CZ153797A3 - Nové dipeptidické p-amidinobenzylamidy s N-koncovými sulfonyl- nebo aminosulfonylzbytky - Google Patents
Nové dipeptidické p-amidinobenzylamidy s N-koncovými sulfonyl- nebo aminosulfonylzbytky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ153797A3 CZ153797A3 CZ971537A CZ153797A CZ153797A3 CZ 153797 A3 CZ153797 A3 CZ 153797A3 CZ 971537 A CZ971537 A CZ 971537A CZ 153797 A CZ153797 A CZ 153797A CZ 153797 A3 CZ153797 A3 CZ 153797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- hydrogen
- cycloalkyl
- proline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
Předložený vynález se týká dipept idických P~amidinobenzylamidů s N-koncovými sulfonyl- popř. aminosulfony 1 zbytky, jejich výroby a jejich použití jako inhibitorů trombinu.
Dosavadní stav techniky
EP 601459 popisuje heterocyklické inhibitory trombinu, které vykazují sulfonamidovou skupinu.
Pods tata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
jakož i jejich stereoisomerů a jejich solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, kde substituenty mají následující významy:
R1 Ci-C2o-alky1, Ci-C3-fluoralky1, C3-Ce-cykloalky1, ary 1-C1-C1oa1ky1, aryl, heteroaryl, OH nebo R3R2N, kde R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík,
C1 —C1o~a1ky1, aryl, aryI-C1-C1o-alkyl nebo dohromady C2-C7-alky1enový řetězec, na který je popřípadě nakondenzován aryl- nebo heteroarylzbytek nebo který může obsahovat heteroatom (0, S, NH popř. substituovaný Ν),
A znamená α-aminokyselinový zbytek obecného vzorce II kde
R4
I
NH — C-COI
R5
II
R4 znamená vodík, Ci-Cs-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, aryl nebo aryl-Ci-C3-alky1,
R5 znamená vodík, Ci-Ce-alkyl, C3-C7~cykloalkyl,
C3-C7-cykloalkyl-Ci-3~alkyl, aryl, aryl-Ci-C3-alky1, di(C3-C7-cykloalky1)-methy1 nebo difenylmethy1 nebojestliže R4 = H Ci-Cs-a1ky1zbytek, ve kterém je jeden atom vodíku nahrazen OR6 nebo CO-OR6 (R6 = vodík, Ci-Ce-alkyl nebo ary1-Ci-C3~alky1) nebo
R4 a R5 společně s C2~C6-alky1enový řetězec, který může obsahovat nakondenzovaný arylový zbytek,
B znamená cyklický α-aminokyse1 i nový zbytek obecného vzorce III
- N- (CH2)m
kde m znamená číslo 2, 3 nebo 4 a vodík na kruhu může být zaměněn hydroxy- nebo Ci-C3~alky1 skup inou a - jestliže m = 3 nebo 4 - CH2~skupina v kruhu může být zaměněna kyslíkem, sírou, NH- nebo N-Ci-Cz,-alkylem a/nebo dva sousední atomy vodíku dvojnou vazbou.
• · · · · 4 • · · · · « • · « • · ·
Výhodné jsou následující čtyři skupiny sloučenin:
1. Sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty mají následující významy:
R1 OH nebo R3R2N, kde R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, Ci-Cio-alkyl, aryl, aryl-Ci-Cio-alkyl nebo společně C2-C7-alkylenový řetězec, na který je popřípadě nakondenzován aryl- nebo heteroary1zbytek, který může obsahovat heteroatom (O, S, NH popř. subs t i tuovaný N),
A α-aminokyselinový zbytek obecného vzorce II
R4
I
-NH— c-co- TT
R5 kde
R4 znamená vodík, Ci-Cs-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, aryl nebo aryl-Ci-C3-alkyl,
R5 vodík, Ci-Ce-alkyl, C3~C7-cyk1oalky1,
C3-C7-cykloalkyl-Ci-C3-alkyl, aryl, aryl-Ci-C3-alky1, di(C3-C7~cyk1oalky1)-methy1 nebo di fenyImethy1 nebo - jestliže R4 = H - Ci-Ce-alky1zbytek, ve kterém je atom vodíku nahrazen OR6 nebo CO-OR6 (R6 = vodík, Ci-Ce-alkyl nebo aryl-Ci-C3-alkyl) nebo
R4 a R5 společně znamenají C2-C6-alky1enový řetězec, který může obsahovat nakondenzovaný arylový zbytek,
B cyklický α-aminokyselinový zbytek obecného vzorce III — N— (ΟΗ2)ιη
O kde m znamená celé číslo 2, 3 nebo 4 a vodík na kruhu může být zaměněn hydroxy- nebo Ci-C3~alkylskupinou a - jestliže m = 3 nebo 4 - CH2~skupina v kruhu může být zaměněna kyslíkem, sírou, NH- nebo N-Ci-C4-alky1em a/nebo dva sousedící atomy vodíku dvojnou vazbou.
2. Sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty mají nás 1edují cí významy:
R1 C1-C2o-alkyl, luoralkyl, C3-Cs-cykloalkyl, aryI-C1-C1o-alkyl, aryl nebo heteroaryí,
A α-aminokyse 1 i nový zbytek obecného vzorce II
R4
I
-NH— C-CO- II
I
R5 kde
R4 znamená Ci-Ce-alkyl, C3~C7-cyk1oa1ky1, aryl nebo aryl-Ci-C3-alkyl, C3-C7~cykloalkyl,
C3-C7-cyk1oa1ky1-C1-C3-a1ky1, aryl, aryl-Ci-C3-alky1, di(C3-C7~cykloalkyl)-methyl nebo difenyImethy1 nebo
R4 a R5 společně tvoří C2~C6~alky1enový řetězec, který může obsahovat nekondenzovaný arylový zbytek, • · • · ·
B znamená zbytek /-\ — N NH —Ν N— Ci-4-Alkyl >
V co— r
co—
Nx 'NH —Ν N— Ci-4-Alkyl , ' i-1 c0— co—
CO— co —
CO3. Sloučeniny vzorce I, kde substituenty mají následující význam:
R1 Ci-Cžo-alkyl, Ci-C3-fluoralkyl,C3-Cs-cykloalkyl, aryl-Ci-Cio-alkyl, aryl nebo heteroaryl nebo OH,
A α-aminokyselinový zbytek obecného vzorce
-NH-CH-COR5 kde
R5 znamená Ci-Cs-alkylzbytek, ve kterém je atom vodíku nahrazen OR6 nebo CCO-OR6 (R6 = vodík, Ci-Cs-alkyl nebo aryl-Ci-C3-alky1),
B znamená zbytek
— N NH
V co— Ν N-Cl-4-Alkyl nebo 'j_t
CO4. Sloučeniny vzorce I, kde. substituenty mají významy:
následuj ící
R1 Ci-Czo-alkyl , Ci-C3-f luoralkyl , C3-C8-cyk.loalkyl, ary1-Ci-Ci o-a 1ky1, aryl, heteroaryl nebo OH,
A α-aminokyse1 i nový zbytek vzorce
-NH-CH-COR5 kde ·· ·· ···· • · · · ·
R5 znamená Ci-Cs-alkylový zbytek, ve kterém je jden atom vodínu nahrazen ORe nebo CO-OR6 (R6 = vodík nebo Ci-Ce-alkyl),
B cyklický α-aminokyselinový zbytek vzorce III
-N-(CH2)m
kde m znamená číslo 2, 3 nebo 4 a vodík na kruhu je zaměněn hydroxy- nebo Ci-C3~a1ky1 skup inou.
