DE3507576A1

DE3507576A1 - Antihypertensive spiro-amidoamino-verbindungen und sie enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE3507576A1
Application number: DE19853507576
Authority: DE
Inventors: Howad Holmdel N.J. Jones; Paul Tuckahoe N.Y. Menard; John J. Parsippany N.J. Piwinski; Jerry W. Tuckahoe N.Y. Skiles; John T. Greenwich Conn. Suh
Original assignee: USV Pharmaceutical Corp
Current assignee: USV Pharmaceutical Corp
Priority date: 1984-03-02
Filing date: 1985-03-04
Publication date: 1985-09-05
Also published as: GB2155015A; GB2155015B; US4556652A; IT8519719A0; IT1183699B; GB8505509D0; JPS60215679A; AU579352B2; ZA851617B; ES541395A0; ES8606874A1; AU3947085A

Description

GRÜNECKER, KINKELDEY₁ STOCKMAIR &:PAf5TNER

USV PHARMACEUTICAL CORPORATION 1 Scarsdale Road Tuckahoe, New York USA

!(PATENTANWÄLTE

BJRj)PEAN PATENT ATTORNEVS

A GRÜNECKER, bpling DR H. KINKELDEY. an. ins DR W. STOCKMAIR. OPL iN<i.»E ε ( DR K. SCHUMANN, dipt phvs

P H JAKOB. CHPL IMG

DR. G. BEZOLD. oplchem

W. MEISTER. DPLiNS

H. HILGERS. DiPLiNS

DR H. MEYER-PLATH. dipling

8000 MÜNCHEN 22 MAXIMILIANSTRASSE SB

P 19 423

Antihypertensive Spiro-amidoamino-Verbindungen und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Die Erfindung betrifft neue antihypertensive Spiro-amido-15 amino-Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sowie sie enthaltende pharmazeutische Präparate für die Behandlung der Hypertension bei darunter leidenden Patienten.

20 Allgemein betrifft die vorliegende Erfindung Spiro-amidoamino-Verbindungen der allgemeinen Formel

0 X₁

II / \ /

Q-C*HCN-Z c*

12 CHR₆ X₂- N(SO₂)_y Y2-C-0 R₆

-C i

(I)

30 und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, worin bedeuten:

3507575 ^:..^:"

Q Y₁ -C (O) -CH(R₁) -NH-, -NH₂, R₁^_0-1

oder HS-(CH(R₁)J_0-1-;

Y₁ und Y₉ unabhängig voneinander -OH, -OR oder -NR₁R₀; Z -CH oder -N^ ;
eines der Symbole χ und y 1 und das andere 0;

R jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl, worin der Arylrest bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Cycloalkyl

mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, kondensiertes Cycloalkylaryl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe oder ein aminosubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R₁ jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl, worin der Arylrest bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, kondensiertes Cycloalkylaryl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe oder eine aminosubstituier te Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R₂ jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit bis zu 12 Kohlenstoff

atomen, Arylalkyl, worin der Arylrest bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, kondensiertes

30, Cycloalkylaryl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe oder eine aminosubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ;
R- -OH, Phenyl oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen;

R. und Rr unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl, worin der Arylrest bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoff

atome enthält, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, kondensiertes Cycloalkylaryl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe oder eine aminosubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

Rg jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl, worin der Arylrest bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Cycloal

kyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, kondensiertes Cycloalkylaryl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe oder eine aminosubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

A, B und E unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, -OH, -OR, -CP-., -NR₁R₀, -C(O)Y₁, -SO-R oder -SO-NR₁R₀, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Reste A, B und E nicht Wasserstoff darstellen;

-(CH₂V, -<CH₂)_bS(CH₂)_c-, )_c-, -<CH₂)_bC(O)(CH₂)_c-,

!«■MM

-(CH₂)_bCH(R₃)(CH₂)_c-, -(CH₂)-

κ β

-(CH₂)g-C - C-CCH₂)J₁- oder 35

₂ -(CH₂)_eC(O)(CH₂)_r

mit der Maßgabe, daß a, b, c, d, e, f, g und h jeweils Null oder eine positive ganze Zahl von bis zu 6 bedeuten und so ausgewählt werden, daß der durch X₁, X₂ und die beiden Atome, an die sie gebunden sind, gebildete Ring 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und kondensierten Arylcycloalkylgruppen Substituenten tragen können, die ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CF-, -OH, -SH, Halogen, -NO, und -COOR.

Zu bevorzugten Substituenten innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung gehören diejenigen, in denen bedeuten ;

Y₁ und Y₂ unabhängig voneinander jeweils Hydroxy, Benzyloxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen; R₁ H; Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; Phenylalkyl, worin der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und insbesondere Phenethyl; oder Indanyl, z.B. 2-Indanyl; R₂ H; Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert ist durch Amino oder ein Aminoderivat, wie z.B. "NH₂, -NH-C(NH₂)=NH₂ oder -N-C=NCH=CHCH=N; und wobei R₀ insbesondere NH₀(CH₀).- bedeutet; Rg H; Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; aminosubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder Phenyl oder Phenyl-C..__g-alkyl;

A -NH₂; -OH; Phenoxy; Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; -SO₀NR₁R₀, worin R₁ und R₀ Wasserstoff oder

insbesondere beide Wasserstoff darstellen;

C-o

B Halogen und insbesondere Chlor oder -CF,; und E Halogen oder Wasserstoff.

Der durch Χ', X- und die Atome, an die sie gebunden sind, gebildete Ring enthält insgesamt 5 bis 8 Atome. Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeuten Z -C*H und X^ und X₂ bedeuten jeweils -(CH₂)₂"· X₁ oder X₂ kann durch eine R₃~Gruppe substituiert sein, bei der es sich vorzugsweise handelt um -OH oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Substituenten für R₄ und R₅ sind -H oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

Die Alkylgruppen umfassen geradkettige und verzweigte Gruppen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl und dgl. Unter "Halogen" sind hier Chlor, Brom, Jod und Fluor zu verstehen.

