KR20040047943A - 디펩티딜 펩티다아제 ｉｖ의 저해제 - Google Patents

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KR20040047943A
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tert
butyloxycarbonyl
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에반스데이비드마이클
애쉬워쓰도린마리
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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Abstract

본 발명은 1종 이상의 프롤린-이후 절단성 프로테아제, 예를 들면 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제로서, 하기 일반식(1)에 따르는 신규한 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서, R1은 H 또는 CN이고, X1은 O, S, CH2, CHF, CF2, CH(CH3), C(CH3)2또는 CH(CN)이고, b는 1 또는 2이다. G1은 H 또는 식 -CH2-X2-(CH2)a-G3에 따르는 기이고, G2는 H 또는 -CH2-(CH2)a-G3에 따르는 기이고, 단, G1및 G2중 하나가 H인 경우, 나머지 다른 하나는 H가 아니다. X2는 O, S 또는 CH2이고, a는 0, 1, 또는 2이고, 단, a가 1인 경우, X2는 CH2이다. G3은 하기 일반식(2) 내지 (4) 중하나에 따르는 기이다:
여기서 가변인자(variable)들은 명세서에 제시된 의미를 갖는다. 본 발명의 화합물은 특히 Ⅱ형 당뇨병 및 내당능 장애의 치료에 유용하다.

Description

디펩티딜 펩티다아제 ＩＶ의 저해제 {INHIBITORS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV}
디펩티딜 펩티다아제 IV 효소는 본 명세서에서 DP-IV(경우에 따라 DAP-IV 또는 DPP-IV)로 약칭되며, EC.3.4.14.5 분류(classification)로도 알려진 것으로, H-Xaa-Pro 서열(여기서, Xaa는 임의의 아미노산으로서, 바람직하게는 친지성 아미노산이고, Pro는 프롤린임)로 시작하는 펩타이드로부터 N-말단 디펩타이드를 절단하는 세린 프로테아제이다. 이 효소는 H-Xaa-Ala 서열(여기서, Ala는 알라닌임)로 시작하는 펩타이드를 기질로서 수용할 것이다. DP-IV는 처음에는 막-결합 단백질(membrane-bound protein)로서 동정되었고, 보다 최근에 그의 가용성 형태가 동정되었다.
초기에는, DP-IV에 관하여 T-림프구를 활성화하는 그의 역할에 관심이 집중되었다. DP-IV는 T 세포 단백질 CD26과 동일하다. DP-IV의 저해제는 T-세포 반응성을 조절할 수 있으며, 따라서 신규한 면역조절인자(immunomodulator)로서 개발될 수 있을 것으로 제안되었다. 나아가, 이는 CD26이 HIV에 대한 필수적인 공수용체(co-receptor)이므로, DP-IV 저해제가 AIDS의 치료에 유용할 수 있음을 시사하는 것이었다.
면역계 외에서의 DP-IV의 역할에 대해서도 관심이 기울여졌다. DP-IV는 성장 호르몬 방출 호르몬(growth hormone releasing hormone; GHRH) 및 글루카곤형 펩타이드-1 및 글루카곤형 펩타이드-2(GLP-1 및 GLP-2)를 포함하는 여러 가지 펩타이드 호르몬의 분해에 있어 중요한 역할을 담당하는 것으로 인지되었다. GLP-1은 식후 혈당(post-prandial blood glucose) 수준의 조절에 있어 인슐린 작용을 강화하는 효과를 가지는 것으로 알려져 있으므로, DP-Ⅳ 저해제가 Ⅱ형 당뇨병 및 내당능 장애의 치료에도 유용할 수 있음은 명백한 바이다. 현재, 적어도 2종의 DP-Ⅳ 저해제에 대하여 이러한 가능성을 규명하기 위한 임상 실험이 진행 중에 있다.
여러 연구 그룹에 의하여 DP-Ⅳ의 저해제들이 밝혀졌다. 랜덤 스크리닝 프로그램(random screening program)으로부터 몇 가지 실마리가 밝혀졌으나, 이 분야에서의 대부분의 연구는 기질 유사체의 조사에 관한 것이었다. 기질 유사체인 DP-Ⅳ의 저해제는 예를 들면 US 5,462,928, US 5,543,396, WO 95/15309(US 5,939,560 및 EP 0731789의 대응특허), WO98/19998(US 6,011,155의 대응특허), WO99/46272 및 WO99/61431에 개시되어 있다.
보다 최근에, DP-IV의 효소적 특성의 일부를 공유하는 다양한 단백질들이 발견되었다. FAP 및 DPP-8과 같은 몇몇 단백질은 DP-IV와의 서열 상동성을 가지나,QPP와 같은 다른 몇몇 단백질은 DP-IV의 아미노펩티다아제 활성을 모방함에도 불구하고 그러한 상동성이 전혀 없다. 이러한 보다 새로운 프로테아제의 생리학적 기능은 여전히 연구 중에 있다. FAP는 암의 전이 및 자궁내막증(endometriosis)과 같은 침습성 과정에 관여하며, QPP는 면역 세포의 자멸사(apoptosis)에 관여하는 것으로 여겨진다. 이들 프로테아제는 공통 기능을 공유할 수도 있다. 그러한 과잉(redundancy)으로 인하여, 프로테아제들 중 어느 하나의 발현 또는 기능이 손상되는 경우에도 정상적인 생리학적 기능이 지속될 것이다.
이러한 보다 새로운 프로테아제의 역할을 보다 깊이 규명하기 위해서는, 이들 각각 또는 전체 부류를 선택적으로 조작하는 기구를 가지는 것이 중요하다. 따라서, 이들 프로테아제 각각의 특이적이고 유효한 저해제, 및 프롤린-이후 절단성 아미노디펩티다아제(post-proline cleaving aminodipeptidase) 부류의 유효하고 비특이적인 저해제는 여전히 요구되고 있다.
본 발명은 프롤린-이후 아미노펩티다아제(post-proline aminopeptidase)의 저해제인 신규한 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 항-증식성 제제(antiproliferative agent)로서 유용하고, 특히 Ⅱ형 당뇨병 및 내당능 장애(impaired glucose tolerance)의 치료에 유용하다.
본 발명자들은 1종 이상의 프롤린-이후 절단성 프로테아제(post-proline cleaving protease)의 저해제인 일련의 신규한 화합물, 보다 구체적으로는 하기 일반식(1)에 따르는 화합물을 제시한다:
상기 일반식(1)에서,
R1은 H 또는 CN이고, X1은 O, S, CH2, CHF, CF2, CH(CH3), C(CH3)2또는 CH(CN)이고, b는 1 또는 2이다. G1은 H 또는 식 -CH2-X2-(CH2)a-G3에 따르는 기이고, G2는 H 또는 -CH2-(CH2)a-G3에 따르는 기이고, 단, G1및 G2중 하나가 H인 경우, 나머지 다른 하나는 H가 아니다. X2는 O, S 또는 CH2이고, a는 0, 1, 또는 2이고, 단, a가 1인 경우, X2는 CH2이다. G3은 하기 일반식(2) 내지 (4) 중 하나에 따르는 기이다:
X3, X4, 및 X5는 N 또는 CH이고, 단, X3, X4, 및 X5중 적어도 2개는 N이다. X6은 O 또는 NH이다. R2는 H 또는 알킬이다. R3은 H, Cl, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, 및 N(알킬)2로 이루어지는 군으로부터 선택된다. R4, R5, R6, R7, 및 R8은 H, Br, Cl, F, CF3, 알킬, 아실, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, NO2, NH-아실,CO2H, CO2-알킬, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2, 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. X7은 CH2, O, S 또는 NH이다. R9는 H 또는 알킬이다. R10, R11, R12, R13, 및 R14는 H, Br, Cl, F, CF3, 알킬, 아실, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, NO2, NH-아실, CO2H, CO2-알킬, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2, 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. R15및 R16은 H, 알킬, 알케닐, 폴리플루오로알킬, 아르알킬, 아릴 및 CH2-L-R17로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 L은 공유 결합, CH=CH, C≡C 또는 -C6H4-이고, R17은 H, 알킬 또는 아릴이고, R15와 R16은 함께 하기 일반식(5) 내지 (7) 중 어느 하나에 따르는 기를 형성한다:
R18은 H, 알킬, 아릴, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, 또는 N(알킬)2이고, R19는 H, 알킬, 아릴, F, Cl, Br, CF3, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, 또는 N(알킬)2이다.정수 d 및 e는, d+e가 3, 4 또는 5가 되도록, 0, 1, 2, 및 3 중에서 선택되고, f는 1, 2, 또는 3이다. R15및 R16이 모두 H이고, b가 1인 경우, X1은 S 또는 CH2가 아니다.
바람직한 조성물은 비막 회합성(non-membrane associated) 프롤린-이후 절단성 프로테아제의 저해제이다. 가장 바람직한 조성물은 비막 회합성 프로테아제(예를 들면, QPP, DPP-8 및/또는 DPP-9 중 1종 이상의 저해제)에 대하여 선택성을 가지는 것이다.
일면에 있어서, 본 발명은 하기 일반식(1)에 따르는 포화 상태의 질소-함유 헤테로사이클의 신규한 α-아미노 아실 유도체에 관한 것이다:
상기 일반식(1)에서, R1은 수소 원자 H 또는 니트릴기 CN이다. X1기는 산소 원자 O, 황 원자 S, 메틸렌기 CH2, 모노플루오로메틸렌기 CHF, 디플루오로메틸렌기 CF2, 에틸리덴기 CH(CH3), 2-프로필리덴기 C(CH3)2, 및 시아노메틸렌기 CH(CN)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 정수 b는 상기 질소-함유 고리가 5원 또는 6원이 되도록, 1 또는 2이다.
G1기는 H 또는 식 -CH2-X2-(CH2)a-G3에 따르는 기이고, G2기는 H 또는 식 -CH2-(CH2)a-G3에 따르는 기이고, 단, G1및 G2중 하나는 H이며, 나머지 다른 하나는 H가 아니다. X2기는 O, S, 및 CH2로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 정수 a는 0, 1, 또는 2이고, 단, a가 1인 경우, X2는 CH2이다.
G3기는 하기 일반식(2)에 따르는 기, 일반식(3)에 따르는 기, 및 일반식(4)에 따르는 기이다:
상기 일반식(2)에서, X3, X4, 및 X5기는 질소 N 및 메틴 CH으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단, X3, X4, 및 X5중 적어도 2개는 질소이다. 바람직하게는, X3, X4, 및 X5는 모두 질소이다. X6기는 O 및 NH로 이루어지는 군으로부터 선택된다. R2는 H 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. R3은 H, Cl, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, 및 N(알킬)2로 이루어지는 군으로부터 선택된다. R4, R5, R6, R7, 및 R8은 H, Br, Cl, F, CF3, 알킬, 아실, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, NO2, NH-아실, CO2H, CO2-알킬, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2, 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
상기 일반식(3)에서, X7기는 CH2, O, S, 및 NH로 이루어지는 군으로부터 선택된다. R9는 H 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. R10, R11, R12, R13, 및 R14는 H, Br, Cl, F, CF3, 알킬, 아실, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, NO2, NH-아실, CO2H, CO2-알킬, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2, 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
상기 일반식(4)에서, R15및 R16은 H, 알킬, 알케닐, 폴리플루오로알킬, 아르알킬, 아릴, 및 CH2-L-R17로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 L은 공유 결합, CH=CH, C≡C, 및 -C6H4-로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R17은 H, 알킬, 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 R15와 R16은 함께 하기 일반식(5), 일반식(6), 및 일반식(7)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 형성한다:
상기 일반식에서, R18기는 H, 알킬, 아릴, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, 및 N(알킬)2로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R19기는 H, 알킬, 아릴, F, Cl, Br, CF3, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, 및 N(알킬)2로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 정수 d 및 e는, d+e가 3, 4 또는 5가 되도록, 0, 1, 2, 및 3 중에서 선택된다.
R15및 R16이 모두 H이고, b가 1인 경우, X1은 S 또는 CH2가 아니어야 한다.
본 명세서에서, "알킬"이란 용어는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 포화 상태의 탄화수소기를 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필,n-부틸,tert-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실-2-프로필, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 등과 같은 분지된 직쇄 형태의 모노사이클로알킬기 및 폴리사이클로알킬기를 포함한다.
본 명세서에서, "알케닐"이란 용어는 2개 내지 10개의 탄소 원자를 가지며 1개의 불포화결합을 가지는 탄화수소기를 의미하고, 비닐, 알릴, 메트알릴, 사이클로헥스-3-에닐, 등과 같은 분지된 직쇄 형태의 모노사이클로알케닐기 및 폴리사이클로알케닐기를 포함한다.