Výraz aryl označuje mono- nebo bicyklické aromatické skupiny, které ve kruhovém systému obsahují 6 až 10 atomů uhlíku, např. fenyl nebo naftyl a mohou nést až tři stejné nebo odlišné substituenty.
Výraz heteroaryl se vztahuje na 5- až 6-členné aromatické kruhy, které mohou obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy jako je N, O nebo S a mohou být nekondenzovány na arylovém kruhu.
Ve skupinách 1 až 4 sloučenin vzorce I je třeba zvláště jmenovat sloučeniny s následujícími substituenty R1, A a B:
Sloučeniny skupiny 1
R1 NH2, Ci-Ca -mono- popř. dialkylamino nebo piperidinyl
A zbytky aminokyselin valinu, leucinu, isoleucinu, fenylglycinu, cyk1ohexy1g1yci nu, feny1alaninu, cyklohexylalaninu, difenylalaninu, dicyklohexylalaninu, přičemž ve zbytcích přítomné fenylové kruhy mohou být substituovány až třemi stejnými nebo různými Ci-4-alkyl-, Ci-4-alkoxy, OH-, F-, Cl- nebo COOR6-skupinami
B zbytky aminokyselin azetidin-2-karboxylové kyseliny, prolinu, pipekolinové kyseliny, dehydropro1 i nu, 4-hydroxypro1 i nu, oxaprolinu, thiaprolinu,
4-C1-4-alkyl-pipekolinové kyseliny, morfolin-2-karboxylové kyseliny, piperazin-2-karboxy1ové kyseliny, 4-C1 -4-a1ky1-piperazin-2-karboxy1ové kyseliny
Sloučeniny skupiny 2
R1 Ci-4-alkyl, CF3-CH2-, fenyl, naftyl, fenyl-Ci-4-alkylen (zejména benzyl a fenethyl), nafty1-C1 -4-alky1en, pyridyl, isochinolyl
A zbytky aminokyselin α-methy1-feny1 a 1 ani nu, α-methy1cyklohexy1alani nu, σ-methy1-fenylglyc inu, α-me thy1-cyk1ohexy1g1yc i nu
B zbytky aminokyselin dehydropro1 i nu, oxaprolinu, thiaprolinu, kyseliny pipekolinové, 4-C1 - 4-a 1ky1pipeko1 i nové kyseliny, morfo 1 in-2-karboxy1ové kyseliny, piperazin-2-karboxy1ové kyseliny, 4-Ci-4-alky1-piperazin-2-karboxylové kyseliny
Sloučeniny skupiny 3
R1 Ci-4-alkyl, CF3-CH2-, fenyl, naftyl, feny1-C1 - 4-a 1ky1en (zejména benzyl a fenylethyl), naftyl-Ci-4-alkylen, pyridyl, isochinolyl
A zbytky aminokyselin kyseliny asparagové, kyseliny glutaminové, šeřinu, homoserinu, threoninu, kde nespojené • · · · · I kyrboxylové kyseliny popř. hydroxyskupiny mohou být esterifikovány popř. ether ifikovány Ci-8-alky1ovým zbytkem (zejména terc.buty1-serin a terč.butyl-threonin)
B zbytek aminokyselin dehydropro1 i nu, oxaprolinu, thiaprolinu, morfo 1in-2-karboxy1ové kyseliny
Sloučeniny skupiny 4
Bi Ci-4-alkyl, CF3-CH2-, fenyl, naftyl, feny1-Ci-4-alky1en (zejména benzyl a fenethyl), nafty 1-C1 - 4-alky1en, pyridyl, isochinolyl
A zbytek aminokyselin šeřinu, homoserinu, hreoninu, ve kterých
OH-skupiny mohou být etherifikovány Ci-8-alkylem nebo kyseliny aspařagové, kyseliny glutaminové, ve kterých nespojené karboxylové kyseliny mohou být esterifikovány Ci-8-alkylem
B zbytek aminokyselin 4-hydroxypro1 i nu,
4-C1-4-alky1-pipekoli nové kyseliny
Zbytky Β1, A a B jsou jak je znázorněno ve struktuře I vzájemně spojeny, přičemž aminokyselinové zbytky v A jsou výhodně (D) -koní' i gurovány a aminokyselinové zbytky v B jsou výhodně (L)-konfigurovány.
Jako výhodné lze uvést následující substance; CF3-CH2-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb C4H9-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
C8H17-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
Ci6H3 3—SO2—(D)Phe-Pro-NH-pAMb i-propyl-S02-(D)Phe-Pro-NH-pAmb fenyl-SO2~(D(-Phe-Pro-NH-pAmb
2- naf tyl-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
3- pyridyl-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb 2-thienyl-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb N-p iperidinyl-S02-(D)Phe-Pro-NH-pAmb H2N-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
Me 2N-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAMb EtHN-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb Me-S02- (D) Phe (4-OMe) -Pro-NH-pAmb Me-SO2~(D)Phe(3-OMe)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(D)Phe(2-C1)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(D)Dpa-Pro-NE-pAmb Me-SO2-(L)Dpa-Pro-NH-pAmb Me-SO2~(D)Dpa(4,4'-OMe)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(L)Dpa(4,41-OMe)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(D)Dpa(4,4’-Cl)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(L)Dpa(4,4'-Cl)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(D,L)Phg(3,4-C1)-Pro-NH-pAmb Me-SO2~(D)Asp(OH)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(L)Asp(OH)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(D)Asp(OMe)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(L)Asp(OMe)-Pro-NH-pAmb Me-SOz-(D)Asp(OtBu)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(L)Asp(OtBu)-Pro-NH-pAmb Me-SO2-(D)Phe-Aze-NH-pAmb Me-SO2-(D)Phe-Pip-NH-pAmb 1-naftyl-SO2-Gly-Pro-NH-pAmb
V uvedeném přehledu použité zkratky mají následující význam:
Phe= fenylalanin, pAmb = p-amidinobenzy1, Pro = prolin, Cpa difenylalanin, Phg, fenylglycin, Asp - kyselina asparagová,
1 ·* ··· · tt ·
Aze = azetidin-2-karboxylová kyselina, Pip = kyselina pipeko1inová
Sloučeniny vzorce I mohou existovat jako takové nebo ve formě svých solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami. Příklady takových kyselin jsou: kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina hydroxyjantarová, kyselina sírová, kyselina glutarová, kyselina asparagová, kyselina pyrohroznová, kyselina benzoová, kyselina glukuronová, kyselina šťavelová, kyselina askorbová a acetylglycin.