Bevorzugte Substituenten für R₁, R₂ und/oder R₆ umfassen auch Cycloalkylgruppen, Arylgruppen, heterocyclische Gruppen und kondensierte Arylcycloalkylgruppen, wie oben definiert, von denen jede direkt oder über eine Alkylenbrücke -(CH₂) -» worin η eine Zahl von 1 bis 6 bedeutet, an die Hauptkette des Moleküls (I) gebunden sein kann. Zu bevorzugten Cycloalkylgruppen gehören Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl oder Norbornyl. Zu bevorzugten Aryl- und kondensierten Arylcycloalkylgruppen gehören Phenyl, Indolyl, Indolino, Indanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl und Decahydronaphthyl. Zu bevorzugten heterocyclischen Gruppen gehören Pyridyl, Thienyl, Furyl, Furfuryl, Tetrahydrofuryl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroiso-,chinolyl, Decahydrochinolyl, Decahydroisochinolyl, Pyrrolyl, Pyrrolidyl, Morpholinyl, Benzimidazolyl und Imidazolyl. Zu bevorzugten Arylalkylsubstituenten gehören Benzyl und Phenethyl. Zu bevorzugten Substituenten an den Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und kondensierten Arylcycloalkyl-Gruppen gehören Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, "CF-, -OH, -NH₂/ Phenoxy, -NR-R₃, -COOH, -CN, -SH, Halogen, -NO₂ und -COOR, vorzugsweise COO-(C_1-6-Alkyl).

Die Verbindungen der Formel (I) können asymmetrische Zentren an den Kohlenstoffatomen enthalten, die wie folgt markiert sind: C*. Jedes dieser Kohlenstoffatome kann eine (R)- oder (S)-Konfiguration aufweisen und hat vorzugsweise die (S)-Konfiguration. In den bevorzugten Verbindungen haben die asymmetrischen Spiro-Kohlenstoffatome die (S)- oder (R)-Konfiguration und die anderen asymmetrischen Kohlenstoffatome liegen in der (S)-Konfiguration vor. Die einzelnen optischen Diastereoisomeren sowie Mischungen davon gehören ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Wenn bei den Syntheseverfahren diastereoisomere Produkte erhalten werden, kann das gewünschte diastereoisomere Produkt durch konventionelle Chromatographisehe oder fraktionierte Kristallisationsverfahren abgetrennt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Kuppeln einer Verbindung der Formel

Q-C*HCOH

R₂
mit einer Verbindung der Formel '

HN

Die Verbindung (III) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

(IV)

mit einer Verbindug der Formel

I_{1 /0}CH

ην z* y» ^

CHR₆ X^ OCH₂

Y₂C-O

Die verschiedenen Substituenten an den Verbindungen (II), (HD / (IV) und (V) haben die oben angegebenen Bedeutungen .

Es ist für den Fachmann auf diesem Gebiet klar, daß das Kuppeln der Verbindungen (II) und (III) unter An-Wendung konventioneller Peptidbrückenbindungsverfahren durchgeführt werden kann, beispielsweise in Gegenwart eines kuppelnden Agens, wie z.B. DCC (Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid) oder CDI (N,N'-Carbonyldiimidazol). Alternativ kann es auch bevorzugt sein, die -COOH-Gruppe der Verbindung (II) in -C(O)Cl zu überführen und dann das resultierende Zwischenprodukt mit der Verbindung (III) umzusetzen. Dies ist der bevorzugte Weg, wenn Q ein Schwefelatom enthält. Alternativ kann man auch vorzugsweise die Verbindung (II) in das entsprechende N-Carboxyanhydrid (NCA) überführen, indem man die Verbindung (II) mit Phosgen reagieren läßt und dann das resultierende N-Carboxyanhydrid mit der Verbindung (III) umsetzt, wobei man das gewünschte Zwischenprodukt erhält. Alternativ kann man auch den Zwischenprodukt-Spiro-₍ aminoester herstellen zuerst durch Umsetzung der Verbindung (II) mit der Verbindung (V) auf irgendeine der vorstehend beschriebenen Arten (NCA ; Säurechlorid; aktive Ester-Peptid-Kupplung), wobei man das Zwischenprodukt erhält, das dann mit der Verbindung (IV) umge-

Q5 setzt wird. Es ist klar, daß das Stickstoffatom, das sich zwischen den Kohlenstoffatomen befindet, an die R₁ und 1*2 gebunden sind, durch eine blockierende Gruppe,

Γ ' /I« wie z.B. 2,2,2-Trichlorethoxycarbony1 oder BenzyloxycarbonyI, geschützt sein sollte. Die Schutzgruppe wird anschließend entfernt, vorzugsweise nachdem die Verbindungen (II) und (III) miteinander vereinigt worden sind. Andere Aminsubstituenten, wie z.B. NH₂(CH₂J₄-, sollten auf ähnliche Weise geschützt und dann freigesetzt werden. In entsprechender Weise werden Y₁ und Y₂ vorzugsweise in Ethoxy, t-Butoxy oder Benzyloxy umgewandelt, bevor die Zwischenprodukte reagieren gelassen werden. Wenn die freie Säure erwünscht ist, wird sie anschließend erhalten durch Entfernung der Veresterungsgruppe auf an sich bekannte·Weise.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen einer der Reste Y- und Y₂ -OH und der andere Alkyl, wie z.B. Meth- °xy oder Ethoxy, bedeuten, werden vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen (II) und (III), wie vorstehend angegeben, worin einer der Reste Y- und Y₂ der gewünschte Alkylester ist und der andere eine leicht abspaltbare Estergruppe, wie z.B. t-Butoxy, ist. Das so hergestellte Amid liefert durch milde Säurehydrolyse die gewünschten Monoestermonosäuren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren und Basen Salze, die ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung gehören. Zu diesen Salzen gehören Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze (die bevorzugt sind), Erdalkalimetallsalze wie die Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-glucamin, Salze mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin und dgl. Es können auch Salze mit organischen und anorganischen Säuren, wie HCl, HBr, H₂SO₄, H₃PO₄, sowie mit Methansulf onsäure, Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Fumarsäure und Kampfersulfonsäure hergestellt werden. Die nicht-toxischen, physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obgleich auch andere Salze brauchbar sind, beispielsweise zum Isolieren oder Reinigen des Produkts.

