JPH10509727A - Ｎ−末端スルホニル−又はアミノスルホニル基を有する新規のジペプチドのｐ−アミノベンジルアミド - Google Patents

Ｎ−末端スルホニル−又はアミノスルホニル基を有する新規のジペプチドのｐ−アミノベンジルアミド

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） ［式中Ｒ1Ａ及びＢは明細書で記載したものを表す］で示される化合物及びそれらの製造を記載する。この新規化合物は疾病を抑制するために適している。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−末端スルホニル−又はアミノスルホニル基を有する新規のジペプチドのｐ− アミノベンジルアミド 本発明は、Ｎ−末端スルホニル−又はアミノスルホニル基を有する新規のジペ プチドのｐ−アミノベンジルアミド、その製造及び同化合物のトロンビン阻害剤 としての使用に関する。 ヨーロッパ特許第６０１４５９号明細書（ＥＰ６０１４５９）は、スルホアミ ド基を有する複素環式トロンビン阻害剤を記載している。 本発明は、式Ｉ： で示される化合物、その立体異性体及び同化合物と生理学的認容性酸との塩に関 し、式中置換基は次のものを表す： Ｒ1はＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−フルオルアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロア ルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ又 はＲ3Ｒ2Ｎを表し、ここでＲ2及びＲ3は同じか又は異なっておりかつ水素、Ｃ1 〜Ｃ10−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルを表すか又は一 緒になって、場合によりアリール基又は ヘテロアリール基がそこに縮合結合されているか又はヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、ＮＨ 又は置換されたＮ）を有していてもよいＣ2〜Ｃ7−アルキレン鎖を表し、Ａは式 ＩＩ： で示されるα−アミノ酸残基を表し、式中 Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、アリール又は アリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルを表し、 Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シ クロアルキル−Ｃ1 〜3−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、 ジ（Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル）−メチル又はジフェニルメチルを表し又はＲ4 ＝Ｈである場合には、水素原子がＯＲ6又はＣＯ−ＯＲ6（Ｒ6＝水素、Ｃ1〜Ｃ8 −アルキル又はアリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）によって置換されているＣ1〜 Ｃ8−アルキル基を表し又は Ｒ4及びＲ5は一緒になって、縮合結合されたアリール基を有していてもよいＣ2 〜Ｃ6−アルキレン鎖を表し、 Ｂは式ＩＩＩ： で示される環状α−アミノ酸残基を表し、 式中ｍは２、３又は４を表しかつ環上の水素はヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3−ア ルキル基によって置換されていてもよく、ｍ＝３又は４である場合には、環中の ＣＨ2基は水素、硫黄、ＮＨ−又はＮ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルによって置換されて いてもよくかつ／又は２個の隣接水素原子は二重結合によって交換されていてよ い。 次の４種の化合物群が好ましい： １．式Ｉにおいて置換基が次のものを表す式Ｉの化合物： Ｒ1はＯＨ又はＲ3Ｒ2Ｎを表し、Ｒ2及びＲ3が同じか又は異なっておりかつ水 素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルを表すか 又は一緒になって、場合によりアリール基又はヘテロアリール基が縮合結合され ているか又はヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、ＮＨ又は置換されたＮ）を有していてもよい Ｃ2〜Ｃ7−アルキレン鎖を表し、 Ａは式ＩＩ： で示されるα−アミノ酸残基を表し、式中 Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、アリール又 はアリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルを表し、 Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7− シクロアルキル−Ｃ1 〜3−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル 、ジ（Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル）−メチル又はジフェニルメチルを表すか又は Ｒ4＝Ｈの場合には、水素原子がＯＲ6又はＣＯ−ＯＲ6（Ｒ6＝水素、Ｃ1〜Ｃ8− アルキル又はアリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）によって置換されているＣ1〜Ｃ8 −アルキル基を表すか又は Ｒ4及びＲ5は一緒になって、縮合結合されたアリール基を有していてもよい Ｃ2〜Ｃ6−アルキレン鎖を表し、 Ｂは式ＩＩＩ： で示される環状α−アミノ酸残基を表し、 式中ｍは２、３又は４を表す場合には、環上のＣＨ2基が酸素、硫黄、ＮＨ −又はＮ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルによって置換されていてもよくかつ／又は２個の 隣接水素原子が二重結合によって交換されていてもよい。 ２．