Podstatou vynálezu jsou dále meziprodukty obecného vzorce IV R± SO2 A— 3— nh—CH2—Iy> kde R1, A a B mají již uvedený význam a které mohou sloužit k výrobě sloučenin vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrobit tak, že se vychází z α-aminokyse1 i η H-A-OH popř. z N-chráněných cyklických aminokyselin B-OH podle reakčních schémat I popř. II .
Schéma I
RiSO2Cl
OR8
OR8
R9
Schéma II
• · ρ · » · • · a · · • * · · * · « · · • « · • · · ♦ · · · • · · ·
V uvedených reakčních schématech znamená R7 H nebo Ci-C^-alkyl, R8 = Ci-C4-alkyl, výhodně methyl nebo terc.butyl, R9 = CN nebo
NH2 +X //
-C (X = Cl, Br, J, CH3COO) \
NH2 a P chránící skupinu, výhodně terč.butoxykarbony 1 (Boc) nebo benzyloxykarbonyl (Cbz).
Alternativně mohou být chráněné aminokyseliny P-A-OH a H-B-OR6 kopulovány k dipeptidu P-A-B-OR8 a po odštěpení P reagovat s R1SO2C1 popř. R8 s p-kyano- nebo p-amidinobenzy1aminem, přičemž sled reakcí může být libovolný.
R1-S02-A-OH může být také kopulován přímo s para-H-B-NHCH2C6H4R9 na konečný produkt I popř. meziprodukt TV.
Potřebné kopulační reakce, se provádějí podle standardních podmínek peptidové chemie (viz M. Bodansky, A.Bodansky The practice of Peptide Synthesis”, Springer Verlag, 1084).
Boc-chránící skupiny se odštěpí pomocí HCl/dioxanu nebo CF3COOH/methy1enchloridu, Cbz-chránící skupiny hydrogeno1yticky nebo pomocí HF. Zmýdelnění esterových funkcí se provádí pomocí NaOH nebo LiOH v alkoholickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. terc.Buty1 ester se zmýdelní kyselinami, např. CF3COOH.
Reakce se su1fony 1chloridem R1-SO2C1 za přítomnosti ·· ·· · · • · • · • · • · · ·99· ·· ··*· • · · • · · • · · • · * · ·« ·· » 9 ·· · · • · · 9 9 9
9 · ·
·· · organické báze jako je triethylamin, pyridin nebo
N,N-diisopropylethylamin se provádí v organickém rozpouštědle jako je CH2CI2, THF nebo DMF. V případě volných funkcí karboxylových kyselin se reakce provádí za přítomnosti vodných roztoků hydroxidů nebo uhličitanů alkalických kovů.
Výroba amidinů z nitrilových předstupňů se provádí podle klasické Pinnerovy syntézy (K.Roger a D.G.Neilson, Chem.Rev. 1961, 61, 179) nebo výhodně podle modifikované Pinnerovy syntézy, která probíhá přes iminothioesterovou sůl jako mezistupeň (H.Vieweg a spol., Pharmazie 1 984, 3 9 , 226). Katalytická hydrogenace N--hydroxyamid inů, které jsou dostupné adicí hydroxy1aminu na kyanoskupinu, Raney-niklem popř. Pd/C v alkoholických rozpouštědlech vede rovněž k amidinům (E . J . Broughton a spol., J. Med. Chem. 1975, 1 8 . 1117).
Nové sloučeniny je možno použít k terapii a profylaxi všech chorob, při nichž hraje roli trombin. Toto jsou zejména tromboembo1ytická onemocnění jako je infarkt myokardu, periferní arteriální uzavření, hluboká cévní trombóza, plicní embolie a mrtvice. Navíc mohou být použity k zabránění reokluzi po otevření arteriální cévy mechanickými metodami nebo lýzi.
Jejich zvláštní výhoda spočívá v tom, že jsou také účinné po orálním podání.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být obvyklým způsobem podávány orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenozně, intramuskulárně, intraperitoneálně, rektálně). Aplikace může být také provedena parami nebo spreji nosním-hltanovým prostorem.
• · ··· ·
Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacientů jakož i na způsobu podání. Obvykle činí denní dávka účinné látky na osobu mezi asi 10 a 2000 mg při orálním podání a mezi asi 1 a 200 mg při parenterálním podání. Tyto dávky mohou být podány ve 2 až 4 jednotlivých dávkách nebo jednou denně jako depotní forma.
Nové sloučeniny mohou být používány v průmyslových galenických formách podání pevných nebo kapalných, např. jako tablety, filmem potažené tablety, kapsle, prášky, granuláty, dražé, čípky, roztoky, mastě, krémy nebo spreje. Tyto formy mohou být vyrobeny obvyklým způsobem. Účinná látka může přitom být zpracována s běžnými galenickými pomocnými látkami jako jsou tabletová pojivá, plniva, konzervační čiidla, činidla, usnadňující rozpad tablet, činidla, regulující tekutost, změkčovadla, zesíťující činidla, dispergační činidla, emulgátorx, rozpouštědla, retardační činidla, antioxidanty a/nebo hnací plyny (viz H.Sucker a spol.: Pbarmazeutiscbe Technologie, Thieme-Ver1ag, Stuttgart, 1978). Takto získané dávkové formy obsahují účinnou látku normálně v množství 0,1 až 99 procent hmotnostních.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-Isopropylsulfonyl-D-f enylalanyl-prolin-(p-amidinobenzy1)amid-acetát
a) Boc-D-Fenylalanyl-prolin-(p-kyanobenzy1)amid
K roztoku 5,1 g (14,2 mmol) Boc-D-Phe-Pro-OH a 1,53 g (15,2 mmol) N-methylmorfo 1 i nu v 15 ml DMF se přidá při -15 °C během 2 min 2,0 g (14,6 mmol) isobuty1 esteru kyseliny chlormravenčí, míchá se ještě 10 min a pak se přidá roztok 1,9 g (14,2 mmol) p-kyanobenzylaminu (W.Walter a spol., Ann.,
1962, 660. 60) a 1,53 g N-methylmorfolinu ve 3 ml DMF. Po 3 h následujícího míchání při -15 °C není již podle TC-kontroly (CH2CI2/MeOH, 9/1) prokazatelná žádná výchozí sloučenina.