본 명세서에서, "아릴"이란 용어는 모노사이클릭(monocyclic) 및 융합된 바이사이클릭 방향족기를 의미하며, 페닐 및 나프틸과 같은 카르보사이클릭(carbocyclic) 기, 그리고 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 3개 이하의 이종원자를 가지는 헤테로아릴기, 예를 들면 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐을 포함한다. 달리 지정하지 않는 한, 아릴기는 알킬, OH, O-알킬, Cl, F, Br, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, CO2H, CO2-알킬, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2, NO2, 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서, "아르알킬"란 용어는 벤질, 펜에틸, 인단일, 플루오렌일, 등을 포함하는 하나 이상의 아릴기로 치환되거나, 이러한 아릴기에 융합된 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서, "아실"이란 용어는 H-CO, 알킬-CO, 아릴-CO, 및 아르알킬-CO로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 의미하며, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 등을 포함한다.
본 명세서에서, "폴리플루오로알킬"이란 용어는 하나 이상의 탄소 원자 상에 존재하는 모든 수소 원자가 플루오르 원자로 치환된 알킬기를 의미하며, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 등을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R1은 H이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, R1은 CN이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, X1은 CH2이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, X1은 S이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, b는 1이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, b는 2이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, a는 0이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, a는 0이고, X2는 CH2이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, a는 1이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, a는 1이고, X2는 CH2이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, a는 2이고, X2는 CH2이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 하기 일반식(8)에따르는 화합물이다:
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 하기 일반식(9)에 따르는 화합물이다:
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 하기 일반식(10)에따르는 화합물이다:
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 하기 일반식(11)에 따르는 화합물이다:
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 하기 일반식(12)에따르는 화합물이다:
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 하기 일반식(13)에 따르는 화합물이다:
본 발명의 범위 내에 포함되는 화합물들 중 일부는 적합한 산 또는 염기와 함께 염을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 그러한 염이 약학적으로 허용 가능한 정도인 경우, 이들 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
나아가, 본 발명의 범위 내에 포함되는 화합물들 중 일부는 거울상 이성체 및 부분 입체 이성체와 같은 광학 이성체로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 그러한 모든 광학 이성체, 및 비제한적으로 라세미체를 포함하는 그들의 혼합물도본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 DPP-IV, QPP, FAP, DPP-8(DPRP-1), 및 DPP-9(DPRP-2)와 같은 프롤린-이후 절단성 프로테아제의 저해제이다. 이들은 프롤린-이후 절단성 프로테아제의 저해제 또는 그들의 내생성 기질의 조절곤란(dysregulation)이 관여하는 질병, 또는 그러한 효소의 저해에 의하여 완화되는 질병의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 다른 일면에 있어서, 본 발명은 약학적 조성물의 조제에 있어서의 본 발명에 따르는 화합물의 용도, 및 치료제로서의 본 발명에 따르는 화합물의 용도를 제공한다.
QPP에 대한 저해제로서 바람직한 조성물은 G2는 H이고, b는 1 또는 2이고/이거나, a는 0 또는 1인 것을 특징으로 할 수 있다. b가 2인 것을 특징으로 하는 더욱 바람직한 조성물은 a는 0 또는 1이고 X2는 CH2인 G1기를 포함한다. b가 2인 것을 특징으로 하는 더욱 바람직한 조성물은 X1이 CH2또는 S인 것을 특징으로 하는 것으로서, 예를 들면 표 2의 실시예 38이 있다. b가 1인 것을 특징으로 하는 더욱 바람직한 조성물은 a는 0 또는 1이고 X2는 CH2인 G1기를 포함한다. b가 1인 것을 특징으로 하는 더욱 바람직한 조성물은 X1이 S 또는 CH2또는 CF2인 것을 특징으로 하는 것으로서, 예를 들면 표 2의 실시예 42가 있다.
본 발명의 화합물들은 당 기술분야에 일반적으로 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있으며, 이하의 비제한적인 실시예를 통해 예시한다.
실시예 1
(2 S )-1-[ N ω ,N ω -(디신나밀)-L-리시닐]피롤리딘-2-카르보니트릴 디하이드로클로라이드
A. ( N α -( tert -부틸옥시카르보닐) -N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐)-L-프롤린아미드
N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리신(5g, 10.7mmol)을 CH2Cl2(100㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, L-프롤린아미드(1.78g, 11.7mmol) 및 PyBOP(R)(6.7g, 12.8mmol)를 첨가하고, 트리에틸아민을 이용해 pH를 pH9로 조절하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시켰다. 이용액을 0.3M KHSO4(2×50㎖), sat. NaHCO3(2×50㎖), 물(2×50㎖), 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피(flash chromatography)를 통해 정제하여(용리제: 2% 메탄올, 98% 클로로포름), (N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐)-L-프롤린아미드로서 동정된 무색 오일을 얻었다(4.05g, 7.2mmol, 67%).
B. (2 S )-1-( N α -( tert -부틸옥시카르보닐) -N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐)피롤리딘-2-카르보니트릴
(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐)-L-프롤린아미드(3.95g, 7.02mmol)를 무수 THF(100㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(1.4g, 14mmol)을 첨가한 뒤, 트리플루오로아세트산 무수물(2.97g, 14.1mmol)을 서서히 첨가하였다. 트리에틸아민을 이용해 pH를 pH9로 조절하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시켜, 물(1×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 오렌지색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 60% pet. 에테르, 40% 에틸 아세테이트), (2S)-1-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐)피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(3.3g, 6.11mmol, 87%).
C. (2 S )-1-( N α -( tert -부틸옥시카르보닐)-L-리시닐)피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐)피롤리딘-2-카르보니트릴(3.1g, 5.7mmol)을 THF(80㎖)에 용해시켰다. 디에틸아민(20㎖)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민), (2S)-1-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-리시닐)피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(1.63g, 5.03mmol, 89%).
D. (2 S )-1-( N α -( tert -부틸옥시카르보닐) -N ω ,N ω -(디신나밀)-L-리시닐)피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-리시닐)피롤리딘-2-카르보니트릴(100mg, 0.31mmol)을 메탄올(25㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 트랜스-신남알데하이드(170mg, 1.18mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(330mg, 1.56mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 2% 메탄올, 98% 클로로포름), (2S)-1-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω ,N ω -(디신나밀)-L-리시닐)피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(38mg, 0.068mmol, 11%). 9% 메탄올, 90% 클로로포름, 및 1% 아세트산으로 추가 용리시켜, (2S)-1-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(신나밀)-L-리시닐)피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(32mg, 0.073mmol, 12%)
E. (2 S )-1-[ N ω ,N ω -(디신나밀)-L-리시닐]피롤리딘-2-카르보니트릴 디하이드로클로라이드
(2S)-1-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω ,N ω -(디신나밀)-L-리시닐)피롤리딘-2-카르보니트릴(32mg, 0.057mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, (2S)-1-[N ω ,N ω -(디신나밀)-L-리시닐]피롤리딘-2-카르보니트릴 디하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(37mg, 0.053mmol, 93%).
[M+H]+= 457.3
1H NMR (CD3OD): δ 1.35-1.55 (2H, m), 1.75-2.00 (2H, m), 2.05-2.23 (6H, m), 3.10-3.29 (4H, m), 3.61-3.68 (2H, m), 4.00-4.03 (4H, m), 4.20-4.30 (1H,m), 4.82-4.93 (1H, m), 6.34-6.39 (2H, m), 6.94 (2H, d, J=5.8Hz), 7.31-7.37 (6H, m), 7.39-7.53 (4H, m) ppm.
실시예 2
(2 S )-1-[ N ω -(신나밀)-L-리시닐]피롤리딘-2-카르보니트릴 디하이드로클로라이드
A. (2 S )-1-[ N ω -(신나밀)-L-리시닐]피롤리딘-2-카르보니트릴 디하이드로클로라이드
(2S)-1-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(신나밀)-L-리시닐)피롤리딘-2-카르보니트릴(32mg, 0.057mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, (2S)-1-[N ω -(신나밀)-L-리시닐]피롤리딘-2-카르보니트릴 디하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(37mg, 0.053mmol, 93%).
[M+H]+= 341.5
1H NMR (CD3OD): δ 1.29-1.55 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 1.90-2.11 (2H, m), 2.16-2.29 (6H, m), 3.02-3.09 (2H, m), 3.65-3.69 (2H, m), 3.78-3.82 (2H, m), 4.23-4.27 (1H, m), 4.81-4.82 (1H, m), 4.91-4.99 (1H, m), 6.21-6.32 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=6.1Hz), 7.26-7.35 (3H, m), 7.37-7.40 (2H, m) ppm.
실시예 3
(2 S )-1-[ N ω ,N ω -(디신나밀)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴 디하이드로클로라이드
A. (2 S )-1-( N α -( tert -부틸옥시카르보닐)-L-오르니틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
실시예 1에 제시된 리신 유도체의 제조 방법과 유사한 방식으로 (2S)-1-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니틸)피롤리딘-2-카르보니트릴을 제조하였다.
B. (2 S )-1-( N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω ,N ω -(디신나밀)-L-오르니티닐)피롤리딘-2-카르보니트릴
(2S)-1-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐)피롤리딘-2-카르보니트릴(200mg, 0.65mmol)을 메탄올(25㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 트랜스-신남알데하이드(180mg, 1.25mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(343mg, 1.63mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 잔류물을 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 2% 메탄올, 98% 클로로포름), (2S)-1-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω ,N ω -(디신나밀)-L-오르니티닐)피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(77mg, 0.14mmol, 22%). 9% 메탄올, 90% 클로로포름, 및 1% 아세트산으로 추가 용리시켜, (2S)-1-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(신나밀)-L-오르니티닐)피롤리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 무색 오일을 얻었다(78mg, 0.18mmol, 28%).
C. (2 S )-1-[ N ω ,N ω -(디신나밀)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴 디하이드로클로라이드
(2S)-1-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω ,N ω -(디신나밀)-L-오르니티닐)피롤리딘-2-카르보니트릴(67mg, 0.12mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, (2S)-1-[N ω ,N ω -(디신나밀)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴 디하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(82mg, 0.12mmol, 100%).
[M+H]+= 443.3
1H NMR (CD3OD): δ 1.98-2.12 (4H, m), 2.22-2.29 (4H, m), 3.27-3.31 (4H, m), 3.62-3.67 (2H, m), 3.96 (4H, d, J=7.5Hz), 4.30-4.40 (1H, m), 4.80-4.83 (1H, m), 6.34-6.41 (2H, m), 6.96 (2H, d, J=15.6Hz), 7.31-7.39 (6H, m), 7.49-7.53 (4H, m) ppm.
실시예 4
(2 S )-1-[ N ω -(신나밀)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴 디하이드로클로라이드
A. (2 S )-1-[ N ω -(신나밀)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴 디하이드로클로라이드
(2S)-1-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(신나밀)-L-오르니티닐)피롤리딘-2-카르보니트릴(71mg, 0.17mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, (2S)-1-[N ω -(신나밀)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카르보니트릴 디하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(91mg, 0.16mmol, 100%).
[M+H]+= 327.5
1H NMR (CD3OD): δ 1.70-1.88 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 2.14-2.32 (4H, m), 3.08-3.13 (2H, m), 3.29-3.31 (3H, m), 3.68-3.71 (2H, m), 3.79-3.82 (2H, m), 4.29-4.31 (1H, m), 4.87-4.91 (1H, m), 6.29-6.31 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=15.8Hz), 7.29-7.30 (3H, m), 7.44-7.48 (2H, m) ppm.
실시예 5
3-[ N ω - N ω -(디신나밀)-L-리시닐]티아졸리딘 디하이드로클로라이드
A. 3-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘
N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리신(2.73g, 6mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1.53g, 10mmol), 수용성 카르보디이미드(1.34g, 7mmol), 티아졸리딘(1.28g, 18mmol), 및 N-메틸모르폴린(1.0g, 10mmol)을 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×25㎖), sat. NaHCO3(2×25㎖), 물(2×25㎖), 및 식염수(1×25㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 75% 에틸 아세테이트, 25% pet. 에테르), 3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(2.55g, 4.85mmol, 81%).
B. 3-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘
3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘(1.15g, 2.13mmol)을 아세토니트릴(20㎖)에 용해시켰다. 디에틸아민(5㎖)을 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민), 3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-리시닐]티아졸리딘으로서 동정된 연노란색 오일을 얻었다(530mg, 1.67mmol, 78%).
