatisierungsagens, wie z.B. Pfefferminz, Wintergrün- oder Kirschöl. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des obengenannten Typs einen flüssigen Träger, wie z.B. ein Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Materialien können in Form von überzügen vorliegen oder anderweitig die physikalische Form der Dosierungseinheitsform modifizieren. So können beispielsweise Tabletten mit Schellack, Zucker oder beiden überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie z.B. Kirschen- oder Orangenaroma, enthalten.

Sterile Zubereitungen für die Injektion können nach konventionellen pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden durch Auflösen oder Suspendieren der aktiven Substanz in einem Vehiculum, wie z.B. Wasser für die Injektion, einem in der Natur vorkommenden pflanzlichen öl, wie Sesamöl, Kokosnußöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl und dgl., oder einem syntehtischen Fettvehiculum, wie Ethyloleat

und dgl. Falls erforderlich können Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidantien und dgl. eingearbeitet werden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen an Hand spezifischer bevorzugter Ausführungsformen näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

A) 4-Hydroxy-L-prolin-ethylester-hydrochlorid Zu einer Lösung von 3,29 g N-Cbz-4-Hydroxy-L-prolinethylester in 40 ml Ethanol wurden 6 ml Ethanol, das mit gasförmigem HCl gesättigt worden war, zugegeben, danach wurden 0,50 g 10 % Palladium auf Kohle zugegeben. Die Mischung wurde in einer Parr-Hydriervorrichtung 3 h lang bei 2,1 bis 2_f8 bar (30-40 psi) hydriert. Die Lösung wurde über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man 2,09 g des kristallinen Produkts erhielt.

B) N-/n-£T1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-S-phenylpropyiy-N-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-L-alanyr7-4-hydroxy-L-prolin-ethy!ester

Zu 5,94 g (13,07 mMol) N-^(IS)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropylJ-N-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-L- alanin in 50 ml Methylenchlorid wurden unter N₂ 5,70 ml (65,33 mMol) Oxalylchlorid und dann 20 μΐ N,N-Dimethylformamid zugegeben. Die Lösung wurde 3,5h lang gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 30 ml Methylenchlorid verdünnt und mit einem Eisbad unter N₂ gekühlt. Zu dieser Lösung wurde poritions weise eine Mischung von 1,96 g (10,05 mMol) 4-Hydroxy-L-prolin-ethylester-hydrochlorid und 6,99 ml (50,25 mMol) Triethylamin in 40 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmt, 18 h lang gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und ge-

waschen mit Wasser, 10 % HCl, 1 η NaOH und einer Kochsalzlösung und getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingeengt. Durch Chromatographie des Rückstandes an HPLC unter Verwendung von 50 % Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel erhielt man 2,44 g (41 %) des öligen Produkts.

C) H-/β-β 1S) -1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl7-N-(2 ,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-L-alanyl7-L-prolin-4-on-

ethy!ester

Zu einer Lösung von 2,21 g (3,71 mMol) N-ZjJ-/TiS) -1-(Ethoxycarbonyl) -S-phenylpropy^-N- (2 ,2 , 2-trichloroethoxycarbonyl)-L-alanyl7~4-hydroxy-L-prolin-ethylester in 30 ml Methylenchlorid wurden 1,60 g (7,43 mMol) Pyridiniumchlorochromat (PCC) zugegeben. Die Mischung wurde 28 h lang gerührt und es wurden weitere 1,60 g PCC zugegeben. Die Mischung wurde 72 h lang gerührt und die Lösung wurde von dem festen Rückstand dekantiert. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben. Die vereinigten organischen Lösungen wurden durch einen Silicagelpfropfen passiert. Nach dem Einengen des Filtrats im Vakuum erhielt man 2,1 g (95 %) des öligen Produkts, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