Pro izolaci se reakční směs nalije do 200 ml vody, vyloučí se přitom olej,který po krátkém stání tuhne a po rozmělnění se odsaje. Ještě vlhký zbytek se rozpustí ve směsi 250 ml ethylacetátu a 50 ml etheru a postupně se promyje 5% vodným roztokem kyseliny citrónové, hydrogenuhličitanu a nasyceného chloridu sodného. Po sušení nad síranem sodným se ve vakuu oddestiluje rozpouštědlo, zbytek se smísí s n-hexanem a pak odsaje. Rekrystalizací z 50 ml ethylacetátu se získá 5,6 g TC-čistého produktu, t.t. 156 až 157 °C.
b) D-Peny1alany1-pro1in-(p-kyanobenzy1)am id-hydroch1or i d
Uvedená sloučenina se rozpustí ve 100 ml 5 N HCl v dioxanu a 3 h se míchá při teplotě místnosti,přitom se vyloučí hydrochlorid. Tento se odsaje, promytím etherem se zbaví HCl a suší se ve vakuu nad KOH. Získá se 4,6 g (95 % teorie) bílých krystalů, t.t. 220 až 222 0 C.
c) N-Isopropylsulfonyl-D-feny1alany1-pro 1 in-(p-kyanobenzy 1) am i d
2,05 g (6,05 mmol) vzniklého hydrochloridu se suspenduje v 50 ml CH2CI2. Po přídavku 1,35 g (13,5 mmol) triethylaminu vznikne roztok, do kterého se při 0 až 5 0C přikape 0,9 g (6,1 mmol) chloridu kyseliny propan-2-sulfonové rozpuštěného v 10 ml CH2CI2· Reakční směs se dále míchá 5 h při teplotě místnosti a pak se vytřepe s vodou, 5% roztokem kyseliny • · ·· ···· • · · · citrónové a 5% roztokem hydrogenuhliči tanu sodného. Po sušení nad síranem sodným a oddestilování rozpouštědla vykrystaluje vazký, olejovitý zbytek ze směsi ethylacetát/ether (1:1).
d) N-Isopropylsulfonyl-D-fenylalanyl-prolin-(p-thioamidinobenzy1)amid
4,1 g uvedené sloučeniny a 4 ml triethylaminu se rozpustí ve 40 ml pyridinu, nasytí se při 0 °C H2S a nechají se stát přes noc při teplotě místnosti. Podle TC-kontroly (CH2C12/MeOH, 9/1) je reakce na thioamid úplná. Pro izolaci se pyridin oddestiluje ve vakuu, zbytek se vyjme do 250 ml ethylacetátu a promyje se roztokem chloridu sodného, 5% kyseliny citrónové a hydrogenuhliči tanu sodného. Po sušení a oddesti 1 ování rozpouštědla se získá 4,1 g čistého krystalického thioamidu.
e) N-Isopropylsulfonyl-D-fenylalanyl-prolin-(o-amidinobenzyl)amid-acetát
Thioamid se rozpustí ve 150 ml acetonu a po přídavku 7 ml methyljodidu se nechá stát přes noc. Po odtáhnutí rozpouštědla se amorfní zbytek vymíchá se suchým etherem a pak se suší. Hydrojodid methylesteru S-methy1-thioimidové kyseliny se rozpustí v 50 ml ethanolu, smísí se s 15 ml 10% roztoku octanu amonného a 3 h se zahřívá na 60 °C. Pro izolaci se rozpouštědlo odtáhne, zbytek se rozpustí ve 100 ml CH2C12, nerozpustné složky se odfiltrují a pak se oddestiluje CH2C12. Rozetřením se směsí ethylacetát-diethyl ether se oddělí přítomné v této směsi rozpustné nečistoty. Zbylá směsná sůl jodid-acetát se rozpustí v acetátu/vodě (3/2) a pomocí IRA-acetát-iontoměniče se převede na čistý acetát, který po zahřátí v acetonitrilu se vyloučí jako krystalický bílý •· ·· ···· • · · · · • · · · • · · · · · • · · • · · · · · » prášek, t.t. 148 až 152 °C (rozklad). FAB-MS (M+H)+ = 500.
Příklad 2
N-(Thi eny1-2-sulf onyl)-D-f enylalanylprolin-(p-amidinobenzy1)amid-acetát
a) Boc-D-fenylalany1-prolin-(p-amidinobenzy1)-amid
Boc-D-fenylalany1-prolin-(p-kyanobenzyl)amid (výroba viz příklad la) se analogicky postupu lc pomocí II2S převede na thioamid a pak analogicky ld na amidin. Amidin se získá ve formě bílých kystalů, t.t. 237 až 239 °C. FAB-MS (M-H)+= 347.
b) D-Feny1alany1-pro1in-(p-amidinobenzy1)amid-dihydrochlorid
Analogicky příkladu lb se z uvedené sloučeniny odštěpí 5N HCI v dioxanu Boc-chránící skupina. Dihydrochlorid se izoluje jako velmi hygroskopický prášek, t.t. 130 až 140 °C, FAB-MS (M-H)+
c) N-(Thi eny1-2-sulf ony 1)-D-f eny1alany1-pro1 in-(p-amidinobenzyl)amid-acetát
Roztok 3,9 g (12,6 mmol) N-feny1su1fony1-D-feny1 a 1 ani nu (Egypt., J.Chem. 1981, 23, 273) ve 40 ml THF se po přídavku
1,9 g (12,6 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 3,3 g (25 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu 4 h míchá při teplotě místnosti. Vyloučená močovina se odsaje a následně promyje malým množstvím THF.
K tomuto filtrátu se při 5 °C přidá roztok 4,1 g (12,6 mmol) N-(p-amidinobenzyl)prolinamid-dihydrochloridu a 1,6 g hydrogenuhličitanu sodného v 6 ml vody. Po 48 h míchání při ·· ···· · »· ·· ···· • · · · · · · β · · • · · · · · · » • · · · · ······ • · · · ·· · · • · ·· ······· ·· · >
teplotě místnosti se rozpouštědlo dobře oddestiluje, zbytek se vyjme do ethanolu, odfiltrují se nerozpustné látky a znovu se odpaří .
Zbytek se přečistí přes sloupec silikagelu pomocí směsi CH2CI2(MeOH/50% kyselina octová (45/5/1,5). Eluát jednotlivých frakcí se oddestiluje, ke konci s toluenem jako pří sadou a zbytek se rekrystaluje z 50 ml acetonu za přídavku malého množství vody. Izoluje se 3,3 g (48 % teorie) amidinacetátu ve formě bílých krystalů, t.t. 95 až 98 °C. FAB-MS (M-H)+= 540,5.