C. 3-( N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω ,N ω -(디신나밀)-L-리시닐)티아졸리딘
3-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-리시닐)티아졸리딘(200mg, 0.6mmol)을 메탄올(25㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 트랜스-신남알데하이드(400mg, 3.0mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(534mg, 2.54mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 2% 메탄올, 98% 클로로포름), 3-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω ,N ω -(디-신나밀)-L-리시닐)티아졸리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(139mg, 0.25mmol, 40%).
D. 3-[ N ω ,N ω -(디신나밀)-L-리시닐]티아졸리딘 디하이드로클로라이드
3-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω ,N ω -(디-신나밀)-L-리시닐)티아졸리딘(139mg, 0.25mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 3-[N ω ,N ω -(디신나밀)-L-리시닐]티아졸리딘 디하이드로클로라이드로서 동정된 연갈색 고형물을 얻었다(127mg, 0.24mmol, 96%).
[M+H]+= 450.2
1H NMR (CD3OD): δ 1.49-1.55 (2H, m), 1.89-1.98 (4H, m), 3.01-3.30 (4H, m), 3.4-3.5 (4H, m), 3.7-3.9 (3H, m), 4.0-4.2 (3H, m), 4.2-4.8 (2H, br m), 6.38-6.44 (2H, m), 6.99-6.93 (2H, m), 7.34-7.37 (5H, m), 7.51-7.60 (4H, m) ppm.
실시예 6
3-[ N ω ,N ω -(신나밀)-L-리시닐]티아졸리딘 디하이드로클로라이드
A. 3-( N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω ,N ω -(신나밀)-L-리시닐)티아졸리딘
3-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-리시닐)티아졸리딘(200mg, 0.6mmol)을 메탄올(25㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 트랜스-신남알데하이드(400mg, 3.0mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(534mg, 2.54mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 1% 트리에틸아민, 5% 메탄올, 94% 클로로포름), 3-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω ,N ω -(신나밀)-L-리시닐)티아졸리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(215mg, 0.50mmol, 83%).
B. 3-[ N ω ,N ω -(신나밀)-L-리시닐]티아졸리딘 디하이드로클로라이드
3-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω ,N ω -(신나밀)-L-리시닐)티아졸리딘(215mg, 0.5mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 3-[N ω ,N ω -(신나밀)-L-리시닐]티아졸리딘 디하이드로클로라이드로서 동정된 연갈색 고형물을 얻었다(160mg, 0.40mmol, 79%).
[M+H]+= 334.4
1H NMR (CD3OD): δ 1.28-1.30 (1H, m), 1.51-1.53 (1H, m), 1.79-1.78 (1H,m), 1.93-1.98 (2H, m), 2.9-3.3 (5H, m), 3.6-3.8 (5H, m), 4.30-4.70 (5H, m), 6.2-6.3 (1H, m), 6.85-6.91(1H, m), 7.1-7.7 (5H, m) ppm.
실시예 7
1-[ N ω -(사이클로헥실메틸)-L-오르니티닐]피롤리딘 디하이드로클로라이드
A. 1-[ N ω -(벤질옥시카르보닐)- N α -( tert -부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘
N ω -(벤질옥시카르보닐)-N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니틴(5.49g, 15mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(3.37g, 22mmol), 수용성 카르보디이미드(3.46g, 18mmol), 피롤리딘(1.28g, 18mmol), 및 N-메틸모르폴린(2.0g, 20mmol)을 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×50㎖), sat. NaHCO3(2×50㎖), 물(2×50㎖), 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 에틸 아세테이트, 10% pet. 에테르), 1-[N ω -(벤질옥시카르보닐)-N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(5.15g, 12.3mmol, 82%).
B. 1-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘
1-[N ω -(벤질옥시카르보닐)-N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘(2.15g, 5.13mmol)을 메탄올(80㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 10% Pd/C(400mg) 상에서 수소화하였다. 2시간 후, 촉매를 여과시키고, 메탄올(50㎖)로 세척하였다. 조합한 여과물을 진공 하에 증발시켜, 1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(1.35g, 4.74mmol, 94%).
C. 1-( N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(사이클로헥실메틸)-L-오르니티닐)피롤리딘
1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘(100mg, 0.35mmol)을 메탄올(25㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 사이클로헥산카르복스알데하이드 (44mg, 0.39mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (148mg, 0.70mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 1% 트리에틸아민, 5% 메탄올, 94% 클로로포름), 1-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(사이클로헥실메틸)-L-오르니티닐)피롤리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(51mg, 0.18mmol, 52%).
D. 1-[ N ω -(사이클로헥실메틸)-L-오르니티닐]피롤리딘 디하이드로클로라이드
1-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(사이클로헥실메틸)-L-오르니티닐)피롤리딘(215mg, 0.5mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 1-[N ω -(사이클로헥실메틸)-L-오르니티닐]피롤리딘 디하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(160mg, 0.40mmol, 79%).
[M+H]+= 282.3
1H NMR (CD3OD): δ 0.93-1.24 (3H, m), 1.66-1.81 (15H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 2.71-2.88 (2H, m), 3.2-3.48 (6H, m), 4.08 (1H, m), 8.35-8.38 (1H, m), 8.80-8.85 (1H, m) ppm.
실시예 8
3-[ N ω -메틸- N ω -(2-나프틸메틸)-L-리시닐]티아졸리딘 디하이드로클로라이드
A. N α -( tert -부틸옥시카르보닐- N ω -벤질-L-리신 메틸 에스테르
N α -(tert-부틸옥시카르보닐-L-리신 메틸 에스테르(6.1g, 22.2mmol)를 메탄올(100㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 벤즈알데하이드(1.9g, 17.5mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(5.8g, 27.3mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(200㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 sat Na HCO3(1×50㎖), 물(12×50㎖), 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 1% 아세트산, 5% 메탄올, 94% 클로로포름),N α -(tert-부틸옥시카르보닐-N ω -벤질-L-리신 메틸 에스테르로서 동정된 무색 오일을 얻었다(5.2g, 14.2mmol, 82%).
B. N α -tert -부틸옥시카르보닐- N ω -벤질- N -메틸-L-리신 메틸 에스테르
N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -벤질-L-리신 메틸 에스테르(5.0g, 14.2mmol)를 메탄올(100㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 포름알데하이드(37% 수용액, 10㎖)를첨가하였다. 2시간 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.9g, 18.4mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(200㎖)에 용해시켰다. 이 용액 sat. NaHCO3(1×50㎖), 물(12×50㎖), 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜,N α -tert-부틸옥시카르보닐-N-벤질-N ω -메틸-L-리신 메틸 에스테르로서 동정된 무색 오일을 얻었다(5.2g, 14.2mmol, 100%).
C. N α -tert -부틸옥시카르보닐 -N ω -메틸-L-리신 메틸 에스테르
N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -벤질-N ω -메틸-L-리신 메틸 에스테르(5.0g, 14.2mmol)를 메탄올/물(9:1, 100㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 암모늄 포르메이트(1.6, 19.3mmol), 및 차콜 상의 10% 팔라듐(2g)을 첨가하였다. 60℃에서 3시간 동안 방치한 후, 셀라이트를 통해 촉매를 여과시키고, 잔류물을 메탄올(50㎖)로 세척하였다. 조합한 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(200㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 sat NaHCO3(1×50㎖), 물(12×50㎖), 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜,N α -(tert-부틸옥시카르보닐-N ω -메틸-L-리신 메틸 에스테르로서 동정된 무색 오일을 얻었다(3.48g, 12.5mmol, 93%).
D. N α -tert -부틸옥시카르보닐 -N ω -(1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐) -N ω -메틸-L-리신 메틸 에스테르
N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -메틸-L-리신 메틸 에스테르(3.1g, 11.1mmol)를 디클로로메탄(100㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(3.0g, 12.5mmol) 및 트리에틸아민(2.3g, 23mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(1×50㎖), sat NaHCO3(1×50㎖), 물(1×50㎖), 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻어, 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 30% 에틸 아세테이트, 70% pet. 에테르),N α -(tert-부틸옥시카르보닐-N ω -(1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-N ω -메틸-L-리신 메틸 에스테르로서 동정된 무색 오일을 얻었다(3.28g, 6.98mmol, 63%).
E. N α -tert -부틸옥시카르보닐 -N ω -(1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐) -N ω -메틸-L-리신
N α -(tert-부틸옥시카르보닐-N ω -(1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-N ω -메틸-L-리신 메틸 에스테르(3.1g, 6.6mmol)를 테트라하이드로퓨란(100㎖)에 용해시켰다. 1M 리튬 하이드록사이드(7㎖, 7.0mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 방치한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시키고, 1M HCl(1×50㎖), 물(1×50㎖), 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜,N α -(tert-부틸옥시카르보닐-N ω -(1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-N ω -메틸-L-리신로서 동정된 무색 오일을 얻었다(2.94g, 6.45mmol, 98%).
F. 3-( N α -tert -부틸옥시카르보닐 -N ω -(1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐) -N ω -메틸-L-리시닐)티아졸리딘
N α -(tert-부틸옥시카르보닐-N ω -(1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-N ω -메틸-L-리신(700mg, 1.51mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(410mg, 3.0mmol), 수용성 카르보디이미드(250mg, 1.3mmol), 티아졸리딘(170mg, 1.9mmol), 및 N-메틸모르폴린(1.0g, 10mmol)을 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(1×25㎖), sat. NaHCO3(1×25㎖), 물(1×25㎖), 및 식염수(1×25㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 50% 에틸 아세테이트, 50% pet. 에테르), 3-(N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -(1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-N ω -메틸-L-리시닐)티아졸리딘으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(758mg, 1.42mmol, 94%).
G. 3-( N α -tert -부틸옥시카르보닐 -N ω -메틸-L-리시닐)티아졸리딘
3-(N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -(1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-N ω -메틸-L-리시닐)티아졸리딘(730mg, 1.36mmol)을 아세트산(30㎖)에 용해시켰다. 아연 분말(200mg)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 sat. NaHCO3(1×25㎖), 물(1×25㎖), 및 식염수(1×25㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 3-(N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -메틸-L-리시닐)티아졸리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(438mg, 1.32mmol, 97%).
H. 3-[ N α - tert -부틸옥시카르보닐 -N ω -메틸 -N ω -(2-나프틸메틸)-L-리시닐]티아졸리딘
3-(N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -메틸-L-리시닐)티아졸리딘(50mg,0.15mmol)을 1,2-디클로로에탄(20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 2-나프트알데하이드(26mg, 0.17mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(36mg, 0.17mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 4% 메탄올, 96% 클로로포름), 3-[N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -메틸-N ω -(2-나프틸메틸)-L-리시닐]티아졸리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(51mg, 0.11mmol, 72%).
I. 3-[ N ω -메틸 -N ω -(2-나프틸메틸)-L-리시닐]티아졸리딘 디하이드로클로라이드
3-[N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -메틸-N ω -(2-나프틸메틸)-L-리시닐]티아졸리딘(44mg, 0.093mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 3-[N ω -메틸-N ω -(2-나프틸메틸)-L-리시닐]티아졸리딘 디하이드로클로라이드로서 동정된 연갈색 고형물을 얻었다(37mg, 0.083mmol, 89%).
[M+H]+= 372.2
1H NMR (CD3OD): δ 1.50-1.53 (2H, m), 1.91-1.98 (4H, m), 2.82 (3H, s), 3.08-3.19 (4H, m), 3.36-3.75 (5H, m), 4.32-4.47 (2H, m), 4.60-4.71 (2H, m), 7.55-7.59 (2H, m), 7.65-7.68 (1H, m), 7.90-8.00 (3H, m), 8.10-8.12 (1H, m) ppm.
실시예 9
3-[ N ω -메틸 -N ω -(1-나프틸메틸)-L-오르니틸]티아졸리딘 디하이드로클로라이드
A. 3-[ N -( tert -부틸옥시카르보닐) -O ω -메틸-L-글루타밀]티아졸리딘
N-(tert-부틸옥시카르보닐)-O ω -메틸-L-글루탐산(6.28g, 24mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(5.5g, 36mmol), 수용성 카르보디이미드(5.38g, 28mmol), 티아졸리딘(2.48g, 28mmol), 및 N-메틸모르폴린(3.0g, 30mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×30㎖), sat.NaHCO3(2×30㎖), 물(2×30㎖), 및 식염수(1×30㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 70% 에틸 아세테이트, 30% pet. 에테르 60-80), 3-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)-O ω -메틸-L-글루타밀]티아졸리딘으로서 동정된 갈색 오일을 얻었다(4.0g, 12mmol, 50%).