D) Spiro£(7-sulfonamyl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid) -3,4' -jß~/ß-ß 1 S) -1 (ethoxycarbonyl) -S-phenylpropylJ-N- (2 ,2,2-trichloroethoxy-

carbonyl)-L-alanylJ-L-prolin-ethylesterTJ

Zu einer Lösung von 1,01 g (1,70 mMol) N-/N-£(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-S-phenylpropylJ-N-(2,2,2-trichloro- ethoxycarbonyl)-L-alanyl/-L-prolin-4-on-ethylester und 0,511 g (1,79 mMol) 1-Amino-3-chloro-4,6-benzoldisulfonamid in 15 ml Ethanol wurden 2 ml mit gasförmigem HCl gesättigtem Ethanol zugegeben. Die Lösung wurde 1,5 h lang auf 65°C erhitzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an HPLC unter Verwendung von 60 % Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel Chromatographiert, wobei man das feste Produkt erhielt.

E) SpiroZ.(7-sulfonamyl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2 ,4-bonzothiadiazin-1 ,1-dioxid) -3,4 ' -£ν-/Ν-/"( 1 S) -1-(ethoxycarbonyl)-^-phenylpropylZ-L-alanyiy-L-prolin-

ethylesterjj7hydrochlorid

Zu einer Lösung von 0,55 g Spiro/j(7-sulfonamyl-6-chloro 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)-3,4·- /?i-^-/r(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl7-N-jf2,2,2 trich1oroethoxycarbonyl)-L-alanylZ-L-prolin-ethyl- esterJJ in 7 ml Eisessig wurden 1,5 g Zinkstaub zugegeben. Die Mischung wurde 1,1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, über Celite filtriert und es wurde gasförmiger HCl dem Filtrat zugesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 20 % Ethylacetat in Äther verrieben, wobei man das kristalline Produkt erhielt, das die folgende Strukturformel hatte:

HCl 0 • Il

C₂H₅OC-O CH₃ CHCH₂ C2H5OOO

O₂NH₂

25 Beispiel 2

Spiro/~(7-sulfonamyl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)-3,4"-/N-/N-/T1S)-1-(hydroxycarbony1)-S-phenylpropylJ-L-alanylJ-L-prolin^/hydro-

_ Chlorid

Zu einer Lösung von 0,60 g Spiro /.(7-sulfonamyl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-i,1-dioxid)-3,4' -^-/ß-ß· 1 S) -1 - (ethoxycarbonyl) -S-phenylpropylJ-L-alanylJ-L-prolin-ethylesterJJ-hydrochlorid in 5 ml Ethanol wurden 8,3 ml einer wäßrigen 1 η Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Lösung wurde 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt, mit konzentrierter HCl auf pH 1

angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden in einer Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Nach dem Verreiben des Rückstandes mit 50 % Ethylacetat in Äther erhielt man 0,51 g des kristallinen Produkts, F. 198°C (Zers.).

Die nachstehend angegebenen, ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallenden Verbindungen wurden nach Verfahren hergestellt, wie sie in den Beispielen 1 und 2 angegeben sind.

Beispiel 3 Spiro [(y-sulfonamyl-o-chloro-S, 4-dihydro-2H-l,

■

2,4-benzothiadiazin -1, 1-dioxid )-3, 4'-[N-[N-[US)-I-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl] -L-proline]] hydrochlorid (vergleiche Formel (i) · a»d"y^el;, x*0).

Beispiel 4

Spiro [(T-sulfonamyl-e-chloro-S, 4-dihydro-2H-l, 2,4-benzothiadiazin -1, 1-dioxid )-3, 4^l-[N-[N-<-[ (IS)-I-(hydroxycarbonyD-S-phenylpropylj-L-lysylJ-L-prolin ]] dihydrochlorid (F.ormel (i) _{s a}-d^ey-l, x*0).

Beispiel 5
30.

Spiro [a-sulfonamyl-ö-chloro-a, 4-dihydro-2H-l, 2, 4-benzothiadiazin. -1, 1-dioxid )-3, 4'-[N-[N-C(lS)-l-(ethoxy.

carbonyl)-3-phenylpropyl]-L-valy..l].L._prolin ]] hydrochlorid (Formel) (i) _: a-d-l-y-1, X-O).