Příklad 3
N-(2-Naftylsulfonyl)-D-fenylalanylprolin-(p-amidinobenzy1)amid-acetát
a) Boc-Prolin-(p-kyanobenzyl)amid
276 g BocPro-OSu (0,88 mol) se předloží do 2 1 methylenchloridu při 0 °C. K tomuto roztoku se postupně přidá
163,9 g 4-kyanobenzylaminhydrochloridu (0,97 mol) a 230 ml diisopropylethylaminu (1,34 mol). Suspenze se roztáté ledové lázni míchá 48 hodin a pak se filtruje. Filtrát se extrahuje 20% roztokem hydrogensíránu sodného (4 x), nasyceným roztokem NaHCCb (3 x) a nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x), suší a odpaří se na rotační odparce. Po rekrysta 1 izaci zbytku z methy1-terc.butyletheru se izoluje 261 g (90 %) bílých krystalů, t.t. 124 až 125 °C.
b) N-(4-Kyanobenzyl)prolinamid-hydrochlorid
260 g (0,79 mol) uvedené Boc-chráněné sloučeniny se rozpustí v 1 litru diethyletheru a po přídavku přebytku etherického roztoku HCl se míchá přes noc. Vyloučený
9999 9 ·· ·· ««·« • · · ···· * « « ··· · 9999 • 9 99 9 ·····» • · 9 9 99 · 9 • · 9 9 9999999 99 9 hydrochlorid se odfiltruje, zbaví se HCI pomocí diethyletheru a pak se rekrystaluje z ethanolu. Získá se 200 g (95 %) bílých krystalů, t.t. 209 až 211 °C.
c) N-(2-Naftylsulfonyl)-D-fenylalanylprolin-(p-kyanobenzy1)amid
5,9 g (21,3 mmol) uvedeného prolinamid-hydrochloridu se rozpustí ve 100 ml DMF a postupně se smísí se 7,8 g (21,3 mmol) N-(2-naftylsulfonyl)-D-fenylalaninu (A. Bernat a spol., FR 2593812), 2,15 g (21,3 mmol) triethylaminu a 3,25 g (21,3 mmol) 1-hydroxy-benzotriazolu (HOBT). Za míchání se přidá při 0 až 5 °C roztok 4,4 g (21,3 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu ve 30 ml ethylacetátu a pak se 48 h míchá při teplotě místnosti.
Po odsátí vyloučené močoviny se rozpouštědlo pečlivě oddestiluje ve vakuu, zbytek se vyjme do 200 ml ethylacetátu a postupně se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 4% roztokem kyseliny citrónové a vodou. Po sušení a oddesti 1 ování ethylacetátu se olejovitý zbytek rozpustí ve 30 ml CH2CI2 a vykrystaluje přídavkem 50 ml etheru. Izoluje se 9,1 g (76 %) požadované sloučeniny.
d) N-(2-Naftyl sulfony 1)-D-f eny1 a lanylpro1in-(p-amidinobenzyl)-amid-acetát
Za nepřístupu vlhkosti se 80 ml methanolu při 0 °C nasytí plynným HCI, rozpustí se v něm 5,6 g (10 mmol) předchozí sloučeniny a nechá se stát 48 h při 0 °C. Potom se rozpouštědlo odtýhne při 20 °C, zbytek se rozpustí ve 20 ml methanolu a při 0 až 5 °C se přidá k 80 ml NH3~nasyceného methano1ového roztoku. Po 3 h vaření pod zpětným tokem se ochlazený roztok zfiltruje, rozpouštědlo se oddestiluje a • · · ·
• · · β ······· ·· 9 zbytek se převede pomocí acetátového iontoměniče na amidinacetát. Po rekrystalizaci z acetonu za přídavku malého množství vody zbyde 5,1 g (80 %) titulní sloučeniny jako bílých krystalů, t.t. 221 až 225 °C, FAB-MS (M+H)+ = 584,5.
Příklad 4
N-(pyridy1-3-sulf onyl)-D-f enylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)amid-acetát
a) N-(pyridyl-3-sulfonyl)-D-feny1alany1-pro 1 in-(p-kyanobenzy1)amid
Analogicky příkladu lc se D-fenylalanylprolin-(p-kyanobenzyl)amid-hydrochlorid (výroba analogicky la a b) nechá reagovat s chloridem kyseliny pyridin-3-sulfonové. Pf = 0,57 (CH2C12/MeOH, 9/1).
b) N-(Pyridyl-3-sulfonyl)-D-feny1alany1-pro1in-(p-hydroxyamidinobenzyl)amid-acetát g předchozí sloučeniny, 0,74 g hydroxy1aminhydroch1oridu a 2,2 g triethylaminu se rozpustí ve 30 ml ethanolu a pod dusíkem se míchají 2 h při 60 až 70 °C. Potom již není podle TC-kontroly prokazatelný žádný výchozí materiál. Reakční směs se smísí s vodou a pH se upraví kyselinou octovou na 3 až 4. Vodná fáze se vícekrát extrahuje CH2CI2, spojené CH2CI2-extrakty se suší a methy1enchlorid se oddestiluje. Zbytek, který ještě obsahuje kyselinu octovou se použije přímo v následující reakci. Rf= 0,1 (CH2CI2/MeOH,
9/1) .
c) N-(Pyridy1-3-sulfony1)-D-fenylalany1-pro1in-(P-amid inoben• · · · · I zyl)amid-acetát
Roztok 2,4 g (5 mmol) předchozí sloučeniny se hydrogenuje ve 40 ml methanolu za přítomosti 0,4 g 10% Pd na uhlí 7 h při 50 °C. Potom se katalyzátor odsaje, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se smísí s ethylacetátem a ohřeje. Přídavkem acetonu a malého množství vody se vytvoří čirý roztok, ze kterého při ochlazení vykrystaluje amidacetát. Izoluje se 1,3 g (49,5 %) bílého prášku, t.t. 201 až 202 °C, Rf= 0,28 (CH2C12/MeOH/50% kyselina octová, 8/2/0,5).
Příklad 5
N-(2-Naftylsulfony1)-glycyl-prolin-(p-amidinobenzy1)amidacetát
a) Boc-Glycyl-prolin-(p-kyanobenzyl)amid
K roztoku 7,0 g (40 mmol) Boc-glycinu ve 240 ml methylenchloridu se postupně při 0 °C přidá 30 ml diisopropy1ethy1 aminu, 10,6 g (40 mmol)
N-(p-kyanobenzy1)prolylamid-hydrochloridu a 32 ml (44 mmol) anhydridu kyseliny propanfosfonové (ethylacetátový 50% roztok). Po 2 h následného míchání se při 0 °C organická fáze promyje IN NaOH, vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se a rozpouštědlo se oddetiluje. Izoluje se 14,8 g (96 %) bílého prášku, Rf= 0,57 (CH2CI2/MeOH, 9/1).