B. 3-[ N,N -디-( tert -부틸옥시카르보닐) -O ω -메틸-L-글루타밀]티아졸리딘
3-[N-(tert-부틸옥시카르보닐)-O ω -메틸-L-글루타밀]티아졸리딘(3.2g, 9.6mmol)을 아세토니트릴(20㎖)에 용해시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트(3.14g, 14.4mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(235mg, 1.93mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 추가의 디-tert-부틸 디카르보네이트(3.14g, 14.4mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 추가 방치한 후, 용매를 진공 하에 증발시켜, 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 70% 에틸 아세테이트, 30% pet. 에테르 60-80), 3-[N,N-디-(tert-부틸옥시카르보닐)-O ω -메틸-L-글루타밀]티아졸리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(2.0g, 4.63mmol, 48%).
C. 3-[ N,N -디-( tert -부틸옥시카르보닐)-L-글루타밀]티아졸리딘
3-[N,N-디-(tert-부틸옥시카르보닐)-O ω -메틸-L-글루타밀]티아졸리딘(950mg,2.22mmol)을 THF(50㎖)에 용해시켰다. 1M 리튬 하이드록사이드(5.5ml, 5.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×20㎖), 물(2×20㎖), 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 3-[N,N-디-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-글루타밀]티아졸리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(912mg, 2.2mmol, 98%).
D. 3-[2-( N,N -디-( tert -부틸옥시카르보닐)아미노)-5-하이드록시펜탄오일]티아졸리딘
3-[N,N-디-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-글루타밀]티아졸리딘(912mg, 2.2mmol)을 테트라하이드로퓨란(30㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 -20℃로 냉각시키고, N-메틸모르폴린(300mg, 2.96mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(387mg, 2.83mmol)를 첨가하였다. -20℃에서 20분 후, 반응 혼합물을 0℃ 하의 소듐 보로하이드라이드(182mg, 4.8mmol) 수용액(5㎖)에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석하였다. 이 용액을 물(1×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 3-[2-(N,N-디-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-5-하이드록시펜탄오일]티아졸리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(800mg, 2.0mmol, 92%).
E. 3-[2-( N,N -디-( tert -부틸옥시카르보닐)아미노-5-옥소펜탄오일]티아졸리딘
3-[2-N,N-((디-tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-5-하이드록시펜탄오일]티아졸리딘(800mg, 2.0mmol)을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시켰다. Dess-Martin 페리오디난(933mg, 2.2mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시켰다. 이 용액을 물(1×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 무색 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 50% 에틸 아세테이트, 50% pet. 에테르 60-80), 3-[2-(N,N-디-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노-5-옥소펜탄오일]티아졸리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(210mg, 0.52mmol, 26%).
F. 3-[ N,N -디-( tert -부틸옥시카르보닐 -N ω -메틸 -N ω -(1-나프틸메틸)-L-오르니틸]티아졸리딘
3-[N,N-디-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노-5-옥소펜탄오일]티아졸리딘을 1,2-디클로로에탄(20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 N-메틸-1-나프틸메틸아민을 첨가하였다. 2시간 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여, 3-[N,N-디-(tert-부틸옥시카르보닐-N ω -메틸-N ω -(1-나프틸메틸)-L-오르니틸]티아졸리딘으로서 동정된 무색 오일을얻었다.
G. 3-[ N ω -메틸 -N ω -(1-나프틸메틸)-L-오르니틸]티아졸리딘 디하이드로클로라이드
3-[N,N-디-(tert-부틸옥시카르보닐-N ω -메틸-N ω -(1-나프틸메틸)-L-오르니틸]티아졸리딘을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 3-[N ω -메틸-N ω -(1-나프틸메틸)-L-오르니틸]티아졸리딘 디하이드로클로라이드로서 동정된 연갈색 고형물을 얻었다.
실시예 10
3,3-디플루오로-1-[ N ω -(2-메틸부틸)-L-리시닐]피롤리딘 디하이드로클로라이드
A. 1-( tert -부틸옥시카르보닐)-3-피롤리돈
(3R)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-하이드록시피롤리딘(980mg, 5.3mmol)을 CH2Cl2(40㎖)에 용해시켰다. Dess-Martin 페리오디난(2.5g, 5.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(300㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 sat. NaHCO3, 물, 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 무색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 20% 에틸 아세테이트, 80% pet. 에테르 60-80), 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-피롤리돈로서 동정된 무색 오일을 얻었다(842mg, 4.6mmol, 87%).
B. 1-( tert -부틸옥시카르보닐)-3,3-디플루오로피롤리딘
1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-피롤리돈(810mg, 4.4mmol)을 CH2Cl2(30㎖)에 용해시켰다. (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(2.2g, 13.7mmol)를 0℃ 하에 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, sat. NaHCO3(100㎖)에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 뒤, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 오렌지색 오일을 얻었다. 잔류물을 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 10% 에틸 아세테이트, 90% pet. 에테르 60-80), 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3,3-디플루오로피롤리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(580mg, 2.8mmol, 64%).
C. 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드
1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3,3-디플루오로피롤리딘(540mg, 2.6mmol)을 4MHCl/디옥산(30㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하여, 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(370mg, 2.6mmol, 100%).
D. 1-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘
N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리신(1.14g, 2.4mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(394mg, 2.9mmol), 수용성 카르보디이미드(680mg, 3.4mmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(380mg, 2.43mmol), 및 N-메틸모르폴린(400mg, 4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4, sat. NaHCO3, 물, 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 65% 에틸 아세테이트, 35% pet. 에테르 60-80), 1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(1.0g, 1.8mmol, 75%).
E. 1-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘
1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘(1.01g, 1.8mmol)을 THF(20㎖)에 용해시켰다. 디에틸아민(5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민), 1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘으로서 동정된 연노란색 오일을 얻었다(598mg, 1.78mmol, 99%).
F. 1-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(2-메틸부틸)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘
1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘을 1,2-디클로로에탄(20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 2-메틸부탄알을 첨가하였다. 2시간 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여, 1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(2-메틸부틸)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다.
G. 3,3-디플루오로 -1-[ N ω -(2-메틸부틸)-L-리시닐]피롤리딘 디하이드로클로라이드
1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(2-메틸부틸)-L-리시닐]-3,3-디플루오로피롤리딘을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하여, 3,3-디플루오로-1-[N ω -(2-메틸부틸)-L-리시닐]피롤리딘 디하이드로클로라이드로서 동정된 무색 오일을 얻었다.
실시예 11
1-[ N ω -(3-사이클로헥센일메틸)-L-리시닐]티오모르폴린 디하이드로클로라이드
A. 3-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐]티오모르폴린
N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리신(2.5g, 5.34mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1.44g, 10.6mmol), 수용성 카르보디이미드(1.35g, 6.5mmol), 티오모르폴린(710mg, 6.9mmol), 및 N-메틸모르폴린(800mg, 8mmol)을 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×25㎖), sat. NaHCO3(2×25㎖), 물(2×25㎖), 및 식염수(1×25㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 75% 에틸 아세테이트, 25% pet. 에테르), 3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐]티오모르폴린으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(2.70g, 4.88mmol, 91%).
B. 3-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)-L-리시닐]티오모르폴린
3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-L-리시닐]티오모르폴린(2.6g, 4.7mmol)을 테트라하이드로퓨란(20㎖)에 용해시켰다. 디에틸아민(5㎖)을 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민), 3-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-리시닐]티오모르폴린으로서 동정된 연노란색 오일을 얻었다(1.2g, 3.637mmol, 77%).
C. 3-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(3-사이클로헥센일메틸)-L-리시닐]티오모르폴린
3-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-리시닐)티오모르폴린(150mg, 0.45mmol)을 메탄올(25㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 3-사이클로헥센카르복스알데하이드 (400mg, 0.45mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(150mg, 0.71mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 1% 아세트산, 9% 메탄올, 90% 클로로포름), 3-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(3-사이클로헥센일메틸)-L-리시닐)티오모르폴린으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(66mg, 0.12mmol, 26%).
D. 1-[ N ω -(3-사이클로헥센일메틸)-L-리시닐]티오모르폴린 디하이드로클로라이드
3-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-N ω -(3-사이클로헥센일메틸)-L-리시닐)티오모르폴린(66mg, 0.12mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을제거하고, 1-[N ω -(3-사이클로헥센일메틸)-L-리시닐]티오모르폴린 디하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(62mg, 0.12mmol, 100%).
[M+H]+= 326.2
실시예 12
(2 S )-1-[ N ω -(2-(3'-트리플루오로메틸아닐리노)피리딜-3-카르보닐)-L-오르니틸]티아졸리딘 디하이드로클로라이드
A. 3-[ N α - tert -부틸옥시카르보닐 -N ω -(1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-L-오르니틸]티아졸리딘
N α -(tert-부틸옥시카르보닐-N ω -(1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-L-오르니틴(2.5g, 5.9mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 30㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1.6g, 11.9mmol), 수용성 카르보디이미드(1.4g, 7.6mmol), 티아졸리딘(650mg, 7.3mmol), 및 N-메틸모르폴린(2.0g,20mmol)을 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(1×25㎖), sat. NaHCO3(1×25㎖), 물(1×25㎖), 및 식염수(1×25㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 70% 에틸 아세테이트, 30% pet. 에테르), 3-[N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -(1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-L-오르니틸]티아졸리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(758mg, 1.42mmol, 94%).
B. 3-( N α -tert -부틸옥시카르보닐 - L-오르니티닐)티아졸리딘
3-[N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -(1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-L-오르니틸]티아졸리딘(130mg, 0.26mmol)을 아세트산(30㎖)에 용해시켰다. 아연 분말(100mg)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 sat. NaHCO3(1×25㎖), 물(1×25㎖), 및 식염수(1×25㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 3-(N α -tert-부틸옥시카르보닐-L-오르니티닐)티아졸리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(80mg, 0.26mmol, 100%).
C. 3-[ N α - tert -부틸옥시카르보닐 -N ω -(2-(3'-트리플루오로메틸아닐리노)피리딜-3-카르보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘
3-(N α -tert-부틸옥시카르보닐-L-오르니티닐)티아졸리딘(80mg, 0.26mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(80mg, 0.6mmol), 수용성 카르보디이미드(65mg, 0.32mmol), 니플럼산(niflumic acid)(82mg, 0.29mmol), 및 N-메틸모르폴린 (100mg, 1.0mmol)을 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(1×20㎖), sat. NaHCO3(1×20㎖), 물(1×20㎖), 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 75% 에틸 아세테이트, 25% pet. 에테르), 3-[N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -(2-(3'-트리플루오로메틸아닐리노)피리딜-3-카르보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘으로서 동정된 노란색 오일을 얻었다(60mg, 0.12mmol, 45%).
D. (2 S )-1-[ N ω -(2-(3'-트리플루오로메틸아닐리노)피리딜-3-카르보닐)-L-오르니틸]티아졸리딘 디하이드로클로라이드
3-[N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -(2-(3'-트리플루오로메틸아닐리노)피리딜-3-카르보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(54mg, 0.10mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, (2S)-1-[N ω -(2-(3'-트리플루오로메틸아닐리노)피리딜-3-카르보닐)-L-오르니틸]티아졸리딘 디하이드로클로라이드로서 동정된 연갈색 고형물을 얻었다(47mg, 0.10mmol, 100%).
[M+H]+= 468.0
1H NMR (CD3OD): δ 1.77-1.82 (2H, m), 1.84-2.00 (2H, m), 3.03-3.15 (4H, m), 3.41-3.51 (2H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 3.80-3.87 (1H, m), 4.46-4.49 (2H, m), 4.65-4.72 (2H, m), 7.06-7.11 (1H, m), 7.61-7.11 (3H, m), 7.95 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=4.7Hz), 8.49 (1H, d, J= 4.2Hz) ppm.
실시예 13
3,3-디플루오로-1-[ N ω -(2-(3'-클로로아닐리노)피리딜-3-카르보닐)-L-오르니틸]피롤리딘 디하이드로클로라이드
A. 1-[ N α -( tert -부틸옥시카르보닐)-L-오르니틸]-3,3-디플루오로피롤리딘
실시예 9에 제시된 리신 유도체의 제조 방법과 유사한 방식으로 1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니틸]-3,3-디플루오로피롤리딘을 제조하였다.
