JPH1025242A - 新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩及びその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性に優れ、消化器
からの吸収性に優れる新規なジペプチド化合物及びこれ
を有効成分とする抗エイズ薬の提供。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ₁ は、５員又は６員の単環式炭化水素基、或
は該単環式炭化水素基の炭素原子の一つ以上がヘテロ原
子で置き換わってなる複素環基を示す。Ｘは、メチレン
基(-CH₂-) 、クロロメチレン基(-CH(Cl)-)、酸素原子又
はイオウ原子あるいはスルホニル基(-SO₂-) を示す。Ｒ
₂₁、Ｒ₂₂は、それぞれ水素原子又は炭素数１〜６の脂肪
族炭化水素基を示す。Ｒ₃ は、炭素数１〜６の脂肪族炭
化水素基又は炭素数１２以下の芳香族単環炭化水素から
誘導される一価の基を示す。）で示される新規なジペプ
チド化合物又はその薬理的に許容される塩、並びに該ジ
ペプチド化合物を有効成分とする抗エイズ薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ＨＩＶウイルスに
由来するプロテア−ゼの酵素活性を阻害する作用を有す
る新規なジペプチド化合物に関する。特には、ジペプチ
ド骨格Ｎ端のアミノ基に結合するアシル基として、単環
式化合物カルボン酸由来のアシル基を有する新規なジペ
プチド化合物に関する。また、本発明は、該新規なジペ
プチド化合物のＨＩＶウイルスに由来するプロテア−ゼ
に対する阻害活性を利用し、体内でのＨＩＶウイルス増
殖を抑制する作用を達成する医薬用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】エイズの原因ウイルスであるヒト免疫不
全ウイルス（ＨＩＶ；Human immunodeficiency virus）
は、宿主細胞内で、該ウイルス粒子の形成に用いるＧａ
ｇ蛋白質や逆転写酵素を前駆蛋白質として産出する。こ
の前駆蛋白質は、ウイルス由来のプロテアーゼ（ＨＩＶ
プロテアーゼ）によって特定のサイズに切断されて初め
てそれぞれの機能を発揮するようになる。そのため、Ｈ
ＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶプロテアーゼの酵素
活性を阻害することにより、感染性ウイルス粒子の形成
と成熟をブロックして抗ウイルス活性を示す化合物とな
る。複数の種類のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が既に報告
されており、その一つに、基質遷移状態疑似物質(trans
ition-state mimetic)と呼ばれる合成ペプチド様化合物
がある(T.Robins, J. Plattner, J. Acquir. Immun. De
fic. Syndr., 6, 162 (1993) などを参照）。例えば、
ＨＩＶプロテアーゼが選択的に切断するアミノ酸配列、
-Tyr…Pro-或いは -Phe …Pro-に類似するフェニルアラ
ニンψ［CH(OH)CH2N］デカヒドロイソキノリンカルボン
酸骨格を含む Ro 31-8959 (N. A. Roberts et al., Sci
ence 248, 358-361 (1990)などを参照）等のヒドロキシ
エチルアミン型誘導体、又はフェニルアラニンψ［CH(O
H)C(O)N ］プロリンなどのノルスタチン骨格を含むペプ
チド誘導体(T. F. Tam et al., J. Med. Chem. 35, 131
8-1320 (1992)などを参照）等のヒドロキシメチルカル
ボキサミド型誘導体が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤とし
て有用であると報告されている。本発明者らも、先に、
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸残
基をその骨格構造に含む基質遷移状態疑似物質類であ
る、一群の合成ペプチド化合物がＨＩＶプロテアーゼの
活性を非常に強く阻害し、抗エイズ薬として有用である
ことを見出し、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として提案し
た（特開平5-170722号公報を参照）。

【０００３】これらの基質遷移状態疑似物質類は、既に
抗エイズ薬として臨床に使用されているＡＺＴ（アジド
チミジン）、ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）、ジデオキ
シイノシン（ＤＤＩ）などの核酸誘導体系逆転写酵素阻
害剤に次ぐ、次世代の抗エイズ薬として最も有望視さ
れ、臨床使用、臨床試験や研究が進められている。即
ち、ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を利用し、宿主細胞内
で、該ウイルス粒子の形成を抑制して、ＨＩＶの増殖・
感染を阻害することにより、エイズの発病を抑える抗エ
イズ薬としての臨床応用が試みられている（中島ら、月
刊薬事Vol. 35, 2983-2989 (1993) などを参照）。

【０００４】しかしながら、これらペプチド様化合物類
のうち、ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性に優れるヒドロキ
シメチルカルボキサミド型誘導体に属する従来の化合物
は、トリペプチド鎖のＮ末アミノ基にアシル基を結合さ
せた構造を有している。そのため、多くの場合、(1) 水
に対して難溶性、(2) 体内での不安定性、(3) 低い経口
吸収率といった問題を有すると報告されている（満屋裕
明、科学Vol. 64, No.7 p462-470 (1994) を参照）。特
には、抗エイズ薬は長期且つ連用される投与形態をとる
薬剤であるので、特に経口投与において吸収され易く、
且つ、生体内安定性に優れるよりバイオアベイラビリテ
ィーの向上する化合物の開発が要望されている。分子量
が比較的小さく、又消化管内で各種消化酵素やタンパク
分解酵素により分解を受け難いＨＩＶプロテアーゼ阻害
活性に優れた化合物の開発が要望されている。具体的に
は、基質遷移状態疑似構造として、より分子量が小さい
ジペプチド基質状態疑似構造を含み、そのＮ末アミノ基
にアシル基などを結合させた新規なジペプチド化合物の
開発が要望されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の解決しようと
する課題は、従来抗エイズ薬として提案されているトリ
ペプチド鎖を有する、ＨＩＶプロテアーゼの基質遷移状
態疑似物質であるペプチド化合物とＨＩＶプロテアーゼ
阻害活性に遜色なく、且つ分子量がより小さな新規なジ
ペプチド化合物を提供することである。即ち、本発明の
目的は、従来よりＨＩＶプロテア−ゼ阻害剤として提案
されている種々のヒドロキシメチルカルボキサミド型ト
リペプチド化合物とはそのペプチド鎖長において異な
り、且つ優れたＨＩＶプロテア−ゼ阻害活性又はＨＩＶ
ウイルス増殖の抑制作用を示す新規なジペプチド化合物
を提供することにある。更には、本発明の目的は、該新
規なジペプチド化合物を有効成分とする、エイズ治療に
用いられるＨＩＶウイルス増殖抑制剤を提供することに
ある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記する
課題を解決すべく、鋭意研究を進め、ＨＩＶプロテア−
ゼ阻害剤として提案されている、従来のヒドロキシメチ
ルカルボキサミド型ペプチド化合物と構造において類似
点はあるものの、一部に明確な構造上に違いを有する、
新規なジペプチド化合物の設計並びに創製を行い、これ
らジペプチド化合物が目論み通りのＨＩＶプロテア−ゼ
阻害活性、或はＨＩＶウイルス増殖の抑制作用を有する
か確認を行ったところ、優れた活性を示すことを見出
し、本発明を完成するに到った。即ち、本発明は、下記
の(1) 〜(7) の各項に記載するものである。

【０００７】(1) 一般式（Ｉ）：

【化７】 （式中、Ｒ₁ は、５員又は６員の単環式炭化水素基、或
は該単環式炭化水素基の炭素原子の一つ以上がヘテロ原
子で置き換わってなる複素環基を示し、該環基上の個数
３を超えない置換基を有してもよい。Ｘは、メチレン基
(-CH₂-) 、クロロメチレン基(-CH(Cl)-)、酸素原子又は
イオウ原子あるいはスルホニル基(-SO₂-) を示す。
Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、それぞれ水素原子又は炭素数１〜６の脂
肪族炭化水素基を示し、直鎖式であってもよく、分枝を
有してもよい。Ｒ₃ は、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素
基又は炭素数の総和が12以下の芳香族単環炭化水素から
誘導される一価の基を示し、それらの炭化水素基を構成
する炭素鎖骨格は、直鎖式であってもよく、分枝を有し
てもよく、また、該芳香族単環炭化水素基の芳香族単環
上には、ハロゲン原子が置換してもよい。）で示される
新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される
塩。

【０００８】(2) 一般式（II）：

【化８】 （式中、Ｘ、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ₃ は、前記一般式(I) と同
義の基をそれぞれ示す。Ｒ₁₁は、水素原子、アミノ基又
はヒドロキシル基を示し、Ｒ₁₂は、水素原子又は炭素数
１〜４の脂肪族炭化水素基を示し、直鎖式であってもよ
く、分枝を有してもよい。）で示される新規なジペプチ
ド化合物又はその薬理的に許容される塩。

【０００９】(3) 一般式（III)：

【化９】 （式中、Ｘ、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、前記一般式(I) と同義の基
をそれぞれ示し、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は、前記一般式（II）と同
義の基をそれぞれ示す。）で示される新規なジペプチド
化合物又はその薬理的に許容される塩。

【００１０】(4) 一般式（IV）：

【化１０】 （式中、Ｘ、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、前記一般式(I) と同義の基
をそれぞれ示し、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は、前記一般式（II）と同
義の基をそれぞれ示す。Ｒ₃₁、Ｒ₃₂、Ｒ₃₃は、それぞれ
水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜４の脂肪族炭化
水素基を示し、直鎖式であってもよく、分枝を有しても
よい。）で示される新規なジペプチド化合物又はその薬
理的に許容される塩。

【００１１】(5) 一般式（Ｖ）：

【化１１】 （式中、Ｒ₁₁は、アミノ基又はヒドロキシル基を示し、
Ｒ₁₂は、メチル基又はエチル基を示す。Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、
それぞれ水素原子又はメチル基を示す。）で示される新
規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩。

【００１２】(6) 一般式（VI）：

【化１２】 （式中、Ｒ₁₁は、アミノ基又はヒドロキシル基を示し、
Ｒ₁₂は、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。
Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、それぞれ水素原子又はメチル基を示す。
Ｒ₃₁、Ｒ₃₂、Ｒ₃₃は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子
又はメチル基を示す。）で示される新規なジペプチド化
合物又はその薬理的に許容される塩。

【００１３】(7) 前記(1) 〜(6) 項に記載される新規な
ジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩の何れ
かを有効成分とすることを特徴とする抗エイズ薬。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明のジペプチド化合物は、そ
のＨＩＶプロテアーゼ阻害活性に不可欠な基質遷移状態
疑似構造として、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル残基とアミド結合で連結される環基を
含んでなるα−アミノカルボキサミドを有しており、ヒ
ドロキシメチルカルボキサミド型誘導体に大別すること
ができる。この本発明のジペプチド化合物において、そ
れを構成する３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタノイル残基の立体配置は(2S,3S)-体が好ましく、
又Ｘの含まれる５員環基を含んでなるα−アミノカルボ
キサミドでは、その立体配置は対応する環状のα−アミ
ノ酸が(L)-体となるものを用いると好ましい。該α−ア
ミノカルボキサミドのカルバモイル基の窒素原子に置換
する基Ｒ₃ は、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基又は炭
素数の総和が１２以下の芳香族単環炭化水素から誘導さ
れる一価の基であり、これらの炭化水素基を構成する炭
素鎖骨格においては、鎖式の炭素鎖骨格を有する脂肪族
炭化水素基、或いは芳香族単環炭化水素基に側鎖として
存在する鎖式炭化水素基は何れも、直鎖式であってもよ
く、分枝を有してもよい。ここで、芳香族単環炭化水素
から誘導される一価の基とは、芳香族単環上に結合手を
有するもの並びに芳香族側鎖に結合手を有するもの双方
を意味する。加えて、該芳香族単環炭化水素基の芳香族
単環上には、ハロゲン原子が置換していてもよい。即
ち、該置換カルバモイル基を対応するカルボキシル基
と、該基Ｒ₃ から構成される第一級アミンとの反応で形
成できる限り、何れをも用いることができる。