Spiro[(y-sulfonamyl-ö-chloro-ß, 4-dihydro-2H-l, 2, 4-benzothiadiazin -1, 1-dioxid )-3, 4'-[N-[N-[(lS)-l-(hydroxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-phenylalanyl]-L-prolin ]] hydrochlorid (Formel (i) j a-d-y·!, X=Q).

Beispiel 7

τ- Spiro[(7-sulfonamyl~6-chloro-3, 4-dihydro-2H-l, 2, 4-benzothiadiazin -1, 1-dioxid )-3. 4'-[N-[N-[.(lS)-l-(hydroxycarbonyl)- 3-methylbutyl]-L-alanyl)-L-proliti"3 ] hydtochlorid (Formel (I) _: a-d-y-xl_t X=O).

Beispiel 8

° Spiro [(T-sulfonamyl-ö-chloro-S, 4-dihydro-2H-l, 2, 4-benzothiadia2in -L, 1-dioxid )-3, 4'-[N-[N-[ClS)-l-(echoxycarbonyl)- l-(2.3-dihydro-lH-inden-2-yl) methyl]-

^_e L-alanyl]-L-prolin ,]] hydrochlorid (Formel (I) : a-d-y«l; x-OX

ι -rr-

Spiro [(y-sulfonamyl-e-chloro-S; 6-dihydro-2H-l, 2, 4-benzothiadiazin -1, 1-dioxid )-3, 4'-[N-[N-I(lS)-l-(ethoxy carbonyl)-3-· phenyLpropyll-L-alanyll-L-pipecolinsäure ]] hydrochlotid (Formel (I) : a-2, d«y-l, x»0).

Beispiel 10

τ= SpiroiCT-sulfonamyl-ö-chloro-S, 4-dihydro-2H-l, 2, 4-benzothi'adiazin -1, 1-dioxid )-3, 5'-[N-{N-[(lS)-l-(ethoxy eatbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-pipecolinsäure ]] hydrochlorid (Formel (ι) _: d-2, a-y-1, x-0).

Beispiel 11

Spiro[(T-sulfonamyl-ö-chloro-S, 4-dihydro-2H-l, 2, 4-benzothiadiazin -I, 1-dioxid )-3, 4'-[N-[N -[(1S)- !-(hydroxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-lysyl]- L-pipecolinsäure ]] -_c dihydrochlorid (Formel, (i) . _a-2, d-y»l, x-0).

Spiro! (7-6ulfonamyl-6-chlorö-3^:, 4-ä"ihydro~2H~-i", 2, 4-benzothiadiazin -X, 1-dioxid )-3, 5'-[N-[N-[US)-

l-(echoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-L-alanyl]- L-hooopipecolinsäure]] hydrochlorid (Formel (ι) . _a«d-2, y-1, x-0).

Beispiel

Spiro[(T-sulfonamyl-ö-chloto-S, 4-dihydro-2H-l, 2, 4-benzothiadiazin -1, 1-dioxid )-3, 4'-[N-[N-<-[ (lS)-l-(hydto· xycarbonyU-S-phenylpropylJ-L-lyeylJ-L-homopipecolinsäure 3 ] dihydrochlorid (Formel (ι) _: a-3, d-y-1, χ·0).

Beispiel

SpitoICT-sulfonamyl-ö-chloro-S, 4-dihydro-2H-l, 2,

4-benzothiadiazin -1. 1-dioxid -3, 4'-[N-[N-[ (•lS)-l-(hydroxycarbony1)-1-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)methy1]-L-alanylj-L-homopipecolin.säure ,]] hydtochlotid (Formel (I):

a»3, d-y«l, x-0).

Spiro [(T-sulfonamyl-e-chloro-S, 4-dihydro-2H-l, 2, ₅ 4-benzothiadiazin -1. l-dioxid )-3, 4^f-[N-(3-tnercapto-2-methyl. propargyl)-L-prolin ]] (Formel (i) : a-d-y-1, x-0).

Beispiel Spiro (T-sulfonamyl-ö-chloro-S, 4-dihydro-2H-l, 2,

4-benzothiadiazin -1, l-dioxid )-3, 4'-[N-(3-trimethyl- acetylthio-2- methylpropanoyl)-L-prolin ]] (Formel (ι): 1= a-d-y-1, x-0).