Die Salze können auf konventionelle Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung des Produkts in Form der freien Säure oder der freien Base mit einem oder mehr Äquivalenten der geeigneten Base oder Säure in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, wie Wasser, das dann im Vakuum oder durch Gefriertrocknen entfernt wird, oder durch Austausch der Kationen eines vorhandenen Salzes gegen ein anderes Kation auf einem geeigneten Ionenaustauscherharz.

Unter der Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, einem Pseudoglobulin im Blutplasma, entsteht das Decapeptid Angiotensin I. Angiotensin I wird durch ein Angiotensin umwandelndes Enzym (ACE) in das Octapeptid Angiotensin II überführt. Letzteres ist eine aktive Pressorsubstanz, die sich als verursachendes Agens bei verschiedenen Formen der Hypertension bei verschiedenen Säugetier-Species, wie Ratten und Hunden, erwiesen hat. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in die

Renin-an-Angiotensin I-an-Angiotensin II-Sequenz eingreifen, inhibieren das Angiotensin I umwandelnde Enzym und sind daher wertvoll zur Herabsetzung oder Linderung der Hypertension.

Außerdem fördern die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine diuretische Aktivität aufweisen, die Linderung der Hypertension, indem sie die Diurese fördern, und sie sind daher auch nützlich zur Behandlung des kongestiven , Herzversagens. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gleichzeitig auch eine ACE-inhibierende und diuretische Aktivität besitzen, was besonders überraschend ist im Hinblick auf die Tatsache, daß eine solche gleichzeitige Aktivität aus den bekannten Verbindungen nicht vorausgesagt werden kann. Durch die Verabreichung einer Zubereitung, die eine oder eine Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon enthält, wird die Hypertension bei Säugetier-

species, die darunter leiden, gelindert. Geeignet für die Herabsetzung des Blutdruckes sind eine.einzige Dosis oder vorzugsweise 2 bis 4 unterteilte tägliche Dosen, die auf der Basis von etwa 0,1 bis 100 mg pro kg pro Tag, vorzugsweise von etwa 1 bis 50 mg pro kg pro Tag,verabreicht werden. Die Substanz wird vorzugsweise oral verabreicht, sie kann aber auch auf parenteralem Wege, beispielsweise subcutan, intramuscular, intravenös oder intraperitoneal, verabreicht werden.
10

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Herabsetzung des Blutdruckes verwendet werden, indem man eine oder mehrere von ihnen zu Zubereitungen, wie z.B. Tabletten, Kapseln oder Elixieren für die orale Verabreichung formuliert, oder in sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung. Etwa 10 bis etwa 500 mg einer Verbindung oder einer Mischung von Verbindungen der Formel (I) oder eines oder mehrerer physiologisch verträglicher Salze davon werden mit einem physiologisch verträglichen Vehiculum, Träger, Excipient, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Aromastoff und dgl. in einer Einheitsdosierungsform, wie sie von der anerkannten pharmazeutischen Praxis gefordert wird, compoundiert. Die Menge an aktiver Substanz in diesen Zu- bereitungen oder Präparaten ist so, daß eine geeignete Dosierung in dem angegebenen Bereich erzielt wird.

Beispiele für Adjuvantien, die in Tabletten, Kapseln und dgl. eingearbeitet werden können, sind folgende: ein .Bindemittel, wie Traganthgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; ein Excipient, wie Dicalciumphosphat; ein Desintegrationsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dgl.; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; ein Süßungsmittel, wie z.B. Saccharose,

Lactose oder Saccharin; ein Aromastoff, wie z.B.

Pfefferminz, Wintergrün- oder Kirschöl. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich

-T ■ /ft · zu den Materialien des obengenannten Typs einen flüssigen Träger, wie z.B. ein Fettöl, enthalten. Es können auch verschiedene andere Materialien als Überzüge oder um anderweitig die physikalische Form der Dosierungseinheit zu modifizieren, vorhanden sein. So können beispielsweise Tabletten mitSchellack, Zucker oder beiden überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose als ein Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie z.B. Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.

Sterile Zubereitungen für die Injektion können unter Anwendung der konventionellen pharmazeutischen Praxis hergestellt werden durch Auflösen oder Suspendieren der aktiven Substanz in einem Vehiculum, wie z.B. Wasser für die Injektion, in einem in der Natur vorkommenden pflanzlichen öl, wie Sesamöl, Kokosnußöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl und dgl., oder in einem synthetischen Fettvehiculum, wie Ethyloleat und dgl. Erforderlichenfalls können auch Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidantien und dgl. eingearbeitet werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1 A) Ethyl-N-^- (2 ^-dimethyltrimethylen-ketal-cyclohexyl/-

30. glycinat

Zu 5,0 g (0,0240 Mol) 1,4-Cyclohexandion-mono-2,2-dimethyl- trimethylenketal und 4,52 g (0,0360 Mol) Glycinethylester, gelöst in 125 ml absolutem Ethanol, wurde portionsweise über einen Zeitraum von 45 min unter äußerem Kühlen (Eis/Wasser-Bad) 1,0 g Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde verdampft und zu dem

Rückstand wurde Wasser zugegeben und dann wurde die Reaktion mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf pH basisch gemacht. Das Produkt wurde 3 mal mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man das gewünschte Produkt in Form eines blaßgelben Öls erhielt. Analyse für C₁₅H₂₇NO₄

ber.: C 62,14 H 9,56 N 4,83 gef.: 62,12 9,16 4,23

B) N-/4-Spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)cyclohex-1-yl7glycin-

ethylester-hydrochlorid

6,7 g (0,0235 Mol) Ethyl-N-/3-(2,2-dimethyltrimethylenketal).cyclohexyl7glycinat und 2,32 g (8,15 mMol) 1-Amino-3-chloro-4,6-benzol-disulfonamid wurden in 250 ml Ethanol gelöst, das vorher mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt worden war. Die resultierende Mischung wurde 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei man einen Feststoff erhielt. Zu dem Rückstand wurde Äther zugegeben und dann wurde filtriert, wobei man das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffes erhielt, F. 185⁰C (Zers.). Analyse für C₁₆H₂₃ClN₄OgS₂.HCl.2 1/2H₂O ber.: C 35,04 H 5,33 N 10,22 gef.: 34,55 5,49 9,61