【００１５】この基Ｒ₃ に用いられる炭素数１〜６の脂
肪族炭化水素基においては、炭素数１〜６のアルキル
基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert
−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が好ましく、更
には、分枝を有する炭素数３〜５のアルキル基がより好
ましく、具体的には、tert−ブチル基が一層好ましい。
一方、炭素数の総和が１２以下の芳香族単環炭化水素基
としては、環上に遊離原子価を有する、フェニル基と鎖
式炭化水素基が側鎖として存在する炭化水素基置換フェ
ニル基類、並びに、側鎖に遊離原子価を有する、ベンジ
ル基、更に環上に側鎖が存在している炭化水素基置換ベ
ンジル基である、２−メチルベンジル基、2,6 −ジメチ
ルベンジル基、2,4,6 −トリメチルベンジル基などを例
示することができる。また、芳香族単環上に置換しても
よいハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子、或いはフッ
素原子を挙げることができ、塩素原子が好ましい。これ
らのさまざまな芳香族単環炭化水素基のうち、側鎖に遊
離原子価を有する、ベンジル基、フェネチル基など、更
に環上に側鎖が存在している炭化水素基置換ベンジル基
などが好ましく、ベンジル基と更に環上に側鎖が存在し
ている炭化水素基置換ベンジル基がより好ましく、なか
でも、側鎖がオルト位である２位、６位又はパラ位であ
る４位の何れかに存在する炭化水素基置換ベンジル基、
具体的には、２−メチルベンジル基、2,6 −ジメチルベ
ンジル基、2,4,6 −トリメチルベンジル基などが更に好
ましい。これらベンジル基及びその２位、４位、６位の
何れかに側鎖が存在する炭化水素基置換ベンジル基にお
いて、側鎖は炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、特
には、側鎖がメチル基である、２−メチルベンジル基、
2,6 −ジメチルベンジル基、2,4,6 −トリメチルベンジ
ル基が一層好ましい。とりわけ、ベンジル基と側鎖に炭
素数１〜４のアルキル基がオルト位である２位、６位の
何れか又は双方に存在するモノ又はジ置換ベンジル基、
なかでも、側鎖がメチル基であるもの、具体的には、ベ
ンジル基、２−メチルベンジル基、２，６−ジメチルベ
ンジル基がなお一層好ましい。加えて、ベンジル基にお
いて、オルト位である２位、６位又はパラ位である４位
の何れかにハロゲン原子が置換するものも好ましく、こ
れらハロゲン置換ベンジル基のうち、特に、ハロゲン原
子として塩素原子が置換する２−クロロベンジル基など
は更に好ましい。特には、ベンジル基において、オルト
位である２位、６位の何れか又は双方にハロゲン原子が
置換するモノ又はジ置換ベンジル基、なかでも、ハロゲ
ン原子として塩素原子が置換する２−クロロベンジル基
などはなお一層好ましい。

【００１６】当該α−アミノカルボキサミドを構成する
５員環基に含まれるＸは、メチレン基(-CH₂-）、クロロ
メチレン基(-CH(Cl)-)、酸素原子又はイオウ原子のいず
れかであり、イオウ原子においては、チオ基の他に、ス
ルフィニル基又はスルホニル基として存在してもよい。
即ち、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂が共に水素原子を選択するとき、対応
する５員環のα- アミノ酸として、メチレン基(-CH₂-）
を選択する、プロリン、クロロメチレン基(-CH(Cl)-)を
選択する、４−クロロピロリジン−２−カルボン酸、酸
素原子を選択する、1,3 −オキサゾリジン−４−カルボ
ン酸、イオウ原子を選択する、1,3 −チアゾリジン−４
−カルボン酸、イオウ原子がスルホニル基として存在す
る、1,3 −チアゾリジン−１，１−ジオキシド−４−カ
ルボン酸等を挙げることができる。なお、該５員環基上
に存在する基Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、それぞれ水素原子又は炭素
数１〜６の脂肪族炭化水素基から選択され、この脂肪族
炭化水素基は直鎖式であってもよく、分枝を有してもよ
い。このＲ₂₁、Ｒ₂₂には、好ましくは、水素原子又は炭
素数１〜４のアルキル基、より好ましくは、水素原子又
はメチル基を選択するとよい。特には、Ｘにイオウ原子
を選択する、1,3 −チアゾリジン−４−カルボン酸、イ
オウ原子がスルホニル基として存在する、1,3 −チアゾ
リジン−1,1 −ジオキシド−４−カルボン酸等、Ｘにク
ロロメチレン基を選択する、４−クロロピロリジン−２
−カルボン酸等、或いは、これらに水素原子又はメチル
基から選択されるＲ₂₁、Ｒ₂₂が置換する、5,5 −ジメチ
ル−1,3 −チアゾリジン−４−カルボン酸などは、一層
好ましい。

【００１７】本発明のジペプチド化合物を特徴付けてい
る、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノ
イル骨格のＮ末アミノ基に置換するアシル基Ｒ₁-ＣＯ-
において、該単環の基Ｒ₁ は、５員又は６員環であり、
環状の炭化水素基であってもよいし、該環状炭化水素基
の炭素原子の一つ以上がヘテロ原子で置き換わってなる
複素環基であってもよい。また、該ヘテロ原子とは、窒
素原子、イオウ原子、又は酸素原子を意味し、イオウ原
子においては、チオ基の他に、スルフィニル基又はスル
ホニル基として存在してもよい。更には、炭素原子の一
つに、オキソ酸素が置換し、カルボニル基となったもの
も含まれる。加えて、該環基Ｒ₁ に、個数３を超えな
い、更なる置換基を有してもよい。以下に、該環基Ｒ₁
を、より具体的に例示により説明する。

【００１８】該環基Ｒ₁ が、６員環のものとしては、芳
香環基である、フェニル基、その対応する窒素原子置換
の複素芳香環基である、４−ピリジル基、２−ピリジル
基、３−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミ
ジニル基、５−ピリミジニル基など、脂環式基である、
シクロヘキシル基、その対応する複素環基である、４−
ピペリジル基、２−モルフォリニル基など、加えて、こ
れら６員環に、更に炭素数１〜６のアルキル基、カルボ
キシル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アミノ
基、ニトロ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボニ
ル基などの置換基が、個数３を超えない範囲で置換して
なる環基を挙げることができる。具体的な例として、炭
素数１〜６のアルキル基１〜３個が置換基として存在す
る、トリル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基な
ど、カルボキシル基が置換する、４−カルボキシフェニ
ル基、２−カルボキシフェニル基、３−カルボキシフェ
ニル基など、カルバモイル基が置換する、４−カルバモ
イルフェニル基、２−カルバモイルフェニル基、３−カ
ルバモイルフェニル基など、ヒドロキシル基が置換す
る、４−ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニ
ル基、３−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシ−２
−メチルフェニル基、３−エチル−２−ヒドロキシフェ
ニル基など、アミノ基が置換する、４−アミノフェニル
基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基な
ど、ニトロ基が置換する、3,5 −ジニトロフェニル基な
ど、アルキルアミノ基が置換する、３−メチルアミノフ
ェニル基など、アルコキシカルボニル基が置換する、４
−メトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボ
ニルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基な
どを例示することができる。

【００１９】また、該環基Ｒ₁ が、５員環のものとして
は、複素芳香環基である、２−フリル基、３−フリル
基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピロリル
基、３−ピロリル基など、脂環式基である、シクロペン
チル基、２−シクロペンテン−１−イル基など、その対
応する複素環基である、ピロリジン−２−イル基、ピロ
リン−２−イル基、２−テトロヒドロフリル基、２−テ
トロヒドロチエニル基など、加えて、これら５員環に、
更に炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、カル
バモイル基、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、ア
ルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基などなどの置
換基が、個数３を超えない範囲で置換する環基を挙げる
ことができる。

【００２０】本発明のジペプチド化合物において、該環
基Ｒ₁ として、個数３を超えない置換を有してもよい芳
香環基又は複素芳香環基が好ましく、個数３を超えない
置換を有してもよい、６員の芳香環基又は複素芳香環基
がより好ましい。なかでも、フェニル基の２位および３
位に個数２を超えない置換を有する置換フェニル基が更
に好ましく、特に、下記の一般式（VII)：

【００２１】

【化１３】 （式中、Ｒ₁₁は、アミノ基又はヒドロキシル基を示し、
Ｒ₁₂は、炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を示し、直鎖
式であってもよく、分枝を有してもよい。）で示される
二置換フェニル基が一層好ましい。加えて、一般式（VI
I)で示される二置換フェニル基において、Ｒ₁₁にヒドロ
キシル基を、Ｒ₁₂にメチル基又はエチル基を選択する
と、特に好ましい。

【００２２】上述する一般式（Ｉ）で示される、本発明
のジペプチド化合物において、Ｒ₁、Ｒ₃ 、並びにＸ
の、少なくとも２以上を好適な範囲に選択するとき、よ
り好ましいジペプチド化合物となる。例えば、該基Ｒ₁
及びＲ₃ をともに好適な範囲に選び、例えば、Ｒ₁ に、
前記一般式（VII)で示される二置換フェニル基を、Ｒ₃
に、tert−ブチル基を選択するジペプチド化合物、即
ち、次ぎの一般式（III)：

【化１４】 （式中、Ｘは、前記一般式（Ｉ）のＸと同義の基を示
す。Ｒ₁₁は、アミノ基又はヒドロキシ基を示し、Ｒ
₁₂は、炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を示し、直鎖式
であってもよく、分枝を有してもよい。Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、
それぞれ水素原子又は炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基
を示し、直鎖式であってもよく、分枝を有してもよ
い。）で示されるジペプチド化合物はより好ましいもの
となる。

【００２３】或いは、Ｒ₁ に、前記一般式（VII)で示さ
れる二置換フェニル基を、Ｒ₃ に、ベンジル基と側鎖が
オルト位である２位、６位又はパラ位である４位の何れ
かに存在する炭化水素基置換ベンジル基、あるいは、こ
れらベンジル基や炭化水素基置換ベンジル基において、
オルト位である２位、６位又はパラ位である４位の何れ
かにハロゲン原子が更に置換した置換ベンジル基、具体
的には、次ぎの一般式（VIII）：

【化１５】 （式中、Ｒ₃₁、Ｒ₃₂、Ｒ₃₃は、それぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子又は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を示し、
直鎖式であってもよく、分枝を有してもよい。）で示さ
れ、炭素数の総和が12を超えない炭化水素基置換ベンジ
ル基を選択するジペプチド化合物、即ち、次ぎの一般式
（IV）：

【化１６】 （式中、Ｘは、前記一般式（Ｉ）のＸと同義の基を示
す。Ｒ₁₁は、アミノ基又はヒドロキシル基を示し、Ｒ₁₂
は、炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を示し、直鎖式で
あってもよく、分枝を有してもよい。Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、そ
れぞれ水素原子又は炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基を
示し、直鎖式であってもよく、分枝を有してもよい。Ｒ
₃₁、Ｒ₃₂、Ｒ₃₃は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子又
は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を示し、直鎖式であ
ってもよく、分枝を有してもよい。）で示されるジペプ
チド化合物もより好ましいものとなる。なお、ハロゲン
原子としては、塩素原子を選択すると更に好ましい。前
記一般式（ＩＶ）において、Ｃ末に存在する置換ベンジ
ル基として、オルト位である２位、６位の何れか又は双
方に存在するモノ又はジ置換ベンジル基を選択すると一
層好ましい化合物となる。