式Ｉにおいて置換基が次のものを表す式Ｉの化合物： Ｒ1はＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−フルオルアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロ アルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール又はヘテロアリールを表 し、 Ａは式ＩＩ： で示されるα−アミノ酸残基を表し、式中 Ｒ4はＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、アリール又はアリ ール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルを表し、 Ｒ5はＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロ アルキル−Ｃ1 〜3−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ジ（ Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル）−メチル又はジフェニルメチルを表すか又は Ｒ4及びＲ5は一緒になって、縮合結合されたアリール基を有していてもよいＣ2 〜Ｃ6−アルキレン鎖を表し、 Ｂは次式： で示される基の１個を表す。 ３．式Ｉにおいて置換基が次のものを表す式Ｉの化合物： Ｒ1はＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−フルオルアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロ アルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯ Ｈを表し、 Ａは次式： で示されるα−アミノ酸残基を表し、式中 Ｒ5は水素原子がＯＲ6又はＣＯ−ＯＲ6（Ｒ6＝水 素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル又はアリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）によって置換され ているＣ1〜Ｃ8−アルキル基を表し、 Ｂは次式： で示される基の１個を表す。 ４．式Ｉにおいて置換基が次のものを表す式Ｉの化合物： Ｒ1はＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−フルオルアルキル、アリール−Ｃ1〜 Ｃ10−アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＯＨを表し、 Ａは次式： で示されるα−アミノ酸残基を表し、式中 Ｒ5は水素原子がＯＲ6又はＣＯ−ＯＲ6（Ｒ6＝水素又はＣ1〜Ｃ8−アルキル ）によって置換され ているＣ1〜Ｃ8−アルキル基を表し、 Ｂは式ＩＩＩ： で示される環状α−アミノ酸残基を表し、 式中ｍは２、３又は４を表しかつ環上の水素はヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3− アルキルによって置換されている。 “アリール”という用語は、環系に炭素原子６〜１０個を有する単−又は二環 式芳香族基、例えばフェニル又はナフチルを表し、これらの基は３個までの同じ か又は異なる置換基を有していてもよい。 “ヘテロアリール”という用語は、ヘテロ原子１又は２個、例えばＮ、Ｏ又は Ｓを有していてもよくかつアリール環がそこに縮合結合されていてもよい５−又 は６員の芳香族環に関する。 １〜４群の化合物Ｉの中で特に次の置換基Ｒ1、Ａ及びＢを有する化合物を挙 げることができる： 化合物群１ Ｒ1 ＮＨ2、Ｃ1 〜4−モノ−又はジアルキルアミノ又はピペリジニル。 Ａ アミノ酸：バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルグリシン、シクロヘ キシルグリシン、フェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、ジフェニル アラニン、ジシクロヘキシルアラニンの残基。この場合基中に存在するフェニル 環は３個までの同じか又は異なるＣ1 〜4−アルキル基、Ｃ1 〜4−アルコキシ基、 ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＯＯＲ6基によって置換されていてもよい。 Ｂ アミノ酸：アゼチジン−２−カルボン酸、プロリン、ピペコリン酸、デヒド ロプロリン、４−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、オキサプロリ ン、チアプロリン、４−Ｃ1 〜4−アルキル−ピペコリン酸、モルホリン−２−カ ルボン酸、ピペラジン−２−カルボン酸、４−Ｃ1 〜4−アルキル−ピペラジン− ２−カルボン酸の残基。 化合物群２ Ｒ1 Ｃ1 〜4−アルキル、ＣＦ3−ＣＨ2、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ1 〜 4 −アルキレン（特にベンジル及びフェネチル）、ナフチル−Ｃ1 〜4−アルキレ ン、ピリジル、イソキノリル。 Ａ アミノ酸：α−メチル−フェニルアラニン、α−メチルシクロヘキシルアラ ニン、α−メチル−フェニルグリシン、α−メチル−シクロヘキシルグリシン。 Ｂ アミノ酸：デヒドロプロリン、オキサプロリン、チアプロリン、ピペコリン 酸、４−Ｃ1 〜4−アルキル−ピペコリン酸、モルホリン−２−カルボン酸、ピペ ラジン−２−カルボン酸、４−Ｃ1 〜4−アルキ ル−ピペラジン−２−カルボン酸の残基。 化合物群３ Ｒ1 Ｃ1 〜4−アルキル、ＣＦ3−ＣＨ2、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ1 〜 4 −アルキレン（特にベンジル及びフェネチル）、ナフチル−Ｃ1 〜4−アルキレ ン、ピリジル、イソキノリル。 Ａ アミノ酸：アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、ホモセリン、トレオニ ンの残基。この場合未結合カルボン酸もしくはヒドロキシ基はＣ1 〜8−アルキル 基によってエステル化もしくはエーテル化されていてもよい（特にｔ−ブチル− セリン及びｔ−ブチル−トレオニン）。 Ｂ アミノ酸：デヒドロプロリン、オキサプロリン、チアプロリン、モルホリン −２−カルボン酸の残基。 化合物群４ Ｒ1 Ｃ1 〜4−アルキル、ＣＦ3−ＣＨ2、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ1 〜 4 −アルキレン（特にベンジル及びフェネチル）、ナフチル−Ｃ1 〜4−アルキレ ン、ピリジル、イソキノリル。 Ａ アミノ酸：ＯＨ基がＣ1 〜8−アルキルによってエーテル化されていてもよい セリン、ホモセリン、トレオニン又は未結合カルボン酸がＣ1 〜8−アルキルによ ってエステル化されていてもよいアスパラギン酸、グルタミン酸の残基。 Ｂ アミノ酸：４−ヒドロキシプロリン、４−Ｃ1 〜4−アルキル−ピペコリン酸 の残基。 Ｒ1、Ａ及びＢ基は構造上で示してあるように相互に結合されており、この際 Ａにおけるアミノ酸残基は好ましくは（Ｄ）−配置であり、Ｂにおけるアミノ酸 残基は（Ｌ）−配置である。 好ましくは次の物質が挙げられる： CF3−CH2−SO2−(D)Phe−Pro−NH−pAmb C4H9−SO2−(D)Phe−Pro−NH−pAmb C8H17−SO2−(D)Phe−Pro−NH−pAmb C16H33−SO2−(D)Phe−Pro−NH−pAmb ｉ−プロピル−SO2−(D)Phe−Pro−NH−pAmb フェニル−SO2−(D)Phe−Pro−NH−pAmb ２−ナフチル−SO2−(D)Phe−Pro−NH−pAmb ３−ピリジル−SO2−(D)Phe−Pro−NH−pAmb ２−チエニル−SO2−(D)Phe−Pro−NH−pAmb Ｎ−ピペリジニル−SO2−(D)Phe−Pro−NH−pAmb H2N−SO2−(D)Phe−Pro−NH−pAmb Me2N−SO2−(D)Phe−Pro−NH−pAmb EtHN−SO2−(D)Phe−Pro−NH−pAmb Me−SO2−(D)Phe(4−OMe)−Pro−NH−pAmb Me−SO2−(D)Phe(3−OMe)−Pro−NH−pAmb Me−SO2−(D)Phe(2−Cl)−Pro−NH−pAmb Me−SO2−(D)DPa−Pro−NH−pAmb Me−SO2−(L)DPa−Pro−NH−pAmb Me−SO2−(D)DPa(4,4′−OMe)−Pro−NH−pAmb Me−SO2−(L)DPa(4,4′−OMe)−Pro−NH−pAmb Me−SO2−(D)DPa(4,4′−Cl)−Pro−NH−pAmb Me−SO2−(L)DPa(4,4′−Cl)−Pro−NH−pAmb Me−SO2−(D,L)Phg(3,4−Cl)−Pro−NH−pAmb Me−SO2−(D)Asp(OH)−Pro−NH−pAmb Me−SO2−(L)Asp(OH)−Pro−NH−pAmb Me−SO2−(D)Asp(OMe)−Pro−NH−pAmb Me−SO2−(L)Asp(OMe)−Pro−NH−pAmb Me−SO2−(D)Asp(OtBu)−Pro−NH−pAmb Me−SO2−(L)Asp(OtBu)−Pro−NH−pAmb Me−SO2−(D)Phe−Aze−NH−pAmb Me−SO2−(D)Phe−Pip−NH−pAmb １−ナフチル−SO2−Gly−Pro−NH−pAmb 上記の一覧表で使用される略語は次のものを表す： Phe＝フェニルアラニン、pAmb＝ｐ−アミジノベンジル、Pro＝プロリン、DPa＝ ジフェニルアラニン、Phg＝フェニルグリシン、Asp＝アスパラギン酸、Aze＝ア ゼチジン−２−カルボン酸、Pip＝ピペコリン酸 式Ｉで示される化合物は、そのままで又は同化合物と生理学的認容性酸との塩 の形で存在することができる。このような酸の例は次のとおりである：塩酸、ク エン酸、酒石酸、乳酸、燐酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フ マル酸、コハク酸、ヒドロキシコハク酸、硫酸、グルタル酸、アスパラギン酸、 焦性ブドウ酸、安息香酸、グルクロン酸、シュウ酸、アスコルビン酸及びアセチ ルグリシン。 また、式ＩＶ： ［式中Ｒ1、Ａ及びＢは前記のものを表す］で示されかつ化合物Ｉの製造のため に使用されうる中間生成物も本発明の対象である。 化合物Ｉは、α−アミノ酸Ｈ−Ａ−ＯＨ又はＮの保護された環状アミノ酸Ｂ− ＯＨから出発して、次の反応図式Ｉ又はＩＩ： により製造することができる。 前記の反応図式において、Ｒ7＝Ｈ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、Ｒ8＝Ｃ1 〜Ｃ4＝アルキル、好ましくはメチル又はｔ−ブチルを表し、Ｒ9＝ＣＮ又は を表し、Ｐは保護基、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はベンジ ルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）を表す。 また保護されたアミノ酸Ｐ−Ａ−ＯＨ及びＨ−Ｂ−ＯＲ8は結合されてジペプ チドＰ−Ａ−Ｂ−ＯＲ8になり、次にＰの脱離後にＲ1ＳＯ2Ｃｌと反応され又は Ｒ8の脱離後にｐ−シアノ−又はｐ−アミジノベンジル アミンと反応されうる。反応の順序は任意であってよい。 またＲ1−ＳＯ2−Ａ−ＯＨは、直接パラ−Ｈ−Ｂ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｒ9と結合 されて目的生成物Ｉ又は中間生成物ＩＶを形成しうる。 必要な結合反応（Kopplungsreaktion）はペプチド化学の標準条件により行う ことができる［Ｍ．ボーダンスキー（Bodansky）、Ａ．ボーダンスキー著、“Th e Practice of Peptide Synthesis”、スプリンガー．フェアラーク（Springer Verlag）、１０８４を参照されたい］。 Boc−保護基は、ＨＣｌ／ジオキサン又はＣＦ3ＣＯＯＨ／塩化メチレンで脱離 され、Cbz−保護基は水添分解的に又はＨＦで脱離される。エステル官能基の加 水分解は、アルコール性溶剤、例えばメタノール又はエタノール中でＮａＯＨ又 はＬｉＯＨで行われ、ｔ−ブチルエステルは酸、例えばＣＦ3ＣＯＯＨで加水分 解される。 有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ チルアミンの存在での塩化スルホニルＲ1−ＳＯ2Ｃｌとの反応は、有機溶剤中、 つまりＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦまたはＤＭＦ中で行われる。遊離のカルボン酸官能基 の場合には、水性アルカリ金属水酸化物−又は−炭酸塩−溶液の存在で反応され る。 ニトリル前駆体（Nitrilvorstufe）からのアミジンの製造は、古典的ピンナー 合成（Pinner-Synthese）［R．Roger 及びD．G．Neilson，Chem．Rev．１９６１ 、６１、１７９］により又は好ましくは中間段階としてのイミノ−チオエステル 塩を経て進行する改良ピンナー合成（H．Vieweg u.a.，Pharmazie １９８４，３ ９ 、２２６）により行われる。同様に、シアノ基に対するヒドロキシルアミンの 添加によって得られるＮ−ヒドロキシアミジンを、アルコール性溶剤中でラニー ・ニッケル又はＰｄ／Ｃで接触水素添加するとアミジンが生成される（B．J．Br oughton u.a.、J．Med．Chem．１９７５、１８、１１１７）。 本発明の新規化合物は、トロンビンが役割を演じるすべての疾病の治療及び予 防のために使用することができる。これは特に血栓形成性疾患、例えば心筋梗塞 、末梢動脈閉塞症、重い静脈血栓症、肺塞栓症（Lungenembolie）及び卒中発作 に該当する。さらに該化合物は、機械的方法又は溶解現象による動脈血管の開放 後の再閉塞を防止するためにも使用することができる。 該化合物の利点は、同化合物が経口投与によっても有効であることである。 投与量は、患者の年令、症状及び体重ならびに適用法に依存する。１人当たり の毎日の作用物質用量は、一般に経口投与の場合には約１０〜２０００ｍｇであ り、非経口投与の場合には約１〜２００ｍｇである。この用量は、２〜４回の単 一用量で又は一日一回デポー形（Depotform）として投与することができる。 該新規化合物は、常用のガレーン式適用形で固体又は液状で使用することがで きる。例えば錠剤、被膜錠剤（Filmtablette）、カプセル、粉末、顆粒、糖衣丸 、坐薬、溶液、軟膏、クリーム又はスプレー液として使用することができる。こ れらは常法で製造される。この場合作用物質は、常用のガレーン式助剤、例えば 錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤破解剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散 剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤及び／又は推進ガス（Treibgas）と一緒 に加工されうる（H.Sucker et al：Pharmazeutische Technologie、Thieme-Verl ag、Stuttgart、１９７８を参照されたい）。このようにして得られた適用形は 作用物質を通常０・１〜９９重量％の量で含有する。 例１ Ｎ−イソプロピルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ｐ−アミ ノベンジル）アミド−アセテート ａ）Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ｐ−シアノベンジル）アミド ＤＭＦ１５ｍｌ中のＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ５．１ｇ（１４．２ ｍモル）及びＮ−メチルモルホリン１．５３ｇ（１５．２ｍモル）の溶液に 、−１５℃で２分以内にクロルギ酸イソブチルエステル２．０ｇ（１４．６ｍモ ル）を加え、次いで１０分撹拌し、次にＤＭＦ３ｍｌ中のｐ−シアノベンジルア ミン（W.Walter u.a.、Ann.１９６２、６６０、６０）１．９ｇ（１４．２ｍモ ル）及びＮ−メチルモルホリン１．５３ｇの溶液を加える。−１５℃での３時間 の後撹拌後に、ＤＣ−検査（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９／１）によれば出発化合 物はもはや検出できなかった。 単離のために反応混合物を水２００ｍｌ中に注入すると油状物が分離した。 これを短時間後に凝固させ、粉砕後に吸引濾過した。まだ湿潤している残留物を 酢酸エステル２５０ｍｌとエーテル５０ｍｌとからなる混合物中で溶かし、５％ 水性クエン酸−、重炭酸塩−及び飽和食塩溶液で順次に洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4に よる脱水後に、溶剤を真空で留去し、残留物にｎ−ヘキサンを加え、次いで吸引 濾過した。酢酸エステル５０ｍｌからの再結晶によりＤＣ−純粋生成物（融点１ ５６〜１５７℃）５．６ｇが得られた。 ｂ）Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ｐ−シアノベンジル）アミド−塩酸塩 上記化合物を、ジオキサン中の５N HCl １００ｍｌ中に溶かし、室温で３ 時間撹拌すると、塩酸塩が沈澱析出した。このものを吸引濾取し、エーテルで ＨＣｌ不含まで洗浄し、真空でＫＯＨにより乾燥した。白色結晶（融点２２０〜 ２２２℃）４．６ｇ（理論値の９５％）が得られた。 ｃ）Ｎ−イソプロピルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ｐ−シ アノベンジル）アミド 上記の塩酸塩２．０５ｇ（６．０５ｍモル）をＣＨ2Ｃｌ2５０ｍｌ中で懸濁 させた。トリエチルアミン１．３５ｇ（１３．５ｍモル）の添加後に溶液が生じ た。この溶液中に０〜５℃で、ＣＨ2Ｃｌ2１０ｍｌ中に溶かしたプロパン−２− スルホン酸クロリド０．９ｇ（６．１ｍモル）を滴下した。この反応混合物を室 温で５時間撹拌し、次いで水、５％クエン酸溶液及び５％ＮａＨＣＯ3溶液で振 出を行った。Ｎａ2ＳＯ4により脱水及び溶剤の留去後に粘性の油状残留物を酢酸 エステル／エーテル混合物（１：１）から晶出させた。 ｄ）Ｎ−イソプロピルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ｐ−チ オアミジノベンジル）アミド 上記化合物４．１ｇ及びトリエチルアミン４ｍｌをピリジン４０ｍｌ中に溶 かし、０℃でＨ2Ｓで飽和しかつ一晩中室温で放置した。ＤＣ−検査（ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ、９／１）によれば、チオアミドを形成する反応は完全であった。 単離のためにピリジンを真空で十分に留去し、残留物を酢酸エステル ２５０ｍｌ中に取り、食塩溶液、５％クエン酸−及びＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し た。脱水及び溶剤の留去後に純粋結晶のチオアミド４．１ｇが得られた。 ｅ）Ｎ−イソプロピルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ｐ−ア ミジノベンジル）アミド−酢酸塩 上記チオアミドをアセトン１５０ｍｌ中に溶かしかつ室温で沃化メチル７ｍ ｌの添加後に一晩中放置した。溶剤の蒸留後に非晶質残留物を乾燥エーテルで撹 拌抽出し、次いで乾燥した。Ｓ−メチル−チオイミド酸メチルエステル−塩酸塩 をエタノール５０ｍｌ中に溶かし、１０％酢酸アンモニウム溶液１５ｍｌを加え 、３時間６０℃に加熱した。単離するために溶剤を蒸留し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2 １００ｍｌ中に溶かし、不溶成分を濾取し、次にＣＨ2Ｃｌ2を留去した。酢酸エ ステル−ジエチルエーテル−混合物で振出する（Digerieren）ことによってその 中に溶けている不純物を分離した。残存した沃化物−酢酸塩−混合塩をアセトン ／水（３／２）中に溶かし、ＩＲＡ−酢酸塩−イオン交換体で純酢酸塩に変えた 。このものはアセトニトリル中で加熱した後白色結晶粉末（融点１４８〜１５２ ℃（分解））として存在していた。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５００。 例２ Ｎ−（チエニル−２−スルホニル）−Ｄ−フェニルアラニルプロリン−（ｐ−ア ミジノベンジル）アミド−酢酸塩 ａ）Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ｐ−アミジノベンジル）−ア ミド Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ｐ−シアノベンジル）アミド （製造は例１ａを参照のこと）を、製法１ｃのようにＨ2Ｓでチオアミドに変え 、次に１ｄのようにしてアミジンに変えた。アミジンは白色結晶（融点２３７〜 ２３９℃）の形で得られた。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）+＝３４７。 ｂ）Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ｐ−アミジノベンジル）アミド−二塩 酸塩 例１ｂのようにして上記化合物からジオキサン中の５Ｎ ＨＣｌでＢｏｃ− 保護基を脱離した。ジヒドロクロリドは極めて吸湿性の粉末（融点１３０〜１４ ０℃）として単離された。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）+＝２４７。 ｃ）Ｎ−（チエニル−２−スルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ ｐ−アミジノベンジル）アミド−酢酸塩 ＴＨＦ４０ｍｌ中のＮ−フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン（Ｅｇ ｙｐｔ．、J．Chem．１９８１、２３、２７３）３．９ｇ（１２．６ｍモル）の 溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１ ．９ｇ（１２．６ｍモル）及びシクロヘキシルカルボジイミド３．３ｇ（２５ｍ モル）の添加後に、室温で４時間撹拌した。沈澱析出した尿素を吸引濾取し、少 量のＴＨＦで洗浄した。 この濾液に、水６ｍｌ中のＮ−（ｐ−アミジノベンジル）プロリンアミド− ジヒドロクロリド４．１ｇ（１２．６ｍモル）及び炭酸水素ナトリウム１．６ｇ の溶液を５℃で加えた。室温での４８時間の撹拌後に溶剤を十分に留去し、残留 物をエタノール中に取り、不溶物を濾取し、さらに蒸発濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムを介してＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／５０％酢酸−混 合物（４５／５／１．５）で精製した。単一画分の溶離液を留去し、終わり頃ト ルエンを添加物として用いかつ残留物を少量の水を加えつつアセトン５０ｍｌか ら再結晶させた。酢酸アミジン３．３ｇ（理論値４８％）が白色結晶（融点９５ 〜９８℃）の形で単離された。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）+＝５４０．５。 例３ Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニルプロリン−（ｐ−アミ ジノベンジル）−アミド−酢酸塩 ａ）Ｂｏｃ−プロリン−（ｐ−シアノベンジル）アミド Boc Pro−OSu（０．８８モル）を０℃で塩化メチ レン２ｌ中に予め入れた。この溶液に引き続き４−シアノベンジルアミン塩酸塩 １６３．９ｇ（０．９７モル）及びジイソプロピルエチルアミン２３０ｍｌ（１ ．３４モル）を加えた。この懸濁液を解凍している氷浴中で４８時間撹拌し、次 いで濾過した。濾液から２０％ＮａＨＳＯ4溶液（４×）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液 （３×）及び飽和食塩溶液（２×）で抽出を行い、乾燥しかつ蒸発濃縮した。残 留物をメチル−ｔ−ブチルエーテルから再結晶させた後、白色結晶（融点１２４ 〜１２５℃）２６１ｇ（９０％）が単離された。 ｂ）Ｎ−（４−シアノベンジル）プロリンアミド−塩酸塩 上記のＢｏｃ−保護化合物２６０ｇ（０．７９モル）をジエチルエーテル１ ｌ中に溶かし、過剰のエーテル性ＨＣｌ溶液を加えた後一晩中撹拌した。沈澱析 出した塩酸塩を濾取し、ジエチルエーテルでＨＣｌ不含まで洗浄し、次にエタノ ールから再結晶させた。白色結晶（融点２０９〜２１１℃）２００ｇ（９５％） が得られた。 ｃ）Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニルプロリン−（ｐ− シアノベンジル）−アミド 上記のプロリンアミド−塩酸塩５．９ｇ（２１．３ｍモル）をＤＭＦ１００ ｍｌ中に溶かし、Ｎ−（ ２−ナフチルスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニン（A．Bernat u.a.、ＦＲ２５ ９３８１２）７．８ｇ（２１．３ｍモル）、トリエチルアミン２．１５ｇ（２１ ．３ｍモル）及び１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）３．２５ｇ （２１．３ｍモル）を順次に加えた。撹拌下に０〜５℃で酢酸エステル３０ｍｌ 中のジシクロヘキシルカルボジイミド４．４ｇ（２１．３ｍモル）の溶液を加え 、次に室温で４８時間撹拌した。 沈澱析出した尿素を吸引濾取した後、溶剤を真空で十分留去し、残留物を酢 酸エステル２００ｍｌ中に取り、５％ＮａＨＣＯ3溶液、４％クエン酸溶液及び 水で順次に洗浄した。脱水しかつ酢酸エステルを留去した後、油状残留物をCH2C l2３０ｍｌ中に溶かし、エーテル５０ｍｌを加えて晶出させた。所望の化合物９ ．１ｇ（７６％）が単離された。 ｄ）Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニルプロリン−（ｐ− アミジノベンジル）−アミド−酢酸塩 水分の排除下にメタノール８０ｍｌを０℃でＨＣｌガスで飽和させ、その中 に上記化合物５．６ｇ（１０ｍモル）を溶かしかつ０℃で４８時間放置した。次 に溶剤を２０℃で蒸発させ、残留物をメタノール２０ｍｌ中に溶かし、０〜５℃ でＮＨ3−飽和メタノール溶液８０ｍｌに加えた。還流で３時間煮沸 した後、冷却した溶液を濾過し、溶剤を留去しかつ残留物を酢酸塩−イオン交換 体によってアミジン酢酸塩に変えた。少量の水を添加してアセトンから再結晶さ せた後、標題化合物５．１ｇ（８０％）が白色結晶（融点２２１〜２２５℃）と して存在していた。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）＝５８４．５。 例４ Ｎ−（ピリジル−３−スルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ｐ− アミジノベンジル）アミド−酢酸塩 ａ）Ｎ−（ピリジル−３−スルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ ｐ−シアノベンジル）アミド 例１ｃと同様にＤ−フェニルアラニルプロリン−（ｐ−シアノベンジル）ア ミド−塩酸塩（例１ａ及びｂと同様に製造）を、ピリジン−３−スルホン酸クロ リドと反応させた。