C) N-/4-Spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)cyclohex-1-yljglycinhydrochlorld

6,0 g (11,9 mMol) N-/4-Spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-i,1-dioxid)cyclohex- i-yljglycinethylester-hydrochlorid wurden zu 500 ml Ethanol zugegeben, dann wurden 1,34 g (23,8 mMol)

Kaliumhydroxid zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Unter Rühren wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugetropft, bis der pH-Wert 3 betrug. Es wurden etwa 500 ml Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt. Zu dem Rückstand wurde Äther zugegeben und der Feststoff wurde filtriert und mit Äther gewaschen, wobei man das Produkt in Form eines farblosen Feststoffes erhielt, F. 205 bis 21O⁰C.

Analyse für C₁₄H₁₉ClN₄O₆S^HCLH₂O ber.: C 34,08 H 4,50 N 11,36 gef.: 34,36 4,58 11,69

D) N-/N-/(1S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl7-N-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonyl)-L~alanyl7-N-/4-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1 ,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)cyclohex-i-yiyglycin-

ethyle ster

Zu einer Lösung von 2,76 g (6,07 mMol) N-<T(1S) -1-Ethoxycarbonyl-S-phenylpropylJ-N-(2,2,2-trichloroethoxy- carbonyl)-L-alanin in 15 ml trockenem Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 1,6 ml Oxalylchlorid und dann 12 μΐ Dimethylformamid zugetropft. Die resultierende Lösung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Methylenchlorid wurde verdampft und zu dem Rückstand wurde Toluol zugegeben. Das Toluol wurde im Vakuum (T unter 5O⁰C) entfernt, dann wurde eine weitere Portion Toluol im 30. Vakuum (T unter 50⁰C) entfernt und der Rückstand wurde 30 min lang unter Hochvakuum (ölpumpe) gesetzt. Der Rückstand wurde in 7 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt und auf -10⁰C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde dann über einen Zeitraum von 10 min eine Lösung von 3,17 g (6,22 mMol) N-/?-SpiroJ6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-i,1-dioxid)eyelohex-1-yljglycinethylester-hydrochlorid und 3,80 ml Triethyl-

amin in 28 ml trockenem Methylenchlorid zugetropft. Die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und dann über Nacht gerührt. Das Methylenchlorid wurde verdampft und dann wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde 2 mal mit 0,1 η HCl, 2 mal mit Wasser, 1 mal mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das rohe Produkt in Form eines blaßgelben Öls erhielt. Das rohe Produkt wurde durch HPLC unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Ethylacetat/n-Hexan/Ethanol (60:30:5) als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung in zwei Diastereoisomeren mit R_f-Werten (Silicagel) von 0,369 und 0,536 in dem obigen Lösungsmittelsystem aufgetrennt. Die Verbindung mit einem R_£-Wert von 0,369 hatte einen Schmelzpunkt (F.) von 165 bis 17O⁰C, und diejenige mit einem R^-Wert von 0,536 hatte einen Schmelzpunkt (F.) von 158 bis 16O⁰C. Das Hauptprodukt war dasjenige mit einem R_f-Wert von 0,369 (etwa 9:1).

R_f = 0,369, F. 165 bis 17O⁰C

Analyse	für C₃₄H₁	.^Cl₄N₅O₁.	1^S12	,75
ber.:	C 45,19	H 4,80	N 7	,48
gef.:	45,91	4,90	7
F. 158	bis 160°C			4^H1
25 Analyse	für C₃₄H₄	3Cl₄N₅O₁.	,S₂. C
ber.:	C 46,67	H 5,44
gef.:	46,69	4,92

E) N-£N-/11S)-1-Ethoxycarbonyl-S-phenylpropylZ-L-30. alanyl7-N7^4-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)cyclohex-1-yl7glycin-ethy!ester

0,62 g (0,686 mMol) N-£j-£(1S) -i-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropy!7~N- (2,2,2-tr ichloroethoxy carbonyl) -L-alanyl7~N-/4-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-

benzothiadiazin-1,i-dioxidjcyclohex-i-yljglycinethylwurden in 6 ml Eisessig gelöst und dann wurden

. a

1,8 g Zinkstaub portionsweise zugegeben und die resultierende Mischung wurde unter Stickstoff gesetzt. Die Reaktionsraischung wurde 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Zink wurde abfiltriert und mit einer geringen Menge Eisessig gewaschen. Das Piltrat wurde im Vakuum (T unter 4 5°C) eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Toluol zugegeben und dann wurde im Vakuum (T unter 4 5°C) eingedampft. Der Rückstand wurde etwa 1 h lang unter Hochvakuum (ölpumpe) gesetzt und dann wurde Äther zu dem Rückstand zugegeben, wobei man das gewünschte Produkt beim Kratzen in Form eines farblosen Feststoffes erhielt, der filtriert und mit Äther gewaschen wurde, F. 18O⁰C, der die folgende Struktur hatte:

H HO CNH-C-C-

Il

-NCH₂COC₂H₅

SO₂NH₂

Beispiel 2

Ν-/Ν-/Ί1S)-1-Carboxy-a-phenylpropylJ-L-alanylJ-N- ^4-spiro(6-chloro-3_f4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)-cyclohex-1-y3_fc7glycin-hydrochlorid 0,50 g (0_f688 mMol) N~ZN-/(1S)-1-Ethoxycarbonyl-3-

phenylpropy3j-L-alany!7-N-^-spiro(6-chloro-3,4--dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,i-dioxidjcyclohex-i-y^glycinethy !ester wurden zu 50 ml Ethanol

zugegeben und unter Stickstoff gesetzt. Dann wurden 4 0 nü 1 η NaOH zugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der größte Teil des Ethanols wurde im Vakuum (T unter 45°C) verdampft. Es wurden etwa 100 ml Wasser zu dem Rückstand zugegeben und dann wurde unter Rühren konzentrierte Chlorwasser stoff säure zugetropft, bis ein pH-Wert von etwa 3 erreicht war. Das Produkt wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man einen Feststoff erhielt. Zu dem Rückstand wurde Ethanol zugegeben und das feste Produkt wurde filtriert und mit Ethanol gewaschen, F. 160⁰C. Analyse für C₃₇H₃₄ClN₅O₉S₂ .2HCLCH₃CH₂OH ber.: C 42,08 H 5,12 N 8,46 gef.: 42,09 4,64 8,20