【００２４】先に述べた、一般式（Ｖ）又は一般式（V
I）に示すジペプチド化合物は、前記一般式（III)又は
一般式（IV）において、基Ｘをもより好ましい範囲に選
択したものであり、一層好ましいものである。この一般
式（Ｖ）又は一般式（VI）で示される、一連の化合物の
例として、(R)-N-tert−ブチル -3-［(2S,3S)-2-ヒドロ
キシ-3- 〔3-ヒドロキシ-2- メチルベンゾイル〕アミノ
-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カル
ボキサミド、(R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒド
ロキシ -3-〔3-アミノ-2- メチルベンゾイル〕アミノ-4
- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボ
キサミド、(R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロ
キシ-3- 〔2-エチル-3- ヒドロキシベンゾイル〕アミノ
-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カル
ボキサミド、(R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒド
ロキシ-3- 〔3-アミノ-2- エチルベンゾイル〕アミノ-4
- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボ
キサミド、(R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロ
キシ-3- 〔3-ヒドロキシ-2- メチルベンゾイル〕アミノ
-4- フェニルブタノイル］-5,5- ジメチル-1,3- チアゾ
リジン-4- カルボキサミド、(R)-N-tert- ブチル-3-
［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔3-アミノ-2- メチルベン
ゾイル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-5,5- ジメチ
ル-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-tert
- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2-エチル-3
- ヒドロキシベンゾイル〕アミノ-4- フェニルブタノイ
ル］-5,5- ジメチル-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサ
ミド、(R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ
-3- 〔3-アミノ-2- エチルベンゾイル〕アミノ-4- フェ
ニルブタノイル］-5,5- ジメチル-1,3- チアゾリジン-4
- カルボキサミド、(R)-N-(2- メチルベンジル)-3-［(2
S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔3-ヒドロキシ-2-メチルベン
ゾイル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾ
リジン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2- メチルベンジ
ル)-3-［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔3-アミノ-2- メチ
ルベンゾイル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3-
チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2- メチルベ
ンジル)-3-［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2-エチル-3-
ヒドロキシベンゾイル〕アミノ-4- フェニルブタノイ
ル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2
- メチルベンジル)-3-［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔3-
アミノ-2- エチルベンゾイル〕アミノ-4- フェニルブタ
ノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-
N-(2- メチルベンジル)-3-［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔3-ヒドロキシ-2-メチルベンゾイル〕アミノ-4- フェ
ニルブタノイル］-5,5- ジメチル-1,3- チアゾリジン-4
- カルボキサミド、(R)-N-(2- メチルベンジル)-3-［(2
S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔3-アミノ-2- メチルベンゾイ
ル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-5,5- ジメチル-
1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2- メ
チルベンジル)-3-［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2-エチ
ル-3- ヒドロキシベンゾイル〕アミノ-4- フェニルブタ
ノイル］-5,5- ジメチル-1,3- チアゾリジン-4- カルボ
キサミド、(R)-N-(2- メチルベンジル)-3-［(2S,3S)-2-
ヒドロキシ-3- 〔3-アミノ-2- エチルベンゾイル〕アミ
ノ-4- フェニルブタノイル］-5,5- ジメチル-1,3- チア
ゾリジン-4- カルボキサミド、(2R,4S)-N-tert- ブチル
-3-[(2S,3S)-3-(2- エチル-3- ヒドロキシベンゾイル)
アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブタノイル]-4-クロ
ロピロリジン-2- カルボキサミド、(R)-N-(2,6- ジメチ
ルベンジル)-3-[(2S,3S)-3-(3-ヒドロキシ-2- メチルベ
ンゾイル) アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブタノイ
ル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド、(R)-N-(2-
クロロベンジル)-3-[(2S,3S)-3-(3-ヒドロキシ-2- メチ
ルベンゾイル) アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブタ
ノイル]-5,5-ジメチル-1,3- チアゾリジン-4- カルボキ
サミド、(R)-N-(2- クロロベンジル)-3-[(2S,3S)-3-(3-
ヒドロキシ-2- メチルベンゾイル) アミノ-2- ヒドロキ
シ-4- フェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カル
ボキサミド、などを、その一例として具体的に例示する
ことができる。

【００２５】また、本発明のジペプチド化合物の薬理的
に許容される塩とは、例えば、該化合物に存在する基Ｒ
₁ の５〜７員環、或いは、それに置換する置換基又は縮
環する他の５〜７員環に塩基性を示す窒素原子などが存
在するものでは、該窒素原子と薬理的に許容される種々
の酸とから塩を形成したものも含み、具体的には、塩酸
塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、などの薬理的に許容
される塩が含まれる。又は、基Ｒ₁ に置換するカルボキ
シル基、フェノ−ル性のヒドロキシル基などを用いて、
薬理的に許容される種々の１価のカチオン種とともに塩
を形成したものである。具体的には、ナトリウム塩、ア
ンモニウム塩などの薬理的に許容される塩を意味する。

【００２６】上記する一般式（Ｉ）で示される一連のジ
ペプチド化合物は、以下に概要を述べる製造方法に従い
調製することができる。即ち、Ｎ−アシル化の工程に関
して概説する。一旦、Ｎ末アミノ基に置換のないヒドロ
キシメチルカルボキサミド型ジペプチド、即ち下記一般
式（IX）：

【化１７】 （式中、Ｘ、Ｒ₃ 、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、前記一般式（Ｉ）の
Ｘ、Ｒ₃ 、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂とそれぞれ同じ基を示す。) で表
される化合物を中間原料として、下記する反応により、
Ｎ−アシル化体に導くことができる。

【００２７】一般式（Ｉ）で示されるＮ−アシル化ジペ
プチド化合物の製造方法 工程〔１〕 一般式（IX）で表される中間原料化合物の
調製 既に公表されているヒドロキシメチルカルボキサミド型
のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成方法における中間体
に相当し、その調製方法は種々の刊行物に報告されてい
る（木曽良明、有機合成化学協会誌第52巻、403-412 (1
994)などを参照）。例えば、例えば、下記する一般式
（Ｘ）：

【化１８】 （式中、Ｘ、Ｒ₃ 、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、前記一般式（Ｉ）の
Ｘ、Ｒ₃ 、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂とそれぞれ同じ基を示す。) で表
わされるα−アミノ−カルボキサミド誘導体と、下記す
る一般式（XI) ：

【化１９】 （式中、Ｂは、アミノ基の保護基であり、酸を用いて脱
保護できるものを示す。）で示される (2S,3S)−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸Ｎ−保護
誘導体とを、例えば、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）
などのカルボジイミド試薬類とＨＯＮＢ（Ｎ−ヒドキシ
−ノルボルネン−2,3 −ジカルボキシイミド）、ＨＯＢ
ｔ（Ｎ−ヒドキシベンゾトリアゾ−ル）などの添加剤化
合物を用いて、縮合しペプチド結合を形成することによ
り、下記する一般式（XII) :

【化２０】 （式中、Ｂは、前記する一般式（XI) のＢと同じ基を示
し、Ｘ、Ｒ₃ 、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、前記する一般式（Ｉ）の
Ｘ、Ｒ₃ 、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂とそれぞれ同じ基を示す。) で示
されるジペプチドＮ−保護誘導体に導くことができる。
次いで、該ジペプチドＮ−保護誘導体を、例えば、ジオ
キサン中、塩酸などの酸を用いて、該アミノ基の脱保護
を行い、一般式（IX）で表される、ヒドロキシメチルカ
ルボキサミド型ジペプチドの中間原料を得ることができ
る。なお、アミノ基の保護基として用いられるＢは、te
rt−ブチルオキシカルボニル基など、ペプチド化学にお
いてα−アミノ酸のα位アミノ基の保護に汎用されるも
のを用いるのがよい。

【００２８】工程〔２〕 Ｎ−アシル化反応 先ず、下記する一般式（XIII) :

【化２１】 （式中、Ｒ₁ は、前記する一般式（Ｉ）のＲ₁ と同じ基
を示す。) で示されるカルボン酸から、ＥＤＣなどのカ
ルボジイミド試薬類とＨＯＢｔなどの添加剤化合物を用
いて、該カルボン酸の活性エステル体に導く。或は、ク
ロロギ酸イソブチル等のクロロギ酸エステル型の酸塩化
物などを作用させて、該カルボン酸の混合酸無水物に導
く。即ち、下記する一般式（XIV)：

【化２２】 （式中、Ｒ₁ は、上記する一般式（Ｉ）のＲ₁ と同じ基
を示す。) で示される当該カルボン酸の誘導体に変換
し、予め活性化を行う。なお、原子団Ｙは、該添加剤化
合物、或は酸塩化物に由来するものである。

【００２９】この一般式 (IX) で示される該カルボン酸
の誘導体と、上記する一般式（XIV)で示される中間原料
とを、例えば、N,N-ジメチルフォルムアミド (ＤＭＦ)
等の溶媒中で反応させ、Ｎ−アシル化した目的の一般式
（Ｉ）で示されるヒドロキシメチルカルボキサミド型誘
導体を得ることができる。なお、カルボジイミド試薬を
用いた場合には、該カルボン酸の活性化とその後のＮ−
アシル化の反応を、同じ反応液中で同時進行的に行って
もよいことは勿論である。

【００３０】なお、これら酸無水物を用いるＮ−アシル
化反応において、基Ｒ₁ に存在する置換基、例えば、ア
ミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基などは、不要
の副反応が起こる場合、これらの基を予め汎用の保護基
で保護した上で、反応を行い、しかる後に脱保護操作を
行うことは勿論のことである。

【００３１】上記する工程に従い製造される一般式
（Ｉ）で表されるヒドロキシメチルカルボキサミド型誘
導体は、必要に応じて、再結晶、カラムクロマトグラフ
ィーなどの精製方法により不純物を除き、ＨＩＶプロテ
アーゼ阻害剤として用いることができる。なお、本発明
のジペプチド化合物は、一般式（IX）で示される中間原
料と一般式（XIV)で示されるカルボン酸の活性化誘導体
とを原料として製造されるので、その分子構造の同定
は、それぞれ原料化合物に由来する構造を参照して、核
磁気共鳴法、赤外吸収法などの分光学的手法、或いは質
量分析法によるフラグメント解析など、これら慣用の分
析手段のいずれかを用いることにより決定することで容
易におこなえる。

【００３２】本発明のジペプチド化合物は、そのＨＩＶ
プロテアーゼ阻害活性に不可欠な基質遷移状態疑似構造
として、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タノイル残基とアミド結合で連結される環基を含んでな
るα−アミノカルボキサミドを有しており、既に報告さ
れているヒドロキシメチルカルボキサミド型誘導体に大
別される、トリペプチド化合物と同様にＨＩＶプロテア
−ゼ阻害剤となる。即ち、このＨＩＶプロテアーゼ阻害
活性を利用して、下に記載する試験例に示されるごと
く、ＨＩＶウイルスのＴ細胞リンパ球中での感染性ウイ
ルス粒子の形成と成熟をブロックすることによって抗ウ
イルス活性を示す化合物となる。従って、感染性ウイル
ス粒子の形成と成熟の抑制効果に基づき、抗エイズ薬と
しての医薬用途を有するものとなる。

【００３３】本発明のジペプチド化合物は、抗エイズ薬
としての臨床応用する際、慣用の製薬用担体や賦形剤を
用いて常法に従い医薬品の剤型として、投与することが
できる。一般に、本発明のジペプチド化合物は常法に従
った処方により、注射剤として静注又は筋注したり、さ
らにスプレ−剤、坐剤等として非経口投与したり、顆粒
剤、カプセル剤、錠剤等として経口投与したりすること
ができる。なお、本発明のジペプチド化合物は、消化管
における吸収性も優れる点より、顆粒剤、カプセル剤な
ど該化合物を固体状に保つ剤型にして、経口投与するこ
とが合目的的である。なお、投与量は、投与対象者の症
状、又はエイズの発症抑制、エイズの進行抑制などの治
療目的に応じ、年齢、性別等を考慮して適宜定まるもの
であるが、通常成人１回当り10mg〜１ｇの範囲で、１日
１〜４回に分けて投与する。なお、経口投与剤とする
際、既にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として提案されてい
る種々の合成ペプチド化合物の経口投与に適用される剤
型（特開平5-170722号公報などを参照）を、一般に採る
ことができる。

【００３４】以下に、具体例により本発明のジペプチド
化合物、及びその製造方法を説明する。また、本発明の
ジペプチド化合物が、その高いＨＩＶプロテアーゼ阻害
活性に伴い、優れた抗ＨＩＶ活性を示し、細胞毒性が低
いなど医薬用途に適する特性を有することを示す。