Claims

3507578 Patentansprüche

1. Cyclische Spirο-Verbindung, gekennzeich η e t durch die allgemeine Formel

Y₂-C-O .

worin bedeuten:

Q Y₁-C(O)-C^(R₁J-NH-, -NH₂, R₁-C (0) -S- (C*H (R₁) ) _Q_^- oder HS-(C*H(R..) )„..-;

Y₁ und Y₂ unabhängig voneinander jeweils -OH, -OR oder

eines der Symbole χ und y die Zahl 1 und das andere die Zahl 0;

R, R₁, R₂, R. und R- unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl, worin der Arylrest bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Cycloalkyl mit 3 bis 10

Kohlenstoffatomen, kondensiertes Cycloalkylaryl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert ist durch -NH₂, -NH-C(NH₂)=NH₂ oder -N-C=NCH=CHCH=N; A, B und E unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff,

Halogen, Hydroxy, -CF₃, -OR, -NR₁R₃, -C(O)Y₁, -SO₂R oder -SO₂NR₁R₂, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Reste A, B und E nicht Wasserstoff darstellen;

X₁ -(CH₉) -, -(CH₉), S (CH₉) -, -(CH₉), C(O) (CH₉)

oder -(CH₂)_bCH(R₃)(CH₂)_C-; X₂ -(CH₂)_d-, -(CH₂)_eS(CH₂)_f-, -(CH₂)_eC(O)(CH₂)_f-

oder -(CH₂)_eCH(R₃)(CH₂)_f-; mit der Maßgabe, daß a eine Zahl von 0 bis 4, b eine Zahl von 0. bis 3, c eine Zahl von 0 bis 3, d eine Zahl von bis 4, e eine Zahl von 0 bis 3, f eine Zahl von 0 bis 3, (a+d) eine Zahl von 2 bis 4, (a+e+f) eine Zahl von 1 bis 3, (b+c+d) eine Zahl von 1 bis 3 und (b+c+e+f) eine Zahl von 0 bis 2 darstellen; und

R-. Hydroxy, Phenyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ;

worin die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und kondensierten Arylcycloalkylgruppen Substituenten tragen können, die ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CF₃, -OH, -SH, Halogen, -NO₂ und -COCR;

sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze davon.

2. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Spiro-Kohlenstoffatom in der (S)- oder (R)-Konfiguration vorliegt und die anderen unsymmetrischen Kohlenstoffatome in der (S)-Konfiguration vorliegen.

3. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) R₄, R₅ und E Wasserstoff bedeuten.

4. Verbindung oder Salz nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X₁ -(CH^a" ^{und X}2 ~^^CH2*d~ ^bedeuten·

5. Verbindung oder Salz nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ und Y₂ unabhängig voneinander jeweils -OH oder Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.

6. Verbindung oder Salz nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder kondensiertes Arylcycloalkyl und IU Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, kondensiertes Arylcycloalkyl

5 oder aminosubstituiertes Alkyl bedeuten.

7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um Spiro£~(7-sulfonamyl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)-3,4'-/ΝΙΟ /β-£\ 1 S) -1 - (ethoxycarbonyl) -S-phenylpropy^-L-alanylJ-L-prolin_7_7 und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze.

8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,

daß es sich dabei handelt umSpiro£(7-sulfonamyl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)-3,4'-ßj-/N-Ot-Zi 1S) -1- (hydroxycarbonyl) -3-phenylpropyIJ-L-lysyl7-L-prolini77 und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze.

9. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um Spiro/,(7-sulfonamyl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-i,1-dioxid) -3,4 '-/Ji-ZN-ZTiS) -1- (ethoxycarbonyl) -3-phenylpropyl7-L-valyl7-L-prolin27 und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze .

10. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, 30_t daß es sich dabei handelt um SpiroZT7-sulfonamyl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) -3,4' -/ß-ßl-ßlS) -1 - (hydroxy carbonyl) -3-phenylpropyl_7-L-phenylalanyl7-L-prolin27 und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze.

11. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um Spiro/"( 7-sulf onamyl-6-chloro 3,4-dihydro-2H-1,2,4benzothiadiazin-1 ,1-dioxid) -3,4 '- ßl-/ß-ßiS) -1-(hydroxycarbonyl) -S-methylbutylJ-L-alanylJ-L-prolin77 und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze.

12. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um Spiro/.(7-sulfonamyl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)- 3,4 ' -£N-Jß-ß 1 S) -1 - (ethoxycarbonyl) -1 - (2 ,3-dihydro-

iH-inden-2-yl)methylJ-L-alanyl7-L-prolin27 und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze. · . 15

13. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um Spiro/"(7-sulfonamyl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) -3,4 '-ZJJ-ZN-ZT(IS)-i-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropylJ-L-alany^-L-pipecolinsäure^ und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze.

14. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um SpiroZ.(7-sulfonamyl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)-3,5'-Zn-Zn-ZJI 1S) -ί-( ethoxy carbonyl) -S-phenylpropyr L-alanyl7-L-pipecolinsäureT7_7 und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze.

15. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um SpiroJÜ7-sulfonamyl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-i,1-dioxid)- 3,4' -Ζίί-ΖΝ <*-ZTi S) -1 - (hydroxycarbonyl) -S-phenylpropy]^- L-lysyr7-L-pipecolinsäur^_7 und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze.

16. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um Spiro/_( 7-sul f onainyl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)-3,5' -ßl-{ß~0.1 S) -1 - (ethoxycarbonyl) -3-phenylpropyl7-L-alanylJ-L-homopipecolinsäure7_7 und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze .

17. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um Spiro/.(7-sulfonamyl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-i,1-dioxid)-3,4' -/N-lß-0ir£(1S) -1- (hydroxycarbonyl) -3-phenylpropyl7-L-lysy!7-L-homopipecolinsäure27 und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze.

18. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um Spiro/(7-sulfonamyl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid-3,4'- /N-/ß-βϊS) -1-(hydroxycarbonyl) -1- (2,3-dihydro-IH-inden-2-yl)methyl7-L-alanyl7~L-homopipecolinsäure und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze.

19. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um Spiro£i7-sulfonamyl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) -3,4' -^JI-(3-mercapto-2-methylpropanoyl) -L-prolin27 und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze.

20. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um Spirc/jf7-sulfonamyl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)-3,4'- ^N- (3-trimethylacetylthio-2-methylpropanoyl) -L-prolin7_7 und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze.

21. Verfahren zur Herstellung von Ν-/Ν-/1Ί S)-1-(Ethoxycarbonyl) -3-phcnylpropyl_7~N- (2,2, 2-tr ichloroethoxycarbonyl) -L-alany iy-L-prolin-4-on-alkylester, dadurch gekennzeichnet, daß man N-/J1S)-1-(Ethoxycarbonyl) 3-phenylpropyl7-N-(2 _t2,2-trichloroethoxycarbonyl)-L-alanin und 4-Hydroxy-L-prolinalkylester miteinander umsetzt und anschließend das resultierende Produkt mit einem Oxidationsmittel oxidiert.

22. Verfahren zur Herstellung von SpiroZ-(7-sulfonamyl-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxid) -3,4 ' ~3-3-/J1 S) -1- (ethoxycarbonyl) -3-phenylpropyl7-N-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-L-alanyl7-L-prölinalky Iester27> dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Amino-3-chloro-4,6-benzol-disulfonamid mit N-ZN-/! 1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropy l7~2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-L-alany17-L-prolin-4-on-alkyIester umsetzt.

23. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine antihypertensiv wirksame Menge einer Verbindung oder eines Salzes nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 20, gegebenenfalls assoziiert mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält.

24. Verwendung einer antihypertensiv wirksamen Menge einer Verbindung oder eines Salzes nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 20 zum Lindern der Hypertension bei einem daran leidenden Patienten durch Verabreichung an

30· den Patienten.