JPS60215691A - 抗高血圧性スピロ環状化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物及びそれらの、１＋！薬上許答しつ
る塩並びに茜血圧症治療のためのその利用に関する。

本発明は式 を有する化合物又はその製薬上許容しうる酸付加、アル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属塩に関し、上記でＱ
はＹ、−Ｃ（０）−Ｃ＊Ｈ（Ｒ１）−Ｎｌｌ−１−ＮＨ
，、Ｒ，−Ｃ（Ｑ）−８−（Ｃ来１１（Ｒ１）　）ｏ−
＋−１又はＨＥ−ＣＣ氷仄濃、））。−、−であり： ＹｌとＹ、は独立に一〇Ｈ，−ＯＲ，又は−ＮＲ，Ｒ，
であり： Ｘとｙの１つは１で他はＯであり； Ｒｓ　Ｒ１５ＲｔｓＲ＋及びＲ３は独立に水素、炭素数
１〜８のアルキル、炭素数１２以下のアリール、アリー
ル部の炭素数が１０以下でアルキル部の炭素数が１〜６
であるアリールアルキル、炭素数３〜１０のシクロアル
キル、炭素数８〜１２の縮合シクロアルキルアリール、
ヘテロ環基又は−ＮＨ，、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ，）＝ＮＨ
ｘ、又は−Ｎイ＝ＮＣＨ＝ＣＨＣＨ＝Ｎでｔ４換された
炭素数１〜６のアルキルであり：Ａ、Ｂ及びＥ４ｉ独立
に水素、ハＣ２ゲン、−０１１，−ＣＦ、、−ＯＲ，−
ＮＲＩＲ，、−Ｃ（Ｏ）ｙ、　、−ｓｏ、Ｒ，又は−８
ｏ、ＮＲ，Ｒ２であり（但しＡ、Ｂ及びＥの少なくとも
２つは水素でない）：Ｘ、は−（０７ｆｔ）ｃＬ、ＣＣ
Ｈｘ）ｂｓｃｃＨｔ）ｃ　−−（ＣＨ２）ｂｃｃＯ）（
ＣＨ，）Ｃ−１又よ−ＣＣＨ２）ｂＣＨ（Ｒｓ　）ＣＣ
Ｉｆｔ　）　ｃ−であり、 Ｘ、は−（ＣＪ１２　）　ｄ−１（Ｃ１１ｔ　）　ｇＳ
ＣＣＨｔ　）　ｆ−１−（ＣＨｔ）ｇＣ（ＱＸに’Ｈｔ
　）ｆ−１又ま−（ＣＨｘ　）ｅｃＨｃＲｓＸＣＨｔ）
ｆ−但しαは０〜４、ｂはθ〜３、Ｃはθ〜３、ｄはθ
〜４、ｅはθ〜３、ｆはＯ〜３、（ｃ＋ｄ）は２〜４、
（ｃＬ＋ｇ＋／）は１〜３、（ｂ＋ｃ＋ｄ）は１〜３、
（６＋ｃ＋ｇ＋ｆ）はθ〜２である）であり： Ｒ３はヒドロキク、フェニル、炭素ｆ＆１〜６のアルキ
ル又は炭素数１〜６のアルコキシであり：上記において
アルキル、シクロアルキル、アリール及び縮合アリール
−シクロアルキル基は炭素数１〜６のアルコキシ、−Ｃ
Ｆ８、−ｏＨｌ−８Ｈ１ハロゲン、−Ｎｏ、及ヒ−ＣＯ
ＯＲからなる群から選ばれた置換基を有しうる。

本発明における好ましい置換基には次のような基が含ま
れる： ＹｌとＹ２が独立に水酸基又は炭素数８以下のアルコキ
シであるもの： ｎｓ　がＨ−１Ｍ素数１〜８のアルキル、フェニル−ア
ルキル（ここでアルキルは炭素数１〜４を有し、より好
ましくはフェニルエチルである）、又はインダニル（た
とえば２−インダニル）であるもの； ＲｔがＨ１炭素数１〜８のアルキル又はアミノもしくは
−ＮＨ−ＣＣＮＩＩ、）瑠、ｑい−Ｃ＝ＮＣＨ＝ＣＨＣ
Ｈ＝Ｎ等のアミノ誘導体で置換した炭素数１〜８のアル
キル（ＮＨ２（ＣＨｘ　）４−がより好ましい）である
もの； Ａが＝ＮＨ２、ＯＨ，フェノキシ、炭素数６以下のアル
コキシ、　Ｓ　０ｔＮＲＩＲｔ　（ここでＲ１とＲ１は
水素、メチル父はＣ２〜、アルキル、特に共に水素が好
ましい）であるもの： Ｂがハロゲン、より好ましくはＣ１又は−ＣＦ、である
もの、そして Ｅがハロゲン父はＨであるものである。

Ｘ、、Ｘ、でつくられる咽及びそれらに結合する原子は
合計５．６又は７原子を有する、最も好ましい態様にお
いて、Ｘ２とＸ、は共に−ＣＡ−であり、これらはプロ
リｙ環を形成する、 Ｘｌ又はＸ２はＲ３基（好ましくは一〇Ｈ又は炭素数１
〜６のアルキル）で置換されうる。Ｒ４とＲ５のだめの
好ましい置換基は−Ｈ又は炭素数１父は２のアルキルで
ある。

アルキル基とは直鎖及び枝分がけ基を言み、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、３級ブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル等
がある。

ハロゲンはＣ１１，Ｅｒ、ＩとＦを意味する。

Ｒｏ及び／又はＲ１のための好ましい置換基にはシクロ
アルキル基、アリール基、ヘテロ環基及び縮合アリール
−シクロアルギル基があり、これらは式（１）の主鎖は
直接又はアルキレンブリッジ−ＣＣＨｔ）ｎ　Ｃｎは１
〜６）を介して連結しつる。好ましいシクロアルキル基
にはシクロプロピル、シクロブチル、シフローンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノル
ボルニルが含まれる。

好ましいアリール及び縮合アリール−シクロアルキル基
には、フェニル、インドリル、インドリノ、インダニル
、ナフチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチ
ルが含まれる。好ましいヘテη頃基にはピリジル、キノ
リル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒ
ドロイソキノリル、デカヒドロキシリル、デカヒドロイ
ソキノリル、ピロリジル、ピロリル、モルホリニル、フ
リル、テトラヒドロフリル、フルフリル、ベンズイミダ
ゾリル、チェニル、イミダゾリルが含まれる。好ましい
アリール−アルキル置換基にはベンジル、フェネチルが
含まれる。アルキル、シクロアルキル、アリール、縮合
アリール−シクロアルキル置換基上の好ましい置換基に
は炭素数１〜６のアルキルとアルコキ７、−ＣＦ３、−
ＯＲ，’−ＮＨ２、フェノキシ、−ＮＲ８Ｒ，、−ＣＯ
ＯＨ，−ＣＮ、　−８Ｈ，ノ・ロゲン、ＮＯ２、Ｃ０Ｏ
Ｒが含まれ、特にｃｏｏ−ｃ１〜６アルキルが好ましい
。

式（Ｉ）の化合物はＣ米とマークした炭素原子に不斉中
心を有する。これら炭素原子の各々は（Ｒ）又は（Ｓ）
配置、好ましくは（Ｓ）配置を有する。好ましい化合物
はスピロ炭素が（、Ｓ’１又は（／？）で他の不斉炭素
が（Ｓ）のものである。個々の光源異性体や混合物が本
発明に含まれることは云うまでもない。

本発明は特に（ｓ、ｓ、ｓ、ｓ）及び（ｓ、　ｓ、　ｓ
、　１化合物とその混合物及び（Ｓ、　Ｓ、　Ｓ）と（
Ｓ、　ｓ、　Ｒ）化合物及びその混合物を好ましく含む
。ジアステレオマーが得られた場合は通常のクロマトグ
ラフ法又は分別結晶法で所望のジアステレオマーを分離
しつる。

式（１）の化合物は式（２）と（３）の化合物をカップ
リングし、（２）（力 次いでンｃＨｏｎ基を酸化してンＣ＝Ｏとし、そして生
成物を式（４）の化合物 と反応させることにより製造できる。両遊離−ＮＨ，基
は〜Ｃ＝Ｏ基と反応して所望のスピロ結合を形成する。

化合物（２）、（礼（４）の種々の置換基は前記したと
おりである。

化合物（２）と（３）のカンプリングは周知のイプチド
結合法により、たとえばＤＣＣ（Ｎ、Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルボジイミド）又はＣＤＩ（Ｎ、Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール）等のカップリング剤の存在下に行
ないうる。また別法として、化合物（２）の−ＣＯＯＨ
を−Ｃ（Ｏ）Ｃｌにかえてから化合物（３）と反応させ
てもよい。また化合物（２）をホスゲンと反応させて対
応するＮ−カルボキシ無水物ＣＮＣＡ）にかえてからこ
れを化合物（３）と反応させてもよい。また化合物（４
）を（３）から酸化により誘導されるケトンと反応させ
てまずスピロアミンエステルをつくり次いでこれを上記
のいづれかの方法（ＮＣＡ；ｉｆジクロイド；又は活性
エステル−イブチドカップリング）で（２）と反応させ
て所望の中間体をつくってもよい。Ｒ１とＲ２について
いる炭素原子間にある窒素原子を２．２．２−トリクロ
ロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等の
保護基で保護してもよい。

保護基は後に、好ましくは化合物（八（礼（４）をすぎ
てから、除かれる。＃Ｈ２（ＣＲ２）４−等の置換基中
の他の窒素原子も保護して２くこと、ソ号望ましい。同
様に、ＹｌとＹ、は該中間体を反応させる前にエトキシ
、ｔ−ブトキシ、又はベンジルオキシにかえておくこと
が望ましい。遊離酸を所望の場合は公知の方法でエステ
ル基を除去すれはよい。

本発明化合物のうち、Ｙ、とＹ、０１つが一〇Ｈで他が
アルコキシ（たとえばメトキシ又はエトキシである化合
物は、化合物（２）と（３）（ここでＹｌ　とＹ、の一
方は所望のアルキルエステルで、他方はｔ−ブトキシ等
の容易に開裂しつるエステル基である）を上記のように
反応させて好ましくつくられる。かくしてつくられたア
ミド中間体は酸化され次いで（４〕と反応されて対応す
る中間体となり、これは温和な酸加水分解で所望のモノ
エステル−モノ酸を生ずる。Ｑが硫黄を含む場合は酸ク
ロライドを得る合成ルートが好ましい。

本発明化合物は種々の無機及び有機酸と塩をつくる。こ
れらも本発明に含まれる。かかる塩にはアンモニウム塩
、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩が好まし
い）、アルカリ土類金楓塩（カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等）、有機塩基との塩（ジシクロヘキシルアミン塩
、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコアミド等）、アルギニン等の
アミノ酸との塩その他が含まれる。有機、無機の酸（Ｈ
Ｃｌ、、ＨＢｒ。

ＩＩ、ＳｏいＨ３ＰＯ４メタンスルホン酸トルエンスル
ホン酸、マレイン酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸
、しょうのうスルホン酸等）の塩もつくられつる。無毒
性の生理学的に許容しつる塩が好ましいが、他の塩もた
とえは生成物の分離や精製にとって有用である。

塩は周知の方法でつくられつる。生成物の遊離酸型又は
遊離塩基型を１又はそれ以上の当鼠の適宜の塩基又は酸
と（生成塩が不溶な溶媒又は媒体中であるいは水のよう
に後で真空又は凍結乾燥で除きうる溶媒中で反応させる
とか適宜のイオン父換樹脂で塩中のカチオンを他のカチ
オンで交換する等の方法が利用できる。

アンギオテンショノゲーン、血漿中のプソイドグロブリ
ン、に対する酵素レニンの作用は、デカペプチドのアン
ギオテンションＩを生ずる。アンギオテンションＩはア
ンギオテンション変換酵素（ＡＣＥ）によってオクタ被
プチドのアンギオテンション■に変換される。後者は活
性な昇圧物質であり、種々の哺乳類例えばラット及び犬
の種々の形態の高血圧症に原因物質と関与して来た。レ
ニンのアンギオテンションＩへ、アンギオテンション■
への筋道に介入する本発明の範囲に槁する化合物はアン
ギオテンション！変換酵素を阻害し、そして従って高血
圧症の軽減及び免荷に有効である。

更に、本発明の化合物は利尿を促進することによって高
血圧症の緩和を促進する利尿活性を有し、従ってウラ血
性心不全の処置に有効である。本発明の範囲に属する化
合物はＡ　ＣＥ￥ＩｉＷ及び利尿活性を兼備して３つ、
これは先行技術の化合物かつかかる兼備された活性が予
想小米ないという事実に鑑みて全く予期せぬことである
。従って、式（１）の化合物又は医薬として許容し得る
その塩の一種又は二種以上を貧有１−る組成物の投与に
よって、高血圧症に罹っている呻乳類の高血圧症が軽減
される、単一の用量、又は好ましくは２乃至４回に分割
された１日の投与量は、竹田体重に、ｇ当り約０．１乃
全１００に９、より好ましくは毎日体重牧当り約１乃至
５０ｍ？が、血圧軽減のために適切である。この物質は
好ましくは経口的に投与されるが、然し非経口的経路例
えは皮下、ｌ！ｈ肉内、静脈内、腹腔内の方法も１史用
出来る。

本発明の化合物は一種又は二種以上を組成物例えは錠剤
、カプセル又はエリキシル’ｊＷ３？！＝口投与用組成
物、又は非経口投与用の無菌溶液又は懸濁液として製剤
することによって血圧の低下を達成するために利用出来
る。約１０乃至５００■の式（１）の化合物又は生理学
上許容し得るその塩と生理学上許容し得るビヒクル、担
体、賦形剤、バインダー、防腐剤、安定剤、芳香剤等を
許されている製薬技術によって必要とされる単位用量の
組成物とする。これらの組成物又は輩剤中の活性成分り
世は先に示した範囲の適切な投与量が達成できる様にす
る。

錠剤、カプセル等に包含出来る補助剤の例は次の通りで
ある。バインダー例えばトラガカントゴム、アラビヤゴ
ム、コーンスターチ又はゼラチン：賦形剤例えば燐酸２
カルシウム；崩壊剤例えばコーンスターチ、ポテトスタ
ーチ、アルギン酸等：潤滑剤例えはステアリン酸マグネ
シウム；甘味剤例えばスクロース、ラクトース又はサッ
カリン；芳香剤例えばペパーミント、ライターグリーン
又はチェリーの油、投与単位がカプセルの形の場合には
、上記の物質以外に液体用体例えば脂肪油を含有し得る
。さまざまのその他の物質が被覆として又は用荒単位の
物理形態の改善のために存在し得る。例えは、錠剤はシ
ェラツク、砂糖又は両者で被覆し７ても良い。シロップ
又はエリキシルは活性化合物、甘味剤としてのスクロー
ス、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素
及び芳香剤例えばテエリー又はオレンジ芳香を含有し得
る。注射用の無菌組成物は活性物質をビヒクル例えば注
射用の水、天然産の植物油例えはゴマ油、ココナツ油、
落花生油、綿実油等、又は合成脂肪ビヒクル例えはエチ
ルオレート等中に溶解又は懸濁させて、従来の製薬技術
に匠って調剤出来る。緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤等も
必要に応じて包含出来る。

以下に不発明を実施例で説明する。

例　１ Ａ　４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル塩酸
塩Ｎ−Ｃｂｚ−４−ヒドロキシル−ｚ、−フａ＋）ジエ
チルエステル（３，２９Ｙ　）をエタノール４０ｍ１に
とかし、この溶液ＶＣＨＣｌガスを飽和したエタノール
６ｍｌ’ｃ加え、１０％パラジウム炭素（ｏ、ｓｏｌを
加えた。この混合物をＰａｒｒ還元器上３０〜４　Ｑ　
ｐｓｉにて３時間水素化した。セライトで濾過して真空
濃縮し結晶２．０’ｌを得た。

５０ｍ／の塩化メチレンに＃−（（ＩＳ）−ｔ−（エト
キシカルボニル）−３−フェニルプロピル）　−Ｎ　−
（２，２。

２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（
５，９４ｇ、１３．０７　ｒｗｎｏｌ　）を加え、Ｎ、
下、これに修酸クロライド（５，７０ｍｌ、６５．３３
　ｍｒｎｏ　ｌ　）とＮｌＮ−ジメチルホルムアミド（
２０ＵＬ）を加えた。この溶液を３時間撹拌し真空濃縮
した。残渣を塩化メチレンで希釈しＮ。

下氷浴で冷却した。この溶液に、４−ヒドロキシル−Ｌ
−プロリンエチルエステル塩酸塩（１，９６ｆｌ、１０
．０５　ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６，９９ｄ、
５０．２５　ｎｙｎｏ　ｌ　）を４０Ｍの塩化メチレン
に加えた液を流加した。流加完了後、溶液を徐々に室温
まであたため、１８時間１覚痒し、真空濃縮した。残渣
をエーテルにとかし、水洗し、１０％ＨＣＩ、ｌ　Ｎ　
ＮａＯＨ，ブラインでさらに洗い、乾燥０ｈＳＯ＜＞し
、真空濃縮した。５０％酢酸エチル（ヘキサン中）を溶
離液とするＨＰＬＣでの残渣のゾロマトグラフイにより
油状物２．４４！ｊ（４１％）を得た。

Ｃ，＃−［−［（ＩＳ）−１−（エトキシカルボニル）
−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−（２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−ｊ’
口＃−（Ｎ−［（ＩＳ）−１−（エトキシカルボニル）
−３−フェニルプロピル）４−（２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニル）−Ｌ−アラニルクー４−ヒドロ
キシーＬ−プロリンエチルエステル（２，２１ｇ、３．
７１　ｍｙｎｏｌ）の３０ｍ１塩化メチレン溶液にピリ
ジニウムクロロクロメート（７）Ｃ’Ｃ）（１，６（［
！、７．４３　ｍｍｏｌ　）を加えた。この混合物を２
８時間撹拌しさらにＦＣＣ（１，６０ｇ）を加えた。混
合物を７２時間撹拌し、この溶液を傾斜し固体残渣を分
けた。残渣をエーテルで処理した。有機溶液を合せシリ
カゲル中を通した。Ｆ液を真空濃縮し油状物２．１　ｆ
ｌ　（９５％）を得た。これはさらに精製せず次工程に
向けた。

Ｄ、スピロ〔（７−スルホカミルー６−クロロ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−
１゜１−ジオキシド）−３，４’　−［＃−［＃−［（
ＩＳ）Ｎ−［Ｎ−［（１Ｂ）−１−Ｃエトキシカルボニ
ル）−３−フェニルプロピル］−Ｎ−（２，２，２−）
ジクロロエトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル〕−ｂ−
プロリンー４−オンエチルエステル（１，ＯＸ　ｊｉ　
、　１．７０ｍｍｏｌ　）と１−アミノ−３−クロロ−
４，６−ベンゼンジスルホナミド（０，５１１１／　、
　１−７９ｒｒａｎｏＬ　）との１５−エタノール溶液
にＥＣＩＩガルを飽和したエタノール２−を加んた。こ
の溶液を６５℃で１．５時間加熱し、真空濃縮した。６
０％酢酸エチルのヘキサン溶ｇを溶離液として用い残渣
をＨＰＬＣ上でのクロマトグラフにかけ固体生成物を得
た。

ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−酸
塩 スピロ〔（７−スルホデミルー６−クロロ−３＋４−ジ
ヒド０−２Ｍ−１．２．４−ベンゾチアジアジ／−１１
１−ジオキシド）−３，４’−ＬＮ−［＃−Ｌ（ＩＳ）
−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロビル
〕−Ｎ−（２，２，２−）！ｊジクロロトキシカルボニ
ル）−Ｌ−７シエル〕−Ｌ−プロリンエチルエステル）
　］　（０，５５＃　）の７ｍｌ氷酢酸溶液に亜鉛末ｔ
ｘ、ｄｇ）を加えた。この混合物を室温で１．１時間撹
拌し、セライトをつかって濾過し、Ｆｆｉ＄こＨＣＩガ
スを加えた。この溶液を真望濃縮した。残渣を２０ｙＡ
酢酸エチルエーテル溶液で処理し次の構造式をもつ結晶
生成物を得た。

例　２ スピロＬ（７−スルホデミルー６−クロロ−３＋　４−
　’ｙヒドロー２７７−１．２．４−ベンゾチアジン−
１，１−ジオキシド）−３＋４’−［＃−［Ｎ−［（Ｉ
ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルゾロ
ビル〕−Ｌ−アラニル］−Ｌ−７’ロリンエチルエステ
ル）　）塩酸塩（０，６０ｇ）の５−エタノール＠ｉｆ
こ水酸化す）　ＩＪウム水溶液（ＩＮ溶ａ８．３　ｍ　
）を加えた。この溶ｇ、を室温で２０時間撹拌し、濃塩
酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層
をプラインで洗い、乾燥ＣＭＱＳＯ，で）し、真空濃縮
した。残渣を５０％酢酸エチルのエーテル溶液で処理し
結晶生成物０．５１ｇＣｒｎ、ｐ、　１９８℃（分解）
）を得た。

実施例１−２と同様の方法で次の化合物を得た。これら
はいづれも本発明内のものである。

例　ａ スピロしく７−スルホデミルー６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，
１−一ジオキシド）−３，４’−［Ｊ／−［＃−（１，
５）−１−（エトキシカルボニルノー３−フェニルプロ
ピル）−２，−アラニル）−４−プロリン］］塩酸塩（
式（１）二α＝ｄ＝ｙ＝１；ｚ＝ｏ）。

例　丸 スピロしく７−スルホカミルー６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｂ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，
１−ジオキシド）−３，４’−Ｌ＃−ＬＭ−α−（（１
，５’）−１−（ヒドロキシカルボニル）−３−フェニ
ルプロピル〕−Ｌ−リシル〕−Ｌ−プロリン〕〕２塩酸
塩（式（１）：α％式％） ） （エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル：Ｉ−
Ｌ−バリル〕−Ｌ−プロリン〕」塩酸塩（式（１）：　
ａ＝ｄ＝ｙ＝１、ｘ＝０）。

例　６ スピロ〔（７−スルホカミルー６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，
１−ジオキシド）−３，４’−（＃−［＃−（（ＩＳ）
−１−（ヒドロキシカルボニル）−３−フェニルプロピ
ル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕〜Ｌ−１０リン’））塩
酸塩Ｃ式（１）：％式％） −ジオキシド）−３ｔ４’−（＃−（＃−［（ＩＳ）−
１−（ヒドロキシカルボニル）−３−メチルブチル］−
Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン〕〕塩酸塩（式（１）二
α＝ｄ＝１１＝１、ｘ−０）。

例　＆ スピロ〔（７−スルホカミルー６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−２１１−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１
，１−ジオキシド）−：＋、４’−Ｃ，Ｎ−ＣＮ−ＣＣ
１５）−１−（エトキシカルボニル）−１−（２，３−
ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２−イル）メチル〕−Ｌ−
アラニル〕−Ｌ、−プロリン〕〕塩酸塩（式（す：α％
式％７７＝１、ｘ＝０）。

例　ａ スピロしく７−スルホカミルー６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−２１１−’Ｌ、２．４−ベンゾチアジアジン−
１，１−ジオキシド）−３，４′−ＣＮ−ＣＮ−〔ｔｘ
ｓ）−１〜（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロ
ピル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−ピペコリン酸〕〕塩酸塩
（式（１）二α−２、ｄ＝ｙ＝１、ｘ＝０）。

例　１（Ｌ スピロ〔（７−スルホカミルー６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，
１−ジオキシド）−３，５’−（＃−（＃−［（ＩＳ）
−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル
’）−Ｚ、−アラニル〕−Ｌ−ピペコリン酸〕〕塩酸塩
（式（１）　：　ｄ＝２、ａ＝ｙ＝４．ｘ＝０）。

例　ＩＬ スピロ〔（７−スルホカミルー６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，
１−ジオキシド）−３，４’−ＣＮ−ＣＮ−α−（（１
１−１−（ヒドロキシカルボニル）−３−フェニルプロ
ピル〕−Ｌ−リシル〕−Ｌ−ピペコリン酸〕〕２塩醒塩
（式（１）：％式％） −ジオキシド）−３，５’−〔Ｎ−ＣＮ−ＣＣｌ５）−
１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）
−Ｚ、−アラニル〕−Ｌ−ホモピペコリンｒＪｔ））塩
酸塩（式（１）：％式％） −ジオキシド）−ａ、４’−ＣＮ−ＣＭ−α−〔ｔｌＳ
）−１−（ヒドロキシカルボニル）−３−フェニルプロ
ピル〕−Ｌ−リシル〕−Ｌ−ホモピペコリン酸〕〕２塩
酸塩（式％式％） ＩＨ−インデン−２−イル）メチル〕−Ｌ−アラニル〕
−Ｌ−ホモピペコリン酸〕〕塩酸塩（式（１）：　ａ＝
３、ｄ＝３／＝１、ｘ−０）。

例　１五 スピロ〔（７−スルホカミルー６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，
１−ジオキシド）−３，４’−（３−メルカプト−２−
メチルプロペノイル）〜Ｌ−プロリン〕〕（式（１）：
ａ＝ｄ＝ｙ＝１１ｚ＝ｏ）。

例　１Ｇ スピロ〔（７−スルホナミルー６−りｏｏ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，
１−ジオキシド）−３，４’−（＃−（３−トリメチル
アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−−ｆロ
リン〕〕（式（す：ａ＝ｄ＝ｙ＝１％Ｚ＝Ｏ）。

手続補正書（方式） 昭和６０年４月５日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和６０年特許願第３８９４８号 ２、発明の名称 抗高血圧性スピロ環状化合物 ３、補正をする者 事件左の関係　特許出願人 名称　ユーエスヴイー　ファーマシューテイカルコーポ
レーション ４、代理人 ０７ 住所　東京都港区赤坂１丁目１番１８号赤坂大成ビル（
電話５　Ｂ　２−７１．Ｓ　１）願書に添付の手書き明
細書の浄書 ６、補正の内容 別紙の通り、ただし内容の補正はない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 を有する化合物又はその製薬上昨容しうる酸付加、アル
   カリ金属もしくはアルカリ土類金属塩： ここで Ｑはｙ、−ｃ（ｏ）−ｃ米Ｈ（Ｒ，）−ＮＨ−１−ＮＨ
   ，、Ｒ＋−Ｃ（’）　”　（Ｃ”＃（Ｒ＋）　）。−１
   −１又はＢＳ−（Ｃ米Ｈ（７？Ｉ　）　’）。−１−で
   あり；Ｙ、とＹ、は独立に−ＯＨ，−ＯＲ，又は−ＮＲ
   ，Ｒ，であり； Ｘとｙの１つは１で他は０であり： Ｒ，Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びＲ１は独立に水素、炭素数１
   〜８のアルキル、炭素数１２以下のアリール、アリール
   部の炭素数が１０以下でアルキル部の炭素数が１〜６で
   ある了り−ルアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキ
   ル、炭素数８〜１２の縮合シクロアルキルアリール、ヘ
   テロ環基又は−ＮＨ，、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ，）＝ＮＨ宜
   、又は−Ｎ−Ｃ＝ＮＣＨ＝ＣＨＣＨ＝Ｎで置換された炭
   素数１〜６のアルキルであり：Ａ％Ｂ及びＥは独立に水
   素、ハロゲン、−ＯＨ，−ＣＦ、、−ＯＲ，−ＮＲ＠Ｒ
   ，、−Ｃ（０）Ｙｌ、−８Ｏ，Ｒ，又は−ＳＯ。 ＮＲ，Ｒ，であり（但しＡ、Ｂ及びＥの少なくとも２つ
   は水素でない）： Ｘｌは−（ＣＨＩ）（Ｌ−１−（Ｃ１ｆｔ　）　ｂｓｃ
   ｃＨ，）　、　−１（ＣＨ２）　ｂＣｃｏ　）　ＣＣＨ
   ｚ　）　ｃ−１又は−Ｃｃｎ２）　ｂｃＩＩｃＲｓ　）
   （ｃＨｚ）ｃ−であり、 Ｘ、は−（ＣＨ２）ｄ、−１（ＣＨｔ　）　６　Ｓ　（
   ＣＩ：ｂ　）ｆ−１（ＣＨ２）　ｅＣｃｏ　）　（Ｃ１
   ｉ２）ｆ　、又ま−ＣｃＨｚ）バ：ＨＣＲ３）（ＣＨ２
   ）ｆ−但しαはＯ〜４、ｂは０〜３、ＣはＯ〜３、ｄは
   ０〜４、ｅはθ〜３、ｆはθ〜３、（ｃ＋ｄ）は２＼４
   、（ａ＋ｅ＋／）は１〜３、（ｂ十〇＋ｄ）は１〜３、
   （ｂ十Ｃ＋ｅ十ｆ）はθ〜２である）であり； Ｒ３はヒドロキシ、フェニル、炭ｌ［１〜６のアルキル
   又は炭素数１〜６のアルコキシであり；上記においてア
   ルキル、シクロアルキル、アリール及び縮合アリール−
   シクロアルキル基は炭素数１〜６のアルコキシ、−〇Ｆ
   、　、−０Ｈ１−８Ｈ，ハロゲン、−Ｎｏ２及び−ＣＯ
   ＯＲからなる群から選ばれた置換基を有しつる。 （２）　スピロ炭素原子が（Ｓ）又は（Ｒ）配置を有し
   、他の不斉炭素原子が（Ｓ）配置を有する特許請求の範
   囲第１項記載の化合物又は塩。 （３）Ｉ’ｋ、Ｒｓ及びＥが水素である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物又は塩。 （４）ＸＩが（（２ｆ、　）ｃＬ−で、Ｘ２が−（ＣＨ
   ｌ）ｄ−である特許請求の範囲第１項記載の化合物又は
   塩。 （５）　Ｙ＋　とＹ、が独立に一〇Ｈ又は炭素数１〜８
   のアルコキシである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   又は塩。 （６）　Ｒ，が水素、アルキル、アリール、アリールア
   ルキル又は縮合アリールシクロアルキルであり、Ｒ１が
   水素、アルキル、アリール、アリール−アルキル、縮合
   アリール−シクロアルキル、又はアミノ−置換アルキル
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物又は塩。 （７）スピロ［（７−スルホカミルー６−クロロ−３，
   ４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン
   −１゜１−ジオキシド）−３，４’−［＃−［ＩＡ’−
   （Ｉｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニル
   プロピル）−ｒ、−アラニル］−Ｚ、−プロリン］〕又
   はその塩である特許請求の範囲第６項記瞳の化合物。 （８）スピロ〔（７−スルホカミルー６−クロロ−３，
   ４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ペンゾチアジＶンー
   １．１−ジオキシド）−３，４’−（＃−［：＃−α−
   ［（１１−１−〔ヒドロキシカルボニル）−３−フェニ
   ルプロピル〕−Ｌ　−ＩＩシル〕−Ｌ−プロリン］〕又
   はその塩である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 （９）スピロ〔〔７−スルホカミルー６−クロロ−３，
   ４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン
   −１゜１−ジオキシ）”）−３、４’−（Ｎ−［：Ｎ−
   Ｃ（Ｉｓ）　−１−（エトキシカルボニル）−３−フェ
   ニルプロピル〕−Ｌ−バリル〕−Ｌ−プロリン〕〕又は
   その塩である特許請求の範囲第６項記戦の化合物。 ＠）スピロ〔（７−スルホカミルー６−クロロ−３，４
   −ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−べ７ゾチアジアジン−
   １゜１−ジオキシド）−ａ、４’−［Ｎ−［Ｎ−［（ｘ
   ｓ）−ｔ−（ヒドロキシカルボニル）−３−フェニルプ
   ロビル〕−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−７’ロリン〕
   〕又ハソノ塩テある請求の範囲第６項記載の化合物。 ■）スピロ〔（７−スルホカミルー６−クロロ３，４−
   ジヒドａ−２Ｈ−１，２，４−−ｅンゾｆ７’）７−１
   ．１−ジオキシド）−３，４’−（Ｎ−（Ｎ−（（１ｓ
   ）−１−（ヒドロキシカルボニル）−３−メチルブチル
   〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン〕〕又はその塩であ
   る特許請求の範囲嬉６項記載の化合物。 （至）スピロ［（７−スルホカミルー６−クロロ−３，
   ４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−べ／ジチアジアジツ
   ー１゜１−ジオキシド）−ａ、４’−［Ｎ−（＃−［（
   ＩＳ）−を−（エトキシカルボニル）−１−（２，３−
   ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２−イル）メチル）−Ｌ−
   アラニル）−Ｌ−ブロリン又はその地である特許請求の
   範囲第６項記載の化合物。 （１３）スピロ〔〔７−スルホカミルー６−クロロ−３
   ，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジ
   ン−１゜ｌ−ジオキシド）−３，４’−（＃−［Ａ’−
   ［（ｘＳ）−１−〔エトキシカルボニル）−３−フェニ
   ルプロピル〕−Ｌアラニル）−Ｚ、−ビイコリン酸〕〕
   又はその塩である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ■）スピロ〔（７−スルホカミルー６−クロロ−３，４
   −ジヒドロ−２１１−１，２，４−ベンゾチアジアジン
   −１゜１−ジオキシド）−３，ｓ’−［：Ｎ−（Ｎ−Ｃ
   （ＩＳ）−ｉ−（エトキシカルボニル）−３−フェニル
   プロピル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−ピペコリン酸〕〕又
   はその塩である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 Ｑ５）スピロ〔〔７−スルホカミルー６−クロロ−３，
   ４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン
   −１゜１−ジオキシド）−３ｓ４’−［Ｎ−（Ｎ−α−
   ［（ＩＳ）−１−（ヒドロキシカルボニル）−３−フェ
   ニルプロピル〕−Ｌ−リシル］−Ｌ−ピペコリン酸〕〕
   又はその塩である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 （ト）スピロ（（７−スルホカミルー６−クロロ−３，
   ４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン
   −１゜１−ジオキシド）−３，５’−［＃−［ｊｉ’−
   ［（ＩＳ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニ
   ルプロピル〕−Ｌ−アラニル）−Ｚ、−ホモピペコリン
   酸〕〕又はその塩である特許請求の範囲第６項記載の化
   合物。 （９）スピロ（（７−スルホカミルー６−クロロ−３，
   ４−ジヒドロ−２１１−１，２，４−ベンゾチアジアジ
   ン−１゜１−ジオキシド）−３，４’−（／Ｖ−［Ｎ−
   α−〔（ＩＳ）−１−（ヒドロキシカルボニル）−３−
   フェニルプロピル〕−Ｌ−リシル）−Ｌ−ホモビイコリ
   ン酸〕〕又はその塩である特許請求の範囲第６項記戦の
   化合物。 （ト）スピロ［（７−スルホカミルー６−クロロ−３，
   ４−ジヒドロ−１−１，２，４−ベンゾチアジアジン−
   １゜１−ジオキシド）、−３，４’−（＃−ｔｊＶ−［
   （ＩＳ）−１−（ヒドロキシカルボニル）−１−（２，
   ３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２−イル）メチル］−
   Ｌ−アラニル〕−Ｌ−ホモビイコリア１’％ｔ〕）又は
   その塩である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ■）スピロ〔（７−スルホカミルー６−クロロ−３，４
   −ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ぺ／ジチアジアジン−
   １゜１−ジオキシド）−３，４’−（３−メルカプト−
   ２−メチルプロにノイ、→−Ｌ−プロリン〕〕又はその
   塩である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 （２０）スピロ〔（７−スルホカミルー６−クロロ−３
   ，４−ジヒドＣ１−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジア
   ジン−１゜１−ジオキシド）−３、４’−（＃−（３−
   トリメチルアセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−
   Ｌ−プロリン〕〕又はその塩である特許請求の範囲第６
   項記載の化合物。 （２１）式 を有する化合物又はその製薬上許容しうる酸付加、アル
   カリ金属もしくはアルカリ土類金属を有効成分とする抗
   高皿圧剤； ここで Ｑはｙ、−ｃ（ｏ＞−ｃ米Ｈ（Ｒ，）−ＮＨ−１−ＮＨ
   ，、ＲＩ　Ｃ（０’）　５−（Ｃ米Ｈ（ＲＩ））。、□
   Ｉ−１又まＨＥＥＨ１１）。−１−であり： ＹｌとＹ２は独立に一〇Ｈ，−ＯＲ，又は−ＮＲ，Ｒ，
   であり： Ｘとｙの１つは１で他はＯであり： Ｒ１当、Ｒ７、Ｒ４及びＲ５は独立に水素、炭素数１〜
   ８のアルギル、炭素数１２以下の一アリール、アリール
   部の炭素数が１０以下でアルキル部の炭素数が１〜６で
   あるアリールアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキ
   ル、炭素数８〜１２の縮合シクロアルキルアリール、ヘ
   テロ環基又は−Ｎｌｌ、、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ，）−ＮＨ
   ，、又ま−Ｎ−Ｃ−ＮＣＩＩ＝ＣＥＣＨ＝Ｎで１４換さ
   れた炭素数１〜６のアルキルであり；Ａ、Ｂ及びＥは独
   立に水素、ハ日ゲン、−ＯＨ，ＣＦｇ、ＱＥ、　＝ＮＲ
   Ｉｎ２、−ｃ（ｏ）ｙ、、−８ｏ２Ｒ，又は−８ＯｔＮ
   Ｒ，Ｒｔであり（但しＡ、Ｂ及びＥの少なくとも２つは
   水素でない）： Ｘｌは（ｃｕｔ　）ａ−１−（ＣＨｔ）ｂＳ（ＣＨｔ）
   ｃ−１−（ＣＨｔ　）ｂ　ＣＣＯ’）ＣＣＨ２’）　Ｃ
   −１又は−ＣｃＨｔ　）ｂｃＨＣＲｓ　）Ｃｃｇｔ　）
   ｃ−であり、 Ｘ、は−（（Ａ）ｄ−１（ＣＨｚ）ｇＳ（ＣＨｔ）　ｆ
   −１（ｃ’Ｈ，）ｅｃｃｏ）ＣＣＨｔ）ｆ　、ｊｉｊま
   −ＣＣＩｆｔ　）ｅｃＩＫＲ３）（ＣＨＩ’）／　−但
   しＣはＯ〜４、ｂはＯ〜３、Ｃは０〜３、ｄは０〜４、
   ｅはＯ〜３、ｆはＯ〜３、（ｇ＋ｄ）は２〜４、（（Ｌ
   ＋ｇ十ｆ）は１〜３、（ｂ十Ｃ十ｄ）は１〜３、Ｃｂ＋
   ｃ＋ｅ＋ｆ）はθ〜２である）であり； Ｒｍはヒドロキシ、フェニル、炭素数１〜６のアルキル
   又は炭素数１〜６のアルコキシであり；上記においてア
   ルキル、シクロアルキル、アリール及び縮合アリール−
   シクロアルキル基は炭素数１〜６のアルコキシ、−ＣＦ
   、　、　−〇Ｈ，−８Ｈ，ハロゲン、−ＮＯ，及び−Ｃ
   ＯＯＲからなる群から選ばれた置換基を有しつる。