【００３５】なお、下記する各例において、中間原料と
する (2S,3S)-H-AHPBA-Pro-NH-tBu(1-〔(2S,3S)-3-アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブタノイル〕-N'-tert-
ブチル-L- プロリナミド) 、(2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-t
Bu ((R)-3-〔(2S,3S)-3-アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェ
ニルブタノイル〕-1,3- チアゾリジン-4-N'-tert- ブチ
ルカルボキサミド) 、(2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NH-tBu
((R)-3-〔(2S,3S)-3-アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニ
ルブタノイル〕-5,5- ジメチル-1,3- チアゾリジン-4-
N'-tert- ブチルカルボキサミド) などは、(2S,3S)-H-A
HPBA ( (2S,3S)-3-アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニル
ブタン酸）、Pro （L-プロリン）、Thz ((R)-1,3- チア
ゾリジン-4- カルボン酸）、Dmt ((R)-5,5- ジメチル-
1,3- チアゾリジン-4- カルボン酸）、NH₂-tBu (tert-
ブチルアミン）などを原料とし、既に刊行物に公表され
ている方法に従い、予め該ジペプチドN-保護誘導体とし
て調製した。その後、該アミノ基の脱保護を行い用い
た。

【００３６】

【実施例１】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔ベンゾイル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3-
チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、安息香酸 122mgを
DMF3mlに懸濁した溶液に、EDC ・ HCl(1-エチル-3-(3-N,
N-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩)192
mg、HOBt・ H₂O(N-ヒドロキシベンゾトリアゾール)153mg
を加え、室温で14時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮
し、生成物を含む残渣を得た。得られた残渣より、以下
の操作で、生成物の精製、回収を行った。得られた残渣
を酢酸エチル25mlに溶解し、この溶液を10％クエン酸水
溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。再
び、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフ (ジクロロメタン／メタノール系) で精製し
た後、酢酸エチル／n-ヘキサンから再沈殿し、精製され
た標記化合物 296mgを得た。なお、該化合物は、下記す
る条件でHPLC分析したところ、保持時間19.55minにピ−
クを与え、また飛行時間型質量分析の結果、分子量は 4
69であり、目的とする化合物であることが確認された。 HPLC保持時間： 19.55 min HPLC条件 カラム：YMC AM302 カラム、φ 4.6×150 mm 溶離液：0.1 ％ TFA (トリフルオロ酢酸) 水 - CH₃CN 溶離条件：0 ％ - 100％ 勾配；30 min 流速：1 ml/min TOF-MASS (飛行時間型質量分析) ： [M+H]⁺ 470

【００３７】

【実施例２】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔2-メチルベンゾイル〕アミノ-4- フェニルブタノイ
ル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、o-トルイル酸 136
mgをDMF3mlに懸濁した液に、EDC ・ HCl192mg、HOBt・ H₂
O 153 mgを加え、室温で14時間撹拌した。この反応液を
減圧濃縮し、生成物を含む残渣を得た。以後、実施例１
と同様の精製をし、標記化合物 295mgを得た。なお、該
化合物は、下記するHPLC分析及び飛行時間型質量分析の
結果より、目的とする化合物であることが確認された。 HPLC保持時間： 19.95 min（条件は、実施例１と同
じ。） TOF-MASS： [M+H]⁺ 484

【００３８】

【実施例３】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔3-メチルベンゾイル〕アミノ-4- フェニルブタノイ
ル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、m-トルイル酸 136
mgをDMF3mlに懸濁した液に、EDC ・ HCl192mg、HOBt・ H₂
O 153 mgを加え室温で14時間撹拌した。この反応液を減
圧濃縮し、生成物を含む残渣を得た。以後、実施例１と
同様の精製をし、標記化合物 406mgを得た。なお、該化
合物は、下記するHPLC分析及び飛行時間型質量分析の結
果より、目的とする化合物であることが確認された。 HPLC保持時間： 20.36 min（条件は、実施例１と同
じ。） TOF-MASS： [M+H]⁺ 484

【００３９】

【実施例４】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔4-メチルベンゾイル〕アミノ-4- フェニルブタノイ
ル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、p-トルイル酸 136
mgをDMF3mlに懸濁した液に、EDC ・ HCl192mg、HOBt・ H₂
O 153 mgを加え、室温で14時間撹拌した。この反応液を
減圧濃縮し、生成物を含む残渣を得た。以後、実施例１
と同様の精製をし、標記化合物 406mgを得た。なお、該
化合物は、下記するHPLC分析及び飛行時間型質量分析の
結果より、目的とする化合物であることが確認された。 HPLC保持時間： 20.27 min（条件は、実施例１と同
じ。） TOF-MASS： [M+H]⁺ 484

【００４０】

【実施例５】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔2-ヒドロキシベンゾイル〕アミノ-4- フェニルブタノ
イル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、サリチル酸 138mg
をDMF3mlに懸濁した液に、EDC ・ HCl192mg、HOBt・ H₂O
153 mgを加え、室温で14時間撹拌した。この反応液を減
圧濃縮し、生成物を含む残渣を得た。以後、実施例１と
同様の精製をし、標記化合物 202mgを得た。なお、該化
合物は、下記するHPLC分析及び飛行時間型質量分析の結
果より、目的とする化合物であることが確認された。 HPLC保持時間： 23.89 min (条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 486

【００４１】

【実施例６】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔3-ヒドロキシベンゾイル〕アミノ-4- フェニルブタノ
イル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、m-ヒドロキシ安息
香酸 138mgをDMF3mlに懸濁した液に、EDC ・ HCl192mg、
HOBt・ H₂O 153 mgを加え、室温で14時間撹拌した。この
反応液を減圧濃縮し、生成物を含む残渣を得た。以後、
実施例１と同様の精製をし、標記化合物 418mgを得た。
なお、該化合物は、下記するHPLC分析及び飛行時間型質
量分析の結果より、目的とする化合物であることが確認
された。 HPLC保持時間： 20.69 min（条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 486

【００４２】

【実施例７】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔4-ヒドロキシベンゾイル〕アミノ-4- フェニルブタノ
イル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、m-ヒドロキシ安息
香酸 138mgをDMF3mlに懸濁した液に、EDC ・ HCl192mg、
HOBt・ H₂O 153 mgを加え、室温で14時間撹拌した。この
反応液を減圧濃縮し、生成物を含む残渣を得た。以後、
実施例１と同様の精製をし、標記化合物 392mgを得た。
なお、該化合物は、下記するHPLC分析及び飛行時間型質
量分析の結果より、目的とする化合物であることが確認
された。 HPLC保持時間： 20.35 min（条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 486

【００４３】

【実施例８】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔2-アミノベンゾイル〕アミノ-4- フェニルブタノイ
ル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、2-（t-ブチルオキ
シカルボニルアミノ）安息香酸 237mg、HOBt 135mgをDM
F3mlに懸濁した液に、EDC ・ HCl210mgを加え、室温で14
時間撹拌した。この反応液にジクロロメタンと３％炭酸
ナトリウム水溶液を加え、撹拌後分液し、有機層を分取
した。次いで、保護基のt-ブチルオキシカルボニル基の
脱保護し、生成物を以下の手順で回収した。分取した有
機層を、３％炭酸ナトリウム水溶液、１規定塩酸で２
回、５％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、濃縮後、ジクロ
ロメタン５ml、４規定塩化水素ジオキサン溶液５mlを加
え、室温で１時間撹拌した。反応液を、水、３％炭酸ナ
トリウム水溶液、５％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。再び、減圧濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフ (ジクロロメタン／メ
タノール系) で精製し、標記化合物 184mgを得た。な
お、該化合物は、下記する飛行時間型質量分析の結果よ
り、目的とする化合物であることが確認された。 TOF-MASS： [M+H]⁺ 485

【００４４】

【実施例９】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔3-アミノベンゾイル〕アミノ-4- フェニルブタノイ
ル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、3-（t-ブチルオキ
シカルボニルアミノ）安息香酸 237mg、HOBt 135mgをDM
F3mlに懸濁した液に、EDC ・ HCl210mgを加え、室温で14
時間撹拌した。この反応液にジクロロメタンと３％炭酸
ナトリウム水溶液を加え、撹拌後分液し、有機層を分取
した。以降、実施例８と同様のt-ブチルオキシカルボニ
ル基の脱保護、並びに生成物の精製をし、標記化合物74
mgを得た。なお、該化合物は、下記する飛行時間型質量
分析の結果より、目的とする化合物であることが確認さ
れた。 TOF-MASS： [M+H]⁺ 485

【００４５】

【実施例１０】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔4-アミノベンゾイル〕アミノ-4- フェニルブタノイ
ル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、4-（t-ブチルオキ
シカルボニルアミノ）安息香酸 237mg、HOBt 135mgをDM
F3mlに懸濁した液に、EDC ・ HCl210mgを加え、室温で14
時間撹拌した。この反応液にジクロロメタンと３％炭酸
ナトリウム水溶液を加え、撹拌後分液し、有機層を分取
した。分取した有機層を、３％炭酸ナトリウム水溶液、
１規定塩酸で２回、５％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、
濃縮後、ジクロロメタン５ml、４規定塩化水素ジオキサ
ン溶液５mlを加え、室温で１時間撹拌した。次いで、反
応液に水を加え、撹拌後分液し、水層を分取し、保護基
のt-ブチルオキシカルボニル基の脱保護された生成物を
回収した。この水層に炭酸ナトリウムを加え、pH 8〜9
とし、ジクロロメタンで抽出した。抽出にて得られる有
機層を５％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフ（ジクロロメタン／メタノール系) で精
製した後、酢酸エチル／n-ヘキサンから再沈殿し、標記
化合物 330mgを得た。なお、該化合物は、下記する飛行
時間型質量分析の結果より、目的とする化合物であるこ
とが確認された。 TOF-MASS： [M+H]⁺ 485

【００４６】

【実施例１１】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔2-カルボキシベンゾイル〕アミノ-4- フェニルブタノ
イル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mgをDMF3mlに懸濁した
液に、無水フタル酸 146mg、ピリジン 0.5mlを加え、室
温で14時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮後、得られ
た残渣を酢酸エチル25mlに溶解した。この溶液を、10％
クエン酸水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフ (ジクロロメタン／メタノ
ール系)で精製した後、酢酸エチル／n-ヘキサンから再
沈殿し、標記化合物 498mgを得た。なお、該化合物は、
下記するHPLC分析及び飛行時間型質量分析の結果より、
目的とする化合物であることが確認された。 HPLC保持時間： 17.96 min（条件は、実施例１と同
じ。） TOF-MASS： [M+H]⁺ 514

【００４７】

【実施例１２】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔3-カルボキシベンゾイル〕アミノ-4- フェニルブタノ
イル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、イソフタル酸 166
mgをDMF3mlに懸濁した液に、EDC ・ HCl192mg、HOBt・ H₂
O 153 mgを加え、室温で14時間撹拌した。この反応液を
減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル25mlに溶解し
た。この溶液を、10％クエン酸水溶液、飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮
し、得られた残渣を下記する条件で、分取HPLCにて精製
し、標記化合物を得た。なお、該化合物は、下記するHP
LC分析及び飛行時間型質量分析の結果より、目的とする
化合物であることが確認された。 分取 HPLC 条件 カラム：YMC-Pack ODS、φ20×250 mm 溶離液：0.1 ％ TFA水 - CH₃CN 溶離条件：0 ％ - 50 ％ 勾配；60min 以降50％アイソ
クラティック 流速： 5 ml/min 溶離時間： 67min〜70min HPLC保持時間： 17.96 min (条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 514

【００４８】

【実施例１３】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔4-カルボキシベンゾイル〕アミノ-4- フェニルブタノ
イル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、テレフタル酸モノ
メチル 180mgをDMF3mlに懸濁した液に、EDC ・ HCl192m
g、HOBt・ H₂O 153 mgを加え、室温で14時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル25
mlに溶解した。この溶液を10％クエン酸水溶液、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ジクロロメ
タン／メタノール系) で精製して、標記化合物のメチル
エステル 289mgを得た。このメチルエステル体を、メタ
ノール５mlに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液５
mlを加え、室温で１時間撹拌した。このエステル加水分
解の後に、反応液に濃塩酸を加え、pHを３程度に調整
し、ジクロロメタンで抽出した。抽出した有機層を、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残
渣より、酢酸エチル／n-ヘキサンから再沈殿し、標記化
合物 220mgを得た。なお、該化合物は、下記するHPLC分
析及び飛行時間型質量分析の結果より、目的とする化合
物であることが確認された。 HPLC保持時間： 20.35 min（条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 514

【００４９】

【実施例１４】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔2-ピリジルカルボニル〕アミノ-4- フェニルブタノイ
ル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、ピコリン酸 123mg
をDMF3mlに懸濁した液に、EDC ・ HCl192mg、HOBt・ H₂O
153 mgを加え、室温で14時間撹拌した。この反応液を減
圧濃縮し、生成物を含む残渣を得た。得られた残渣を酢
酸エチル25mlに溶解し、この溶液を５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフ（ジクロロメタン／メタノール
系) で精製した後、酢酸エチル／n-ヘキサンから再沈殿
し、標記化合物 364mgを得た。なお、該化合物は、下記
するHPLC分析及び飛行時間型質量分析の結果より、目的
とする化合物であることが確認された。 HPLC保持時間： 19.18 min（条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 471

【００５０】

【実施例１５】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔3-ピリジルカルボニル〕アミノ-4- フェニルブタノイ
ル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、ニコチン酸 123mg
をDMF3mlに懸濁した液に、EDC ・ HCl192mg、HOBt・ H₂O
153 mgを加え、室温で14時間撹拌した。この反応液を減
圧濃縮し、生成物を含む残渣を得た。以降、実施例14と
同様の精製をし、標記化合物 312mgを得た。なお、該化
合物は、下記するHPLC分析及び飛行時間型質量分析の結
果より、目的とする化合物であることが確認された。 HPLC保持時間： 15.36 min（条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 471

【００５１】

【実施例１６】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔4-ピリジルカルボニル〕アミノ-4- フェニルブタノイ
ル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、イソニコチン酸 1
23mgをDMF3mlに懸濁した液に、EDC ・ HCl192mg、HOBt・
H₂O 153 mgを加え、室温で14時間撹拌した。この反応液
を減圧濃縮し、生成物を含む残渣を得た。以降、実施例
14と同様の精製をし、標記化合物 305mgを得た。なお、
該化合物は、下記するHPLC分析及び飛行時間型質量分析
の結果より、目的とする化合物であることが確認され
た。 HPLC保持時間： 16.70 min（条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 471

【００５２】

【実施例１７】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔2-チエニルカルボニル〕アミノ-4- フェニルブタノイ
ル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、2-チオフェンカル
ボン酸 128mgをDMF3mlに懸濁した液に、EDC ・ HCl192m
g、HOBt・ H₂O 153 mgを加え、室温で14時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮し、生成物を含む残渣を得た。以
降、実施例１と同様の精製をし、標記化合物 361mgを得
た。なお、該化合物は、下記するHPLC分析及び飛行時間
型質量分析の結果より、目的とする化合物であることが
確認された。 HPLC保持時間： 19.14 min（条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 476

【００５３】

【実施例１８】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔3-チエニルカルボニル〕アミノ-4- フェニルブタノイ
ル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、3-チオフェンカル
ボン酸 128mgをDMF3mlに懸濁した液に、EDC ・ HCl192m
g、HOBt・ H₂O 153 mgを加え、室温で14時間撹拌した。
この反応液を減圧濃縮し、生成物を含む残渣を得た。以
降、実施例１と同様の精製をし、標記化合物 390mgを得
た。なお、該化合物は、下記するHPLC分析及び飛行時間
型質量分析の結果より、目的とする化合物であることが
確認された。 HPLC保持時間： 18.90 min（条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 476

【００５４】

【実施例１９】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔2-フリルカルボニル〕アミノ-4- フェニルブタノイ
ル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、2-フランカルボン
酸 112mgをDMF3mlに懸濁した液に、EDC ・ HCl192mg、HO
Bt・ H₂O 153 mgを加え、室温で14時間撹拌した。この反
応液を減圧濃縮し、生成物を含む残渣を得た。以降、実
施例１と同様の精製をし、標記化合物 372mgを得た。な
お、該化合物は、下記するHPLC分析及び飛行時間型質量
分析の結果より、目的とする化合物であることが確認さ
れた。 HPLC保持時間： 18.16 min（条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 460

【００５５】

【実施例２０】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔3-フリルカルボニル〕アミノ-4- フェニルブタノイ
ル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、3-フランカルボン
酸 112mgをDMF3mlに懸濁した液に、EDC ・ HCl192mg、HO
Bt・ H₂O 153 mgを加え、室温で14時間撹拌した。この反
応液を減圧濃縮し、生成物を含む残渣を得た。以降、実
施例１と同様の精製をし、標記化合物 331mgを得た。な
お、該化合物は、下記するHPLC分析及び飛行時間型質量
分析の結果より、目的とする化合物であることが確認さ
れた。 HPLC保持時間： 18.36 min（条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 460

【００５６】

【実施例２１】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔3-ヒドロキシ-2- メチルベンゾイル〕アミノ-4- フェ
ニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミ
ド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu 365mg、3-ヒドロキシ-2-
メチル安息香酸 152mgをDMF3mlに懸濁した液に、EDC ・
HCl192mg、HOBt・ H₂O 153 mgを加え、室温で14時間撹拌
した。この反応液を減圧濃縮し、生成物を含む残渣を得
た。以降、実施例１と同様の精製をし、標記化合物 380
mgを得た。なお、該化合物は、下記するHPLC分析及び飛
行時間型質量分析の結果、更には、下記の¹H-NMRスペク
トルを与えることより、目的とする化合物であることが
確認された。 HPLC保持時間： 17.67 min（条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 500 FAB-MASS： [M+H]⁺ 500¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ ppm： 1.26 (s; 9H), 1.82 (s; 3
H), 2.74 (m; 2H), 3.02 (m; 1H), 3.32 (m; 1H), 4.35
(bs; 1H), 4.58 (bs; 1H), 4.78 (m; 2H), 5.09 (d; 1
H), 5.21 (d; 1H), 6.56 (d; 1H), 6.77 (d;1H), 6.94
(t; 1H), 7.15 (t; 1H), 7.23 (t; 2H), 7.38 (d; 2H),
7.64 (s; 1H), 8.22 (d; 1H), 9.38 (s;1H)

【００５７】

【実施例２２】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔3-ヒドロキシ-2- メチルベンゾイル〕アミノ-4- フェ
ニルブタノイル］-5,5- ジメチル-1,3- チアゾリジン-4
- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NH-tBu 197mg、3-ヒドロキシ-2-
メチル安息香酸76.1mgをDMF1.5mlに懸濁した液に、EDC
・ HCl 96mg、HOBt・ H₂O 76.5mgを加え、室温で14時間撹
拌した。この反応液を減圧濃縮し、生成物を含む残渣を
得た。以降、実施例１と同様の精製をし、標記化合物 1
74mgを得た。なお、該化合物は、下記するHPLC分析及び
飛行時間型質量分析の結果、更には、下記の¹H-NMRスペ
クトルを与えることより、目的とする化合物であること
が確認された。 HPLC保持時間：18.97 min（条件は、
実施例１と同じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 528 FAB-MASS： [M+H]⁺ 528¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ ppm： 1.27 (s; 9H), 1.40 (s; 3
H), 1.49 (s; 3H), 1.80 (s; 3H), 2.75 (m; 2H), 3.2-
3.4 (m; 1H), 4.35 (bs; 1H), 4.52 (bs and s;2H), 4.
98 (d; 1H), 5.18(d; 1H), 5.27 (d; 1H), 6.55 (d; 1
H), 6.76 (d; 1H), 6.94 (t; 1H), 7.13 (t; 1H), 7.23
(t; 2H), 7.36 (d; 2H), 7.63 (s; 1H),8.22 (d; 1H),
9.36 (s; 1H)

【００５８】

【実施例２３】 (R)-N-tert- ブチル-3- ［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
〔2-カルバモイルベンゾイル〕アミノ-4- フェニルブタ
ノイル］-1,3- チアゾリジン-4- カルボキサミド 実施例11で得られた化合物、(R)-N-tert- ブチル-3-
［(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3- 〔2-カルボキシベンゾイ
ル〕アミノ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジ
ン-4- カルボキサミド 145mgをDMF2mlに溶解し、EDC ・
HCl 54.3mg、HOBt・H₂O 43.3mgを加え、室温で１時間撹
拌した。反応後、この反応液に25％アンモニア水溶液1
9.2μl を加え、引き続き室温で14時間撹拌した。この
反応液を減圧濃縮し、生成物を含む残渣を得た。以後、
実施例１と同様の精製をし、標記化合物122mgを得た。
なお、該化合物は、下記するHPLC分析及び飛行時間型質
量分析の結果より、目的とする化合物であることが確認
された。 HPLC保持時間： 16.38 min（条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 513

【００５９】

【実施例２４】 N-tert- ブチル-1-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-N-[3-ヒド
ロキシ-2- メチルベンゾイル] アミノ-4- フェニルブタ
ノイル] -L- プロリナミド (2S,3S)-H-AHPBA-Pro-NHtBu 347 mg、3-ヒドロキシ-2-
メチル安息香酸 152mgを DMF 5mlに懸濁した液に、EDC
・ HCl 192 mg、HOBt 135mgを加え、室温で14時間撹拌し
た。この反応液を減圧濃縮し、生成物を含む残渣を得
た。以降、実施例１と同様の精製をし、標記化合物 276
mgを得た。なお、該化合物は、下記する HPLC 分析及び
飛行時間型質量分析の結果より、目的とする化合物であ
ることが確認された。 HPLC 保持時間： 16.80 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 482

【００６０】

【実施例２５】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-ア
ミノ-2- メチルベンゾイル) アミノ-4- フェニルブタノ
イル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 365 mg、 3- アミノ-2- メ
チル安息香酸 151 mgを DMF 4mlに懸濁した液に、EDC ・
HCl 211mg, HOBt ・ H₂O 153mg を加え、室温で１４時
間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、生成物を含む残
渣を得た。以降、実施例１と同様の精製をし、標記化合
物 153mgを得た。なお、該化合物は、下記する HPLC 分
析及び飛行時間型質量分析の結果、目的とする化合物で
あることが確認された。 HPLC 保持時間：14.57 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 499

【００６１】

【実施例２６】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2,3-
ジメチルベンゾイル)アミノ-4- フェニルブタノイル]-
1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 365 mg、2,3-ジメチル安息
香酸 150mgを DMF 4mlに懸濁した液に、EDC ・ HCl 201
mg, HOBt・ H₂O 153mg を加え、室温で１４時間撹拌し
た。この反応液を減圧濃縮し、生成物を含む残渣を得
た。以降、実施例１と同様の精製をし、標記化合物 280
mgを得た。なお、該化合物は、下記する HPLC 分析及び
飛行時間型質量分析の結果、目的とする化合物であるこ
とが確認された。 HPLC 保持時間：19.77 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 498

【００６２】

【実施例２７】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2-ア
ミノ-3- ヒドロキシベンゾイル) アミノ-4- フェニルブ
タノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 365 mg、2-アミノ-3- ヒド
ロキシ安息香酸 168mgを DMF 4mlに懸濁した液に、EDC
・ HCl 211mg, HOBt ・ H₂O 168 mg を加え、室温で１４
時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、生成物を含む
残渣を得た。以降、実施例１と同様の精製をし、標記化
合物 130 mg を得た。なお、該化合物は、下記する HPL
C 分析及び飛行時間型質量分析の結果、目的とする化合
物であることが確認された。 HPLC 保持時間：15.55 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS ： [M+H]⁺ 501

【００６３】

【実施例２８】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メ
チル-3- ヒドロキシベンゾイル) アミノ-4- フェニルブ
タノイル]-1,3-チアゾリジン-1,1- ジオキシド-4- カル
ボキサミド 〔工程１〕 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-3-(tert-ブトキシカル
ボニル) アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブタノイ
ル]-1,3-チアゾリジン-1,1- ジオキシド-4- カルボキサ
ミド Boc-AHPBA-Thz-NHtBu (1.40g ; 3.0mmol) を MeOH (24
ml) : H₂O (12ml)中、OXONE (2.17g ; 3.6mmol) を加
え、そのまま室温で終夜 (約14時間) 撹拌した。反応液
に CH₂Cl₂, H₂Oを加え、抽出した。抽出分離した有機層
を、5 ％ NaCl 水溶液で洗浄し、無水 MgSO₄で乾燥し
た。溶媒を留去した後、得られる残渣をトルエン : n-
ヘキサンの混合溶媒から再結晶した。得られた結晶をシ
リカカラムクロマト精製した(n- ヘキサン: 酢酸エチル
系) 。再び濃縮した後、得られた残渣をトルエン／ n-
ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、標記化合物 0.25g
(収率17％) を得た。

【００６４】〔工程２〕 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メ
チル-3- ヒドロキシベンゾイル) アミノ-4- フェニルブ
タノイル]-1,3-チアゾリジン-1,1- ジオキシド-4- カル
ボキサミド 工程１で得られた Boc-AHPBA-Thz(O₂)-NHtBu 200 mg
に、4N-HCl/dioxane溶液2ml を加え、室温で３時間撹拌
した。反応液を濃縮した後、得られる残渣を DMF6ml に
溶解し、Et₃N 0.06 mlで中和した。次いで、3-ヒドロキ
シ-2- メチル安息香酸64 mg 、HOBt・ H₂O 64 mg 、EDC
・ HCl 84 mg を加え、室温で１４時間撹拌した。この反
応液を減圧濃縮し、生成物を含む残渣を得た。以降、実
施例１と同様の精製をし、標記化合物 60 mgを得た。な
お、該化合物は、下記する HPLC 分析及び飛行時間型質
量分析の結果、目的とする化合物であることが確認され
た。 HPLC 保持時間：16.52 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 532

【００６５】

【実施例２９】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3,5-
ジヒドロキシベンゾル) アミノ-4- フェニルブタノイ
ル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 365 mg、3,5-ジヒドロキシ
安息香酸 170 mg を DMF 5mlに懸濁した液に、EDC ・ HC
l 211mg, HOBt ・ H₂O 168mg を加え、室温で14時間撹拌
した。この反応液を減圧濃縮し、生成物を含む残渣を得
た。以降、実施例１と同様の精製をし、標記化合物 70
mgを得た。なお、該化合物は、下記するHPLC 分析及び
飛行時間型質量分析の結果、目的とする化合物であるこ
とが確認された。 HPLC 保持時間：15.68 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 502

【００６６】

【実施例３０】 (4S,5R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
(2-メチル-3- ヒドロキシベンゾイル) アミノ-4- フェ
ニルブタノイル]-5-メチル-1,3- オキサゾリジン-4- カ
ルボキサミド 〔工程１〕 (4S,5R)-3-tert- ブトキシカルボニル-4-N-tert-ブチル
カルバモイル-5- メチル-1,3- オキサゾリジン (4S,5R)-3-tert- ブトキシカルボニル-5- メチル-1,3-
オキサゾリジン-4- カルボン酸 Boc-Oxz(Me)-OH 4.13g
、HOSu 2.06gの CH₂Cl₂ 100ml 溶液に、EDC ・HCl 3.76
g を加え、室温で２時間撹拌した。その後、tert- ブチ
ルアミン 3.75mlを加え、そのまま３時間撹拌した。反
応液を、3 ％ Na₂CO₃ 水溶液、1N-HCl、5 ％ NaCl 水溶
液で順次洗浄し、無水 MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し
た後、得られた残渣を n- ヘキサンから再結晶して、標
記化合物 3.94g (収率77％) を得た。なお、該化合物
は、下記する ¹H-NMR スペクトルを与え、目的とする化
合物であることが確認された。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 1.26 (s, 9H), 1.39 (s, 9
H), 3.7-3.8 (br, 1H),4.1-4.2 (br, 2H), 4.72 (br, 1
H), 4.82 (br, 1H), 7.53 (br, 1H)

【００６７】〔工程２〕 (2S,3S)-3-tert- ブトキシカルボニルアミノ-2- ヒドロ
キシ-4- フェニルブタン酸ベンジルエステル Boc-AHPBA-OH ・ DCHA 4.76g の DMF 20ml 溶液に、臭化
ベンジル 1.19ml を加え、室温で一夜 (約14時間) 撹拌
した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。得られる残渣
を、酢酸エチルに溶解し、5 ％クエン酸水溶液、 3％ N
a₂CO₃ 水溶液、5 ％ NaCl 水溶液で順次洗浄し、無水 M
gSO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣を n
- ヘキサンから再結晶して、標記化合物 3.11g (収率81
％) を得た。

【００６８】〔工程３〕 (2S,3S)-3-(2- メチル-3- ヒドロキシベンゾイル) アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸ベンジルエステ
ル 工程２で得られる Boc-AHPBA-OBzl 1.15g の CH₂Cl₂ 20
ml溶液に、4N-HCl / dioxane 20mlを加え、室温で３時
間撹拌した。反応液を濃縮した後、得られる残渣を DMF
30ml に溶解し、Et₃N 0.42ml で中和した。次いで、3-
ヒドロキシ-2-メチル安息香酸 0.46g、HOBt・ H₂O 0.46
g、EDC ・ HCl 0.63g を加え、そのまま室温で一夜 (約1
4時間) 撹拌した。その後、反応液に、CH₂Cl₂及び 5％
NaHCO₃水溶液を加えて撹拌した。有機層 (CH₂Cl₂層) を
分取した後、得られる有機層を5％ NaHCO₃ 水溶液、1N-
HCl、5 ％ NaCl 水溶液で順次洗浄した。この間に有機
層から析出する結晶を濾過して回収した。濾液を無水 M
gSO₄で乾燥した後、濾液を濃縮し得られる残渣も回収し
た。析出結晶と残渣を合わせて、酢酸エチルから再結晶
して、標記化合物 0.71g (収率56％) を得た。

【００６９】〔工程４〕 (2S,3S)-3-(2- メチル-3- ヒドロキシベンゾイル) アミ
ノ-2- ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸 工程３で得られる (3-hydroxy-2-methylbenzoyl)-AHPBA
-OBzl 0.64g の MeOH20ml溶液に、10％ Pd/C 30mg存在
下、水素ガスを一夜 (約14時間) 作用させた。反応液を
濾過し、濾液を濃縮した後、アセトン／ n- ヘキサンの
混合溶媒から再結晶して、標記化合物 0.56g (収率 100
％) を得た。なお、該化合物は、下記する ¹H-NMR スペ
クトルを与え、また、飛行時間型質量分析の結果から、
目的とする化合物であることが確認された。 TOF-MASS： [M+H]⁺ 330¹ H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.98 (s; 3H), 2.91 (d; 2H,
J=7.5Hz), 4.34 (d; 1H,J=3.6Hz), 4.74 (m; 1H), 6.60
(d; 1H, 7.5Hz), 6.80 (d; 1H, J=7.5Hz), 6.91 (dd;
1H, 7.5Hz,7.5Hz), 7.1-7.3 (m; 5H), 7.62 (s; 1H),
8.8-9.0 (br; 1H)

【００７０】〔工程５〕 (4S,5R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-
(2-メチル-3- ヒドロキシベンゾイル) アミノ-4- フェ
ニルブタノイル]-5-メチル-1,3- オキサゾリジン-4- カ
ルボキサミド Boc-Oxz(Me)-NHtBu 286 mgに、4N-HCl /ジオキサン溶液
2.5mlを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し
た後、得られる残渣を DMF 4mlに溶解し、Et₃N0.14ml
で中和した。次いで、(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)-AH
PBA-OH 362mg、HOBt・ H₂O 164 mg、EDC ・ HCl 211mg を
加え、室温で１４時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮
し、生成物を含む残渣を得た。以降、実施例１と同様の
精製をし、標記化合物 210mgを得た。なお、該化合物
は、下記する ¹H-NMR スペクトルを与え、HPLC分析及び
飛行時間型質量分析の結果、目的とする化合物であるこ
とが確認された。 HPLC 保持時間：15.55 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 501¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 1.27 (s; 9H), 1.32 (d; 3
H, J=5.1Hz), 1.60 (s;3H), 4.00 (m; 3H), 4.28 (br;
3H), 5.06 (d; 1H, J=5.4Hz), 5.43 (d; 1H, J=3.6Hz),
5.55 (d; 1H, J=6.4Hz), 6.57 (d; 1H, J=8.9Hz), 6.7
8 (d; 1H, J=8.9Hz), 6.94 (dd; 1H, J=7.9Hz, 7.9Hz),
7.16 (d; 1H, J=7.5Hz),7.24 (t; 2H, J=7.5Hz, 7.5H
z),7.33 (d; 2H, J=7.5Hz), 7.74 (s; 1H), 8.15 (d; 1
H, J=7.9Hz), 9.34 (s; 1H)

【００７１】

【実施例３１】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2-エ
チル-3-ヒドロキシベンゾイル) アミノ-4- フェニルブ
タノイル]-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 365 mg、2-エチル-3- ヒド
ロキシ安息香酸 183mgを DMF 4mlに懸濁した液に、EDC
・ HCl 211mg, HOBt ・ H₂O 168mg を加え、室温で14時間
撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、生成物を含む残渣
を得た。以降、実施例１と同様の精製をし、標記化合物
319 mg を得た。なお、該化合物は、下記する HPLC 分
析及び飛行時間型質量分析の結果、更には、下記の ¹H-
NMR スペクトルを与えることにより、目的とする化合物
であることが確認された。 HPLC 保持時間：17.28 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 514¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 0.85 (t; 3H, J=7.5Hz, 7.5
Hz), 1.25 (s; 9H), 2.35 (m; 2H), 2.74 (m; 2H), 3.0
0 (m; 1H), 3.20-3.40 (m; 1H), 4.35 (br; 1H), 4.55
(br; 1H), 4.77 (m; 2H), 5.05 (d; 1H, J=9.3Hz), 5.2
5 (d; 1H, J=7.1Hz), 6.55 (d; 1H, J=7.1Hz), 6.78
(d; 1H, J=8.6Hz), 6.94 (dd; 1H, J=7.9Hz, 7.9Hz),
7.18 (d; 1H, J=6.6Hz), 7.22 (t; 2H, J=7.1Hz, 7.1H
z), 7.38 (d;2H, J=7.5Hz), 7.63 (s; 1H), 8.21 (d; 1
H, J=7.9Hz), 9.31 (s; 1H)

【００７２】

【実施例３２】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-ヒ
ドロキシ-2- プロピルベンゾイル) アミノ-4- フェニル
ブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 365mg 、3-ヒドロキシ-2-
プロピル安息香酸 168mgを DMF 4mlに懸濁した液に、ED
C ・ HCl 211 mg、HOBt ・ H₂O 168mgを加え、室温で14時
間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、生成物を含む残
渣を得た。以降、実施例１と同様の精製をし、標記化合
物 130mgを得た。なお、該化合物は、下記する HPLC 分
析及び飛行時間型質量分析の結果、目的とする化合物で
あることが確認された。 HPLC 保持時間：18.04 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 528

【００７３】

【実施例３３】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3,5-
ジアミノ-2- メチルベンゾイル) アミノ-4- フェニルブ
タノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド 〔工程１〕 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メ
チル-3,5- ジニトロベンゾイル) アミノ-4- フェニルブ
タノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHtBu 1.10 g、2-メチル-3,5- ジ
ニトロ安息香酸（3,5-ジニトロ-o- トルイル酸) 0.75g
を DMF 15ml に懸濁した液に、EDC ・ HCl 0.63g、HOBt
・ H₂O 0.45gを加え、室温で１４時間撹拌した。この反
応液を減圧濃縮し、生成物を含む残渣を得た。以降、実
施例１と同様の精製をし、標記化合物 1.08gを得た。な
お、該化合物は、下記する HPLC 分析及び飛行時間型質
量分析の結果、目的とする化合物であることが確認され
た。 HPLC 保持時間：19.42 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 574

【００７４】〔工程２〕 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3,5-
ジアミノ-2- メチルベンゾイル) アミノ-4- フェニルブ
タノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メ
チル-3,5- ジニトロベンゾイル) アミノ-4- フェニルブ
タノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド 287mg
をエタノール 10 mlに溶解した液に、鉄粉 279 mg 、10
％酢酸水溶液 15ml を滴下、50℃で１時間撹拌した。1N
-HCl 5ml加えた後、5 ％炭酸水素ナトリウム水溶液 40m
l を加え、pH7.5 に調整して、ジクロロメタン 40ml で
抽出した。この抽出液を無水 MgSO₄で乾燥した後、減圧
濃縮し、生成物を含む残渣を得た。この残渣をシリカク
ロマトグラフで精製したのち、30mgの粗精製物を得た。
更に、HPLC分取によって精製を進め、標記化合物 15mg
を得た。なお、該化合物は、下記する HPLC 分析及び飛
行時間型質量分析の結果、目的とする化合物であること
が確認された。 HPLC 保持時間：13.45 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 514

【００７５】

【実施例３４】 (R)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-3-(3-ヒドロキ
シ-2- メチルベンゾイル) アミノ-2- ヒドロキシ-4- フ
ェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミ
ド 〔工程１〕 (R)-N-(2- メチルベンジル)-1,3-チアゾリジン-4- カル
ボキサミド（H-Thz-NH-Bzl(2-Me)） Boc-Thz-OH 6.99g 、HOBt ・ H₂O 4.05gの CH₂Cl₂ 100m
l 溶液に、EDC ・ HCl6.30g を加え、室温で３時間撹拌
した。次いで、2-メチルベンジルアミン 4.46mlを加
え、そのまま一夜 (約14時間) 撹拌した。反応液を、3
％ Na₂CO₃ 水溶液、1N-HCl、5 ％ NaCl 水溶液で順次洗
浄し、無水 MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、得ら
れた残渣を CH₂Cl₂ 100ml に再溶解し、メタンスルホン
酸 5.86mlを加え、室温で１時間撹拌した。その後、H₂O
150ml を加え、撹拌した後、分層した。分取した水層
に CH₂Cl₂ 100ml を加え、Na₂CO₃を用い て pH8に調整
した。分取した CH₂Cl₂ 層を 5％ NaCl 水溶液で洗浄
し、無水 MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、得られ
た残渣を酢酸エチル／ n- ヘキサンの混合溶媒から再結
晶して、標記化合物 6.04g (収率85％) を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 2.56 (s, 3H), 2.85-3.05
(m, 3H), 3.2-3.4 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.0-4.2
(m, 2H), 4.2-4.3 (br, 2H), 7.0-7.2 (br, 4H), 8.34
(br, 1H)

【００７６】〔工程２〕 (R)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-3- アミノ-2-
ヒドロキシ-4- フェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン
-4- カルボキサミド((2s,3s)-H-AHPBA-Thz-NH-Bzl(2-M
e)) H-Thz-NH-Bzl(2-Me) 5.83g、 Boc-AHPBA-OH 7.29g 、HO
Bt ・ H₂O 3.34gの CH₂Cl₂ 100ml 溶液に、EDC ・ HCl 5.
19g を加え、そのまま室温で一夜 (約14時間)撹拌し
た。反応液を、3 ％ Na₂CO₃ 水溶液、1N-HCl、5 ％ NaC
l 水溶液で順次洗浄し、無水 MgSO₄で乾燥した。溶媒を
留去した後、得られる残渣を CH₂Cl₂ (150mlに再溶解
し、メタンスルホン酸 4.82mlを加え、室温で１時間撹
拌した。次いで、H₂O 150ml及び 5N-NaOH水溶液 14.8m
l を加え、分層した。分取した CH₂Cl ₂ 層を 5％ NaCl
水溶液で洗浄し、無水 MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去し
た後、残渣を酢酸エチル 150mlに加熱溶解し、残留する
不溶物を濾去した。濾液の溶媒を留去して、未精製産物
の粉末 7.00gを得た。この粉末 2.00gをシリカゲルカラ
ムクロマト精製後 (CH₂Cl₂／ MeOH 系) 、粗精製物を残
渣として回収した。得られた粗精製物を酢酸エチル／ n
- ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、標記化合物 1.4
8g (収率52％) を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0.2-1.4 (br, 2H), 2.20 (s;
3H), 2.2-2.4 (m, 1H),2.4-2.6 (m, 1H), 3.14 (d, 2H,
J=16.8Hz), 3.21 (t, 1H, J=5.4Hz), 3.48 (d; 1H, J=
9.6Hz), 3.94 (d; 1H, J=9.6Hz), 4.1-4.3 (m; 1H), 4.
3-4.5 (m, 1H),4.55 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.8-7.1 (m, 6
H), 7.1-7.4 (m, 3H), 7.9-8.1 (br, 1H)

【００７７】〔工程３〕 (R)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-3-(3-ヒドロキ
シ-2- メチルベンゾイル) アミノ-2- ヒドロキシ-4- フ
ェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミ
ド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-Bzl(2-Me) 414 mg 、3-ヒドロ
キシ-2- メチル安息香酸 167mgを DMF 4mlに懸濁した液
に、EDC 211mg 、 HOBt 149mg を加え、室温で14時間撹
拌した。この反応液を減圧濃縮し、生成物を含む残渣を
得た。以降、実施例１と同様の精製をし、標記化合物 5
00mgを得た。なお、該化合物は、下記する HPLC 分析及
び飛行時間型質量分析の結果、更には、下記の ¹H-NMR
スペクトルを与えることにより、目的とする化合物であ
ることが確認された。 HPLC 保持時間：19.34 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 548¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 1.83 (s; 3H), 2.23 (s; 3
H), 2.78 (m; 2H), 3.10(m; 1H), 3.20-3.40 (m; 1H),
4.18 (d; 1H, J=6.0Hz), 4.30 (d; 1H, J=7.1Hz), 4.38
(m; 2H), 4.78 (d; 1H, J=8.7Hz), 4.87 (t; 1H, J=6.
4Hz, 6.4Hz), 5.03 (d; 1H, J=10.0Hz), 5.45 (d; 1H,
J=6.4Hz), 6.55 (d; 1H, J=7.2Hz), 6.77(d; 1H, J=8.1
Hz), 6.93 (dd; 1H, J=6.4Hz, 6.4Hz), 7.12 (bs; 4H),
7.23 (bs; 3H), 7.32 (d; 2H, J=6.0Hz), 8.15 (d; 1
H, J=7.9Hz), 8.35 (br; 1H), 9.37 (s; 1H)

【００７８】

【実施例３５】 (R)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-3-(2-エチル-3
- ヒドロキシベンゾイル) アミノ-2- ヒドロキシ-4- フ
ェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミ
ド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-Bzl(2-Me) 414 mg 、2-エチル
-3- ヒドロキシ安息香酸 167mgを用いて、実施例１と同
様の縮合、精製をし、標記化合物 500mgを得た。なお、
該化合物は、下記する HPLC 分析及び飛行時間型質量分
析の結果、目的とする化合物であることが確認された。 HPLC 保持時間：19.61 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 562

【００７９】

【実施例３６】 (R)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-3-(2- エチル-3- ヒド
ロキシベンゾイル) アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニル
ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3- チアゾリジン-4- カル
ボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NHtBu 414 mg、2-エチル-3- ヒド
ロキシ安息香酸 167mgを用いて、実施例１と同様の縮
合、精製をし、標記化合物 500mgを得た。なお、該化合
物は、下記する HPLC 分析及び飛行時間型質量分析の結
果、目的とする化合物であることが確認された。 HPLC 保持時間：19.61 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 542

【００８０】

【実施例３７】 (R)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-3-(3-ヒドロキ
シ-2- メチルベンゾイル) アミノ-2- ヒドロキシ-4- フ
ェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3- チアゾリジン-4
- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NHBzl(2-Me) 414 mg、3-ヒドロキ
シ-2- メチル安息香酸167mg を用いて、実施例１と同様
の縮合、精製をし、標記化合物 500mgを得た。なお、該
化合物は、下記する HPLC 分析及び飛行時間型質量分析
の結果より、目的とする化合物であることが確認され
た。 HPLC 保持時間：19.89 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 576

【００８１】

【実施例３８】 (R)-N-(2- メチルベンジル)-3-［(2S,3S)-3-(2- エチル
-3- ヒドロキシベンゾイル) アミノ-2- ヒドロキシ-4-
フェニルブタノイル］-5,5- ジメチル-1,3- チアゾリジ
ン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NH-Bzl(2-Me) 414mg、2-エチル-3
- ヒドロキシ安息香酸167mg を用いて、実施例１と同様
の縮合、精製をし、標記化合物 500mgを得た。なお、該
化合物は、下記する HPLC 分析及び飛行時間型質量分析
の結果より、目的とする化合物であることが確認され
た。 HPLC 保持時間：19.61 min 条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 590

【００８２】

【実施例３９】 (R)-N-n-ブチル-3-[(2S,3S)-3-(3- ヒドロキシ-2- メチ
ルベンゾイル) アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブタ
ノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NHnBu 183 mg、3-ヒドロキシ-2-
メチル安息香酸 76mgを用いて、実施例１と同様の方法
で縮合、精製をし、標記化合物 160mgを得た。なお、該
化合物は、下記する HPLC 分析及び飛行時間型質量分析
の結果、目的とする化合物であることが確認された。 HPLC 保持時間：17.24 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 500

【００８３】

【実施例４０】 (2S,4S)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-3-(2- メチル-3-
ヒドロキシベンゾイル) アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェ
ニルブタノイル]-4-クロロピロリジン-2- カルボキサミ
ド Boc-Pro[4(S)-Cl]-NHtBu 152 mg 、(2S,3S)-(3-hydroxy
-2-methylbenzoyl)-AHPBA-OH 173mgを用いて、実施例３
０と同様の方法で縮合、精製をし、標記化合物240mgを
得た。なお、該化合物は、下記する HPLC 分析及び飛行
時間型質量分析の結果、目的とする化合物であることが
確認された。 HPLC 保持時間：17.95 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 517

【００８４】

【実施例４１】 (2S,4S)-N-(2- メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-3-(3-ヒド
ロキシ-2-メチルベンゾイル) アミノ-2-ヒドロキシ-4-
フェニルブタノイル]-4-クロロピロリジン-2-カルボキ
サミド Boc-Pro[4(S)-Cl]-NHBzl(2-Me) 171mg、(3-hydroxy-2-m
ethylbenzoyl)-AHPBA-OH 168mgを用いて、実施例３０と
同様の方法で縮合、精製をし、標記化合物 230mgを得
た。なお、該化合物は、下記する HPLC 分析及び飛行時
間型質量分析の結果、目的とする化合物であることが確
認された。 HPLC 保持時間：20.44 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 564

【００８５】

【実施例４２】 (R)-N-(2- クロロベンジル)-3-[(2S,3S)-3-(3-ヒドロキ
シ-2- メチルベンゾイル) アミノ-2- ヒドロキシ-4- フ
ェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4- カルボキサミ
ド Boc-AHPBA-Thz-NH-Bzl(2-Cl) 276mg、2-メチル-3- ヒド
ロキシ安息香酸 83mgを用いて、実施例３０と同様の方
法で縮合、精製をし、標記化合物 160mgを得た。なお、
該化合物は、下記する HPLC 分析及び飛行時間型質量分
析の結果、目的とする化合物であることが確認された。 HPLC 保持時間：20.06 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 569

【００８６】

【実施例４３】 (2S,4S)-N-tert- ブチル-3-[(2S,3S)-3-(2- エチル-3-
ヒドロキシベンゾイル) アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェ
ニルブタノイル]-4-クロロピロリジン-2- カルボキサミ
ド Boc-AHPBA-Pro[4(S)-Cl]NHtBu 429 mg、2-エチル-3- ヒ
ドロキシ安息香酸 155mg を用いて、実施例３２と同様
の方法で縮合、精製をし、標記化合物 328 mgを得た。
なお、該化合物は、下記する HPLC 分析及び飛行時間型
質量分析の結果、目的とする化合物であることが確認さ
れた。 HPLC 保持時間：20.33 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 531

【００８７】

【実施例４４】 (R)-N-(2,6- ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-3-(3-ヒド
ロキシ-2- メチルベンゾイル) アミノ-2- ヒドロキシ-4
- フェニルブタノイル]-1,3-チアゾリジン-4-カルボキ
サミド 実施例３０と同様な方法で、3-ヒドロキシ-2- メチル安
息香酸 173 mg から調製した(3-hydroxy-2-methylbenzo
yl)AHPBA-OH とH-Thz-NH-Bzl(2,6-Me) 125 mgとの縮
合、精製をし、標記化合物 234 mg を得た。なお、該化
合物は、下記するHPLC 分析及び飛行時間型質量分析の
結果、目的とする化合物であることが確認された。 HPLC 保持時間：20.69 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 562

【００８８】

【実施例４５】 (R)-N-(2- クロロベンジル)-3-[(2S,3S)-3-(3-ヒドロキ
シ-2- メチルベンゾイル) アミノ-2- ヒドロキシ-4- フ
ェニルブタノイル]-5,5-ジメチルチアゾリジン-4- カル
ボキサミド (2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NH-Bzl(2-Cl) 138mg、3-ヒドロキ
シ-2- メチル安息香酸50 mg を用いて、実施例１と同様
の縮合、精製をし、標記化合物 100 mg を得た。なお、
該化合物は、下記する HPLC 分析及び飛行時間型質量分
析の結果、目的とする化合物であることが確認された。 HPLC 保持時間：20.91 min （条件は、実施例１と同
じ。) TOF-MASS： [M+H]⁺ 597

【００８９】本発明のジペプチド化合物が、ＨＩＶプロ
テアーゼ阻害活性に優れ、細胞毒性が低いなど医薬用途
に適する特性を有することを検証するため、以下の試験
を実施した。 〔試験例１〕 ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性 本発明のジペプチド化合物が何れも高いＨＩＶプロテア
ーゼ阻害活性を示すことを検証するため、既に、文献に
報告される試験方法（木曽良明、有機合成化学協会誌第
52巻、403-412 (1994)、特開平5-170722号公報などを参
照）に従い、実施例１〜45の化合物を評価した。なお、
陽性対照として、高いＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を示
すことが既に文献に報告されている化合物ＫＮＩ-272
（木曽良明、有機合成化学協会誌第52巻、403-412 (199
4)などを参照）に関しても、同様の試験を行い、比較し
た。

【００９０】試験方法 組み替えＨＩＶ−１プロテアーゼ（Biochemistry, 250
(9), 264 (1990) 、合成ヘプタペプチド基質（H-Ser-Gl
n-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-OH・ トリフルオロ酢酸塩) を用
いて、プロテアーゼ活性を測定した。種々の濃度の被験
化合物存在下、37℃、60分反応後の、該基質のTyr-Pro
間の切断で生成するペプチド断片 H-Pro-Ile-Val-OH を
逆相ＨＰＬＣにて定量して阻害率を算定した。（特開平
5-170722号公報を参照）

【００９１】上記する方法で評価した、本発明のジペプ
チド化合物のＨＩＶプロテアーゼ阻害活性の評価結果の
一例を表１に示す。加えて、本発明のジペプチド化合物
と類似するヒドロキシメチルカルボキサミド型トリペプ
チド化合物である、(2S,3S)-３アミノ−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブタノイル骨格を有するＫＮＩ-272
〔(R)-3-［(2S,3S)-3-( N-（イソキノリン-5- イルオキ
シ) アセチル−メチルチオ-L- アラニル）アミノ-2- ヒ
ドロキシ-4- フェニルブタノイル］-1,3- チアゾリジン
-4-N'-t-ブチルカルボキサミド〕を陽性対照として、同
様の評価を行った結果も、表１に併せて示す。これら評
価結果に示すとおり、本発明のペプチド化合物は、何れ
も高いＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を示すことがわか
る。なお、表１に示す被験化合物濃度は、反応液中の終
濃度を表わす。

【００９２】

【表１】

【００９３】〔試験例２〕 抗ＨＩＶ活性及び細胞毒性 本発明のジペプチド化合物の抗ＨＩＶ活性を、下記の方
法により評価した。即ち、Ｔ細胞リンパ球に感染するＨ
ＩＶウイルスのウイルス粒子生成を阻害する効果を、該
ＨＩＶウイルス感染に伴う、Ｔ細胞リンパ球の死滅を防
止する能力により評価した。 抗ＨＩＶ活性、細胞毒性の試験方法 既に、文献に報告される試験方法(H. Nakashima et a
l., Antimicrob. AgentsChemother. 36, 1249-1255 (19
92)などを参照) に従い、MT-4細胞、 HTLV-IIIBを用い
て、抗ＨＩＶ活性を評価した。96穴マイクロタイタ−プ
レ−トに、種々の濃度の被験化合物とともにHIV 感染MT
-4細胞(2.5 x 10⁴well,MOI:001) を感染直後に加える。
試験物質のMT-4細胞に対する細胞毒性を知るために、ウ
イルス非感染細胞を同様に種々の被験化合物とともに培
養を行う。CO₂ インキュベーターで37℃、5 日間培養し
た後、MTT 法で生存細胞数を測定する。抗ウイルス活性
は、HIV 感染による細胞障害を50% protectionする濃度
(EC₅₀, 50% effective concentration):、細胞毒性は被
験化合物による50% 細胞障害濃度(CC₅₀, 50% cytotoxic
concentration) でそれぞれ表した。なお、ウイルスの
感染価は 3.8 x 10⁴TCID50/ml のものを用いた。抗ＨＩ
Ｖ活性ＥＣ₅₀の評価結果の一例、並びに細胞毒性ＣＣ₅₀
の評価結果の一例を表２に併せて示す。なお、陽性対照
として、前記のＫＮＩ-272を用いて、同様の試験を実施
した結果も、表２に併せて示す。これらの結果に示すと
おり、本発明のペプチド化合物は、抗ＨＩＶ活性を有す
ることがわかる。加えて、細胞毒性は低いことがわか
る。即ち、ＨＩＶウイルスの新たな感染を有効に抑制す
るに要する濃度に比較して、細胞毒性が顕著となる濃度
は何れも格段に高い範囲となっている。

【００９４】

【表２】

【００９５】〔試験例３〕 薬物動力学試験 なお、本発明のジペプチド化合物の代謝特性を、ラット
を被験動物に用いて評価した。評価した投与法は、被験
化合物の所要量を溶解した液を被験動物の十二指腸内に
投与する方法、並びに、静脈内に投与する方法である。
投与後、被験動物より血液を採取し、血漿中に残余する
被験化合物の濃度を分析した。なお、被験化合物の用量
は、表３に示すとおりである。また、薬物動態に関する
指標、ＡＵＣ（血漿中薬物濃度曲線下面積）、ＭＲＴ
（平均滞留時間）、ｔ_1/2(λ) （最終相半減期）、並び
に、十二指腸内投与時の生物学的利用率、Ｆを算定した
結果の一例を表３に示す。対照例として、トリペプチド
誘導体ＫＮＩ-272に対する結果を、併せて示す。

【００９６】

【表３】

【００９７】これらの結果より、本発明のジペプチド化
合物は、対照例の化合物であるＫＮＩ-272と比較し、生
体内安定性に一層優れ、より長時間にわたり血漿中濃度
を高く維持することが可能であることがわかる。

【００９８】

【実施例４６】 〔製剤例〕上記する本発明のジペプチド化合物は、以下
に記する処方に従い、カプセル剤などに製剤し、経口投
与に供することができる。例えば、実施例２１の化合物
を有効成分とする製剤は、表４に示す組成で、微粉末の
乳糖、ステアリン酸マグネシウムと混合し、ゼラチンカ
プセル内に封じて、カプセル剤とすることができる。な
お、一錠当たりの該ペプチド様化合物量は、投与方法、
時間間隔に応じて、適宜選択することができる。

【００９９】

【表４】 ─────────────────────── カプセル剤中の組成 ─────────────────────── 実施例２１の化合物 20.0％（wt./wt.) 乳糖 79.5％（wt./wt.) ステアリン酸マグネシウム 0.5％（wt./wt.) ───────────────────────

【０１００】

【発明の効果】本発明の新規なジペプチド化合物又はそ
の薬理的に許容される塩は、特異的で高いＨＩＶプロテ
アーゼ阻害活性に加えて、ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性
に不可欠なジペプチド骨格部分とそのＮ末アミノ基にア
シル基が結合してなる構造をとるジペプチド化合物であ
り、分子量が低くなるため、消化管で吸収されやすく、
血液中から胆汁として排泄される過程の軽減がなされ
る。従って、経口投与による抗エイズ薬としての臨床応
用に用いた際、所望の薬効を生むべく、有効成分である
当該ペプチド様化合物の所望血中濃度を得るに要する経
口投与量を大幅に減らすことができる利点をもたらす。
一方、本発明のジペプチド化合物は、分子量が小さいの
みならず、天然型のペプチド結合を持たないペプチドミ
ミックであるので、生体内安定性に一層優れたものとな
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 諸橋 直子 埼玉県戸田市新曽南３丁目17番35号 株式 会社ジャパンエナジー内 (72)発明者 木曽 良明 大阪府茨木市稲葉町15−26

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ₁ は、５員又は６員の単環式炭化水素基、或
   は該単環式炭化水素基の炭素原子の一つ以上がヘテロ原
   子で置き換わってなる複素環基を示し、該環基上の個数
   ３を超えない置換基を有してもよい。Ｘは、メチレン基
   (-CH₂-) 、クロロメチレン基(-CH(Cl)-)、酸素原子又は
   イオウ原子あるいはスルホニル基(-SO₂-) を示す。
   Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、それぞれ水素原子又は炭素数１〜６の脂
   肪族炭化水素基を示し、直鎖式であってもよく、分枝を
   有してもよい。Ｒ₃ は、炭素数１〜６の脂肪族炭化水素
   基又は炭素数の総和が12以下の芳香族単環炭化水素から
   誘導される一価の基を示し、それらの炭化水素基を構成
   する炭素鎖骨格は、直鎖式であってもよく、分枝を有し
   てもよく、また、該芳香族単環炭化水素基の芳香族単環
   上には、ハロゲン原子が置換してもよい。）で示される
   新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される
   塩。
2. 【請求項２】 一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｘ、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ₃ は、前記一般式（Ｉ）と
   同義の基をそれぞれ示す。Ｒ₁₁は、水素原子、アミノ基
   又はヒドロキシル基を示し、Ｒ₁₂は、水素原子又は炭素
   数１〜４の脂肪族炭化水素基を示し、直鎖式であっても
   よく、分枝を有してもよい。）で示される新規なジペプ
   チド化合物又はその薬理的に許容される塩。
3. 【請求項３】 一般式（III)： 【化３】 （式中、Ｘ、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、前記一般式（Ｉ）と同義の
   基をそれぞれ示し、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は、前記一般式（II）と
   同義の基をそれぞれ示す。）で示される新規なジペプチ
   ド化合物又はその薬理的に許容される塩。
4. 【請求項４】 一般式（IV) ： 【化４】 （式中、Ｘ、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、前記一般式（Ｉ）と同義の
   基をそれぞれ示し、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は、前記一般式（II）と
   同義の基をそれぞれ示す。Ｒ₃₁、Ｒ₃₂、Ｒ₃₃は、それぞ
   れ水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜４の脂肪族炭
   化水素基を示し、直鎖式であってもよく、分枝を有して
   もよい。）で示される新規なジペプチド化合物又はその
   薬理的に許容される塩。
5. 【請求項５】 一般式（Ｖ）： 【化５】 （式中、Ｒ₁₁は、アミノ基又はヒドロキシル基を示し、
   Ｒ₁₂は、メチル基又はエチル基を示し、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、
   それぞれ水素原子又はメチル基を示す。）で示される新
   規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩。
6. 【請求項６】 一般式（VI）： 【化６】 （式中、Ｒ₁₁は、アミノ基又はヒドロキシル基を示し、
   Ｒ₁₂は、メチル基又はエチル基を示す。Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、
   それぞれ水素原子又はメチル基を示す。Ｒ₃₁、Ｒ₃₂、Ｒ
   ₃₃は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子又はメチル基を
   示す。）で示される新規なジペプチド化合物又はその薬
   理的に許容される塩。
7. 【請求項７】 前記請求項１〜６に記載される新規なジ
   ペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩の何れか
   を有効成分とすることを特徴とする抗エイズ薬。