1H-NMR (DMSO-d6), 6 v ppm: 1,4 (s, 9H, (CH3)3), 1,7-2,2 (m,
4H, CH2-CH2), 3,3-3,6 (m, 2H,
N-CH2 z prolinu), 3,8 (m, 2H,
N-CH2 z glycinu), 4,3-4,5 (m, 3H,
CH a N-CH2-Ar), 6,8 (m, IH, BOC_) 7,4-7,5 (m (zdánlivý triplet díky • · · · · ······ «··· ·· · · • · ·· ······· ·· · druhému rotameru), 2H, Ar-H), 7,8 (d, 2H, Ar-H) 8,5 a 8,8 (každý m, tvoří dohromady 1H (dva rotamery), NH)
b) H-Glycy1-pro1in-(p-kyanobenzy1)amid-hydrochlorid
Analogicky lb se z předchozí sloučeniny odštěpí Boc-skupina. Izoluje se 8 g (64 %) bílého prášku.
1H-NMR (DMSO-d6), ó v ppm: 1,7-2,2 (m, 4H, CH2-CH2), 3,4-4,0 (m, 4H, N-CH2 - z prolinu
| a glycinu-), | 4,2- | 4,5 | (m, 3H, | CH |
| a N-CH2-Ar), | 7,5 | (d, | 2H, Ar) | , 7,8 |
| (d, 2H, Ar), | 8,3 | (s , | š, 3H, | NH3 + ) |
8,9 a 9,2 (vždy m, tvoří společně 1H (dva rotamery), NH)
c) N-(2-Naf tyl sulfony 1)-glycy1-prolin-(p-kyanobenzy1)amid
Analogicky lc se z předchozí sloučeniny reakcí se
2-naftylsulfonylchloridem získá 3,3 g bílého prášku, Rf = 0,59 (CH2C12/MeOH, 9/1).
!H-NMR (DMSO-d6), Ó v ppm: 1,6-2,0 (m, 4H, CH2-CH2), 3,3-3,5 (m, 2H, N-CH2 (prolin)), 3,7 (m, 2H, N-CH2 (glycin)), 4,1-4,4 (m, 3H, CH a N-CH2-Ar), 7,4-8,5 (13H, aromáty-H a 2 NH)
d) N-(2-Naftyl sulfony 1)-glycy1-pro1in-(p-thioamidobenzyl)amid
Předchozí sloučenina se převede analogicky ld na • · · · · 4 » · · ♦
I · ♦ · thioamid.
Výtěžek: 3,0 g (85 %) nažloutlého prášku
1H-NMR (DMSO-d6), 6 v ppm: 1,5-2,0 (m, 4H, CH2-CH2), 3,3-3,5 (m, 2H, N-CH2 (prolin)), 3,7 (m, 2H, N-CH2 (glycin)), 4,1-4,4 (m, 3H, CH a N-CH2-Ar), 9,5 (s, IH, thioamid), 9,8 (s, IH, thioamid)
e) N-(2-Nafty 1 sulfony1)-glycy1-prolin-(p-amidinobenzy1)amidacetát
Výroba se provádí analogicky le. Izoluje se 2,5 g (68 %) hydrojodidu, Rf =0,09 (CH2CI2/MeOH, 9 (1) a pak se převede pomocí acetát-iontoměniče (AMberlite) na acetát, čistota podle HPLC 99 %. FAB-MS (M-H)+= 493,5.
1H-NMR (DMSO-d6), 6 v PPm: 1,6-2,0 (m, 4H, CHH2-CH2), « 3,5 ((m, 2H, N-CH2 (prolin) - částečně překryt H2O-Signá1em), 3,7 (m, 2H, N-CH2 (glycin)), 4,1-4,4 (m, 3H, CH a N-CH2~Ar), 7,3-8,5 (13H, aromáty-H a NH), ~ 8,4-9,2 (4H, amidin)
Příklad 6
N-(1-Naf ty 1 sulfony 1)-glycy1-prolin-(p-amidi nobenzy1)amid
Analogicky příkladu 5 se za použití 1-nafty 1 sulfony 1chloridu získá titulní sloučenina. FAB-MS (M-H)+ = 493.
• · · · · · • · · • · · • · · · • · « · • · · · · I
Příklad 7
N-(n-Hexadecy1 sulfony1)-D-f enylalany1-pro1in-(p-amidinobenzyl)amid-acetát
Výroba se provádí analogicky příkladu 1, bílý prášek, t.t. 194 až 201 °C, FAB-MS (M-H)+ = 695.
Příklad 8
N-(n-Buty1sulfonyl)-D-f enylalany1-pro1in-(p-amidinobenzy1)amid acetát
Výrroba se provádí analogicky příkladu 1, bílý prášek, t.t. 203 až 211 °C, FAB-MS (M-H)+ = 526,5.
Příklad 9
Ν-(Isopropy1ami nosulf ony 1)-D-f eny1alany1-pro1 i n-(p-amidinobenzy1)-amid-acetát
a) N-(Isopropylaminosulfonyl)-D-fenylalanyl-prolin-(p-kyanobenzy1)-amid
Analogicky příkladu lc se
D-fenylalanylpro 1 in-(p-kyanobenzy1)amid-hydrochlorid nechá reagovat s chloridem kyseliny isopropylaminosulfonové.
b) Ν-(Is opropy1ami nosulf ony 1)-D-eny1alany1-pro1in-(p-hydroxyamidinobenzy1)-amid
Výroba této sloučeniny se provádí analogicky příkladu 4b reakcí 9a s hydroxy1aminhydrochloridem.
c) Ν-(Isopropylami nosulfonyl)-D-f enylalanyl-prolin-(p-amidinobenzy 1) -amid-acetát ·· ···· • · · · • · ·· ·
Hydrogenace 9b se provádí ve směsi rozpouštědel methanol/ledová kyselina octová/THF s Pd/uhlí při 40 °C (13 h). Potom se katalyzátor odsaje, roztok se odpaří ve vakuu, vícekrát současně destiluje s ethanolem, zbytek se vyjme do vody, vodná fáze se 3krát extrahuje ethylacetátem a pak se vodná fáze, která obsahuje požadovaný produkt lyofilizuje (bílá pevná látka, t.t. 199 až 205 °, FAB-MS (M+H)+: 515).
Příklad 10
N-(Dimethylaminosulfonyl)-D-f enylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)-amid-acetát
Výroba se provádí analogicky příkladu 9 (bělavá pevná látka, t.t. na 90 °C rozklad, FAB-MS (M+H)+: 501).