ＲＦ＝０．５７（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９／１）。 ｂ）Ｎ−（ピリジル−３−スルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ ｐ−ヒドロキシアミジノベンジル）アミド−酢酸塩 上記化合物２ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．７４ｇ及びトリエチルアミ ン２．２ｇを、エタノール３０ｍｌ中に溶かしかつ窒素下に６０〜７０℃で２時 間撹拌した。その後ＤＣ−検査によれば出発物 質はもはや検出できなかった。反応混合物に水を加え、酢酸でｐＨ３〜４に調節 した。水相にＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出を施し、一緒にしたＣＨ2Ｃｌ2−抽出物を乾 燥しかつ塩化メチレンを留去した。まだ酢酸を含有している残留物を、続発反応 に直接使用した。ＲＦ＝０．１（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９／１）。 ｃ）Ｎ−（ピリジル−３−スルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ ｐ−アミジノベンジル）アミド−酢酸塩 上記化合物２．４ｇ（５ｍモル）のメタノール４０ｍｌ中の溶液に１０％Ｐ ｄ−炭素０．４ｇの存在で水素添加した。その後触媒を吸引濾取し、溶剤を留去 し、残留物に酢酸エステルを加えかつ加熱した。アセトン及び少量の水を加える ことによって透明な溶液が形成され、この溶液から冷却の際にアミド酢酸塩が晶 出した。白色粉末（融点２０１〜２０２℃）１．３ｇ（４９．５％）が単離され た。ＲF＝０．２８（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／５０％酢酸、８／２／０．５）。 例５ Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−グリシル−プロリン−（ｐ−アミジノベンジ ル）アミド−酢酸塩 ａ）Ｂｏｃ−グリシル−プロリン−（ｐ−シアノベンジル）アミド 塩化メチレン２４０ｍｌ中のＢｏｃ−グリシン７．０ｇ（４０ｍモル）の溶 液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン３０ｍｌ、Ｎ−（ｐ−シアノベンジル ）プロリル−アミド−塩酸塩１０．６ｇ（４０ｍモル）及びプロパン−ホスホン 酸無水物３２ｍｌ（４４ｍモル）（５０％酢酸エステル溶液）を順次に加えた。 ０℃で２時間の撹拌後に有機相を１ＮＮａＯＨ、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄 し、脱水しかつ溶剤を留去した。白色粉末１４．８ｇ（９６％）が単離された。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）、δ（ｐｐｍ）：１．４（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3 ）3）、１．７−２．２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2−ＣＨ2）、３．３−３．６（ｍ，２ Ｈ，プロリンのＮ−ＣＨ2）、３．８（ｍ，２Ｈ，グリシンのＮ−ＣＨ2）、４． ３−４．５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ及びＮ−ＣＨ2−Ａｒ）、６．８（ｍ，１Ｈ，ＢＯ Ｃ−）、７．４−７．５（ｍ（第２のロータマー＝Rotamerのために見かけの三 重線）、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．５及び８．８ （それぞれｍ，一緒に１Ｈを形成（２つのロータマー），ＮＨ） ｂ）Ｈ−グリシル−プロリン−（ｐ−シアノベンジル）アミド−塩酸塩 １ｂと同様にして上記化合物からＢｏｃ−基を脱離した。白色粉末８ｇ（６ ４％）が単離された。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）、δ（ｐｐｍ）：１．７−２．２（ｍ，４Ｈ， ＣＨ2−ＣＨ2）、３．４−４．０（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ2−プロリン及びグリシ ンの）、４．２−４．５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ及びＮ−ＣＨ2−Ａｒ）、７．５（ｄ ，２Ｈ，Ａｒ）、７．８（ｄ，２Ｈ，Ａｒ）、８．３（ｓ，ｂｒ，３Ｈ，ＮＨ3 + ）、８．９及び９．２（それぞれｍ，一緒に１Ｈを形成（２つのロータマー）， ＮＨ） ｃ）Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−グリシル−プロリン−（ｐ−シアノベン ジル）アミド 上記化合物から１ｃと同様にして２−ナフチルスルホニルクロリドとの反応 によって白色粉末３．３ｇが得られた。ＲF＝０．５９（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ 、９／１）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）、δ（ｐｐｍ）：１．６−２．０（ｍ，４Ｈ， ＣＨ2−ＣＨ2）、３．３−３．５（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2（プロリン））、３． ７（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2（グリシン））、４．１−４．４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ及 びＮ−ＣＨ2−Ａｒ）、７．４−８．５（１３Ｈ，芳香族化合物−Ｈ及び２ＮＨ ） ｄ）Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−グリシル−プロリン−（ｐ−チオアミド ベンジル）アミド 上記化合物を１ｄのようにしてチオアミドに変えた。収量：帯黄色粉末３． ０ｇ（８５％） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）、δ（ｐｐｍ）：１．５−２．０（ｍ，４Ｈ， ＣＨ2−ＣＨ2）、３．３−３．５（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2（プロリン））、３． ７（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2（グリシン））、４．１−４．４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ及 びＮ−ＣＨ2−Ａｒ）、９．５（ｓ，１Ｈ，チオアミド）、９．８（ｓ，１Ｈ， チオアミド） ｅ）Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−グリシル−プロリン−（ｐ−アミジノベ ンジル）アミド−酢酸塩 製造は１ｅのように行った。沃化水素（Hydroiodid）［ＲF＝０．０９（Ｃ Ｈ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９／１）］２．５ｇ（６８％）が単離され、次に酢酸塩− イオン交換体（アンバーライト）によって酢酸塩に変えられた。ＨＰＬＣによる 純度９９％。 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ+）＝４９３．５。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）、δ（ｐｐｍ）：１．６−２．０（ｍ，４Ｈ， ＣＨ2−ＣＨ2）、〜３．５（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2（プロリン）−部分的にＨ2Ｏ −シグナルによってカバーされる）、３．７（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2（グリシン ））、４．１−４．４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ及びＮ−ＣＨ2−Ａｒ）、７．３−８． ５（１３Ｈ，芳香族化合物−Ｈ及びＮＨ）、〜８．４−９．２（４Ｈ，アミジン ） 例６ Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−グリシル−プロリ ン−（ｐ−アミジンベンジル）アミド 例５のようにして１−ナフチルスルホニルクロリドの使用下に標題化合物が得 られた。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）+＝４９３。 例７ Ｎ−（ｎ−ヘキサデシルスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ｐ −アミジノベンジル）アミド−酢酸塩 製造は例１のように行い、白色粉末（融点１９４〜２０１℃）が得られた。Ｆ ＡＢ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）+＝６９５。 例８ Ｎ−（ｎ−ブチルスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ｐ−アミ ジノベンジル）アミド−酢酸塩 製造は例１のように行い、白色粉末（融点２０３〜２１１℃）が得られた。Ｆ ＡＢ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）+＝５２６．５。 例９ Ｎ−（イソプロピルアミノスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ ｐ−アミジノベンジル）アミド−酢酸塩 ａ）Ｎ−（イソプロピルアミノスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン −（ｐ−シアノベンジル）アミド 例１ｃのようにＤ−フェニルアラニルプロリン−（ｐ−シアノベンジル）ア ミド−塩酸塩をイソプロピルアミノスルホン酸クロリドと反応させた。 ｂ）Ｎ−（イソプロピルアミノスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン −（ｐ−ヒドロキシアミジノベンジル）アミド この化合物の製造は、例４ｂのように９ａとヒドロキシルアミン塩酸塩との 反応によって行った。 ｃ）Ｎ−（イソプロピルアミノスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン −（ｐ−アミジノベンジル）アミド−酢酸塩 ９ｂの水素化は、メタノール／酢酸／ＴＨＦ−溶剤混合物中でＰｄ／炭素を もって４０℃で行った（１３時間）。次いで触媒を吸引濾取し、溶液を真空で蒸 発濃縮し、エタノールと一緒に共沸蒸留し（kodestilliet）、残留物を水中にと り、水相に酢酸エステルで抽出を３回施し、次に所望の生成物を含有する水相を 例１０ Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ｐ− アミジノベンジル）−アミド−酢酸塩 製造は、例９のように行った（白色固体、融点：９ 例１１ Ｎ−ヒドロキシスルホニル−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ｐ−アミジノ ベンジル）−アミド ＤＣＭ２０ｍｌ中のＤ−フェニルアラニル−プロリン−（ｐ−シアノベンジル ）−アミド−塩酸塩１．８ｇ（４．３６ｍモル）及びジイソプロピルエチルアミ ン１．６８ｇ（１３．０ｍモル）の溶液に、２０℃でＤＣＭ１０ｍｌ中のクロル スルホン酸０．５８ｇ（０．３３ｍｌ、５ｍモル）を冷却下に徐々に滴加した。 室温で３分撹拌した後、ＤＣＭで１００ｍｌに希釈し、先ずＨＣｌ ２ｍｌで、 次に水１０ｍｌで２回抽出を施し、有機相を硫酸マグネシウムを介して脱水しか つ真空で蒸発濃縮した。粗生成物としてＮ−ヒドロキシスルホニル−Ｄ−フェニ ルアラニル−プロリン−（ｐ−シアノベンジル）−アミド２．０ｇが得られた。 このものはさらに精製することなしに次の反応で変化された。 前記粗生成物２．０ｇを、エタノール５０ｍｌ中のヒドロキシルアミン塩酸塩 ０．９ｇ（１３ｍモル）及びジイソプロピルアミン２．５ｍｌと一緒に一晩中室 温で撹拌し、次に蒸発濃縮しかつ揮発性成分を高真空で５０℃で１時間で除去し た。生成物の水溶性が高いために抽出的後処理は不可能であった。粗生成物（１ ．８ｇ）を次の水素化で直接使用した。 粗生成物の水素化は、５０℃で弱い水素過圧下でメ タノール４０ｍｌと酢酸５ｍｌとから成る混合物中でへらの先一杯分の量の炭素 上１０％パラジウムと共に行った。５．５時間後に触媒を濾取し、溶液を真空で 蒸発濃縮しかつメタノール及びトルエンと共に数回共沸蒸留した（kodestillier t）。生じた生成物のＤＣＭからの数回の振出後に清潔なＮ−ヒドロキシスルホ ニル−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ｐ−アミジノベンジル）−アミド１ ．５ｇ（理論値の７３％、３段階を経る）が得られた。このものはＮＭＲによる とベタインとして存在していた。融点：２２０〜２２４℃、白色粉末、ＦＡＢ− ＭＳ：４７４（Ｍ−Ｈ）+。 例４のようにして次の化合物を製造した： 例１２ Ｎ−トリフルオルメチルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ｐ −アミジノベンジル）−アミド酢酸塩 白色結晶、融点：２４０〜２４２℃（分解）、ＦＡＢ−ＭＳ：５２６（Ｍ−Ｈ ）+。 例１３ Ｎ−（β，β，β−トリフルオルエチルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニル− プロリン−（ｐ−アミジノベンジル）−アミド−酢酸塩 白色結晶、融点：８７〜８９℃（非晶質）、ＦＡＢ−ＭＳ：５４０（Ｍ−Ｈ）+ 。 例１４ Ｎ−（ｎ−オクチルスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（ｐ− アミジノベンジル）−アミド−酢酸塩 白色非晶質結晶、ＦＡＢ−ＭＳ：５７０（Ｍ−Ｈ）+。 例１５ Ｎ−メチルスルホニル−（Ｄ，Ｌ）−ジフェニルアラニル−プロリン−（ｐ− アミジノベンジル）−アミド−酢酸塩 白色非晶質結晶、ＦＡＢ−ＭＳ：５４８（Ｍ−Ｈ）+。 例１６ Ｎ−メチルスルホニルージ（４−クロルフェニル）アラニル−プロリン−（ｐ −アミジノベンジル）−アミド−酢酸塩 白色非晶質結晶、ＦＡＢ−ＭＳ：６１７（Ｍ−Ｈ）+。 例ａ 次の組成の錠剤を錠剤成型機で常法で成形した： 例２の物質 １００ｍｇ トウモロコシ澱粉 ２４０ｍｇ ゼラチン ２７ｍｇ 乳糖 ９０ｍｇ エーロジル（Aerosil：商標）（超顕微鏡的に微細 な粉末状の化学的に純粋な珪酸） ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク ４．５ｍｇ 例ｂ 次の組成の糖衣丸を常法で製造した： 例３の物質 ２００ｍｇ 核物質 ３００ｍｇ 糖化物質 ３５０ｍｇ 核物質は、トウモロコシ澱粉９部、乳糖３部及びルヴィスコール（Luviskol： 商標）ＶＡ６４（ビニルピロリドン−酢酸ビニル−共重合体６０：４０、Pharm ．Ind．１９６２、５８６参照のこと）１部から成る。糖化物質は粗糖５部、ト ウモロコシ澱粉２部、炭酸カルシウム２部及びタルク１部から成る。このように して製造した糖衣丸に次に胃液耐性被覆を施す。 例ｃ 例１の物質１００ｇを、ＮａＣｌの添加下に水５００ｍｌ中に溶かしかつ０． １Ｎ ＮａＯＨでｐＨ６．０に調節すると、血液等張性溶液ができる。この溶液 の各５ｍｌをアンプルに詰め、滅菌する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘルムート マック ドイツ連邦共和国 Ｄ−67067 ルートヴ ィッヒスハーフェン ノイシュタッター リング 80 (72)発明者 トーマス プファイファー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67459 ベール− イッゲルハイム フォルストシュトラーセ 43アー (72)発明者 ヴェルナー ザイツ ドイツ連邦共和国 Ｄ−68723 プランク シュタット ビスマルク シュトラーセ 22ベー (72)発明者 ハンス ヴォルフガング ヘフケン ドイツ連邦共和国 Ｄ−67069 ルートヴ ィッヒスハーフェン ダムシュテュッカー ヴェーク 101 (72)発明者 ヴィルフリート ホルンベルガー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67434 ノイシュ タット ゴルデナー ヴィンケル 14 (72)発明者 トーマス ツィールケ ドイツ連邦共和国 Ｄ−67459 ベール− イッゲルハイム アカツィエンシュトラー セ 12

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ ［式中置換基は次のものを表す： Ｒ1はＣ1〜Ｃ20−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−フルオルアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロア ルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ又 はＲ3Ｒ2Ｎを表し、Ｒ2及びＲ3は同じか又は異なっておりかつ水素、Ｃ1〜Ｃ10 −アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルを表すか又は一緒に、 場合によりアリール基又はヘテロアリール基が縮合結合されているか又はヘテロ 原子（Ｏ、Ｓ、ＮＨ又は置換されたＮ）を有していてもよいＣ2〜Ｃ7−アルキレ ン鎖を表し、 Ａは式ＩＩ： で示されるα−アミノ酸残基を表し、式中 Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、アリール又は アリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルを表し、 Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シ クロアルキル−Ｃ1〜3−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、 ジ（Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル）−メチル又はジフェニルメチルを表すか又はＲ4 ＝Ｈの場合には、水素原子がＯＲ6又はＣＯ−ＯＲ6（Ｒ6＝水素、Ｃ1〜Ｃ8−ア ルキル又はアリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）によって置換されているＣ1〜Ｃ8− アルキル基を表すか又は Ｒ4及びＲ5が一緒になって、縮合結合されたアリール基を有していてもよいＣ2 〜Ｃ6−アルキレン鎖を表し、 Ｂは式ＩＩＩ： で示される環状α−アミノ酸残基を表し、 式中ｍは２、３又は４を表しかつ環上の水素はヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3−ア ルキル基によって置換されていてもよく、ｍ＝３又は４の場合には、環中のＣＨ2 基は酸素、硫黄、ＮＨ−又はＮ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルによって置換されていて もよくかつ／又は２個の隣接水素原子は二重結合と交換されていてもよい］で示 される化合物ならびにその立体異性体及び該化合物と生理学的認容性酸との塩。 ２．疾病抑制の際に使用するための請求項１記載の式Ｉの化合物。
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