Beispiel 3 A) N-fc'. -Carbobenzoxy Iy sine thy !ester

Zu 69,7 g N-fc -Carbobenzoxylysin wurden 1000 ml Ethanol zugegeben, das mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt worden war. Die resultierende Lösung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in 500 bis 600 ml Chloroform aufgenommen. Das Chloroform wurde zweimal mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, filtriert und eingedampft, wobei man das gewünschte Produkt in Form eines farblosen Öls erhielt

30,(69,9 g) .

B) N-Ä-/J-(2,2-Dimethyltrimethylenketal)cyclohex-1-yl7- N-£ -carbobenzoxy-L-lysin-ethyIester

22 g (71,3 mMol)' N-£.-Carbobenzoxylysin-ethylester und 10,0 g (50,4 mMol) 1 ^-Cyclohexandion-mono-a^-dimethyltrimethylenketal wurden in 350 ml absolutem Ethanol gelöst in einem Rundkolben, der mit einem Trocknungsrohr

-¹^. as-(CaSO₄) ausgestattet war. DiG Reaktionsmischung wurde mittels eines Eis/Wasser-Bades auf 5°C abgekühlt und dann wurden 1,99 g Natriumcyanoborhydrid portionsweise über einen Zeitraum von 30 min zugegeben. Das Eisbad wurde weggenommen und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Ethanol wurde verdampft und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Das Produkt wurde mehrmals in Chloroform extrahiert, einmal mit Wasser., zweimal mit 10 %igem wäßrigem Natriumbicarbonat, erneut mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das rohe Produkt erhielt. Das rohe Produkt wurde durch HPLC über Silicagel unter Verwendung des Lösungsmittelsystem Chloroform/Aceton (9:1) gereinigt. Auf diese Weise erhielt man das gewünschte Produkt in Form eines farblosen Öls.

Analyse für C₂₇H₄₃N₂O₆-I 1/2H₂O
ber.: C 62,64 H 8,76 N 4,41
gef.: 62,56 8,48 4,20

C) N(x-Z4-Spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1 ,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)cyclohex-1-yl7-Ne-carbo-

benzoxylysin-ethy!ester

4,0 g (8,15 mMol) NOC -/4-(2,2-Dimethyltrimethylenketal)- cyclohex-1-yl7~N6 -carbobenzoxy-L-lysinethylester und 2,32 g (8,15 mMol) i-Amino-S-chloroHUe-benzol-disulfonamid wurden in 125 ml Ethanol gelöst, das vorher mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt worden war. Die resultierende Mischung wurde 3 Tage lang bei Raum- ,temperatur gerührt. Es wurden etwa 250 ml Äther zu der Reaktionsmischung zugegeben und der Feststoff wurde abfiltriert und mit einer geringen Menge Wasser gewaschen. Auf diese Weise erhielt man das gewünschte Produkt, das Hydrochloride in Form eines farblosen Feststoffes (4,53 g),

F. 225 bis 227⁰C.

Analyse für C₂₈H₃₈ClN₅OgS₂. 1 1/2 H₃O

ber.: C 48,09 H 5,91 N 10,02

gef.: 48,37 5,92 9,40 (freie Base)

D) NtX -_N-_1S-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl7-N-(2,2,2-trichloro-ethoxycarboriyl) -L-alany_7"-N£X- /^-spiroiö-chloro-S^-dihydro-T-sulfamoyl-i ,2 , 4-benzothia· diazin-1,1-dioxid)-cyclohex-1-yl7~Nfc -carbobenzoxy-

lysin-ethylester.

Zu einer Lösung von 2,0 g (4,40 mMol) N-£(1S)-1-Ethoxycarbonyl-S-phenylpropyiy-N-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-L-alanin in 15 ml trockenem Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 1,5 ml Oxalylchlorid und danach 12 μΐ Dimethylformamid zugetropft. Die resultierende Lösung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Methylenchlorid wurde verdampft und zu dem Rückstand wurde Toluol zugegeben. Das Toluol wurde ira Vakuum (T unter 5Ot) entfernt, dann wurde eine weitere Portion Toluol zu dem Rückstand zugegeben. Das Toluol wurde erneut im Vakuum (T unter 50t) entfernt und der Rückstand wurde 1 h lang unter Hochvakuum (ölpumpe) gesetzt. Der Rückstand wurde in 10 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, unter Stickstoff gesetzt und auf 5⁰C abgekühlt.

Zu dieser Lösung wurden dann über einen Zeitraum von 10 min eine Lösung von 2,2 g (3,10 mMol) N-00-/4-Spiro (6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) cyclohex-1-ylJ-N-6. -carbobenzoxylysin-ethylester-hydrochlorid und 2,0 g Triethylamin in 20 ml trok- kenem Methylenchlorid zugetropft. Die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und dann über Nacht gerührt. Das Methylenchlorid wurde verdampft und dann wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde zweimal mit 0,1 η HCl, zweimal mit 10 %igem wäßri- ,gern Natriumbicarbonat, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das Produkt in Form eines orangefarbenen Glases erhielt. Zu dem Rückstand wurde Äther zugegeben, der bewirkte, daß das vorstehend beschriebene Glas fest wurde zu einem amorphen Feststoff. Der Feststoff wurde filtriert und mit Äther gewaschen, wobei man das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffes erhielt (2,3 g), F. 153⁰C.

3507576	C₄₆H₁	_;8C1₄N	6°-	-VT-	1/2
1 Analyse für	,87 *	H 5,	50	13^S2'²	,28
ber.: C 47	,86	5,	13	N 7	,11
gef. : 4 7			7

E) N(^-^N £"(1 S)-1-Ethoxy carbonyl-3-phenylpropy 17-N-(2 ,2,2—trichloro-ethoxycarbonyl) -L-alanylJ-Nt*· /4-(2,2-dimethyltrimethylenketal)cyclohex-i-ylj-

N £ -carbobenzoxy-L-lysin-ethy!ester

Zu einer Lösung von 2,76 g (6,07 mMol) N-/"(1S)-1-ethoxycarbonyl-S-phenylpropylJ-N-(2,2,2-trichloro- ethoxycarbonyl) -L-alanin in 15 ml trockenem Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoff atmosphäre 1,6 ml Oxalylchlorid und danach 12 μΐ Dimethylformamid zugetropft. Die resultierende Lösung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Methylenchlorid wurde verdampft (T unter 45⁰C) und es wurde Toluol zu dem Rückstand zugegeben. Das Toluol wurde im Vakuum entfernt (T unter 4 5°C), dann wurde eine weitere Portion Toluol zu dem Rückstand zugegeben. Das Toluol wurde erneut im Vakuum verdampft (T unter 45⁰C) und der Rückstand wurde 1 h lang und Hochvakuum (ölpumpe) gesetzt. Der Rückstand wurde in 7 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt und dann auf -1O⁰C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden dann über einen Zeitraum von 10 min 3,09 g (6,29 mMol) N-Ot-24- (2,2-Dimethyltrimethylenketal) cyclohex-1-yl7~N-£. -carbobenzoxy-L-lysinethylester und 1,5 ml Triethylamin, gelöst in 20 ml Methylenchlorid, zugetropft. Das Kühlbad wurde weggenommen und die Reaktions-30,mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde Wasser zu der Reaktionsmischung zugegeben und das Produkt wurde dreimal in Methylenchlorid extrahiert, zweimal mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das rohe Produkt in Form eines rötlich gefärbten Öls erhielt. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie über SiIicagel unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Methylen-

chloric! /Aceton (95:5) als E] uierunqsmi t tel qoroiniqt. Das Produkt wurde wie in der Stufe (C) dieses Beispiels als alternativer Weg zu dem Produkt der Stufe (D)

mit 1-Amino-3-chloro-4,6-benzoldisulfonamid umgesetzt. 5

F) N<x-/N-<T( 1 S) -1 -Ethoxycarbonyl-S-phenylpropyiy-L-alany 17-Nt*-/4-spiro (6-ChIOrO-S, 4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-i,1-dioxid)-cyclohex-1-yl7-N£-carbobenzoxylysin-ethylester-

hydrochlorid

1,93 g (1,74 mMol) NOC-/N-/"( 1 S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl7~N-(2,2,2-trichloroethylcarbonyl)-L-alanyl7-Not-/4-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxid) cyclohex-i-y]/?-N £ -carbobenzoxylisin-ethylester wurden in einer CH₂Cl₂ZHOAc (20 ml/5 ml)-Mischung gelöst, dann wurden 6,0 g Zinkstaub portionsweise zugegeben und das System wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 1/2 h lang bei Raumtemperatur gerührt.

^0 Das Zink wurde abfiltriert und mit einer geringen Menge Eisessig und Methylenchlorid gewaschen. Es wurde wasserfreier Chlorwasserstoff durch das Filtrat etwa 5 min lang hindurchgeleitet. Dann wurde das Filtrat im Vakuum (T unter 45°C) eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Ethyl-

^° acetat und Wasser zugegeben und dann wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid zugetropft, bis ein pH-Wert von 8 bis 9 erreicht war. Die freie Base wurde mehrmals in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, über Magne- ' siumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das Produkt in Form eines blaßgelben Öls erhielt (0,71 g).

G) Να--/Ν-Ζ11 S) -Carboxy-a-phenylpropylJ-L-alanylJ-Not-/4-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4- benzothiadiazin-1,1-dioxid)cyclohex-1-yl}-N£ -

c ar boben zoxyIy s inhy drochlor id

0,60 g (0,644 mMol) N« -/N-^(IS)-i-Ethoxycarbonyl-3-

phenylpropy]_7-Ii-al anyl_7-N<36 -/4-spiro (G-chloro-^ , 4-d.i hydro-7-sulfamoyl-1,2 ,4-bon?.oth.iaclia/ in-1 ,1-dioxicl) cyclohex-i-yl^-N £■ -carbobenzoxylysin wurden in 20 ml Ethanol gelöst und dann wurden 10 ml 1 η NaOH zugegeben.

Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der größte Teil des Ethanols wurde im Vakuum eingedampft (T unter 45⁰C). Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, danach wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugetropft, bis ein pH-Wert von etwa 2 erreicht war. Das Produkt wurde mehrmals in Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das gewünschte Pro dukt in Form eines farblosen Feststoffes erhielt.

H) Not -/N-/1S) -1~Carboxy-3-phenylpropyl_7-L-alanyl7-Noc -^-spiroiö-chloro-S^-dihydro^-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-i,1-dioxid)-cyclohex-1-

yljlysin-dihydrobromid

0,2 g (0,228 mMol) N«, -/N-/11S) -Carboxy-3-phenylpropy Γ7-L-alanyl^-NOC -/4-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)cyclohex-i-ylJ-Ng: carbobenzoxylysin-hydrochlorid wurden in 40 ml trockenem Methylenchlorid suspendiert und dann wurden 25 Tropfen HBr in Essigsäure (40 %ige Lösung) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde leicht mit einem Stopfen verschlossen und 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reak tionsmischung wurde auf einem Rotationsverdampfer (T unter 45⁰C) eingeengt und dann über Nacht unter Hochvakuum (ölpumpe) gesetzt. Zu dem Rückstand wurde Äther zugege-. ben und der dabei gebildete Feststoff wurde abfiltriert und mit einer geringen Menge Äther gewaschen. Auf diese Weise erhielt man 0,146 g des gewünschten Dihydrobromids in Form eines grauweißen Feststoffes, F. 130 bis 132⁰C. Analyse für C₃₁H₄₃ClNgO₉S₂^HBr

ber.: C 37,76 H 4,70 gef.: 38,11 4,88

Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der in

Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren hergestellt Beispiel 4

N-/N0C-L(IS) -1-Carboxy-3-phenylpropyl_7-L-lysyl_7-N-/3-spiro-(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)^-methylcyclopent-i-yiyglycin (vgl. Formel (I): Z = CH^; X₁ = -CH(CH₃)-;

X₂ = (₂J₂J₄
10

Beispiel 5

N-/N-/11S)-1-Carboxy-S-phenylpropylZ-L-alanylZ-N- ^-spiro (6-chloro-3 ^-dihydro-T-sulfamoyl-i ,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)cyclooct-1-yl7~L-alanin (vgl. Formel (I): Z = -CH^; X₁ = X₂ = -(CH₂)₃~).

Beispiel 6

N ca.-/NOC-/(1S) -i-Carboxy-S-phenylpropylJ-L-lysyl^Z-NoC /3-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid) -thian-5-ylT-L-lysin (vgl. Formel (I); Z = -CiC ; X₁ = "CH₂-; X₂ = -CH₂SCH₂

feispiel 7

H-ßz-ß 1 S) -1 -Carboxy-S-phenylpropylJ-L-alanyiy-N-/3-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-l,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)-piperidin-S-ylJglycin 30. (vgl. Formel (I): Z = -CHd? X·, = -CH₃-;

Beispiel 8

H-ßi-ß. 1 S) -1 -

(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzQthiadiazin 1,1-dioxid)-piperidin-i-yjjglycin (vgl. Formel (I): Z = -

N-[N-I (lS)-l-Carboxy-3-phetiylpropyl]-L-alanyl]-N-[5-spiro(6-chloro-3_t^-dihydro-7-sulfarr.oyl-l,2,Ä-benzothiadiazin -1,1-

dioxid ^-S-hydroxy-cyclohex-l-yllglycin (vgl. Formel (I): ; X₁ - -CH₂

-CH ; X₁ - -CH₂-;

Beispiel 10

N-[N*-[ (IS)-l-Carboxy-3-phenylpropyI]-L-IysyI]-N-[7-spiro(6-chlorο-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin -1, 1-dioxid )-5,6,7,8-cettahydtoisoquinoLin-5-yl]-L-alanin (vgl. Formel (I) w ζ - -Ch" ; X₁ - -CH=CCH₂-J X₂ - -CH₂-).

\-J

Beispiel 11

N-[No(-[ (lS)-Carboxy-3-phenylpropyl]-L-lysyl]-N-[3-spiro(6-chloro-3,4-dihydto-7-8ul£amoyl-l,2,4-bcnzochiadiazin -1, 1-dioxid )-indan-l-yl]«lycin (vgl. Formel (i): Z- -CH ; X₁ - -C - C-j X₂- -CH₂-).

_₀ Beispiel 12

(S)-N-[3-acecylthio;-2-methylpropanoyl]-N-[4-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-l,2,4-benzochiadiazin -1,1-dioxid )cyclo-

höx-l-yl]glycin.
35

Beispiel 13 ^ "

(S)-N-I 3-1 dihydro-7-sulfarcoyl-l,2,4-benzothiadiazin -1,1-dioxid )-indan-l· yl]-L-alanin.

Beispiel 14

N-[3-(2,2,2-ttiinethylaceCylthio)-2-methylpropanoyl]-[3-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin -1,1-dioxid )-cyclopenc-l-yl]glycin.

Beispiel 15

N-[N-[(lS)-l-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-N-

1-dioxid )cyclohex-l-yl]Alycin-

Beispiel 16

No<- [N- [(LS) -1-Ethoxycarbony 1-3-phenyptopyl ]-L-alanyl] -No{-[4-(6-chLoro-3,A-dihydro-7-sulfainoyl-l,2,4-benzothiadiazin -1, 1-dioxid )-cyclohex-l-yl]Lysin

Beispiel 17

N-[N-[(lS)-Echoxycatbonyl-3-phenylpr'opyl)-L-alanyl]-N-[3-

spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin.-1, 1-dioxid . )-indan-2-yl]glyciiu

Claims

Patentan Sprüche

1· Spiro-amidoamino-Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

I⁵

^{0 x}l N(SO₂>«
' > ^ IJ ■ ■ A (I)

Q-C*HCN-Z C* . " ' ^J

1 I \ x \

R₂ CHR₆ X₂ · N(SO₂)_y

Y2-C-0 R₆

und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, worin bedeuten:
Q

Y₁-C(O)-C⁴H (R₁J-NH-, -1 sjrl~ , K.. —Q, (0) -S-C*H (R₁)) oder HS-(C* H(R₁)J_0-1-; unabhängig voneinander jeweils -OH , -OR oder -NR₁R₂; -C*H oder

eines der Symbole χ und y 1 und das andere 0;

R jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl, worin der Arylrest bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Cycloalkyl

mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, kondensiertes Cycloalkylaryl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe oder eine aminosubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-

30. atomen;

R₁ jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl, worin der Arylrest bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Cycloalkyl

mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, kondensiertes Cycloalkylaryl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen,

eine heterocyclische Gruppe oder eine amino-

substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ;

R₂ jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit bis zu 12 Kohlenstoff atomen, Arylalkyl, worin der Arylrest bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, kondensiertes Cycloalkylaryl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen,

eine heterocyclische Gruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert ist durch -

_{2 22} oder NCH = CHCH = N-C-N-;

R -OH, Phenyl oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe

mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; R₄ und Rr unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff,

Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl, worin der Arylrest bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält

und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, kondensiertes Cycloalkylaryl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische

Gruppe oder eine aminosubstituierte Alkyl

gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

R₆ jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl, worin der Arylrest bis zu

30, 10 Kohlenstoffatome enthält und der Alkylrest

1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, kondensiertes Cycloalkylaryl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe oder eine aminosub stituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff

atomen ;

A, B und E unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, -OH, -OR, -CF₃, -

-SO₂R, -SO₂NR₁R₂, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Reste A, B und E nicht Wasserstoff darstellen;

-<CH₂)_bN(R)(CH₂)_e-, -(CH₂)_bC<0)(CH₂)_C-, -(CH₂)_bCH(R₃)(CH₂)_c-,

-(CH₂)TC-C-(CH₂).-, -(CH₂)Jc-C-(CH₉), - oder

«r— »J *" ^u *· ft £. U

-(CH₂).-, -(CH₂)Jc-C

-(CH₂)gC-C-(CH₂)_h;.

χ -(CH₂)_d-, -(CH₂)_eS(CH₂)_f-,

-(CH₂)_bN(R)(CH₂)_e-, -(CH₂)_eC(O)(CH₂)_f- oder -(CH₂)_eCH(R₃)(CH₂)_f-;

^mit der Maßgabe, daß a, b, c, d, e, f, g und h jeweils Null oder eine positive ganze Zahl von bis zu 6 bedeuten und so ausgewählt werden, daß der durch X₁, X₂ und die beiden Atome, an die sie gebunden sind, gebildete Ring 5 bis 8 Atome enthält;

wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und kondensierten Arylcycloalkylgruppen Substituenten tragen können, die ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, -CF₃, -OH, -SH, Halogen, -NO₂ und -COOR.
2. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jedes asymmetrische Spiro-Kohlenstoffatom in der (S)- oder (R)-Konfiguration vorliegt und die anderen unsymmetrischen Kohlenstoffatome in der (S)-

Konfiguration vorliegen.
3. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1 undZoder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (1) E, R. und Rr Wasserstoff und Z -Q*H- bedeuten.
4. Verbindung oder Salz nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X₁ -,(CH₀) - und X₀ -(CH₀),- bedeuten.
5. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um eine der folgenden Verbindungen handelt:

ZTd S) -1-Carboxy-3-phenylpropyIj-L-Iysy 1.7-N-/3-spiro-(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)-^-methylcyclopent-i-yljglycin;

N-/N-/11S) -i-Carboxy-S-phenylpropyiy-L-alanyiy-N-.Z.S

(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)cyclooct-1-yl7-L-alanin; NCx- -IßO^ -f( 1 S) -1 -Carboxy-S-phenylpropyJj-L-lysy2j-N-oc— Z3-spiro- (6-chloro-3 ^-dihydro-T-sulfamoyl-i ,2 ,4-benzothiadi-

__n azin-1,1-dioxid)-thian-5-yl7~L-lysin; N-/ß-£( 1 S) -1-Carboxy-3-phenylpropy 17-L-alany 17-N-/3-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)-piperidin-S-yl/glycin; TX-ßi-/A 1 S) -1 -Carboxy-3-phenylpropylJ-L-alany 17-N-i^- spiro(6-chloro-3_/4-dihydro-7-sulfamoyl-1_r2_f4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)-piperidin-i-yljglycin; N-^N-/T1 S) -1 -Carboxy-3-phenylpropyl7-L-alanyl7-N-/5-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)-S-hydroxy-cyclohex-i-ylJglycin; N-/Nöt-Z"( 1 S) -1 -Carboxy-3-phenylpropy 17-L-lysyl7-N-/7-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-S-ylJ-L-alanin; N-^JiX-/? 1 S) -Carboxy-S-phenylpropylJ-L-lysy^-N-ZS-spiro-(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-

-_ 1,1-dioxid)-indan-1-yJglycin;

(S) -N-^-Acetylthio^-methylpropanoy^-N-Za-spiro- (6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin- 1,1-dioxid)-cyclohex-1-yl7glycin;

(S) -N-/ß-Mercapto-2-iticthylpropanoyl_7~^N~Z3-spiro-6-chloro~3 , 4-dihydro-7-suIfamoyl-1 ,2 , 4-bcn'/.othiac]iazin 1,1-dioxid)~indan-1-yl7-L-alanin; N-/3- (2 ,2 ,2-Triinethylacetylthio) ^-methylpropanoyl/-/is-spiro-ie-chloro-S^-dihydro^-sulf amoyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)-cyclopent-i-ylZ/glycin;

/4- (e-chloro-S^-dihydro-T-sulfamoy] -1 , 2 , A -benzothiadiazin-1,1-dioxid)cyclohex-1-yl7glycin; N^C-/N-/"( IS)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylJ-L-alanyl/-Nix-Z4-(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1 ,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid)cyclohex-1-yl7lysin; N-/JI-/T1 S) -Ethoxycarbonyl-a-phenylpropyiy-L-alanyiy-N^- spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) -indan^-yl/glycin.
6. Verbindung und Salze davonhach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um N-/N-^[iS) -1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl7-L-alanyl7-N-/4-spiro(6-chloro-3,4- dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-i,1-dioxid) cyclohex-1-yljglycinethylester.
7. Verbindung und Salze davon nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis A, dadurch gekennzeichnet, daß es

sich dabei handelt um N-^N-ZJiS)-1-Carboxy-3-phenylpropyl7-L-alanyl7-N-^4-spiro(6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl-1,2,4-benzothiadiazin-i,1-dioxid)-cyclohex-1-yiyglycinhydrochlorid. 30,
8. Verbindung und Salze davon nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um Not-^TiS) -1 -Carboxy-3-phenylpropyXJ-L-alanyl/-NDt-^4-spiro(6-chloro-3 ,4-dihydro-7-sulfamoyl- 1,2,4-benzothiadiazin-i,1-dioxid)-cyclohex-1-yl7~ Iysindihydrobromid.
9. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß CK eine antiliyportc?nsjν wirksame Menge einer Verbindung oder eines Salzes nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, gegebenenfalls assoziiert mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält.
10. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung oder eines Salzes nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Linderung der Hypertension bei einem Patienten, der daran leidet, durch Verabreichung an den Patienten.