Příklad 11
N-Hydroxysulfony1-D-fenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzy1)amid
K roztoku 1,8 g (4,36 mmol)
D-feny1 a 1anyl-pro1in-(p-kyanobenzy1)-amid-hydrochloridu a 1,68 g (13,0 mmol) di isopropylethylaminu ve 20 ml DCM se pomalu při 20 °C za chlazení přikape 0,58 g (0,33 ml, 5 mmol) kyseliny chlorsulfonové v 10 ml DCM. Po 30 min míchání při teplotě místnosti se zředí s DCM na 100 ml, extrahuje se 2 M HC1, pak dvakrát 10 ml vody, organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří na rotační odparce za vakua. Získá se 2,0 g N-hydroxysulfony1-D-f eny1 a lany1-pro1 in-(p-kyanobenzy1)-amidu jako surového produktu, který se bez dalšího čištění nechá reagovat v následující reakci.
2,0 g uvedeného surového produktu se společně míchá s 0,9 g (13 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a 2,5 ml • · ·· ···· • · «· ···· diisopropylaminu v 50 ml ethanolu přes noc při teplotě místnosti, potom se odpaří a těkavé složky se odstraní ve vysokém vakuu za 1 h při 50 °C. Vzhledem k vysoké rozpustnosti produktu ve vodě nebylo možné zpracování extrakcí. Surový produkt (1,8 g) se použije přímo v následující hydrogenací.
Hydrogenace surového produktu se provádí za mírného přetlaku vodíku ve směsi 40 ml methanolu a 5 ml ledové kyseliny octové s 10% palladiem na uhlí v množství na špičku špachtle při 50 °C. Po 5,5 h se katalyzátor odfiltruje, roztok se za vakua odpaří na rotační odparce a vícekrát se oddestiluje současně s methanolem a toluenem. Po vícenásobném vymíchání vzniklého produktu z DCM se získá 1,5 g (73 % teorie ve 3 stupních) čistého N-hydroxysulfonyl-D-fenylalanyl-prolin(p-amidinobenzy1)-amidu, který je přítomen podle NMR jako betain. T.t. 220 až 224 °C, bílý prášek, FAB-MS 474 (M-H)+.
Analogicky příkladu 4 se vyrobí následující sloučeniny:
Příklad 12
N-Trifluormethylsulfonyl-D-fenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzy1)-amid-ace t á t
Bílé krystaly, t.t. 240 až 242 °C (rozklad), FAB-MS 526 (M-H) + .
Příklad 13
Ν-(β,β,β-Trifluorethylsulfonyl)-D-fenylalanyl-prolin-(p-amidino benzyl)-amid-acetát
Bílé krystaly, t.t. 87 až 89 °C (amorf.), FAB-MS 540 (M-H)+.
·· ··· · ·· ·· ·· · · ···· • · · · · • · · · • · · · · · • · · ····· ·· ·
Příklad 14
N-(n-Okty1 sulfonyl)-D-fenylalany1-prolin-(p-amidinobenzy1)-amid acetát
Bílé, amorfní krystaly, FAB-MS 570 (M-H)+.
Příklad 15
N-Methy1 sulfony 1-(D,L)-difeny1 a 1any1-pro 1in-(p-amidinobenzy1)amid-acetát
Bílé, amorfní krystaly, FAB-MS 548 (M-H)+.
Příklad 16
N-Methy1 sulfonyl-di(4-ch1orf enyl)alany1-prolin-(p-amidinobenzy 1) -amid-acetát
Bílé, amorfní krystaly, FAB-MS: 617 (M-H)+.
Příklad a
Na tabletovacím lisu se slisují obvyklým způsobem tablety následujícího složení:
100 mg složky z příkladu 2
240 mg kukuřičného škrobu 27 mg želatiny 90 mg mléčného cukru
4,5 mg AerosilR (chemicky čistá kyselina křemičitá jemně mikroskopicky dělená)
0,5 mg stearátu hořečnatého 4,5 mg talku
Příklad b
Obvyklým způsobem se vyrobí dražé následujícího složení:
200 mg složky z příkladu 3
300 mg jádrové hmoty
350 mg cukrové hmoty
Jádrová hmota sestává z 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 dílů mléčného cukru a 1 dílu LuviskoluR VA 64 (vinylpyrrolidon-vinylacetát-směsný polymerizát 60:40, viz Pharm.Ind. 1962, 586). Cukrová hmota sestává z 5 dílů třtinového cukru, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu talku. Takto vyrobená dražé se pak opatří potahem odolným k žaludeční šťávě.
Příklad c
| 100 | s 1 ožky | z příkladu 1 | s e | rozpustí | v 5000 | ml | vody za |
| pří dávku | NaCl a | pH se upraví | na | 6,0 0, IN | NaOH, | aby | vznikl |
| isotonický roztok. Do ampulí | se | rozplní | vždy po | 5 | ml tohoto | ||
| roztoku a | s t e r i 1 | i zuje se. |
JUDr. Ivaik KOREČEK
AdvoKátm a pistova kance ar
160 00 PrahaXNáShaste sv. Jin 9 P O. BOX/5, 16\4) Praha 6 C/ská repubíť'
Claims (2)
1. Sloučeniny obecného vzorce I rí-so,-A- B-NH CH
NH
NH2 jakož i jejich s t ereo i sotnery a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, kde substituenty mají následující významy:
R1 Ci-CžO-alkyl, Ci-C3~f1uoralky1, C3~C8-cykloalkyl, aryl-Ci-Cioalkyl, aryl, heteroaryl, OH nebo R3R2N, kde R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík,
Ci-Cio-alky1, aryl, aryl-Ci-Cio-alkyl nebo dohromady C2-C7_a1ky1enový řetězec, na který je popřípadě nakondenzován aryl- nebo heteroarylzbytek nebo který může obsahovat heteroatom (0, S, NH popř. substituovaný N),
A znamená α-aminokyselinový zbytek obecného vzorce II
R4
I
-NH- C - CO- (II)
I
R5 kde
R4 znamená vodík, Ci-Cs-alkyl, C3-C7~cykloalkyl, aryl nebo aryl-Ci-C3~alkyl,
R5 znamená vodík, Ci-Ce-alkyl, C3-C7-cykloalkyl,
C3-C7-cykloalkyl-Ci-3-alkyl, aryl, aryl-Ci-C3-alky1, di(C3-C7-cykloalkyl)-methyl nebo difenylmethyl nebojestliže R4 = H - Ci-Cs-alkylzbytek, ve kterém je jeden atom vodíku nahrazen OR6 nebo CO-OR6 (R6 = vodík, Ci-Ce-alkyl nebo ary1-Ci-C3-alky1) nebo
R4 a R5 společně s C2-C6-alkylenový řetězec, který může obsahovat nakondenzovaný arylový zbytek,
B znamená cyklický α-aminokyselinový zbytek obecného vzorce III
N- (CH2 ) m
III kde m znamená číslo 2, 3 nebo 4 a vodík na kruhu může být zaměněn hydroxy- nebo Ci-C3~alkylskupinou a - jestliže m = 3 nebo 4 - CH2~skupina v kruhu může být zaměněna kyslíkem, sírou, NH- nebo N-Ci-Ca-a 1ky1em a/nebo dva sousední atomy vodíku dvojnou vazbou.