B. 3-클로로아닐리노니코틴산
3-클로로아닐린을 자일렌에 용해시켰다. 2-아미노니코틴산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 150℃로 가열한 뒤, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켜, 3-클로로아닐리노니코틴산로서 동정된 백색 고형물을 얻었다.
C. 3,3-디플루오로-[ N α -tert-부틸옥시카르보닐- N ω -(2-(3'-클로로아닐리노)피리딜-3-카르보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘
1-[N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-오르니틸]-3,3-디플루오로피롤리딘을 CH2Cl2/DMF(9:1, 20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트, 수용성 카르보디이미드, 3-클로로아닐리노니코틴산, 및 N-메틸모르폴린을 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(1×20㎖), sat. NaHCO3(1×20㎖), 물(1×20㎖), 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 75% 에틸 아세테이트, 25% pet. 에테르), 3,3-디플루오로-[N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -(2-(3'-클로로아닐리노)피리딜-3-카르보닐)]-L-오르니티닐)피롤리딘으로서 동정된 노란색 오일을 얻었다.
D. 3,3-디플루오로-1-[ N ω -(2-(3'-클로로아닐리노)피리딜-3-카르보닐)-L-오르니틸]피롤리딘 디하이드로클로라이드
3,3-디플루오로-[N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -(2-(3'-클로로아닐리노)피리딜-3-카르보닐)]-L-오르니티닐)피롤리딘을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 3,3-디플루오로-1-[N ω -(2-(3'-클로로아닐리노)피리딜-3-카르보닐)-L-오르니틸]피롤리딘 디하이드로클로라이드로서 동정된 연갈색 고형물을 얻었다.
실시예 14
3-[ N ω -6-클로로-4-(2',5'-디클로로아닐리노)-1,3,5-트리아지닐)-L-리시닐]티아졸리딘 디하이드로클로라이드
A. 4,6-디클로로-2-(2',5'-디클로로아닐리노)-1,3,5-트리아진
시아누르산 클로라이드(1.844g, 10mmol)를 아세토니트릴(20㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 2,5-디클로로아닐린(1.62g, 10mmol) 및 트리에틸아민(1.0g, 10mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 1시간 후, -20℃에서 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(1×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여, 4,6-디클로로-2-(2',5'-디클로로아닐리노)-1,3,5-트리아진으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(1.86mg, 6.0mmol, 60%).
B. 3-[ N α - tert -부틸옥시카르보닐 -N ω -6-클로로-4-(2',5'-디클로로아닐리노)-1,3,5-트리아지닐)-L-리시닐]티아졸리딘
3-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-리시닐)티아졸리딘(800mg, 2.58mmol)을 디클로로메탄(30㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 4,6-디클로로-2-(2',5'-디클로로아닐리노)-1,3,5-트리아진(810mg, 2.6mmol) 및 트리에틸아민(300mg, 3.0mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×30㎖) 및 식염수(1×30㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 잔류물을 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 60% 에틸 아세테이트, 40%pet. 에테르), 3-[N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -6-클로로-4-(2',5'-디클로로아닐리노)-1,3,5-트리아지닐)-L-리시닐]티아졸리딘으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(1.33g, 2.23mmol, 86%).
C. 3-[ N ω -6-클로로-4-(2',5'-디클로로아닐리노)-1,3,5-트리아지닐)-L-리시닐]티아졸리딘 디하이드로클로라이드
3-[N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -6-클로로-4-(2',5'-디클로로아닐리노)-1,3,5-트리아지닐)-L-리시닐]티아졸리딘(59mg, 0.10mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 3-[N ω -6-클로로-4-(2',5'-디클로로아닐리노)-1,3,5-트리아지닐)-L-리시닐]티아졸리딘 디하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(55mg, 0.098mmol, 98%).
[M+H]+= 492.2, 494.4
1H NMR (CD3OD): δ 1.46-1.51 (2H, m), 1.65--1.67 (2H, m), 1.80-1.96 (2H, m), 3.05-3.14 (2H, m), 3.38-3.42 (2H, m), 3.55-3.75 (4H, m), 4.31-4.36 (2H, m0, 4.40-4.52 (1H, m), 4.63-4.95 (2H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 8.15-8.25 (1H, m) ppm.
실시예 15
3-[ N ω -4-(2',5'-디클로로아닐리노)-6-하이드록시-1,3,5-트리아지닐)-L-리시닐]티아졸리딘 비스(트리플루오로아세테이트)
A. 3-[ N ω -4-(2',5'-디클로로아닐리노)-6-하이드록시-1,3,5-트리아지닐)-L-리시닐]티아졸리딘 비스(트리플루오로아세테이트)
3-[N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -6-클로로-4-(2',5'-디클로로아닐리노)-1,3,5-트리아지닐)]-L-오르니티닐)티아졸리딘(54mg, 0.09mmol)을 트리플루오로아세트산(20㎖) 및 물(2㎖)에 용해시켰다. 70℃에서 2시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 3-[N ω -4-(2',5'-디클로로아닐리노)-6-하이드록시-1,3,5-트리아지닐)-L-리시닐]티아졸리딘 비스(트리플루오로아세테이트)로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(63mg, 0.089mmol, 97%).
[M+H]+= 472.1, 474.2
1H NMR (CD3OD): δ 1.42-1.47 (2H, m), 1.62-1.67 (2H, m), 1.82-1.89 (2H,m), 3.04-3.16 (4H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 3.84-3.91 (1H, m), 4.25-4.32 (2H, m), 4.45-4.54 (2H, m), 4.64-4.70 (2H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.80-7.92 (1H, m) ppm.
실시예 16
3-[ N ω -4-(2',5'-디클로로아닐리노)-6-메틸아미노-1,3,5-트리아지닐)-L-리시닐]티아졸리딘 디하이드로클로라이드
A. 3-[ N α - tert -부틸옥시카르보닐 -N ω -4-(2',5'-디클로로아닐리노)-6-디메틸아미노-1,3,5-트리아지닐)-L-리시닐]티아졸리딘
3-[N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -3-클로로-5-(2',5'-디클로로아닐리노)-2,4,6-트리아지닐)]-L-오르니티닐)티아졸리딘(120mg, 0.20mmol)을 1M 디메틸아민의 테트라하이드로퓨란 용액(25㎖)에 용해시켰다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 70% 에틸 아세테이트, 30% pet. 에테르), 3-[N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -4-(2',5'-디클로로아닐리노)-6-디메틸아미노-1,3,5-트리아지닐)-L-리시닐]티아졸리딘으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다 (110mg, 0.18mmol, 90%).
B. 3-[ N ω -4-(2',5'-디클로로아닐리노)-6-디메틸아미노-1,3,5-트리아지닐) -L-리시닐]티아졸리딘 디하이드로클로라이드
3-[N α -tert-부틸옥시카르보닐-N ω -4-(2',5'-디클로로아닐리노)-6-디메틸아미노-1,3,5-트리아지닐)-L-리시닐]티아졸리딘(110mg, 0.18mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 3-[N ω -4-(2',5'-디클로로아닐리노)-6-디메틸아미노-1,3,5-트리아지닐)-L-리시닐]티아졸리딘 디하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(105mg, 0.18mmol, 100%).
[M+H]+= 499.1, 501.1
1H NMR (CD3OD): δ 1.52-1.55 (2H, m), 1.69-1.71 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 3.13-3.22 (8H, m), 3.48-3.62 (2H, m), 3.65-3.69 (4H, m), 4.37-4.39 (2H, m), 4.46-4.49 (1H, m), 4.57-4.77 (2H, m), 7.20-7.22 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 8.09-8.12 (1H, m) ppm.
이상과 유사한 방식으로, 하기의 화합물들을 제조하였다.
표 1
표 2
표 3
표 4
표 5
표 6
표 7
표 8
실시예 1277
1-[2-(S)-아미노-4-(사이클로헥실메틸아미노)부탄오일]티오모르폴린 디하이드로클로라이드
A. 1-[2-(S)-N-( tert -부틸옥시카르보닐)아미노-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐아미노)-부탄오일]티오모르폴린
1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐아미노)-부탄산(1.0g, 2.27mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(461mg, 3.41mmol), 수용성 카르보디이미드(521mg, 2.72mmol), 티오모르폴린(281mg, 2.72mmol), 및 트리에틸아민(340mg, 3.4mmol)을 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×25㎖), sat. NaHCO3(2×25㎖), 물(2×25㎖), 및 식염수(1×25㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 75% 에틸 아세테이트, 25% pet. 에테르), 1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐아미노)-부탄오일]티오모르폴린으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(516mg, 0.98mmol, 43%).
B. 1-[2-(S)- N -( tert -부틸옥시카르보닐)-4-아미노)-부탄오일]티오모르폴린
1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐아미노)-부탄오일 티오모르폴린(500mg, 0.95mmol)을 테트라하이드로퓨란(20㎖)에 용해시켰다. 디에틸아민(5㎖)을 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민), 1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-아미노)-부탄오일]티오모르폴린으로서 동정된 연노란색 오일을 얻었다(162mg, 0.54mmol, 56%).
C. 1-[2-(S)-N-( tert -부틸옥시카르보닐)-아미노-4-(사이클로헥실메틸아미노)부탄오일]티오모르폴린
1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-아미노)-부탄오일]티오모르폴린(41mg, 0.135mmol)을 디클로로에탄(10㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 사이클로헥산카르복스알데하이드(15mg, 0.135mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(32mg, 0.15mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 1% 아세트산,9% 메탄올, 90% 클로로포름), 1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-4-(사이클로헥실메틸아미노)부탄오일]티오모르폴린으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(25mg, 0.063mmol, 47%).
D. 1-[2-(S)-아미노-4-(사이클로헥실메틸아미노)부탄오일]티오모르폴린 디하이드로클로라이드
1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-4-(사이클로헥실메틸아미노)부탄오일]티오모르폴린(25mg, 0.063mmol을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 1-[2-(S)-아미노-4-(사이클로헥실메틸아미노)부탄오일]티오모르폴린 디하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(23mg, 0.063mmol, 100%).
[M+H]+= 300.3
실시예 1278
1-[2-(S)-아미노-4-((퀴놀린-2-일메틸)아미노)부탄오일]티오모르폴린 디하이드로클로라이드
A. 1-[2-(S)-N-( tert -부틸옥시카르보닐)-아미노-4-((퀴놀린-2-일메틸)아미노)부탄오일 티오모르폴린
1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-아미노)-부탄오일]티오모르폴린(41mg, 0.135mmol)을 1,2-디클로로에탄(10㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 2-퀴놀린카르복스알데하이드(32mg, 0.15mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(36mg, 0.17mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 1% 아세트산,9% 메탄올, 90% 클로로포름), 1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-4-((퀴놀린-2-일메틸)아미노)부탄오일 티오모르폴린으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(32mg, 0.072mmol, 53%).
B. 1-[2-(S)-아미노-4-((퀴놀린-2-일메틸)아미노)부탄오일]티오모르폴린 디하이드로클로라이드
1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-4-((퀴놀린-2-일메틸)아미노)부탄오일]티오모르폴린(12mg, 0.027mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 1-[2-(S)-아미노-4-((퀴놀린-2-일메틸)아미노)부탄오일]티오모르폴린 디하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(11.3mg,0.027mmol, 100%).
[M+H]+= 345.3
실시예 1279
1-[2-(S)-아미노-4-(사이클로헥실메틸아미노)부탄오일]피페리딘 디하이드로클로라이드
A. 1-[2-(S)-N-( tert -부틸옥시카르보닐)아미노-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐아미노)-부탄오일]피페리딘
1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐아미노)-부탄산(947mg, 2.154mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(436mg, 3.2mmol), 수용성 카르보디이미드(495g, 2.58mmol), 피페리딘(220g, 2.58mmol), 및 트리에틸아민(320mg, 3.2mmol)을 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×25㎖), sat. NaHCO3(2×25㎖), 물(2×25㎖), 및 식염수(1×25㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 75% 에틸 아세테이트, 25% pet. 에테르), 1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐아미노)-부탄오일]피페리딘으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(556mg, 1.1mmol, 51%).
B. 1-[ 2-(S)-N -( tert -부틸옥시카르보닐)-4-아미노)-부탄오일]피페리딘
1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐아미노)-부탄오일]피페리딘(540g, 1.1mmol)을 테트라하이드로퓨란(20㎖)에 용해시켰다. 디에틸아민(5㎖)을 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민), 1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-아미노)-부탄오일]피페리딘로서 동정된 연노란색 오일을 얻었다(171mg, 0.6mmol, 57%).
C. 1-[2-(S)-N-( tert -부틸옥시카르보닐)-아미노-4-(사이클로헥실메틸아미노)부탄오일]피페리딘
1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-아미노)-부탄오일]피페리딘(43mg, 0.15mmol)을 1,2-디클로로에탄(20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 사이클로헥산카르복스알데하이드(17mg, 0.15mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(36mg, 0.17mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 1% 아세트산,9% 메탄올, 90% 클로로포름), 1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-4-(사이클로헥실메틸아미노)부탄오일]피페리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(38mg, 0.1mmol, 66%).
D. 1-[2-(S)-아미노-4-(사이클로헥실메틸아미노)부탄오일]피페리딘 디하이드로클로라이드
1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-4-(사이클로헥실메틸아미노)부탄오일]피페리딘(38mg, 0.1mmol을 4M HCl/디옥산(2㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 1-[2-(S)-아미노-4-(사이클로헥실메틸아미노)부탄오일]피페리딘 디하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(33mg, 0.093mmol, 93%).
[M+H]+= 282.3
실시예 1280
1-[2-(S)-아미노-4-((퀴놀린-2-일메틸)아미노)부탄오일]피페리딘 디하이드로클로라이드
A. 1-[2-(S)-N-( tert -부틸옥시카르보닐)-아미노-4-((퀴놀린-2-일메틸)아미노)부탄오일]피페리딘
1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-아미노)-부탄오일]피페리딘(24mg, 0.15mmol)을 1,2-디클로로에탄(25㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 2-퀴놀린카르복스알데하이드(24mg, 0.15mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(36mg, 0.17mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 1% 아세트산,9% 메탄올, 90% 클로로포름), 1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-4-((퀴놀린-2-일메틸)아미노)부탄오일]피페리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(35mg, 0.082mmol, 55%).
B. 1-[2-(S)-아미노-4-((퀴놀린-2-일메틸)아미노)부탄오일]피페리딘 디하이드로클로라이드
1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-4-((퀴놀린-2-일메틸)아미노)부탄오일]피페리딘(35mg, 0.082mmol)을 4M HCl/디옥산(2㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 1-[2-(S)-아미노-4-((퀴놀린-2-일메틸)아미노)부탄오일]피페리딘 디하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(26mg, 0.065mmol, 79%).
[M+H]+= 327.3
실시예 1281
3-플루오로-1-[2-(S)-아미노-4-(사이클로헥센일메틸아미노)부탄오일]피롤리딘 디하이드로클로라이드
A. 1-( tert -부틸옥시카르보닐)-3-플루오로피롤리딘
N-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-하이드록시피롤리딘(21.0g, 10.7mmol)을 CH2Cl2(30㎖)에 용해시켰다. -78℃ 하의 용액에 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(1.72g, 10.7mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 내지 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 sat. NaHCO3(100㎖)에 조심스럽게 첨가한 뒤15분 동안 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 오렌지색 오일을 얻었다. 잔류물을 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 28% 에틸 아세테이트, 72% pet. 에테르 60-80), 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-플루오로피롤리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(1.14g, 5.34mmol, 50%).
B. 3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드
1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-플루오로피롤리딘(1.14g, 5.34mmol)을 4M HCl/디옥산(30㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 용매를 진공 하에 제거하여,3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(640mg, 5.2mmol, 95%).
C. 3-플루오로-1-[2-(S)-N-( tert -부틸옥시카르보닐)아미노-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐아미노)-부탄오일]피롤리딘
1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐아미노)-부탄산(950mg, 2.15mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(395mg, 2.6mmol), 수용성 카르보디이미드(572mg, 3.0mmol), 3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(270g, 2.15mmol), 및 트리에틸아민(320mg, 3.2mmol)을 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×25㎖), sat. NaHCO3(2×25㎖), 물(2×25㎖), 및 식염수(1×25㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 75% 에틸 아세테이트, 25% pet. 에테르), 3-플루오로-1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐아미노)-부탄오일]피롤리딘으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(808mg, 1.58mmol, 73%).
D. 3-플루오로-1-[ 2-(S)-N -( tert -부틸옥시카르보닐)-4-아미노)-부탄오일]피롤리딘
3-플루오로-1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐아미노)-부탄오일]피롤리딘(800mg, 1.58mmol)을 테트라하이드로퓨란(20㎖)에 용해시켰다. 디에틸아민(5㎖)을 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민), 3-플루오로-1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-아미노)-부탄오일]피롤리딘으로서 동정된 연노란색 오일을 얻었다(316mg, 1.04mmol, 66%).
E. 3-플루오로-1-[2-(S)-N-( tert -부틸옥시카르보닐)-아미노-4-(사이클로헥센일메틸아미노)부탄오일]피롤리딘
3-플루오로-1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-아미노)-부탄오일]피롤리딘(150mg, 0.52mmol)을 메탄올(20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 3-사이클로헥센카르복스알데하이드(63mg, 0.57mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(220mg, 1.04mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 1% 아세트산,9% 메탄올, 90% 클로로포름), 3-플루오로-1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-4-(사이클로헥센일메틸아미노)부탄오일]피롤리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(176mg, 0.46mmol, 77%).
F. 3-플루오로-1-[2-(S)-아미노-4-(사이클로헥센일메틸아미노)부탄오일]피롤리딘 디하이드로클로라이드
3-플루오로-1-[2-(S)-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노-4-(사이클로헥센일메틸아미노)부탄오일]피롤리딘(176mg, 0.46mmol을 4M HCl/디옥산(2㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 3-플루오로-1-[2-(S)-아미노-4-(사이클로헥센일메틸아미노)부탄오일]피롤리딘 디하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(140mg, 0.39mmol, 963%).
[M+H]+= 284.3
실시예 1282
1-[2-(S)-아미노-4-(N-메틸 -N -(2-메틸벤질)아미노)부탄오일]피페리딘 디하이드로클로라이드
A. N -( tert -부틸옥시카르보닐)-L-호모세린 락톤
L-호모세린 락톤(1.76g, 12.8mmol)을 DMF(30㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(1.41, 14.1mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(3.35g, 15.35mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 증발시켜, 잔류물을 디클로로메탄(200㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 1M KHSO4(2×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 백색 고형물을 수득하고, EtOAc/pet. 에테르로부터 재결정화하여,N-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-호모세린 락톤으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(2.25mg, 11.2mmol, 87%).
B. 1-[2-(S)-( N -( tert -부틸옥시카르보닐)아미노)-4-하이드록시부탄오일]피페리딘
N-(tert-부틸옥시카르보닐)-L-호모세린 락톤(100mg, 0.5mmol)을 테트라하이드로퓨란(30㎖)에 용해시켰다. 피페리딘(42mg, 0.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 방치한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다 (150㎖).이 용액을 물(1×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 1-[2-(S)-(N-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-4-하이드록시부탄오일]피페리딘으로서 동정된 노란색 오일을 얻었다(142mg, 0.5mmol, 100%).
C. 1-[2-(S)-( N -( tert -부틸옥시카르보닐)아미노)-4-옥소부탄오일]피페리딘
1-[2-(S)-(N-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-4-하이드록시부탄오일]피페리딘(142mg, 0.5mmol)을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시켰다. Dess-Martin 페리오디난(232mg, 0.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다(150㎖). 이 용액을 물(1×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 무색 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 50% 에틸 아세테이트, 50% pet. 에테르 60-80), 1-[2-(S)-(N-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-4-옥소부탄오일]피페리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(40mg, 0.14mmol, 27%).
D. 1-[2-(S)-(N-( tert -부틸옥시카르보닐 ) 아미노-4-(N-메틸 -N -(2-메틸벤질)아미노)부탄오일]피페리딘
1-[2-(S)-(N-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-4-옥소부탄오일]피페리딘(40mg, 14mmol)을 메탄올(20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 N-메틸-2-메틸벤질아민 (19mg, 0.14mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(64mg, 0.3mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여, 1-[2-(S)-(N-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노-4-(N-메틸-N-(2-메틸벤질)아미노)부탄오일]피페리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(36mg, 0.09mmol, 64%).
E. 1-[2-(S)-아미노-4-(N-메틸 -N -(2-메틸벤질)아미노)부탄오일]피페리딘 디하이드로클로라이드
1-[2-(S)-(N-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노-4-(N-메틸-N-(2-메틸벤질)아미노)부탄오일]피페리딘(36mg, 0.09mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 1-[2-(S)-아미노-4-(N-메틸-N-(2-메틸벤질)아미노)부탄오일]피페리딘 디하이드로클로라이드로서 동정된 연갈색 고형물을 얻었다(43mg, 0.09mmol, 100%)
실시예 1283
1-[ N -(2"-(사이클로헥실메틸아미노에틸)글리시닐)]티오모르폴린 디하이드로클로라이드
A. 1-[ N -2'-( tert -부틸옥시카르보닐)- N ω -(2"-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 아미노에틸)-글리시닐]티오모르폴린
N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)-N-(2"-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 아미노에틸)-글리신(2.5g, 5.7mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(833mg, 6.3mmol), 수용성 카르보디이미드(974mg, 6.3mmol), 티오모르폴린(617mg, 6.0mmol), 및 N-메틸모르폴린(800mg, 8mmol)을 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×25㎖), sat. NaHCO3(2×25㎖), 물(2×25㎖), 및 식염수(1×25㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 75% 에틸 아세테이트, 25% pet. 에테르), 1-[N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)-N-(2"-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 아미노에틸)-글리시닐]티오모르폴린으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(2.7g, 5.1mmol, 90%).
B. 1-[ N -2'-( tert -부틸옥시카르보닐)-(2"-아미노에틸)-글리시닐]티오모르폴린
1-[N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)-N-(2"-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 아미노에틸)-글리시닐]티오모르폴린(2.7g, 5.1mmol)을 테트라하이드로퓨란(20㎖)에 용해시켰다. 디에틸아민(5㎖)을 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민), 1-[N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)-(2"-아미노에틸)-글리시닐]티오모르폴린으로서 동정된 연노란색 오일을 얻었다(1.44g, 4.7mmol, 92%).
C. 1-[2'-N-( tert -부틸옥시카르보닐- N -(2"-(사이클로헥실메틸아미노에틸)-글리시닐]티오모르폴린
1-[N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)-(2"-아미노에틸)-글리시닐]티오모르폴린(100mg, 0.3mmol)을 메탄올(25㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 사이클로헥산카르복스알데하이드(34mg, 0.3mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(126mg, 0.6mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 1% 아세트산,9% 메탄올, 90% 클로로포름), 1-[2'-N-(tert-부틸옥시카르보닐-N-(2"-(사이클로헥실메틸아미노에틸)-글리시닐]티오모르폴린으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(33mg, 0.08mmol, 27%).
D.1-[ N -(2"-(사이클로헥실메틸아미노에틸)글리시닐)]티오모르폴린 디하이드로클로라이드
1-[2'-N-(tert-부틸옥시카르보닐-N-(2"-(사이클로헥실메틸아미노에틸)-글리시닐]티오모르폴린(33mg, 0.081mmol을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 1-[N-(2"-(사이클로헥실메틸아미노에틸)글리시닐)]티오모르폴린 디하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(31mg, 0.08mmol, 100%).
[M+H]+= 300.3
실시예 1284
1-[ N -(2"-((퀴놀린-2-일메틸)아미노에틸)글리시닐)]피롤리딘 디하이드로클로라이드
A. 1-[ N -2'-( tert -부틸옥시카르보닐)- N -(2"-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 아미노에틸)-글리시닐]피페리딘
N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)-N-(2"-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 아미노에틸)-글리신(2.5g, 5.7mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1.5g, 11.1mmol), 수용성 카르보디이미드(1.3g, 6.8mmol), 피페리딘(484mg, 5.69mmol), 및 N-메틸모르폴린(800mg, 8mmol)을 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×25㎖), sat. NaHCO3(2×25㎖), 물(2×25㎖), 및 식염수(1×25㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 75% 에틸 아세테이트, 25% pet. 에테르), 1-[N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)-N-(2"-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 아미노에틸)-글리시닐]피페리딘으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(2.8g, 5.5mmol, 96%).
B. 1-[ N -2'-( tert -부틸옥시카르보닐)-(2"-아미노에틸)-글리시닐]피페리딘
1-[N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)-N-(2"-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 아미노에틸)-글리시닐]피페리딘(2.8g, 5.5mmol)을 테트라하이드로퓨란(20㎖)에 용해시켰다. 디에틸아민(5㎖)을 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민), 1-[N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)-(2"-아미노에틸)-글리시닐]피페리딘으로서 동정된 연노란색 오일을 얻었다(1.4g, 4.9mmol, 89%).
C. 1-[2'-N-( tert -부틸옥시카르보닐- N -(2"-((퀴놀린-2-일메틸)아미노에틸)-글리시닐]피페리딘
1-[N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)-(2"-아미노에틸)-글리시닐]피페리딘을 메탄올(25㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 2-퀴놀린카르복스알데하이드를 첨가하였다. 30분 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 1% 아세트산, 9% 메탄올, 90% 클로로포름), 1-[2'-N-(tert-부틸옥시카르보닐-N-(2"-((퀴놀린-2-일메틸)아미노에틸)-글리시닐]피페리딘으로서 동정된 무색 오일을 얻었다.
D.1-[ N -(2"-((퀴놀린-2-일메틸)아미노에틸)글리시닐)]피페리딘 디하이드로클로라이드
1-[2'-N-(tert-부틸옥시카르보닐-N-(2"-((퀴놀린-2-일메틸)아미노에틸)-글리시닐]피페리딘을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 1-[N-(2"-((퀴놀린-2-일메틸)아미노에틸)글리시닐)]피페리딘 디하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다.
실시예 1285
1-[ N,N -(2",2"-((디신나밀)아미노에틸)글리시닐)]티오모르폴린 디하이드로클로라이드
A. 1-[2'-N-( tert -부틸옥시카르보닐- N,N -(2",2"-((디신나밀)아미노에틸)-글리시닐]티오모르폴린
(2S)-1-(N α -(tert-부틸옥시카르보닐)-L-리시닐)-피롤리딘-2-카르보니트릴(250mg, 0.83mmol)을 디클로로에탄(25㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 트랜스-신남알데하이드(108mg, 0.83mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(350mg, 1. 6mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 2% 메탄올, 98% 클로로포름), 1-[2'-N-(tert-부틸옥시카르보닐-N,N-(2",2"-((디신나밀)아미노에틸)-글리시닐]티오모르폴린으로서 동정된 무색 오일을 얻었다. 9% 메탄올, 90% 클로로포름, 및 1% 아세트산으로 추가 용리시켜, 1-[2'-N-(tert-부틸옥시카르보닐-N-(2"-((신나밀)아미노에틸)-글리시닐]티오모르폴린으로서 동정된 무색 오일을 얻었다(180mg, 0.43mmol, 52%).
B. 1-[ N,N -(2",2"-((디신나밀)아미노에틸)글리시닐)]티오모르폴린 디하이드로클로라이드
1-[2'-N-(tert-부틸옥시카르보닐-N,N-(2",2"-((디신나밀)아미노에틸)-글리시닐]티오모르폴린을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 1-[N,N-(2",2"-((디신나밀)아미노에틸)글리시닐)]티오모르폴린 디하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다.
실시예 1286
1-[ N -(2"-((신나밀)아미노에틸)글리시닐)]티오모르폴린 디하이드로클로라이드
A. 1-[ N -(2"-((신나밀)아미노에틸)글리시닐)]티오모르폴린 디하이드로클로라이드
1-[2'-N-(tert-부틸옥시카르보닐-N-(2"-((신나밀)아미노에틸)-글리시닐]티오모르폴린(180mg, 0.43mmol을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 1-[N-(2"-((신나밀)아미노에틸)글리시닐)]티오모르폴린 디하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(168mg, 0.43mmol, 100%).
[M+H]+= 320.3
실시예 1287
3,3-디플루오로-1-[ N-2" -(3'-트리플루오로메틸아닐리노)피리딜-3-카르보닐 아미노에틸)글리시닐)]피롤리딘 디하이드로클로라이드
A. 3,3-디플루오로-1-[ N -2'-( tert -부틸옥시카르보닐)- N -(2"-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 아미노에틸)-글리시닐]피롤리딘
N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)-N-(2"-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 아미노에틸)-글리신(1.0g, 2.27mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(620mg, 4.6mmol), 수용성 카르보디이미드(560mg, 2.8mmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(360mg, 2.5mmol), 및 N-메틸모르폴린(800mg, 8mmol)을 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(2×25㎖), sat. NaHCO3(2×25㎖),물(2×25㎖), 및 식염수(1×25㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 60% 에틸 아세테이트, 40% pet. 에테르), 3,3-디플루오로-1-[N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)-N-(2"-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 아미노에틸)-글리시닐]피롤리딘으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다 (934g, 1.7mmol, 77%).
B. 3,3-디플루오로-1-[ N -2'-( tert -부틸옥시카르보닐)아미노에틸)-글리시닐]피롤리딘
3,3-디플루오로-1-[N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)-N-(2"-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 아미노에틸)-글리시닐]피롤리딘(890g, 1.68mmol)을 테트라하이드로퓨란(20㎖)에 용해시켰다. 디에틸아민(5㎖)을 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민), 3,3-디플루오로-1-[N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노에틸)-글리시닐]피롤리딘으로서 동정된 연노란색 오일을 얻었다(470mg, 1.5mmol, 91%).
C. 3,3-디플루오로-1-[N-2'-( tert -부틸옥시카르보닐) -N-2" -(3'-트리플루오로메틸아닐리노)피리딜-3-카르보닐 아미노에틸)글리시닐)]피롤리딘
3,3-디플루오로-1-[N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노에틸)-글리시닐]피롤리딘(50mg, 0.16mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃ 하에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(46mg, 0.34mmol), 수용성카르보디이미드(40mg, 0.2mmol), 니플럼산(49mg, 0.17mmol), 및 N-메틸모르폴린 (40mg, 0.4mmol)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0.3M KHSO4(1×20㎖), sat. NaHCO3(1×20㎖), 물(1×20㎖), 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서의 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 75% 에틸 아세테이트, 25% pet. 에테르), 3,3-디플루오로-1-[N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)-N-2"-(3'-트리플루오로메틸아닐리노)피리딜-3-카르보닐 아미노에틸)글리시닐)]피롤리딘으로서 동정된 노란색 오일을 얻었다(63mg, 0.11mmol, 67%).
D. 3,3-디플루오로-1-[ N-2" -(3'-트리플루오로메틸아닐리노)피리딜-3-카르보닐 아미노에틸)글리시닐)]피롤리딘 디하이드로클로라이드
3,3-디플루오로-1-[N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)-N-2"-(3'-트리플루오로메틸아닐리노)피리딜-3-카르보닐 아미노에틸)글리시닐)]피롤리딘(55mg, 0.10mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 3,3-디플루오로-1-[N-2"-(3'-트리플루오로메틸아닐리노)피리딜-3-카르보닐 아미노에틸)글리시닐)]피롤리딘 디하이드로클로라이드로서 동정된 연갈색 고형물을 얻었다(52mg, 0.10mmol, 100%).
[M+H]+= 472.3
실시예 1288
3,3-디플루오로-[ N-2" -(6-클로로-4-(4'-플루오로아닐리노)-1,3,5-트리아지닐)아미노에틸)글리시닐)]티오모르폴린 디하이드로클로라이드
A. 4,6-디클로로-2-(4'-플루오로아닐리노)-1,3,5-트리아진
시아누르산 클로라이드(1.844g, 10mmol)를 아세토니트릴(20㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 4-플루오로아닐린(1.1g, 10mmol) 및 트리에틸아민(1.0g, 10mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. -20℃에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(1×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여, 4,6-디클로로-2-(4'-플루오로아닐리노)-1,3,5-트리아진으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(1.7g, 6.0mmol, 60%).
B. 1-[N-2'-( tert -부틸옥시카르보닐) -N-2" -(6-클로로-4-(4'-플루오로아닐리노)-1,3,5-트리아지닐 아미노에틸)글리시닐)]티오모르폴린
1-[N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노에틸)-글리시닐]티오모르폴린(100mg, 0.3mmol)을 디클로로메탄(30㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 4,6-디클로로-2-(4'-플루오로아닐리노)-1,3,5-트리아진(90mg, 0.3mmol) 및 트리에틸아민(50mg, 0.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×30㎖) 및 식염수(1×30㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 노란색 오일을 얻었다. 잔류물을 속성 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 60% 에틸 아세테이트, 40% pet. 에테르), 1-[N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)-N-2"-(6-클로로-4-(4'-플루오로아닐리노)-1,3,5-트리아지닐 아미노에틸)글리시닐)]티오모르폴린으로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(20mg, 0.032mmol, 11%).
C. 1-[ N-2" -(6-클로로-4-(4'-플루오로아닐리노)-1,3,5-트리아지닐)아미노에틸)글리시닐)]티오모르폴린 디하이드로클로라이드
1-[N-2'-(tert-부틸옥시카르보닐)-N-2"-(6-클로로-4-(4'-플루오로아닐리노)-1,3,5-트리아지닐 아미노에틸)글리시닐)]티오모르폴린(18.8mg, 0.03mmol)을 4M HCl/디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 수분을 제거하고, 1-[N-2"-(6-클로로-4-(4'-플루오로아닐리노)-1,3,5-트리아지닐)아미노에틸)글리시닐)]티오모르폴린 디하이드로클로라이드로서 동정된 백색 고형물을 얻었다(18mg, 0.03mmol, 100%).
[M+H]+= 526.4
표 9
표 10

Claims (67)

  1. 하기 일반식(1)에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    상기 식에서,
    G1은 -CH2-X2-(CH2)a-G3이고, G2는 H이거나,
    또는 G2는 -CH2-(CH2)a-G3이고, G1은 H이고;
    G3은 하기 일반식(2)에 따르는 기, 일반식(3)에 따르는 기, 및 일반식(4)에 따르는 기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    a는 0, 1, 또는 2이고;
    b는 1 또는 2이고;
    X1은 CH2, S, CF2, CHF, CH(CH3), C(CH3)2, CH(CN), 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X2는 CH2, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단, a가 1인 경우, X2는 CH2이며;
    X3, X4, 및 X5는 N 및 CH로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단, X3, X4, 및 X5중 적어도 2개는 N이며;
    X6은 O 및 NH으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X7은 CH2, O, S, 및 NH로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R1은 H 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R2는 H 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, Cl, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, 및 N(알킬)2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R4, R5, R6, R7, 및 R8은 H, Br, Cl, F, CF3, 알킬, 아실, OH, O-알킬, NH2,NH-알킬, N(알킬)2, NO2, NH-아실, CO2H, CO2-알킬, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2, 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 H 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R10, R11, R12, R13, 및 R14는 H, Br, Cl, F, CF3, 알킬, 아실, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, NO2, NH-아실, CO2H, CO2-알킬, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2, 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R15및 R16은 H, 알킬, 알케닐, 폴리플루오로알킬, 아르알킬, 아릴, 및 CH2-L-R17로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R15와 R16이 함께 하기 일반식(5), 일반식(6), 또는 일반식(7)에 따르는 기를 형성하고:
    R17은 H, 알킬, 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R18은 H, 알킬, 아릴, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, 및 N(알킬)2로 이루어지는군으로부터 선택되고;
    R19는 H, 알킬, 아릴, F, Cl, Br, CF3, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, 및 N(알킬)2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    L은 공유 결합, CH=CH, C≡C, 및 -C6H4-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    d 및 e는, d+e가 3, 4 또는 5가 되도록, 0, 1, 2, 및 3 중에서 선택되고;
    f는 1, 2, 및 3 중에서 선택되고;
    단, R15및 R16이 모두 H이고 b가 1인 경우, X1은 S 또는 CH2가 아님.
  2. 하기 일반식(8)에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    상기 식에서,
    a는 0, 1, 또는 2이고;
    b는 1 또는 2이고;
    X1은 CH2, S, CF2, CHF, CH(CH3), C(CH3)2, CH(CN), 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X2는 CH2, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단, a가 1인 경우, X2는 CH2이며;
    X3, X4, 및 X5는 N 및 CH로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단, X3, X4, 및 X5중 적어도 2개는 N이며;
    X6은 O 및 NH로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R1은 H 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R2는 H 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, Cl, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, 및 N(알킬)2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R4, R5, R6, R7, 및 R8은 H, Br, Cl, F, CF3, 알킬, 아실, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, NO2, NH-아실, CO2H, CO2-알킬, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2,및 CN으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    R1이 CN인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    b가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    b가 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    a가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    a는 2이고, X2는 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    X3, X4, 및 X5가 모두 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 하기 일반식(9)에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    상기 식에서,
    a는 1 또는 2이고;
    b는 1 또는 2이고;
    X1은 CH2, S, CF2, CHF, CH(CH3), C(CH3)2, CH(CN), 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X3, X4, 및 X5는 N 및 CH로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단, X3, X4, 및 X5중 적어도 2개는 N이며;
    X6은 O 및 NH로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R1은 H 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R2는 H 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, Cl, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, 및 N(알킬)2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R4, R5, R6, R7, 및 R8은 H, Br, Cl, F, CF3, 알킬, 아실, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, NO2, NH-아실, CO2H, CO2-알킬, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2, 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨.
  13. 제12항에 있어서,
    R1이 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제12항에 있어서,
    R1은 CN인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1은 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    b가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    b가 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    a이 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    X3, X4, 및 X5가 모두 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 하기 일반식(10)에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    상기 식에서,
    a는 0, 1, 또는 2이고;
    b는 1 또는 2이고;
    X1은 CH2, S, CF2, CHF, CH(CH3), C(CH3)2, CH(CN), 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X2는 CH2, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단, a가 1인 경우, X2는 CH2이며;
    X7은 O, S, CH2, 및 NH로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R1은 H 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R9는 H 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R10, R11, R12, R13, 및 R14는 H, Br, Cl, F, CF3, 알킬, 아실, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, NO2, NH-아실, CO2H, CO2-알킬, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2, 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, H, Cl, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, 및 N(알킬)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨.
  22. 제21항에 있어서,
    R1이 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제21항에 있어서,
    R1이 CN인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    b가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    b가 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    a가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    a는 2이고, X2는 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 하기 일반식(11)에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    상기 식에서,
    a는 1 또는 2이고;
    b는 1 또는 2이고;
    X1은 CH2, S, CF2, CHF, CH(CH3), C(CH3)2, CH(CN), 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X7은 O, S, CH2, 및 NH로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R1은 H 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R9는 H 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R10, R11, R12, R13, 및 R14는 H, Br, Cl, F, CF3, 알킬, 아실, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, NO2, NH-아실, CO2H, CO2-알킬, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2, 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, H, Cl, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, 및 N(알킬)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨.
  31. 제30항에 있어서,
    R1이 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제30항에 있어서,
    R1이 CN인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    b가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    b가 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    a가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 하기 일반식(12)에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    상기 식에서,
    a는 0, 1, 또는 2이고;
    b는 1 또는 2이고;
    X1은 CH2, S, CF2, CHF, CH(CH3), C(CH3)2, CH(CN), 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X2는 CH2, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 단, a가 1인 경우, X2는 CH2이며;
    R1은 H 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R15및 R16은 H, 알킬, 알케닐, 폴리플루오로알킬, 아르알킬, 아릴, 및 CH2-L-R17로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 R15와 R16이 함께 하기 일반식(5)에 따르는 기, 일반식(6)에 따르는 기, 또는 일반식(7)에 따르는 기를 형성하고:
    R17은 H, 알킬, 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R18은 H, 알킬, 아릴, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, 및 N(알킬)2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R19는 H, 알킬, 아릴, F, Cl, Br, CF3, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, 및 N(알킬)2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    L은 공유 결합, CH=CH, C≡C, 및 -C6H4-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    d 및 e는, d+e가 3, 4 또는 5가 되도록, 0, 1, 2, 및 3 중에서 선택되고;
    f는 1, 2, 및 3 중에서 선택되고;
    단, R15및 R16이 모두 H이고 b가 1인 경우, X1은 S 또는 CH2가 아님.
  39. 제38항에 있어서,
    R1이 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제38항에 있어서,
    R1이 CN인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    b가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    b가 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    a가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    a는 2이고, X2는 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 하기 일반식(13)에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    상기 식에서,
    a는 1 또는 2이고;
    b는 1 또는 2이고;
    X1은 CH2, S, CF2, CHF, CH(CH3), C(CH3)2, CH(CN), 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R1은 H, 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R15및 R16은 H, 알킬, 알케닐, 폴리플루오로알킬, 아르알킬, 아릴, 및 CH2-L-R17로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
    또는 R15와 R16이 함께 하기 일반식(5), 일반식(6), 또는 일반식(7)에 따르는기를 형성하고:
    R17은 H, 알킬, 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R18은 H, 알킬, 아릴, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, 및 N(알킬)2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R19는 H, 알킬, 아릴, F, Cl, Br, CF3, OH, O-알킬, NH2, NH-알킬, 및 N(알킬)2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    L은 공유 결합, CH=CH, C≡C, 및 -C6H4-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    d 및 e는, d+e가 3, 4 또는 5가 되도록, 0, 1, 2, 및 3 중에서 선택되고;
    f는 1, 2, 및 3 중에서 선택됨.
  48. 제47항에 있어서,
    R1이 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제47항에 있어서,
    R1이 CN인 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    b가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    b가 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    a가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  56. 약학적 조성물의 조제시 한 성분으로서의 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  57. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 치료학적 유효량(therapeutically active amount)을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 인간 또는 동물 환자의 질병 치료 방법.
  58. 제57항에 있어서,
    상기 질병이 프롤린-이후 절단성 프로테아제(post-proline cleaving protease) 또는 그들의 내생성 기질의 조절곤란(dysregulation)에 의하여 유발되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  59. 제57항에 있어서,
    상기 질병이 프롤린-이후 절단성 프로테아제를 저해함으로써 완화되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  60. 제57항에 있어서,
    상기 질병이 세포간 프로테아제인 프롤린-이후 절단성 프로테아제 또는 그들의 내생성 기질의 조절곤란에 의하여 유발되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  61. 제1항 또는 제38항에 있어서,
    X1은 S이고; b는 1이고; R1은 H이고; G2는 H이고; G1은 -CH2-X2-(CH2)a-G3이고; a는 1이고, X2는 CH2이고; G3은 NR15R16이고; R15및 R16중 하나는 H이고, R15및 R16중 나머지 다른 하나는 피리딜, 치환된 피리딜, 피라지닐, 또는 치환된 피라지닐이 아닌 것을 특징으로 하는 조성물.
  62. 제1항, 제38항, 제47항, 및 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    b는 1이고, R1은 H이고, X1은 S이고; G1은 H이고; G2는 -CH2-(CH2)a-G3이고; a는 1이고; G3은 NR15R16이고, R15및 R16중 하나는 H이고, R15및 R16중 나머지 다른 하나는 피리딜, 치환된 피리딜, 피라지닐 또는 치환된 피라지닐이 아닌 것을 특징으로 하는 조성물.
  63. 제1항, 제38항, 제47항, 제61항, 및 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    b는 1이고, R1은 CN이고, X1은 CH2이고; G1은 H이고; G2는 -CH2-(CH2)a-G3이고; a는 1이고; G3은 NR15R16이고, R15및 R16중 하나는 H이고, R15및 R16중 나머지 다른 하나는 피리딜, 치환된 피리딜, 피라지닐 또는 치환된 피라지닐이 아닌 것을 특징으로 하는 조성물.
  64. 제1항, 제38항, 제47항, 제61항, 제62항, 및 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    G2는 H이고; G1은 -CH2-X2-(CH2)a-G3이고; X2는 CH2이고; a는 1이고; G3은 NR15R16이고, R15및 R16은 H이고; X1이 O 또는 CH2인 경우, b는 2가 아니고, X1이 CH2인 경우, b는 1이 아닌 것을 특징으로 하는 조성물.
  65. 제57항에 있어서,
    상기 질병이 QPP, DPP-8, 및 DPP-9 효소와 같은, 비막 회합성(non-membrane associated) 프롤린-이후 절단성 프로테아제 또는 그들의 내생성 기질의 조절곤란에 의하여 유발되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  66. 제57항에 있어서,
    상기 질병이 QPP, DPP-8, 및 DPP-9 효소와 같은, 비막 회합성 프롤린-이후 절단성 프로테아제 또는 그들의 내생성 기질을 저해함으로써 완화되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  67. 제65항 또는 제66항에 있어서,
    상기 화합물이 비막 회합성 프롤린-이후 절단성 프로테아제의 선택적인 저해제인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
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Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6258597B1 (en) * 1997-09-29 2001-07-10 Point Therapeutics, Inc. Stimulation of hematopoietic cells in vitro
US6979697B1 (en) * 1998-08-21 2005-12-27 Point Therapeutics, Inc. Regulation of substrate activity
US6890904B1 (en) 1999-05-25 2005-05-10 Point Therapeutics, Inc. Anti-tumor agents
WO2004076434A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004076433A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20040242566A1 (en) * 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7579357B2 (en) * 2003-08-13 2009-08-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007509898A (ja) 2003-11-03 2007-04-19 プロビオドルグ エージー 神経障害治療に有用な組合せ
KR20180050427A (ko) 2003-11-17 2018-05-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
ES2940341T3 (es) 2004-01-20 2023-05-05 Novartis Ag Formulación y proceso de compresión directa
EP1713780B1 (en) 2004-02-05 2012-01-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0418639B8 (pt) * 2004-03-15 2021-05-25 Takeda Pharmaceutical compostos inibidores de dipeptidil peptidase, assim como composição farmacêutica contendo os mesmos
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
EP1753748B1 (en) 2004-05-12 2009-07-29 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US7687638B2 (en) * 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008507541A (ja) 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
US20060063719A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Point Therapeutics, Inc. Methods for treating diabetes
EP1828192B1 (en) * 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MX2007011453A (es) * 2005-04-22 2008-02-12 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-iv.
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
AU2006278039B2 (en) * 2005-08-11 2010-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a DPP-lV inhibitor
HRP20140091T4 (hr) * 2005-09-14 2021-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Davanje inhibitora dipeptidil peptidaze
CN101374523B (zh) * 2005-09-14 2012-04-11 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
EP2447369A3 (en) * 2005-10-04 2012-09-05 Inimex Pharmaceuticals Inc. Novel peptides for treating and preventing immune-related disorders, including treating and preventing infection by modulating innate immunity
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EA200802054A1 (ru) 2006-04-12 2009-04-28 Пробиодруг Аг Ингибиторы фермента
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2008120813A1 (ja) 2007-04-03 2008-10-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
CN101279955B (zh) * 2007-04-03 2012-11-28 北京摩力克科技有限公司 作为二肽肽激酶-iv抑制剂的n-取代硫吗啉衍生物及其医药用途
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
CN101357921B (zh) * 2007-08-02 2011-01-12 山东轩竹医药科技有限公司 新的二肽酶-iv抑制剂化合物
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
CN101723947B (zh) * 2008-10-21 2012-05-30 山东轩竹医药科技有限公司 二肽酶-ⅳ抑制剂化合物
CN102596904B (zh) * 2009-06-26 2015-01-28 佛罗里达大学研究基金会公司 蛋白酶抑制剂、组合物及使用方法
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
CN102791704B (zh) 2010-03-10 2015-11-25 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶(qc, ec 2.3.2.5)的杂环抑制剂
BR112012025592A2 (pt) 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
PE20131371A1 (es) 2010-09-22 2013-11-25 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este
CN102453001B (zh) * 2010-10-22 2016-06-01 中国医学科学院药物研究所 硫代吗啉类化合物及其制备方法和用途
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102532009B (zh) * 2012-01-12 2014-11-05 浙江大学 一种抑制二肽激肽酶的化合物及制备方法和用途
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN105085359A (zh) * 2014-05-07 2015-11-25 中国医学科学院药物研究所 含氮杂环取代的吡咯烷甲酰基硫代吗啉类dpp-iv抑制剂
CN105085358A (zh) * 2014-05-07 2015-11-25 中国医学科学院药物研究所 4-取代吡咯烷甲酰基硫代吗啉类dpp-iv抑制剂
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CN104513188A (zh) * 2014-10-22 2015-04-15 广东药学院 一种氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase
US20240101549A1 (en) 2020-12-17 2024-03-28 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-quinoline-4-carboxamides

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0490379A3 (de) * 1990-12-13 1992-06-24 BERLIN-CHEMIE Aktiengesellschaft Diaminosäurederivate und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE4344648A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Dresden Arzneimittel Neue Aminocarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE69526969T2 (de) 1994-12-14 2003-03-20 Mitsui Du Pont Polychemical Thermoplastische harzzusammensetzung und seine verwendung
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6107317A (en) * 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
TWI243162B (en) * 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
JPWO2002051836A1 (ja) * 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
JP2002265439A (ja) * 2001-03-08 2002-09-18 Mitsubishi Pharma Corp シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN1571667A (zh) 2005-01-26
US7335677B2 (en) 2008-02-26
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US20080255126A1 (en) 2008-10-16
RU2004110719A (ru) 2005-10-20
HUP0401738A2 (hu) 2004-12-28
CA2464254A1 (en) 2003-05-01

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