2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití př potírání chorob.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4443390A DE4443390A1 (de) | 1994-12-06 | 1994-12-06 | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ153797A3 true CZ153797A3 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=6535046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ971537A CZ153797A3 (cs) | 1994-12-06 | 1995-11-25 | Nové dipeptidické p-amidinobenzylamidy s N-koncovými sulfonyl- nebo aminosulfonylzbytky |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5852051A (cs) |
| EP (1) | EP0796271B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10509727A (cs) |
| CN (1) | CN1168673A (cs) |
| AT (1) | ATE189458T1 (cs) |
| AU (1) | AU699579B2 (cs) |
| BR (1) | BR9509970A (cs) |
| CA (1) | CA2207874A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ153797A3 (cs) |
| DE (2) | DE4443390A1 (cs) |
| ES (1) | ES2143666T3 (cs) |
| FI (1) | FI972384A0 (cs) |
| HU (1) | HU222353B1 (cs) |
| IL (1) | IL116231A (cs) |
| MX (1) | MX9704050A (cs) |
| NO (1) | NO972559L (cs) |
| RU (1) | RU2152953C1 (cs) |
| TW (1) | TW336222B (cs) |
| WO (1) | WO1996017860A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9510295B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9900043D0 (sv) * | 1999-01-11 | 1999-01-11 | Astra Ab | New use |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| US6200967B1 (en) | 1996-06-25 | 2001-03-13 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| US5863929A (en) * | 1996-06-25 | 1999-01-26 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| WO2000061608A2 (de) * | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Basf Aktiengesellschaft | Niedermolekulare inhibitoren von komplementproteasen |
| EP1182207B1 (en) * | 2000-08-11 | 2007-04-18 | Dendreon Corporation | Non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation |
| WO2002014349A2 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Corvas International, Inc. | Non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation |
| DE10049937A1 (de) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Knoll Ag | Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten |
| CH695999A5 (de) | 2002-02-28 | 2006-11-15 | Wilex Ag | Verfahren zur Herstellung von 3- Amidinophenylalanin-Derivaten. |
| DE102004029812A1 (de) * | 2004-06-19 | 2006-05-24 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Nitrilen aus Aldehydoximen durch Umsetzung mit Alkylphosphonsäureanhydriden |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| CA2140598C (en) * | 1994-01-27 | 2010-03-09 | Masahiro Ohshima | Prolineamide derivatives |
| ZA951617B (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
-
1994
- 1994-12-06 DE DE4443390A patent/DE4443390A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-11-25 WO PCT/EP1995/004646 patent/WO1996017860A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-11-25 CZ CZ971537A patent/CZ153797A3/cs unknown
- 1995-11-25 JP JP8517287A patent/JPH10509727A/ja active Pending
- 1995-11-25 AU AU42559/96A patent/AU699579B2/en not_active Ceased
- 1995-11-25 CA CA002207874A patent/CA2207874A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-25 RU RU97112398/04A patent/RU2152953C1/ru active
- 1995-11-25 AT AT95941015T patent/ATE189458T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-25 US US08/849,364 patent/US5852051A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-25 BR BR9509970A patent/BR9509970A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-25 HU HU9702107A patent/HU222353B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-11-25 CN CN95196669A patent/CN1168673A/zh active Pending
- 1995-11-25 DE DE59507755T patent/DE59507755D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-25 MX MX9704050A patent/MX9704050A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-11-25 ES ES95941015T patent/ES2143666T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-25 EP EP95941015A patent/EP0796271B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-01 IL IL11623195A patent/IL116231A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-05 ZA ZA9510295A patent/ZA9510295B/xx unknown
- 1995-12-09 TW TW084113131A patent/TW336222B/zh active
-
1997
- 1997-06-05 FI FI972384A patent/FI972384A0/fi unknown
- 1997-06-05 NO NO972559A patent/NO972559L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO972559L (no) | 1997-08-05 |
| RU2152953C1 (ru) | 2000-07-20 |
| FI972384A (fi) | 1997-06-05 |
| IL116231A0 (en) | 1996-03-31 |
| AU4255996A (en) | 1996-06-26 |
| AU699579B2 (en) | 1998-12-10 |
| ZA9510295B (en) | 1997-06-05 |
| HUT77289A (hu) | 1998-03-30 |
| DE59507755D1 (de) | 2000-03-09 |
| DE4443390A1 (de) | 1996-06-13 |
| CN1168673A (zh) | 1997-12-24 |
| ES2143666T3 (es) | 2000-05-16 |
| IL116231A (en) | 2001-01-28 |
| NO972559D0 (no) | 1997-06-05 |
| TW336222B (en) | 1998-07-11 |
| MX9704050A (es) | 1997-08-30 |
| FI972384A0 (fi) | 1997-06-05 |
| EP0796271B1 (de) | 2000-02-02 |
| HU222353B1 (hu) | 2003-06-28 |
| US5852051A (en) | 1998-12-22 |
| EP0796271A1 (de) | 1997-09-24 |
| ATE189458T1 (de) | 2000-02-15 |
| JPH10509727A (ja) | 1998-09-22 |
| CA2207874A1 (en) | 1996-06-13 |
| WO1996017860A1 (de) | 1996-06-13 |
| BR9509970A (pt) | 1997-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6444817B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| KR100223662B1 (ko) | 자동 금전 출납기를 사용하여 송금된 돈을 지급하는 전자 송금 시스템 및 방법 | |
| CN103687846B (zh) | 作为血浆激肽释放酶抑制剂的苄胺衍生物 | |
| US20040235752A1 (en) | 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents | |
| CZ153797A3 (cs) | Nové dipeptidické p-amidinobenzylamidy s N-koncovými sulfonyl- nebo aminosulfonylzbytky | |
| AU706834B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
| CA2338524C (en) | Inhibitors of urokinase and blood vessel formation | |
| AU2002302857A1 (en) | 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents | |
| CA2329881C (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| CA2114361A1 (en) | Piperazine derivatives | |
| IE68045B1 (en) | Renin inhibitors | |
| HUT74687A (en) | Pyrrole and thiazolidine derivatives of prolyl endopeptidase inhibitor activity and pharmaceutical compositions containing the same | |
| AU624010B2 (en) | Peptidyl aminodiol renin inhibitors | |
| AU709088B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
| JP4942481B2 (ja) | 凝固因子Ｘａ阻害剤として用いるための塩基−置換ベンジルアミン類似体、それらの製法および使用 | |
| JP2005533749A (ja) | 凝固Ｘａ因子の阻害剤、それらの製造および使用 | |
| US5610308A (en) | Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors | |
| NZ620271B2 (en) | Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein | |
| CZ20002463A3 (cs) | Nové inhibitory trombinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |