JP2014528903A - ネプリライシン阻害剤 - Google Patents
ネプリライシン阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014528903A JP2014528903A JP2014513549A JP2014513549A JP2014528903A JP 2014528903 A JP2014528903 A JP 2014528903A JP 2014513549 A JP2014513549 A JP 2014513549A JP 2014513549 A JP2014513549 A JP 2014513549A JP 2014528903 A JP2014528903 A JP 2014528903A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkylene
- compound
- coor
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *[*@](C=CC=*)C=CC=*N Chemical compound *[*@](C=CC=*)C=CC=*N 0.000 description 8
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N C1Cc2ccccc2C1 Chemical compound C1Cc2ccccc2C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIUPJOXSVSJLFT-LJQANCHMSA-N CN(C([C@@H](Cc1ccccc1Cl)[N]1(C=C1)C(OCc1ccccc1)=O)=O)OC Chemical compound CN(C([C@@H](Cc1ccccc1Cl)[N]1(C=C1)C(OCc1ccccc1)=O)=O)OC UIUPJOXSVSJLFT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LMFUFDQNDUGNCE-UHFFFAOYSA-N CNc1ccc(CCC2)c2c1 Chemical compound CNc1ccc(CCC2)c2c1 LMFUFDQNDUGNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJVDIMLQFRPIMP-ZCFIWIBFSA-N C[C@H](c1ccccc11)OC1=O Chemical compound C[C@H](c1ccccc11)OC1=O XJVDIMLQFRPIMP-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- CVZZNRXMDCOHBG-MRVPVSSYSA-N N[C@H](Cc1ccccc1Cl)C(O)=O Chemical compound N[C@H](Cc1ccccc1Cl)C(O)=O CVZZNRXMDCOHBG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D231/26—1-Phenyl-3-methyl-5- pyrazolones, unsubstituted or substituted on the phenyl ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、ネプリライシン阻害活性を有する新規化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的組成物、このような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに高血圧、心不全、肺高血圧、および腎疾患などの疾患を処置するためにこのような化合物を使用する方法に関する。
ネプリライシン(中性エンドペプチダーゼ、EC3.4.24.11)(NEP)、は、脳、腎臓、肺、消化管、心臓、および末梢血管系を含めた多くの器官および組織に見出される内皮細胞膜結合Zn2+メタロペプチダーゼである。NEPは、いくつかの内因性ペプチド、例えばエンケファリン、循環ブラジキニン、アンジオテンシンペプチド、およびナトリウム利尿ペプチドなどを分解および不活化する(このうち後者は、例えば、血管拡張およびナトリウム排泄増加/利尿、ならびに心肥大および心室性線維症の阻害などを含めたいくつかの作用を有する)。したがって、NEPは、血圧ホメオスタシスおよび循環器系の健康に対して重要な役割を果たす。
本発明は、ネプリライシン(NEP)酵素阻害活性を保有することが判明した新規化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、高血圧および心不全などの状態を処置するための治療剤として有用および有利であると予期されている。
R1は、−OR10または−NR60R70であり、
R2は、Hまたは−OR20であり、
R3は、H、Cl、F、−CH3、および−CF3から選択され、
aは、0または1〜3の整数であり、
R4は、−C1〜6アルキル;−C3〜7シクロアルキル;−C0〜2アルキレン−COOR40;−NR41R42;−NHC(O)O−C1〜6アルキル;−NHC(O)R43;−NHC(O)NH−R44;ハロ、−O−C1〜6アルキル、−C0〜1アルキレン−COOR40、−SO2NH2、−C(O)NR41R42、およびテトラゾールから独立して選択される1つまたは2つの基で置換されているフェニル;ならびに、−C0〜2アルキレン−C1〜9ヘテロアリールまたは部分的に不飽和の−C0〜2アルキレン−C3〜5ヘテロ環(これらの両方が、ハロ、−OH、=O、−CHO、−C1〜6アルキル、−CF3、および−COOR40から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されている)から選択され、
R5は、H、ハロ、−OH、−C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、フェニル、およびモルホリンから選択され、
R6は、Hまたはハロであり、
R10およびR40は、独立して、H、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール、−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−C1〜6アルキレン−OC(O)R13、−C1〜6アルキレン−NR14R15、−C1〜6アルキレン−C(O)R17、−C0〜6アルキレンモルホリン、−C1〜6アルキレン−SO2−C1〜6アルキル、
R13は、−C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、−O−C3〜7シクロアルキル、フェニル、−O−フェニル、−NR14R15、および−CH(NH2)CH2COOCH3から選択され、R14およびR15は、独立して、H、−C1〜6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR14およびR15は、−(CH2)3〜6−、−C(O)−(CH2)3−、もしくは−(CH2)2O(CH2)2−として一緒になり、R16は、−C1〜6アルキルまたは−C0〜6アルキレン−C6〜10アリールであり、R17は、−O−C1〜6アルキル、−O−ベンジル、および−NR14R15から選択され、
R20は、Hであるか、またはR10と一緒になって、−CR21R22−を形成するか、またはR60と一緒になって、−C(O)−を形成し、R21およびR22は、独立して、H、−C1〜6アルキル、および−O−C3〜7シクロアルキルから選択されるか、またはR21およびR22は、一緒になって、=Oを形成し、
R43は、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−COOR40、フェニル、およびピリジンから選択され、
R44は、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−COOR40、フェニル、およびチオフェン−COOR40から選択され、ここで、チオフェンがCH3で必要に応じて置換されており、
R60は、H、−OH、−OC(O)R61、−CH2COOH、−O−ベンジル、ピリジル、および−OC(S)NR62R63から選択され、R61は、H、−C1〜6アルキル、−C6〜10アリール、−OCH2−C6〜10アリール、−CH2O−C6〜10アリール、および−NR62R63から選択され、
R70は、H、−C1〜6アルキル、および−C(O)R71から選択され、R71は、H、−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、−C6〜10アリール、および−C1〜9ヘテロアリールから選択され、
R41、R42、R62、およびR63は、独立して、Hまたは−C1〜4アルキルである)
または薬学的に許容されるその塩に関する。
(a)化合物1を化合物2とカップリングするステップ
(c)化合物3を、化合物5と反応させることによって、パラジウム触媒カップリング反応において化合物6:
(d)ステップ(a)または(b)または(c)の生成物を必要に応じて脱保護することによって、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩(式中、R1、R2、R3、a、R4、R5、およびR6は式Iに対して定義された通りである)を生成するステップを含むプロセスに関する。本発明の別の態様は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩を調製するプロセスであって、式Iの化合物を遊離酸または遊離塩基形態で、薬学的に許容される塩基または酸と接触させるステップを含むプロセスに関する。他の態様では、本発明は、本明細書中に記載されているプロセスのいずれかで調製される生成物、ならびにこのようなプロセスで使用される新規中間体に関する。本発明の一態様では、新規中間体は、本明細書中で定義された通りの式VIを有する。
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、他に指摘されない限り以下の用語は、以下の意味を有する。さらに、本明細書で使用する場合、単数の形態「a」、「an」および「the」は、使用されている文脈が明らかに他を指示していない限り、対応する複数の形態を含む。「含む(comprising)」、「含む(including)」および「有する」という用語は、包括的であることが意図され、列挙した要素以外のさらなる要素も存在し得ることを意味する。本明細書中で使用された成分の量、特性、例えば分子量、反応条件などを表現するすべての数は、他に指摘されない限り、すべての場合において、「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書中に記述された数は、本発明により得ようとされている所望の特性に応じて異なり得る近似値である。少なくとも、しかも特許請求の範囲の同等物の原理の適用を限定しようと試みることなく、各数は、少なくとも、報告された有効数字を考慮して、かつ普通の丸め技法を適用することによって解釈すべきである。
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表的な例を提供することが意図される。これらの代表的な値は、このような態様および実施形態をさらに規定および例示することが意図され、他の実施形態を排除することも、本発明の範囲を限定することも意図されない。この点について、ある特定の値または置換基が好ましいという提示は、具体的に指摘されていない限り、本発明から他の値または置換基を排除することを決して意図しない。
ここで、R13は、−C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、−O−C3〜7シクロアルキル、フェニル、−O−フェニル、−NR14R15、および−CH(NH2)CH2COOCH3から選択され、R14およびR15は、独立して、H、−C1〜6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR14およびR15は、−(CH2)3〜6−、−C(O)−(CH2)3−、もしくは−(CH2)2O(CH2)2−として一緒になり、R16は、−C1〜6アルキルまたは−C0〜6アルキレン−C6〜10アリールであり、R17は、−O−C1〜6アルキル、−O−ベンジル、および−NR14R15から選択される。R41およびR42部分は、独立して、Hおよび−C1〜4アルキルから選択される。R43部分は、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−COOR40、フェニル、およびピリジンから選択され、これらは任意の構成:
本発明の化合物を、以下の一般的な方法、実施例に記述された手順を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。以下の手順は、本発明のある特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって同様に調製することができることを理解されたい。通常のまたは好ましいプロセス条件(例えば、反応温度、回数、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、他に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを理解されたい。場合によっては、反応は室温で行われ、実際の温度測定は行われなかった。室温は、実験室環境内の周辺温度に一般的に伴う範囲内の温度を意味するとみなすことができ、通常約18℃〜約30℃の範囲であることを理解されたい。他の場合には、反応は室温で行い、温度を実際に測定、記録した。最適反応条件は、様々な反応パラメータ、例えば使用される特定の反応物質、溶媒および量などに応じて通常異なることになるが、当業者であれば、所定の最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。
P1は、カルボキシ基において所望しない反応を阻止するのに適切な保護基を意味するよう本明細書で使用される用語「カルボキシ保護基」を表す。代表的なカルボキシ保護基として、これらに限定されないが、メチル、エチル、t−ブチル、ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル(PMB)、9−フルオレニルメチル(Fm)、トリメチルシリル(TMS)、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、ジフェニルメチル(ベンズヒドリル、DPM)などが挙げられる。標準的な脱保護技術および試薬がP1基を除去するために使用され、どの基を使用するかに応じて異なり得る。例えば、P1がメチルである場合、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが一般に使用され、P1がエチルまたはt−ブチルである場合、TFAまたはHClなどの酸が一般に使用され、P1がベンジルである場合、H2/Pd/Cを使用することができる。
本発明の化合物は、ネプリライシン(NEP)阻害活性を保有する、すなわち、化合物は、酵素触媒活性を阻害することができる。別の実施形態では、化合物は、アンジオテンシン変換酵素の有意な抑制活性を示さない。化合物がNEP活性を阻害する能力の1つの尺度が、阻害定数(pKi)である。このpKi値は、解離定数(Ki)の底10に対する負の対数であり、これは通常モル単位で報告される。特に興味深い本発明の化合物は、NEPで6.0以上のpKiを有するもの、特に7.0以上のpKiを有するもの、さらにより具体的には8.0以上のpKiを有するものである。一実施形態では、興味深い化合物は、6.0〜6.9の範囲のpKiを有し、別の実施形態では、興味深い化合物は、7.0〜7.9の範囲のpKiを有し、さらに別の実施形態では、興味深い化合物は、8.0〜8.9の範囲のpKiを有し、さらに別の実施形態では、興味深い化合物は、9.0以上の範囲のpKiを有する。このような値は、当技術分野で周知の技法により、ならびに本明細書中に記載されているアッセイにおいて決定することができる。
R1は−OR10であり、R10は、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール、−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−C1〜6アルキレン−OC(O)R13、−C1〜6アルキレン−NR14R15、−C1〜6アルキレン−C(O)R17、−C0〜6アルキレンモルホリン、−C1〜6アルキレン−SO2−C1〜6アルキル、
R1は−NR60R70であり、R60は、−OC(O)R61、−CH2COOH、−O−ベンジル、ピリジル、および−OC(S)NR62R63から選択され、R70はHであるか、または
R1は−NR60R70であり、R60は−OC(O)R61、−CH2COOH、−O−ベンジル、ピリジル、および−OC(S)NR62R63から選択され、R70は−C1〜6アルキルもしくは−C(O)R71であるか、または
R1は−NR60R70であり、R60はHもしくは−OHであり、R70は−C1〜6アルキルもしくは−C(O)R71であるか、または
R1は−OR10であり、R2は−OR20であり、R20はR10と一緒になって、−CR21R22−を形成するか、または
R1は−NR60R70であり、R2は−OR20であり、R20はR60と一緒になって、−C(O)−を形成し、R3、a、R4、R5、R6、R13、R14、R15、R16、R17、R21、R22、R61、R62、R63、およびR71は式Iに対して定義された通りである、式Iの化合物を投与することによって処置される。
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンのような血管作用性ペプチドの作用を増強することによって、本発明の化合物に、心血管疾患などの医学的状態を処置および/または予防することにおいて有用性が見出されると予期されている。例えば、Roquesら、(1993年)Pharmacol. Rev.45巻:87〜146頁およびDempseyら、(2009年)Amer. J. of Pathology、174巻(3号):782〜796頁を参照されたい。特に興味深い心血管疾患として、高血圧および心不全が挙げられる。高血圧は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる:原発性高血圧(これはまた本態性高血圧または特発性高血圧とも呼ばれる);続発性高血圧;付随的腎疾患を伴う高血圧;付随的腎疾患を伴う、または伴わない重症の高血圧;肺高血圧(肺動脈高血圧を含む);および治療抵抗性高血圧。心不全は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる:うっ血性心不全;急性心不全;慢性心不全、例えば左室駆出率の減少を有するもの(収縮期心不全とも呼ばれる)または左室駆出率が保たれているもの(拡張期心不全ともと呼ばれる);ならびに急性および慢性の非代償性心不全(付随的腎疾患が伴うものと伴わないもの)。したがって、本発明の一実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、高血圧、特に原発性高血圧または肺動脈高血圧を処置する方法に関する。
NEP阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害することが予期され、したがってこのような化合物に、伝染性および分泌性/水様性の下痢を含めた下痢の処置に対しても有用性を見出すことができる。例えば、Baumerら、(1992年)Gut、33巻:753〜758頁;Farthing(2006年)Digestive Diseases、24巻:47〜58頁;およびMarcais−Collado(1987年)Eur. J. Pharmacol.144巻(2号):125〜132頁を参照されたい。下痢を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の下痢止剤と組み合わせることができる。
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンなどの血管作用性ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物に、腎機能を向上させ(Chenら、(1999年)Circulation、100巻:2443〜2448頁;Lipkinら、(1997年)Kidney Int.52巻:792〜801頁;およびDussauleら、(1993年)Clin. Sci.84巻:31〜39頁を参照されたい)、腎疾患の処置および/または予防における有用性を見出すことが予期されている。特に興味深い腎疾患として、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、タンパク質尿、および特に急性腎臓傷害または急性腎不全が挙げられる(Sharkovskaら、(2011年)Clin. Lab.57巻:507〜515頁およびNewazら、(2010年)Renal Failure、32巻:384〜390頁を参照されたい)。腎疾患を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、AT1受容体アンタゴニスト、および利尿剤などと組み合わせて投与することができる。
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物はまた、予防療法において、ナトリウム利尿ペプチドの抗肥大性および抗線維性作用により(Potterら、(2009年)Handbook of Experimental Pharmacology、191巻:341〜366頁を参照されたい)、例えば心筋梗塞後の心機能不全の進行を予防すること、血管形成後の動脈再狭窄を予防すること、血管手術後の血管壁の増粘を予防すること、アテローム性動脈硬化症を予防すること、および糖尿病の脈管症を予防することにおいて有用であることも予期されている。
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物は、緑内障を処置するのに有用であると予期されている。例えば、Diestelhorstら、(1989年)International Ophthalmology、12巻:99〜101頁を参照されたい。緑内障を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の抗緑内障剤と併用することができる。
NEP阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害すると予期されており、したがってこのような化合物に、鎮痛剤としての有用性を見出すこともできる。例えば、Roquesら、(1980年)Nature、288巻:286〜288頁およびThanawalaら、(2008年)Current Drug Targets、9巻:887〜894頁を参照されたい。疼痛を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の抗侵害受容性薬物、例えばアミノペプチダーゼNまたはジペプチジルペプチダーゼIII阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、NMDA受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、5−HT1Dセロトニン受容体アゴニストおよび三環式抗うつ剤などと併用することができる。
これらのNEP阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、鎮咳剤として有用であることも予期され、ならびに肝硬変に伴う門脈圧亢進症(Sansoeら、(2005年)J. Hepatol.43巻:791〜798頁を参照されたい)、がん(Vesely、(2005年)J. Investigative Med.53巻:360〜365頁を参照されたい)、うつ病(Nobleら、(2007年)Exp. Opin. Ther. Targets、11巻:145〜159頁を参照されたい)、月経障害、早期陣痛、子癇前症、子宮内膜症、繁殖障害(例えば、男性および女性の不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全)、ならびに男性の勃起不全および女性の性的興奮障害を含めた男性および女性の性機能不全の処置における有用性が見出されている。さらに具体的には、本発明の化合物は、女性の性機能不全を処置するのに有用であると予期されており(Prydeら、(2006年)J. Med. Chem.49巻:4409〜4424頁を参照されたい)、この性機能不全とは、多くの場合、女性患者が、性的表現に満足を見出すことが困難であること、またはできないことと定義される。性機能不全は、様々な多様な女性の性的疾患をカバーし、例示として、これらに限定されずに、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害が挙げられる。このような疾患、特に女性の性機能不全を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、以下の第2の剤のうちの1つまたは複数と併用してもよい:PDE−V阻害剤、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、アンドロゲン、ならびにエストロゲン。これらのNEP阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、抗炎症特性を有することが予期され、よって、特にスタチンと組み合わせて使用する場合、有用性を有することが予期される。
本発明の化合物はNEP酵素阻害活性を保有するので、このような化合物はまた、NEP酵素を有する生物学的系または試料を調査または研究する、例えばNEP酵素またはそのペプチド基質がある役割を果たしている疾患を研究するためのリサーチツールとしても有用である。NEP酵素を有する任意の適切な生物学的系または試料を、インビトロまたはインビボのいずれかで行うことができるような研究において利用することができる。このような研究に対して適切な代表的な生物学的系または試料として、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、単離した器官、哺乳動物(例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど)などが挙げられ、哺乳動物が特に興味深い。本発明の1つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるNEP酵素活性は、本発明の化合物のNEP阻害量を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、このような化合物を使用する生物学的アッセイを行うことによって、リサーチツールとして使用することもできる。
本発明の化合物は通常、薬学的組成物または製剤の形態で患者に投与される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、直腸、経膣、鼻、吸入、局所用(経皮的を含む)、眼、および非経口モードの投与を含めた、任意の許容される投与経路で患者に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、例えば経口的に、一日あたり複数回投与(例えば、毎日、2、3、または4回)するか、一日量を単回で投与するか、または週間用量を単回で投与することができる。特定のモードの投与に対して適切な本発明の化合物の任意の形態(すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物など)が、本明細書中で考察された薬学的組成物で使用することができることを理解されたい。
本発明の化合物は、疾患の単独処置として有用であってもよいし、または所望の治療効果を得るための1つもしくは複数の追加の治療剤と併用してもよい。したがって、一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と共投与される他の薬物を含有する。例えば、組成物は、1つまたは複数の薬物(また「第2の剤(複数可)」とも呼ばれる)をさらに含んでもよい。このような治療剤は、当技術分野で周知であり、アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物分解剤、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼN阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−IIワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、AT1受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、N−メチルd−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、ならびにこれらの組合せが挙げられる。これら剤の具体例は、本明細書中で詳述されている。
本発明の化合物(50g)、スプレー乾燥したラクトース440gおよびステアリン酸マグネシウム10gを十分にブレンドする。次いで得られた組成物を硬質ゼラチンカプセルに充填する(カプセル剤1個あたり組成物500mg)。あるいは、本発明の化合物(20mg)をデンプン(89mg)、微結晶性セルロース(89mg)およびステアリン酸マグネシウム(2mg)と十分にブレンドする。次いでこの混合物を米国製の45番メッシュの篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに充填する(カプセル剤1個あたり組成物200mg)。
本発明の化合物(100mg)を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(50mg)およびデンプン粉末(250mg)と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤に充填する(カプセル剤1個あたり組成物400mg)。あるいは、本発明の化合物(70mg)および第2の剤(30mg)をポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(50mg)およびデンプン粉末(250mg)と十分にブレンドし、得られた混合物をゼラチンカプセル剤に充填する(カプセル剤1個あたり組成物400mg)。
本発明の化合物(10mg)、デンプン(45mg)および微結晶性セルロース(35mg)を米国製20番メッシュの篩に通し、十分混合する。こうして生成された粒剤を50〜60℃で乾燥させ、米国製16番メッシュの篩に通す。ポリビニルピロリドン溶液(4mgを滅菌水中の10%溶液として)を、カルボキシメチルデンプンナトリウム(4.5mg)、ステアリン酸マグネシウム(0.5mg)、およびタルク(1mg)と混合し、次いでこの混合物を、米国製16番メッシュの篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒剤に加える。混合後、この混合物を錠剤機上で圧縮して、重さ100mgの錠剤を生成する。
以下の成分を混合して、懸濁液10mLあたり、本発明の化合物100mgを含有する懸濁液を形成する。
適切な液体製剤は、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などを用いたものである。例えば、本発明の化合物(DMSOと予備混合しておいてもよい)を、100mMクエン酸アンモニウム緩衝剤とブレンドし、pHをpH5に調整するか、または100mMクエン酸溶液とブレンドし、pHをpH2に調整する。このような溶液はまた、シクロデキストリンなどの可溶化賦形剤を含んでもよく、例えば溶液は、10重量%のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含んでもよい。
本発明の化合物(0.2g)を、0.4M酢酸ナトリウム緩衝液(2.0mL)とブレンドする。必要に応じて、0.5N水性の塩酸または0.5N水性の水酸化ナトリウムを使用して、得られた溶液のpHをpH4に調整し、次いで注射のための十分な水を加えて、総容量を20mLとする。次いでこの混合物を、無菌フィルター(0.22ミクロン)を通す濾過をして、注射による投与に対して適切な無菌溶液を得る。
本発明の化合物(0.2mg)を微粉化し、次いでラクトース(25mg)とブレンドする。次いでこのブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えばドライパウダー吸入器を使用して投与する。
Cbz カルボベンジルオキシ(−C(O)O−ベンジル)
DCM ジクロロメタン(すなわち、塩化メチレン)
DCM ジクロロメタンまたは塩化メチレン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Dnp 2,4−ジニトロフェニル
EDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’’−エチルカルボジイミド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Mca (7−メトキシクマリン−4−イル)アシル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン。
溶媒Aは、98%H2O/2%MeCN/1.0mL/LのTFA;溶媒Bは、90%MeCN/10%H2O/1.0mL/LのTFAであった。
[(R)−1−(2−クロロ−ベンジル)−2−シアノ−2−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
(2R,3R)−3−アミノ−4−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル
1H NMR (CDCl3): δ 7.37 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 4.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.06 (br s, 2H).MS(m/z):244[M+H]+。
(2R,3R)−3−アミノ−4−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル
1H NMR (CDCl3): δ 7.37 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 4.25 (m, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.06 (br s, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).MS(m/z):258[M+H]+。
(2R,3R)−3−アミノ−4−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−酪酸ブチルエステル
2−(3−カルボキシ−プロピル)安息香酸(335mg、1.6mmol、1.0当量)をDCM(40mL)中のDIPEA(897μL、3.2当量)およびHATU(0.612g、1.61mmol、1.0当量)と合わせた。得られた混合物を10分間撹拌し、(2R,3R)−3−アミノ−4−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−酪酸ブチルエステル(HCl塩、519mg、1.6mmol、1.0当量)を加えた。1時間後、飽和NH4Clを加えることによって、この反応をクエンチし、生成物をDCMで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。生成物をAcOH(5mL)中に溶解させ、分取HPLCを使用して精製した。きれいな画分を合わせ、凍結乾燥させることによって、2−{3−[(1R,2R)−2−ブトキシカルボニル−1−(2−クロロ−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−プロピル}−安息香酸(150mg)を生成した。
2−(3−カルボキシ−プロピル)安息香酸(50mg、240μmol、1.0当量)をDCM(5mL)中のDIPEA(134μL、3.2当量)およびHATU(91.3mg、240μmol、1.0当量)と合わせた。(2R,3R)−3−アミノ−4−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル(69.9mg、240μmol、1.0当量)を加え、この混合物を撹拌した。1時間後、飽和NH4Clを加えることによって反応をクエンチし、生成物をDCMで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。分取HPLCを使用して生成物を精製することによって、表題化合物を生成した(30mg、100%純度)。C23H26ClNO6に対するMS m/z[M+H]+計算値:448.14;測定値:448。
2−(3−カルボキシ−プロピル)安息香酸(300mg、1.4mmol、1.0当量)を、DCM(30mL)中のDIPEA(803μL、3.2当量)およびHATU(548mg、1.4mmol、1.0当量)と合わせた。この混合物を10分間撹拌し、(2R,3R)−3−アミノ−4−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−酪酸ブチルエステル(412mg、1.4mmol、1.0当量)を加えた。1時間後、飽和NH4Clを加えることによって反応をクエンチし、生成物をDCMで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。AcOH(1mL)を加え、得られた生成物を分取HPLCで精製することによって、表題化合物を生成した(260mg、99%純度)。C25H30ClNO6に対するMS m/z[M+H]+計算値:476.18;測定値:476.2。
5’−[(1R,2R)−2−カルボキシ−1−(2−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−カルボン酸
(2R,3R)−4−(2−クロロフェニル)−3−[4−エチル−3−(6−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イル)−ベンゾイルアミノ]−2−ヒドロキシ−酪酸
4−(3−メチル−5−オキソ−2−ピラゾリン−1−イル)安息香酸(42mg、0.2mmol、1.0当量)をDMF(500μL)およびHATU(88mg、0.2mmol、1.2当量)と合わせ、室温で15分間撹拌した。次いで、DIPEA(70μL、2.0当量)およびDMF(500μL)中の(2R,3R)−3−アミノ−4−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(47mg、0.2mmol、1.0当量)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。THF(500μL)および2Mの水性NaOH(600μL、1mmol)を加え、この混合物を50℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、生成物をAcOH/H2O(50%)中に溶解させ、分取HPLCで精製することによって、表題化合物を生成した(58.3mg、56%純度)。C21H20ClN3O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:430.11;測定値:430.0。
4−(3−メチル−5−オキソ−2−ピラゾリン−1−イル)安息香酸(100mg、0.6mmol、1.0当量)を、DMF(1000μL)およびHATU(250mg、0.7mmol、1.2当量)と合わせ、室温で15分間撹拌した。次いで、DIPEA(200μL、2.0当量)およびDMF(1000μL)中の(2R,3R)−3−アミノ−4−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル(TFA塩、200mg、0.6mmol、1.0当量)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。過剰の溶媒を除去し、生成物をAcOH/H2O(50%)中で溶解し、分取LC(1”カラム;80分間にわたって、勾配2〜50%MeCN/H2O、0.05%TFA;流量:15mL/分;UV280nm)で精製した。画分を収集し、凍結し、凍結乾燥させることによって、表題化合物を生成した(100mg、98%純度)。C23H24ClN3O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:458.14;測定値:458,2。
(2R,3R)−4−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−[4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸エチルエステル(517mg、1.13mmol、1.0当量)をMeOH(2mL)中に溶解させ、撹拌した。MeOH(1mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(118mg、1.69mmol、1.5当量)を撹拌溶液に加えた。温度を0℃に維持しながら、MeOH中の25重量%のNaOCH3(25:75、NaOCH3:MeOH、1.29mL、5.64mmol、5.0当量)をゆっくりと加えた。この溶液を反応が完了するまで1時間撹拌した。過剰の溶媒を除去し、生成物を分取LC(1”カラム;80分間にわたって、勾配2〜50%MeCN/H2O、0.05%TFA;流量:15mL/分;UV280nm)で精製した。画分を収集し、凍結し、凍結乾燥させることによって、白色の固体として表題化合物を生成した(30mg、100%純度)。C21H21ClN4O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:445.12;測定値:445.6。
2. 5’−[(1R,2R)−2−カルボキシ−1−(2−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−3’−クロロ−ビフェニル−2−カルボン酸
3. 5’−[(1R,2R)−2−カルボキシ−1−(2−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−2’−クロロ−ビフェニル−2−カルボン酸
4. 5’−[(1R,2R)−2−カルボキシ−1−(2−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−3’−クロロ−2’−フルオロ−ビフェニル−2−カルボン酸
5. 5’−[(1R,2S)−2−カルボキシ−1−(2−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−2’−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸
6. 5’−[(1R,2R)−2−カルボキシ−1−(2−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−2’−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸
7. 5’−[(1R,2R)−2−カルボキシ−1−(2−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−2’−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸
9. 4’−[(1R,2R)−2−カルボキシ−1−(2−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−2’−フルオロ−ビフェニル−2−カルボン酸
11. (2R,3R)−4−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−[4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸イソプロピルエステル
12. (2R,3R)−4−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−[4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸ブチルエステル
13. (2R,3R)−4−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−[4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸ペンチルエステル
14. (2R,3R)−4−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−[4−(5−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸
15. (2S,3R)−4−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−[4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸
17. (2R,3R)−4−(2−クロロフェニル)−3−[4−エチル−3−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−2−ヒドロキシ−酪酸
18. (2R,3R)−4−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−[3−(5−オキソ−3−プロピル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸
(2R,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−酪酸エチルエステル
1H NMR (CDCl3): δ 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 4.31 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 2.4, 14.4 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).MS(m/z):292[M+H]+。
2−(3−カルボキシ−プロピル)安息香酸(50mg、240μmol、1.0当量)をDCM(5mL)中のDIPEA(134μL、3.2当量)およびHATU(91.3mg、240μmol、1.0当量)と合わせた。(2R,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−酪酸エチルエステル(69.9mg、240μmol、1.0当量)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。飽和NH4Clを加えることによって、反応をクエンチし、生成物をDCMで抽出し、乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製することによって、表題化合物を生成した(40mg、100%純度)。C24H26F3NO6に対するMS m/z[M+H]+計算値:482.17;測定値:482。
2−{3−[(1R,2R)−2−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ−1−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−エチルカルバモイル]−プロピル}−安息香酸をTHF(5mL)および10Mの水性NaOH(96μL、4.0当量)と合わせた。この反応物を4時間撹拌した。反応が完了した時点で、AcOH(1.5mL)を加え、生成物を分取HPLCで精製することによって、表題化合物を生成した(10mg、100%純度)。C22H22F3NO6に対するMS m/z[M+H]+計算値:454.14;測定値:454。
2−(3−カルボキシ−プロピル)安息香酸(69.9mg、336μmol、1.0当量)を、DCM(7mL)中のDIPEA(187μL、3.2当量)およびHATU(128mg、336μmol、1.0当量)と合わせた。(2R,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸エチルエステル(75mg、340μmol、1.0当量)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。飽和NH4Clを加えることによって反応をクエンチし、生成物をDCMで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物の3分の1をAcOH(1mL)中に溶解させ、分取HPLCで精製することによって、表題化合物を生成した(12mg、95%純度)。C23H27NO6に対するMS m/z[M+H]+計算値:414.18;測定値:414.2。
前の実施例のための粗製物質2−[3−((1R,2R)−1−ベンジル−2−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−プロピル]−安息香酸の3分の2を、THF(8mL)および10Mの水性NaOH(134μL、4.0当量)と合わせた。この反応物を4時間撹拌した。反応が完了した時点で、AcOH(1.5mL)を加え、生成物を分取HPLCで精製することによって、表題化合物を生成した(50mg、95%純度)。C21H23NO6に対するMS m/z[M+H]+計算値:386.15;測定値:386.2。
(2R,3R)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸(244mg、827μmol、1.0当量)および1−ブタノール(4mL)を1,4−ジオキサン(1mL)中4MのHClと合わせ、60℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、この反応混合物をトルエンと共に共沸させた。2−(3−カルボキシ−プロピル)安息香酸(160mg、790μmol、1.0当量)、DIPEA(439μL、3.2当量)、およびHATU(300mg、788μmol、1.0当量)をDCM(20mL)中で合わせ、室温で5分間撹拌した。次いでこの混合物を共沸させた混合物に加え、1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物質をAcOH(2mL)中に溶解させ、分取HPLCを使用して精製することによって、表題化合物を生成した(80mg、99%純度)。C25H31NO6に対するMS m/z[M+H]+計算値:442.22;測定値:442.2。
3−ブロモ−4−フルオロ安息香酸(109mg、497μmol、1.0当量)、DIPEA(273μL、3.2当量)、HATU(189mg、497μmol、1.0当量)、および(2R,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸エチルエステル(129mg、497μmol、1.0当量)をDCM(2mL)中で合わせ、1時間撹拌した。次いで粗製反応物をクロマトグラフィー(0〜80%EtOAc/ヘキサン勾配)にかけることによって、(2R,3R)−3−(3−ブロモ−4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸エチルエステルを生成した。
5’−((1R,2R)−1−ベンジル−2−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2’−フルオロ−ビフェニル−2−カルボン酸t−ブチルエステル(100mg、192μmol、1.0当量)を1:1TFA/DCM(各1mL)と合わせ、1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、THF(3mL)および1Mの水性NaOH(577μL、3.0当量)を加えた。この混合物を2時間撹拌し、EtOAcを加えた。水性物質を抽出し、有機物をNaOH(0.2mL)で洗浄し、撹拌し、水性物質を抽出した。水性物質を、濃HClでpH約5に酸性化して、粘着性固体を生成した。水性物質を除去し、粘着性固体をAcOH中に溶解させ、分取HPLCで精製することによって、表題化合物を生成した(11.6mg、99%純度)。C26H24FNO6に対するMS m/z[M+H]+計算値:466.16;測定値:466.2。
2. (2R,3R)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(4−ピラゾール−1−イル−ベンゾイルアミノ)−酪酸(TFA塩)
3. (2R,3R)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−[4−(3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸(TFA塩)
4. (2R,3R)−3−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸(TFA塩)
6. (2R,3R)−3−[3−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−4−フルオロベンゾイルアミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸(TFA塩)
7. (2R,3R)−3−[3−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)−4−メチルベンゾイルアミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸(TFA塩)
8. 1−[5−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(TFA塩)
10. 3’−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−4−フルオロ−ビフェニル−2−カルボン酸
11. 3’−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−4−クロロ−ビフェニル−2−カルボン酸
12. 3’−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−5−クロロ−ビフェニル−2−カルボン酸
13. 3’−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−5−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸
14. 3’−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−5−フルオロ−ビフェニル−2−カルボン酸
16. 5’−((1R,2R)−1−ベンジル−2−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2’−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸
17. 5’−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2’−イソプロピル−ビフェニル−2−カルボン酸
18. 5’−((1R,2R)−1−ベンジル−2−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2’−イソプロピル−ビフェニル−2−カルボン酸
19. 5’−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2’−エチル−ビフェニル−2−カルボン酸
20. (2R,3R)−3−[(2’−カルボキシメチル−6−メチル−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
21. 5’−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2’−モルホリン−4−イル−ビフェニル−2−カルボン酸
22. 5’−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2’−クロロ−ビフェニル−2−カルボン酸
23. 5’−((1R,2R)−1−ベンジル−2−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2’−クロロ−ビフェニル−2−カルボン酸エチルエステル
25. 3’−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−5’−フルオロ−ビフェニル−2−カルボン酸
26. 3’−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−5’−クロロ−ビフェニル−2−カルボン酸
27. 3’−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−5’−メチル−ビフェニル−2−カルボン酸
31. (2R,3R)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−{[3’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−酪酸(TFA塩)
33. (2R,3R)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(4−プロピル−ベンゾイルアミノ)−酪酸
34. (2R,3R)−2−ヒドロキシ−3−(4−イソプロピル−ベンゾイルアミノ)−4−フェニル−酪酸
35. (2R,3R)−3−(4−ブチル−ベンゾイルアミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
36. (2R,3R)−2−ヒドロキシ−3−(4−イソブチル−ベンゾイルアミノ)−4−フェニル−酪酸
37. (2R,3R)−2−ヒドロキシ−3−(4−イソブチル−ベンゾイルアミノ)−4−フェニル−酪酸エチルエステル
38. (2R,3R)−2−ヒドロキシ−3−(4−ペンチル−ベンゾイルアミノ)−4−フェニル−酪酸
39. (2R,3R)−3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
40. (2R,3R)−3−(4−シクロヘキシル−ベンゾイルアミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
41. (2R,3R)−2−ヒドロキシ−3−[4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−4−フェニル−酪酸
42. (2R,3R)−2−ヒドロキシ−3−[4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−4−フェニル−酪酸エチルエステル
43. (2R,3R)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(4−ピロール−1−イル−ベンゾイルアミノ)−酪酸(TFA塩)
44. (2R,3R)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3−(4−ピロール−1−イルメチル−ベンゾイルアミノ)−酪酸(TFA塩)
45. (2R,3R)−2−ヒドロキシ−3−[4−(5−メチル−テトラゾール−1−イルメチル)−ベンゾイルアミノ]−4−フェニル−酪酸(TFA塩)
46. (2R,3R)−2−ヒドロキシ−3−(4−イミダゾール−1−イルメチル−ベンゾイルアミノ)−4−フェニル−酪酸(TFA塩)
47. (2R,3R)−2−ヒドロキシ−3−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−4−フェニル−酪酸(TFA塩)
48. (2R,3R)−3−[(2’−カルボキシメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
49. (2R,3R)−3−[(3’−カルボキシメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
50. (2R,3R)−3−[(4’−カルボキシメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
51. 4’−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−ビフェニル−3−カルボン酸
52. 2−{3−[4−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−フェニル]−ウレイド}−チオフェン−3−カルボン酸
53. 2−{3−[4−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−フェニル]−ウレイド}−5−メチル−チオフェン−3−カルボン酸
55. (2R,3R)−3−(3−ブロモ−4−イソプロピル−ベンゾイルアミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
56. (2R,3R)−3−(3−クロロ−4−プロピルアミノ−ベンゾイルアミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸(TFA塩)
57. (2R,3R)−3−[4−(3−ホルミル−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
58. (2R,3R)−2−ヒドロキシ−3−(3−メチル−4−ピロール−1−イル−ベンゾイルアミノ)−4−フェニル−酪酸(TFA塩)
60. (2R,3R)−2−ヒドロキシ−3−[3−(5−オキソ−3−プロピル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−4−フェニル−酪酸
61. 5’−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2’−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸
62. 5’−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸
63. 2−[3−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−フェニル]−ニコチン酸(TFA塩)
64. 3−[3−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−フェニル]−ピリジン−2−カルボン酸(TFA塩)
65. (2R,3R)−3−[4−エチル−3−(6−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イル)−ベンゾイルアミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
66. (2R,3R)−3−(4−エチル−3−ペンタノイルアミノ−ベンゾイルアミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
67. (2R,3R)−3−[3−(2−カルボキシ−アセチルアミノ)−4−エチル−ベンゾイルアミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
68. (2R,3R)−3−(3−ベンゾイルアミノ−4−エチル−ベンゾイルアミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
69. (2R,3R)−3−{4−エチル−3−[(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
70. (2R,3R)−3−{4−エチル−3−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
71. (2R,3R)−3−{4−エチル−3−[(ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
72. (2R,3R)−3−[4−エチル−3−(3−エチル−ウレイド)−ベンゾイルアミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
73. (2R,3R)−3−[3−(3−ブチル−ウレイド)−4−エチル−ベンゾイルアミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
74. 2−{3−[5−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−エチル−フェニル]−ウレイド}−4−メチル−ペンタン酸
75. (2R,3R)−3−[4−エチル−3−(3−フェニル−ウレイド)−ベンゾイルアミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
76. 2−{3−[5−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−エチル−フェニル]−ウレイド}−チオフェン−3−カルボン酸
77. 2−{3−[5−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−エチル−フェニル]−ウレイド}−5−メチル−チオフェン−3−カルボン酸
78. 3−{3−[5−((1R,2R)−1−ベンジル−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2−エチル−フェニル]−ウレイド}−チオフェン−2−カルボン酸
79. (2R,3R)−3−(3−ブトキシカルボニルアミノ−4−エチル−ベンゾイルアミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
80. (2R,3R)−2−ヒドロキシ−3−(4−イソプロピル−3−ピリジン−4−イル−ベンゾイルアミノ)−4−フェニル−酪酸(TFA塩)
81. (2R,3R)−3−[(3’−ジメチルカルバモイル−6−イソプロピル−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニル−酪酸
(R)−3−アミノ−4−(2−クロロ−フェニル)−酪酸エチルエステル
2−(3−カルボキシ−プロピル)安息香酸(160mg、790μmol、1.0当量)、DIPEA(439μL、3.2当量)およびHATU(300mg、788μmol、1.0当量)をDCM(20mL)中で合わせ、室温で5分間撹拌した。(R)−3−アミノ−4−(2−クロロ−フェニル)−酪酸エチルエステル(200mg、827μmol、1.1当量)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。この反応を飽和NH4Clでクエンチし、生成物をDCMで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。THF(20mL)および10Mの水性NaOH(315μL)を加え、この混合物を1時間撹拌した。粗製物質をAcOH(1.5mL)中に溶解させ、分取HPLCを使用して精製することによって、表題化合物を生成した(25mg、95%純度)。C21H22ClNO5に対するMS m/z[M+H]+計算値:404.12;測定値:404.4。
3−ブロモ−4−メチル安息香酸(331mg、1.5mmol、1.0当量)および(R)−2−(2−クロロ−フェニル)−1−エトキシカルボニルメチル−エチル−塩化アンモニウム(428mg、1.5mmol、1.0当量)を、DCM(8mL)中DIPEA(844μL、3.2当量)およびHATU(585mg、1.5mmol、1.0当量)と合わせた。得られた混合物を1時間撹拌し、次いでクロマトグラフィー(0〜80%EtOAc/ヘキサン勾配)にかけることによって、(R)−3−(3−ブロモ−4−メチル−ベンゾイルアミノ)−4−(2−クロロ−フェニル)−酪酸エチルエステルを生成した。
2. 3’−[(R)−2−カルボキシ−1−(2−クロロ−ベンジル)−エチルカルバモイル]−ビフェニル−2−カルボン酸
3. (R)−3−[(2’−カルボキシメチル−6−メチル−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−(2−クロロ−フェニル)−酪酸
5. (R)−3−[3−クロロ−4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−4−(2−クロロ−フェニル)−酪酸
6. (R)−4−(2−クロロフェニル)−3−[4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸
7. (R)−4−(2−クロロフェニル)−3−[4−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸エチルエステル
9. (R)−4−(2−クロロフェニル)−3−[3−(5−オキソ−3−プロピル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸
10. (R)−4−(2−クロロフェニル)−3−[4−エチル−3−(6−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−3−イル)−ベンゾイルアミノ]−酪酸。
3−ブロモ−4−メチル安息香酸(100mg、465μmol、1.0当量)、DIPEA(434μL)、HATU(177mg、465μmol、1.0当量)、およびDCM(4mL)を合わせ、室温で5分間撹拌した。次いで、DCM(10mL)中に事前に溶解させた(R)−3−アミノ−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ブタン酸塩酸塩(132mg、465μmol、1.0当量)およびDIPEA(0.2mL)を加え、得られた混合物を2時間撹拌した。飽和NH4Clで反応をクエンチし、この混合物をDCMで抽出し、乾燥させ、蒸発させることによって、粗製物質を生成した。2−t−ブトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル(140mg、460μmol、1.0当量)およびトルエン(540μL)をこの粗製物質に加え、続いてEtOH(0.3mL)を加え、次いで、水(0.1mL)中に事前に溶解させたK2CO3(128mg、930μmol、2.0当量)を加えた。この混合物を撹拌して溶解を補助した。反応容器を窒素でパージし、次いでPd(PPh3)4(53.7mg、46.5μmol)をすばやく加えた。反応容器に蓋をし、100℃に30分間加熱した。反応が完了した時点で、この混合物を、1N HClでpH約5に酸性化した。撹拌しながらEtOAcを加えた。有機層を除去し、真空下で蒸発させることによって、粗製物質を生成した。次いで、この粗製物質をDCMおよびTFA(各0.3mL)中に溶解させ、2時間撹拌した。溶媒を蒸発で除去し、得られた生成物を分取HPLC(溶媒としてAcOHを使用)で精製することによって、表題化合物を生成した(57mg、95%純度)。C26H22F3NO5に対するMS m/z[M+H]+計算値:486.15;測定値:486.4。
ヒトおよびラットNEP、ならびにヒトACEにおける阻害剤効力の定量化のためのインビトロアッセイ
ヒトおよびラットネプリライシン(EC3.4.24.11;NEP)ならびにヒトアンジオテンシン変換酵素(ACE)での化合物の阻害活性を、以下に記載されているインビトロアッセイを使用して決定した。
Sprague Dawleyラット成体の腎臓からラットNEPを調製した。全腎臓を冷たいリン酸緩衝生理食塩水(PBS)の中で洗浄し、氷冷した溶解緩衝剤(1%Triton X−114、150mM NaCl、50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)pH7.5;Bordier(1981年)J. Biol. Chem.256巻:1604〜1607頁)の中に、腎臓1グラムあたり5mLの緩衝剤の比率で入れた。ポリトロン手持ち組織粉砕機を使用して氷上で試料をホモジナイズした。スイングバケットローターで、3℃で5分間、1000×gでホモジネートを遠心分離した。ペレットを20mLの氷冷した溶解緩衝剤中に再懸濁させ、氷上で30分間インキュベートした。次いで試料(15〜20mL)を、25mLの氷冷したクッション緩衝剤(6%w/vスクロース、50mM pH7.5トリス、150mM NaCl、0.06%、Triton X−114)の上に重ね、3〜5分間37℃に加熱し、スイングバケットローターで、室温で3分間、1000×gで遠心分離した。2つの上部の層を吸引して、膜画分を豊富に含有する粘性の油性の沈殿物を残した。グリセロールを濃度50%まで加え、試料を−20℃で保存した。標準としてウシ血清アルブミン(BSA)を用いて、BCA検出システムで、タンパク質濃度を定量した。
組換え型ヒトNEPおよび組換え型ヒトACEを購入して得た(R&D Systems、Minneapolis、MN、カタログ番号はそれぞれ1182−ZNおよび929−ZN)。蛍光発生ペプチド基質Mca−D−Arg−Arg−Leu−Dap−(Dnp)−OH(Medeirosら、(1997年)Braz. J. Med. Biol. Res.30巻:1157〜62頁;Anaspec、San Jose、CA)およびAbz−Phe−Arg−Lys(Dnp)−Pro−OH(Araujoら、(2000年)Biochemistry、39巻:8519〜8525頁;Bachem、Torrance、CA)をNEPおよびACEアッセイにそれぞれ使用した。
ν=ν0/[1+(I/K’)]
(式中、νは反応速度であり、ν0は無阻害の反応速度であり、Iは阻害剤の濃度であり、K’はみかけの阻害定数である)を使用して、データの非線形回帰により阻害定数を得た。
麻酔下のラットにおけるACE活性およびNEP活性についての薬力学的(PD)アッセイ
正常血圧を有するオスのSprague Dawleyラットに120mg/kg(i.p.)のイナクチンを用いて麻酔する。麻酔下においたら、頸静脈、頸動脈(PE50管)および膀胱(フレアPE50管)のカテーテルをカニューレ処置し、気管切開術を実施して(テフロン(登録商標)針、サイズ14ゲージ)、自発的な呼吸を促す。次いで動物に60分間の安定化期間をもうけ、この期間中、5mL/kg/hの生理食塩水(0.9%)を持続的に注入し続けることによって、動物の水分補給を保ち、確実に尿を生成するようにする。加熱パッドを使用することにより、実験全体を通して体温を維持する。60分間の安定化期間の終わりに、動物に、15分間隔で、AngI(1.0μg/kg、ACE阻害剤活性)を静脈内に(i.v.)2回投与で投与する。AngIの第2回目の投与から15分後、動物をビヒクルまたは試験化合物で処置する。5分後に、動物の心房にナトリウム利尿ペプチド(ANP;30μg/kg)のボーラスi.v.注射でさらに処置する。ANP処置直後から尿収集(予め秤量したエッペンドルフ管へ)を開始し、60分間継続する。尿収集から30分の時点および60分の時点で、動物をAngIで再度チャレンジする。Notocordシステム(Kalamazoo、MI)を使用して、血圧測定をする。尿試料は、cGMPアッセイで使用するまで−20℃で凍結する。市販のキット(Assay Designs、Ann Arbor、Michigan、Cat.No.901−013)を使用して、酵素免疫アッセイで尿cGMP濃度を決定する。尿容量は、重量測定法で決定する。尿のcGMP産出量を、尿産出量と尿cGMP濃度の積として計算する。AngIへの昇圧反応の阻害(%)を定量化することによって、ACE阻害を評価する。NEP阻害は、尿のcGMP産出量におけるANP誘発性上昇の増強を定量化することによって評価する。
意識のある高血圧SHRモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価
自然発症の高血圧ラット(SHR、14〜20週齢)を、試験場所に到着してから最低でも48時間、そこに順応させ、飼料および水を自由摂取させる。血圧記録のため、これらの動物には、小型のげっ歯類用の無線送信機(テレメトリーユニット;DSIモデルTA11PA−C40またはC50−PXT、Data Science Inc.、USA)を手術で移植する。送信機に接続されているカテーテルの先端を、腸骨の二分枝の上側の下行大動脈に挿入し、組織接着剤で適当な場所に固定する。非吸収性縫合で、腹腔の切開を閉じながら、送信機を腹腔内に保ち、腹腔の壁に固定する。外皮を縫合して閉じ、ステープルでとめる。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。実験の当日、これらのケージ内の動物をテレメトリーレシーバユニットの最上部に置いて、試験環境およびベースライン記録に順応させる。少なくとも2時間のベースライン測定を取った後、次いで動物にビヒクルまたは試験化合物を投与し、これに続いて、投与後24時間の血圧測定を行う。研究期間中、Notocordソフトウエア(Kalamazoo、MI)を使用して、データを持続的に記録し、電子デジタル信号として保存する。測定したパラメータは、血圧(心臓収縮期、心臓拡張期および平均の動脈圧力)および心拍である。
意識のある高血圧DOCA塩ラットモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価
CDラット(オス、成体、200〜300グラム、Charles River Laboratory、USA)は、試験場所に到着してから最低でも48時間そこに順応させ、それから高塩分の食餌を与える。高塩分の食餌(食物中8%または飲料水中1%のNaCl)の開始から一週間後、デオキシコルチコステロン酢酸塩(DOCA)のペレット(100mg、90日間の放出時間、Innovative Research of America、Sarasota、FL)を皮下移植し、片側腎摘出術を実施する。ここで、動物にはまた、小型のげっ歯類用無線送信機を血圧測定のために手術で移植する(詳細についてはアッセイ3を参照されたい)。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ3に対して記載されたものと同様である。
意識のある高血圧Dahl/SSラットモデルにおける抗高血圧作用のインビボでの評価
オスの、Dahl塩感受性ラット(Dahl/SS、6〜7週齢、Charles River Laboratory、USA)を、試験場所に到着してから少なくとも48時間そこに順応させ、それから8%NaCl高塩分の食餌を与え(TD.92012、Harlan、USA)、次いで血圧測定のために小型のげっ歯類用無線送信機を手術で移植する(詳細についてはアッセイ3を参照されたい)。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。高塩分の食餌の開始から約4〜5週目に、これらの動物は高血圧になると予想される。高血圧レベルが確認されたら、高塩分の食餌を継続してこれらの高血圧レベルを維持しながら、これらの動物を研究に使用する。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ3に記載されたものと同様である。
式Iの化合物:
R1は、−OR10または−NR60R70であり、
R2は、Hまたは−OR20であり、
R3は、H、Cl、F、−CH3、および−CF3から選択され、
aは、0または1〜3の整数であり、
R4は、−C1〜6アルキル;−C3〜7シクロアルキル;−C0〜2アルキレン−COOR40;−NR41R42;−NHC(O)O−C1〜6アルキル;−NHC(O)R43;−NHC(O)NH−R44;ハロ、−O−C1〜6アルキル、−C0〜1アルキレン−COOR40、−SO2NH2、−C(O)NR41R42、およびテトラゾールから独立して選択される1つまたは2つの基で置換されているフェニル;ならびに、−C0〜2アルキレン−C1〜9ヘテロアリールまたは部分的に不飽和の−C0〜2アルキレン−C3〜5ヘテロ環(これらの両方がハロ、−OH、=O、−CHO、−C1〜6アルキル、−CF3、および−COOR40から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されている)から選択され、
R5は、H、ハロ、−OH、−C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、フェニル、およびモルホリンから選択され、
R6は、Hまたはハロであり、
R10およびR40は、独立して、H、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール、−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−C1〜6アルキレン−OC(O)R13、−C1〜6アルキレン−NR14R15、−C1〜6アルキレン−C(O)R17、−C0〜6アルキレンモルホリン、−C1〜6アルキレン−SO2−C1〜6アルキル、
R13は、−C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、−O−C3〜7シクロアルキル、フェニル、−O−フェニル、−NR14R15、および−CH(NH2)CH2COOCH3から選択され、R14およびR15は、独立して、H、−C1〜6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR14およびR15は、−(CH2)3〜6−、−C(O)−(CH2)3−、もしくは−(CH2)2O(CH2)2−として一緒になり、R16は、−C1〜6アルキルまたは−C0〜6アルキレン−C6〜10アリールであり、R17は、−O−C1〜6アルキル、−O−ベンジル、および−NR14R15から選択され、
R20は、Hであるか、またはR10と一緒になって、−CR21R22−を形成するか、またはR60と一緒になって、−C(O)−を形成し、R21およびR22は、独立して、H、−C1〜6アルキル、および−O−C3〜7シクロアルキルから選択されるか、またはR21およびR22は、一緒になって、=Oを形成し、
R43は、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−COOR40、フェニル、およびピリジンから選択され、
R44は、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−COOR40、フェニル、およびチオフェン−COOR40から選択され、ここで、チオフェンがCH3で必要に応じて置換されており、
R60は、H、−OH、−OC(O)R61、−CH2COOH、−O−ベンジル、ピリジル、および−OC(S)NR62R63から選択され、R61は、H、−C1〜6アルキル、−C6〜10アリール、−OCH2−C6〜10アリール、−CH2O−C6〜10アリール、および−NR62R63から選択され、
R70は、H、−C1〜6アルキル、および−C(O)R71から選択され、R71は、H、−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、−C6〜10アリール、および−C1〜9ヘテロアリールから選択され、
R41、R42、R62、およびR63は、独立して、Hまたは−C1〜4アルキルである)
または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
R1が、−OR10または−NR60R70であり、R10がHであり、R60がHまたは−OHであり、R70がHである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R1が−OR10であり、R10が、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール、−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−C1〜6アルキレン−OC(O)R13、−C1〜6アルキレン−NR14R15、−C1〜6アルキレン−C(O)R17、−C0〜6アルキレンモルホリン、−C1〜6アルキレン−SO2−C1〜6アルキル、
R1が−NR60R70であり、R60が、−OC(O)R61、−CH2COOH、−O−ベンジル、ピリジル、および−OC(S)NR62R63から選択され、R70がHであるか、または
R1が−NR60R70であり、R60が−OC(O)R61、−CH2COOH、−O−ベンジル、ピリジル、および−OC(S)NR62R63から選択され、R70が−C1〜6アルキルもしくは−C(O)R71であるか、または
R1が−NR60R70であり、R60がHもしくは−OHであり、R70が−C1〜6アルキルもしくは−C(O)R71であるか、または
R1が−OR10であり、R2が−OR20であり、R20がR10と一緒になって、−CR21R22−を形成するか、または
R1が−NR60R70であり、R2が−OR20であり、R20がR60と一緒になって、−C(O)−を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R1が−OR10または−NR60R70であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R60が−OHであり、R70がHである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R2がHまたは−OR20であり、R20がHである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R3が、H、Cl、および−CF3から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目7)
aが0または3である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
aが0であり、R1が−OR10または−NR60R70であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R60が−OHであり、R70がHであり、R2がHまたは−OR20であり、R20がHであり、R3が、H、Cl、および−CF3から選択され、R4が、−C1〜6アルキル;−C3〜7シクロアルキル;−C0〜2アルキレン−COOR40;−NR41R42;−NHC(O)O−C1〜6アルキル;−NHC(O)R43;−NHC(O)NH−R44;ハロ、−O−C1〜6アルキル、−C0〜1アルキレン−COOR40、−SO2NH2、−C(O)NR41R42、およびテトラゾールから独立して選択される1つまたは2つの基で置換されているフェニル;ならびに、−C0〜2アルキレン−C1〜9ヘテロアリールまたは部分的に不飽和の−C0〜2アルキレン−C3〜5ヘテロ環(これらの両方が、ハロ、=O、−CHO、−C1〜6アルキル、−CF3、および−COOR40から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されている)から選択され、R40がHまたは−C1〜6アルキルであり、R41がHまたは−C1〜4アルキルであり、R42が−C1〜4アルキルであり、R43が、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−COOR40、フェニル、およびピリジンから選択され、R44が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−COOR40、フェニル、およびチオフェン−COOR40から選択され、ここで、チオフェンがCH3で必要に応じて置換されており、R5が、H、ハロ、−OH、−C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、フェニル、およびモルホリンから選択され、R6が、H、フルオロ、およびクロロから選択される、項目7に記載の化合物。
(項目9)
aが3であり、R1が−OR10であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R2がHまたは−OR20であり、R20がHであり、R3が、H、Cl、および−CF3から選択され、R4が、−C0〜2アルキレン−COOR40であり、R40がHであり、R5がHまたはハロであり、R6がHである、項目7に記載の化合物。
(項目10)
R4が、−C1〜6アルキル;−C3〜7シクロアルキル;−C0〜2アルキレン−COOR40;−NR41R42;−NHC(O)O−C1〜6アルキル;−NHC(O)R43;−NHC(O)NH−R44;ハロ、−O−C1〜6アルキル、−C0〜1アルキレン−COOR40、−SO2NH2、−C(O)NR41R42、およびテトラゾールから独立して選択される1つまたは2つの基で置換されているフェニル;ならびに、−C0〜2アルキレン−C1〜9ヘテロアリールまたは部分的に不飽和の−C0〜2アルキレン−C3〜5ヘテロ環(これらの両方が、ハロ、=O、−CHO、−C1〜6アルキル、−CF3、および−COOR40から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されている)から選択され、R40がHまたは−C1〜6アルキルであり、R41がHまたは−C1〜4アルキルであり、R42が−C1〜4アルキルであり、R43が、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−COOR40、フェニル、およびピリジンから選択され、R44が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−COOR40、フェニル、およびチオフェン−COOR40から選択され、ここで、チオフェンがCH3で必要に応じて置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目11)
R5が、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OH、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−OCH3、フェニル、およびモルホリンから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R6が、H、フルオロ、およびクロロから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R1が−OR10または−NR60R70であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R60が−OHであり、R70がHであり、R2がHまたは−OR20であり、R20がHであり、R3が、H、Cl、および−CF3から選択され、aが0または3であり、R4が、−C1〜6アルキル;−C3〜7シクロアルキル;−C0〜2アルキレン−COOR40;−NR41R42;−NHC(O)O−C1〜6アルキル;−NHC(O)R43;−NHC(O)NH−R44;ハロ、−O−C1〜6アルキル、−C0〜1アルキレン−COOR40、−SO2NH2、−C(O)NR41R42、およびテトラゾールから独立して選択される1つまたは2つの基で置換されているフェニル;ならびに、−C0〜2アルキレン−C1〜9ヘテロアリールまたは部分的に不飽和の−C0〜2アルキレン−C3〜5ヘテロ環(これらの両方が、ハロ、=O、−CHO、−C1〜6アルキル、−CF3、および−COOR40から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されている)から選択され、R40がHまたは−C1〜6アルキルであり、R41がHまたは−C1〜4アルキルであり、R42が−C1〜4アルキルであり、R43が、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−COOR40、フェニル、およびピリジンから選択され、R44が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−COOR40、フェニル、およびチオフェン−COOR40から選択され、ここで、チオフェンがCH3で必要に応じて置換されており、R5が、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OH、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−OCH3、フェニル、およびモルホリンから選択され、R6が、H、フルオロ、およびクロロから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目14)
R1が−OR10または−NR60R70であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R60が−OHであり、R70がHであり、R2が−OR20であり、R20がHであり、R3がClであり、R4が、−C0〜1アルキレン−COOR4で置換されているフェニル、ならびに、−C0〜2アルキレン−ジヒドロピラゾールおよびテトラヒドロチエノピリミジン(これらの両方が、=O、−C1〜6アルキル、および−CF3から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されている)から選択される部分的に不飽和の−C0〜2アルキレン−C3〜5ヘテロ環から選択され、R40がHであり、R5が、H、ハロ、−C1〜6アルキル、および−O−C1〜6アルキルから選択され、R6がH、フルオロ、およびクロロから選択される、項目8に記載の化合物。
(項目15)
R1が−OR10であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R2が−OR20であり、R20がHであり、R3がHであり、R4が、−C1〜6アルキル;−C3〜7シクロアルキル;−C0〜2アルキレン−COOR40;−NR41R42;−NHC(O)O−C1〜6アルキル;−NHC(O)R43;−NHC(O)NH−R44;ハロ、−O−C1〜6アルキル、−C0〜1アルキレン−COOR40、−SO2NH2、−C(O)NR41R42、およびテトラゾールから独立して選択される1つまたは2つの基で置換されているフェニル;ならびに、−C0〜2アルキレン−ピロール、−C0〜2アルキレン−イミダゾール、−C0〜2アルキレン−ピラゾール、−C0〜2アルキレン−テトラゾール、−C0〜2アルキレン−ピリジン、−C0〜2アルキレン−ジヒドロピラゾールおよびテトラヒドロチエノピリミジン(これらのすべてがハロ、=O、−CHO、−C1〜6アルキル、−CF3、および−COOR40から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されている)から選択される−C0〜2アルキレン−C1〜9ヘテロアリールまたは部分的に不飽和の−C0〜2アルキレン−C3〜5ヘテロ環から選択され、R40がHであり、R41がHまたは−C1〜4アルキルであり、R42が−C1〜4アルキルであり、R43が、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−COOR40、フェニル、およびピリジンから選択され、R44が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−COOR40、フェニル、およびチオフェン−COOR40から選択され、ここで、チオフェンがCH3で必要に応じて置換されており、R5が、H、ハロ、−OH、−C1〜6アルキル、フェニル、およびモルホリンから選択され、R6がHまたはフルオロである、項目8に記載の化合物。
(項目16)
R1が−OR10であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R2がHであり、R3がClであり、R4が、−C0〜1アルキレン−COOR40で置換されているフェニル;ならびに、ジヒドロピラゾールおよびテトラヒドロチエノピリミジン(これら両方ともすべてが、=Oおよび−C1〜6アルキルから独立して選択される1〜3つの基で置換されている)から選択される部分的に不飽和の−C0〜2アルキレン−C3〜5ヘテロ環から選択され、R40がHであり、R5が、H、ハロ、および−C1〜6アルキルから選択され、R6がHである、項目8に記載の化合物。
(項目17)
R1が−OR10であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R2がHであり、R3が−CF3であり、R4が−C0〜1アルキレン−COOR40で置換されているフェニルであり、R40がHであり、R5が−C1〜6アルキルであり、R6がHである、項目8に記載の化合物。
(項目18)
R1が−OR10であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R2が−OR20であり、R20がHであり、R3がClであり、R4が−C0〜2アルキレン−COOR40であり、R40がHであり、R5がHまたはハロであり、R6がHである、項目9に記載の化合物。
(項目19)
R1が−OR10であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R2が−OR20であり、R20がHであり、R3が−CF3であり、R4が−C0〜2アルキレン−COOR40であり、R40がHであり、R5がHであり、R6がHである、項目9に記載の化合物。
(項目20)
R1が−OR10であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R2が−OR20であり、R20がHであり、R3がHであり、R4が−C0〜2アルキレン−COOR40であり、R40がHであり、R5がHであり、R6がHである、項目9に記載の化合物。
(項目21)
R2がHであり、R3がClであり、R1が−OR10であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R4が−C0〜2アルキレン−COOR40であり、R40がHであり、R5がHまたはハロであり、R6がHである、項目9に記載の化合物。
(項目22)
項目1から21のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(項目23)
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物分解剤、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼN阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−IIワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、AT1受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、チマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、N−メチルd−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、項目22に記載の医薬組成物。
(項目24)
前記治療剤がAT1受容体アンタゴニストである、項目23に記載の医薬組成物。
(項目25)
項目1から21のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)化合物1を化合物2とカップリングするステップ
(c)化合物3を、化合物5と反応させることによって、パラジウム触媒カップリング反応において化合物6:
(d)ステップ(a)または(b)または(c)の生成物を必要に応じて脱保護することによって、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を生成するステップを含む、プロセス。
(項目26)
式VI:
を有する、項目1から21のいずれか一項に記載の化合物の合成において有用な中間体またはその塩。
(項目27)
療法での使用のための、項目1から21のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、項目27に記載の化合物。
(項目29)
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための薬物の製造のための、項目1から21のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Claims (27)
- 式Iの化合物:
R1は、−OR10または−NR60R70であり、
R2は、Hまたは−OR20であり、
R3は、Cl、F、−CH3、および−CF3から選択され、
aは、0または1〜3の整数であり、
R4は、−C1〜6アルキル;−C3〜7シクロアルキル;−C0〜2アルキレン−COOR40;−NR41R42;−NHC(O)O−C1〜6アルキル;−NHC(O)R43;−NHC(O)NH−R44;ハロ、−O−C1〜6アルキル、−C0〜1アルキレン−COOR40、−SO2NH2、−C(O)NR41R42、およびテトラゾールから独立して選択される1つまたは2つの基で置換されているフェニル;ならびに、−C0〜2アルキレン−C1〜9ヘテロアリールまたは部分的に不飽和の−C0〜2アルキレン−C3〜5ヘテロ環(これらの両方がハロ、−OH、=O、−CHO、−C1〜6アルキル、−CF3、および−COOR40から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されている)から選択され、
R5は、H、ハロ、−OH、−C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、フェニル、およびモルホリンから選択され、
R6は、Hまたはハロであり、
R10およびR40は、独立して、H、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール、−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−C1〜6アルキレン−OC(O)R13、−C1〜6アルキレン−NR14R15、−C1〜6アルキレン−C(O)R17、−C0〜6アルキレンモルホリン、−C1〜6アルキレン−SO2−C1〜6アルキル、
R13は、−C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、−O−C3〜7シクロアルキル、フェニル、−O−フェニル、−NR14R15、および−CH(NH2)CH2COOCH3から選択され、R14およびR15は、独立して、H、−C1〜6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR14およびR15は、−(CH2)3〜6−、−C(O)−(CH2)3−、もしくは−(CH2)2O(CH2)2−として一緒になり、R16は、−C1〜6アルキルまたは−C0〜6アルキレン−C6〜10アリールであり、R17は、−O−C1〜6アルキル、−O−ベンジル、および−NR14R15から選択され、
R20は、Hであるか、またはR10と一緒になって、−CR21R22−を形成するか、またはR60と一緒になって、−C(O)−を形成し、R21およびR22は、独立して、H、−C1〜6アルキル、および−O−C3〜7シクロアルキルから選択されるか、またはR21およびR22は、一緒になって、=Oを形成し、
R43は、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−COOR40、フェニル、およびピリジンから選択され、
R44は、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−COOR40、フェニル、およびチオフェン−COOR40から選択され、ここで、チオフェンがCH3で必要に応じて置換されており、
R60は、H、−OH、−OC(O)R61、−CH2COOH、−O−ベンジル、ピリジル、および−OC(S)NR62R63から選択され、R61は、H、−C1〜6アルキル、−C6〜10アリール、−OCH2−C6〜10アリール、−CH2O−C6〜10アリール、および−NR62R63から選択され、
R70は、H、−C1〜6アルキル、および−C(O)R71から選択され、R71は、H、−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、−C6〜10アリール、および−C1〜9ヘテロアリールから選択され、
R41、R42、R62、およびR63は、独立して、Hまたは−C1〜4アルキルである)
または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、−OR10または−NR60R70であり、R10がHであり、R60がHまたは−OHであり、R70がHである、請求項1に記載の化合物。
- R1が−OR10であり、R10が、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール、−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−C1〜6アルキレン−OC(O)R13、−C1〜6アルキレン−NR14R15、−C1〜6アルキレン−C(O)R17、−C0〜6アルキレンモルホリン、−C1〜6アルキレン−SO2−C1〜6アルキル、
R1が−NR60R70であり、R60が、−OC(O)R61、−CH2COOH、−O−ベンジル、ピリジル、および−OC(S)NR62R63から選択され、R70がHであるか、または
R1が−NR60R70であり、R60が−OC(O)R61、−CH2COOH、−O−ベンジル、ピリジル、および−OC(S)NR62R63から選択され、R70が−C1〜6アルキルもしくは−C(O)R71であるか、または
R1が−NR60R70であり、R60がHもしくは−OHであり、R70が−C1〜6アルキルもしくは−C(O)R71であるか、または
R1が−OR10であり、R2が−OR20であり、R20がR10と一緒になって、−CR21R22−を形成するか、または
R1が−NR60R70であり、R2が−OR20であり、R20がR60と一緒になって、−C(O)−を形成する、請求項1に記載の化合物。 - R1が−OR10または−NR60R70であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R60が−OHであり、R70がHである、請求項1に記載の化合物。
- R2がHまたは−OR20であり、R20がHである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、Clおよび−CF3から選択される、請求項1に記載の化合物。
- aが0または3である、請求項1に記載の化合物。
- aが0であり、R1が−OR10または−NR60R70であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R60が−OHであり、R70がHであり、R2がHまたは−OR20であり、R20がHであり、R3が、Clおよび−CF3から選択され、R4が、−C1〜6アルキル;−C3〜7シクロアルキル;−C0〜2アルキレン−COOR40;−NR41R42;−NHC(O)O−C1〜6アルキル;−NHC(O)R43;−NHC(O)NH−R44;ハロ、−O−C1〜6アルキル、−C0〜1アルキレン−COOR40、−SO2NH2、−C(O)NR41R42、およびテトラゾールから独立して選択される1つまたは2つの基で置換されているフェニル;ならびに、−C0〜2アルキレン−C1〜9ヘテロアリールまたは部分的に不飽和の−C0〜2アルキレン−C3〜5ヘテロ環(これらの両方が、ハロ、=O、−CHO、−C1〜6アルキル、−CF3、および−COOR40から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されている)から選択され、R40がHまたは−C1〜6アルキルであり、R41がHまたは−C1〜4アルキルであり、R42が−C1〜4アルキルであり、R43が、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−COOR40、フェニル、およびピリジンから選択され、R44が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−COOR40、フェニル、およびチオフェン−COOR40から選択され、ここで、チオフェンがCH3で必要に応じて置換されており、R5が、H、ハロ、−OH、−C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、フェニル、およびモルホリンから選択され、R6が、H、フルオロ、およびクロロから選択される、請求項7に記載の化合物。
- aが3であり、R1が−OR10であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R2がHまたは−OR20であり、R20がHであり、R3が、Clおよび−CF3から選択され、R4が、−C0〜2アルキレン−COOR40であり、R40がHであり、R5がHまたはハロであり、R6がHである、請求項7に記載の化合物。
- R4が、−C1〜6アルキル;−C3〜7シクロアルキル;−C0〜2アルキレン−COOR40;−NR41R42;−NHC(O)O−C1〜6アルキル;−NHC(O)R43;−NHC(O)NH−R44;ハロ、−O−C1〜6アルキル、−C0〜1アルキレン−COOR40、−SO2NH2、−C(O)NR41R42、およびテトラゾールから独立して選択される1つまたは2つの基で置換されているフェニル;ならびに、−C0〜2アルキレン−C1〜9ヘテロアリールまたは部分的に不飽和の−C0〜2アルキレン−C3〜5ヘテロ環(これらの両方が、ハロ、=O、−CHO、−C1〜6アルキル、−CF3、および−COOR40から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されている)から選択され、R40がHまたは−C1〜6アルキルであり、R41がHまたは−C1〜4アルキルであり、R42が−C1〜4アルキルであり、R43が、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−COOR40、フェニル、およびピリジンから選択され、R44が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−COOR40、フェニル、およびチオフェン−COOR40から選択され、ここで、チオフェンがCH3で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R5が、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OH、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−OCH3、フェニル、およびモルホリンから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R6が、H、フルオロ、およびクロロから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が−OR10または−NR60R70であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R60が−OHであり、R70がHであり、R2がHまたは−OR20であり、R20がHであり、R3が、Cl、および−CF3から選択され、aが0または3であり、R4が、−C1〜6アルキル;−C3〜7シクロアルキル;−C0〜2アルキレン−COOR40;−NR41R42;−NHC(O)O−C1〜6アルキル;−NHC(O)R43;−NHC(O)NH−R44;ハロ、−O−C1〜6アルキル、−C0〜1アルキレン−COOR40、−SO2NH2、−C(O)NR41R42、およびテトラゾールから独立して選択される1つまたは2つの基で置換されているフェニル;ならびに、−C0〜2アルキレン−C1〜9ヘテロアリールまたは部分的に不飽和の−C0〜2アルキレン−C3〜5ヘテロ環(これらの両方が、ハロ、=O、−CHO、−C1〜6アルキル、−CF3、および−COOR40から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されている)から選択され、R40がHまたは−C1〜6アルキルであり、R41がHまたは−C1〜4アルキルであり、R42が−C1〜4アルキルであり、R43が、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−COOR40、フェニル、およびピリジンから選択され、R44が、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキレン−COOR40、フェニル、およびチオフェン−COOR40から選択され、ここで、チオフェンがCH3で必要に応じて置換されており、R5が、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OH、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−OCH3、フェニル、およびモルホリンから選択され、R6が、H、フルオロ、およびクロロから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が−OR10または−NR60R70であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R60が−OHであり、R70がHであり、R2が−OR20であり、R20がHであり、R3がClであり、R4が、−C0〜1アルキレン−COOR4で置換されているフェニル、ならびに、−C0〜2アルキレン−ジヒドロピラゾールおよびテトラヒドロチエノピリミジン(これらの両方が、=O、−C1〜6アルキル、および−CF3から独立して選択される1〜3つの基で必要に応じて置換されている)から選択される部分的に不飽和の−C0〜2アルキレン−C3〜5ヘテロ環から選択され、R40がHであり、R5が、H、ハロ、−C1〜6アルキル、および−O−C1〜6アルキルから選択され、R6がH、フルオロ、およびクロロから選択される、請求項8に記載の化合物。
- R1が−OR10であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R2がHであり、R3がClであり、R4が、−C0〜1アルキレン−COOR40で置換されているフェニル;ならびに、ジヒドロピラゾールおよびテトラヒドロチエノピリミジン(これら両方ともすべてが、=Oおよび−C1〜6アルキルから独立して選択される1〜3つの基で置換されている)から選択される部分的に不飽和の−C0〜2アルキレン−C3〜5ヘテロ環から選択され、R40がHであり、R5が、H、ハロ、および−C1〜6アルキルから選択され、R6がHである、請求項8に記載の化合物。
- R1が−OR10であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R2がHであり、R3が−CF3であり、R4が−C0〜1アルキレン−COOR40で置換されているフェニルであり、R40がHであり、R5が−C1〜6アルキルであり、R6がHである、請求項8に記載の化合物。
- R1が−OR10であり、R10がHまたは−C1−6アルキルであり、R2が−OR20であり、R20がHであり、R3がClであり、R4が−C0−2アルキレン−COOR40であり、R40がHであり、R5がHまたはハロであり、R6がHである、請求項9に記載の化合物。
- R1が−OR10であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R2が−OR20であり、R20がHであり、R3が−CF3であり、R4が−C0〜2アルキレン−COOR40であり、R40がHであり、R5がHであり、R6がHである、請求項9に記載の化合物。
- R2がHであり、R3がClであり、R1が−OR10であり、R10がHまたは−C1〜6アルキルであり、R4が−C0〜2アルキレン−COOR40であり、R40がHであり、R5がHまたはハロであり、R6がHである、請求項9に記載の化合物。
- 請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物分解剤、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼN阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−IIワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、AT1受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、チマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、N−メチルd−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記治療剤がAT1受容体アンタゴニストである、請求項21に記載の医薬組成物。
- 請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)化合物1を化合物2とカップリングするステップ
(b)化合物1を化合物3とカップリングすることによって、化合物4を形成し
(c)化合物3を、化合物5と反応させることによって、パラジウム触媒カップリング反応において化合物6:
(d)ステップ(a)または(b)または(c)の生成物を必要に応じて脱保護することによって、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を生成するステップを含む、プロセス。 - 式VI:
を有する、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物の合成において有用な中間体またはその塩。 - 療法での使用のための、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- 高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、請求項25に記載の化合物。
- 高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための薬物の製造のための、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161491746P | 2011-05-31 | 2011-05-31 | |
US61/491,746 | 2011-05-31 | ||
PCT/US2012/038517 WO2012166389A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-05-18 | Neprilysin inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015251113A Division JP2016047846A (ja) | 2011-05-31 | 2015-12-24 | ネプリライシン阻害剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014528903A true JP2014528903A (ja) | 2014-10-30 |
JP2014528903A5 JP2014528903A5 (ja) | 2015-04-16 |
JP5885832B2 JP5885832B2 (ja) | 2016-03-16 |
Family
ID=46172950
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014513549A Expired - Fee Related JP5885832B2 (ja) | 2011-05-31 | 2012-05-18 | ネプリライシン阻害剤 |
JP2015251113A Withdrawn JP2016047846A (ja) | 2011-05-31 | 2015-12-24 | ネプリライシン阻害剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015251113A Withdrawn JP2016047846A (ja) | 2011-05-31 | 2015-12-24 | ネプリライシン阻害剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8686184B2 (ja) |
EP (1) | EP2714648B1 (ja) |
JP (2) | JP5885832B2 (ja) |
CN (1) | CN103748070B (ja) |
CA (1) | CA2835281A1 (ja) |
ES (1) | ES2642883T3 (ja) |
WO (1) | WO2012166389A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10567795B2 (en) | 2012-01-20 | 2020-02-18 | Sony Corporation | Logical intra mode naming in HEVC video coding |
WO2023210599A1 (ja) * | 2022-04-25 | 2023-11-02 | 日本新薬株式会社 | Ddr1キナーゼ阻害剤としての化合物および医薬 |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR084290A1 (es) | 2010-12-15 | 2013-05-08 | Theravance Inc | Inhibidores de neprilisina, metodos para su preparacion e intermediarios utilizados en los mismos, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en la fabricacion de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por la inhibicion de nep |
ES2550324T3 (es) | 2010-12-15 | 2015-11-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina |
US8481044B2 (en) | 2011-02-17 | 2013-07-09 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
US8449890B2 (en) | 2011-02-17 | 2013-05-28 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
WO2012166390A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
CA2835216A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
JP6088047B2 (ja) | 2012-05-31 | 2017-03-01 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 一酸化窒素ドナーであるネプリライシン阻害剤 |
ES2710932T3 (es) | 2012-06-08 | 2019-04-29 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibidores de neprilisina |
RS55967B1 (sr) | 2012-06-08 | 2017-09-29 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibitori neprilizina |
DK2882716T3 (en) | 2012-08-08 | 2017-03-06 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
AR094929A1 (es) | 2013-02-28 | 2015-09-09 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2 |
WO2014134391A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors |
PT2964616T (pt) | 2013-03-05 | 2017-08-08 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inibidores da neprilisina |
EP3099668B1 (en) | 2014-01-30 | 2022-05-04 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors |
AU2015210983B2 (en) | 2014-01-30 | 2018-10-04 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
WO2016130650A1 (en) | 2015-02-11 | 2016-08-18 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | (2s, 4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-2-ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor |
RU2715241C2 (ru) | 2015-02-19 | 2020-02-26 | ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи | (2r,4r)-5-(5′-хлор-2′-фторбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-[(5-метилоксазол-2-карбонил)амино]пентановая кислота |
JP7306828B2 (ja) | 2016-03-08 | 2023-07-11 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 結晶性(2s,4r)-5-(5’-クロロ-2’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-(エトキシメチル)-4-(3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-カルボキサミド)-2-メチルペンタン酸およびその使用 |
CN113166204A (zh) | 2018-11-27 | 2021-07-23 | 诺华股份有限公司 | 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂的环状肽 |
UY38485A (es) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación |
JP2022507958A (ja) | 2018-11-27 | 2022-01-18 | ノバルティス アーゲー | 代謝障害の治療用のプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(pcsk9)阻害薬としての環状四量体化合物 |
WO2023084449A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Novartis Ag | Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1025242A (ja) * | 1995-06-30 | 1998-01-27 | Japan Energy Corp | 新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩及びその医薬用途 |
JP2003504301A (ja) * | 1998-04-01 | 2003-02-04 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー | インテグリンアンタゴニスト |
JP2004256435A (ja) * | 2003-02-26 | 2004-09-16 | Sankyo Co Ltd | 3−置換アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸類 |
US20100022599A1 (en) * | 2008-07-24 | 2010-01-28 | Seok-Ki Choi | Dual-acting antihypertensive agents |
KR20100043311A (ko) * | 2008-10-20 | 2010-04-29 | 주식회사 이큐스앤자루 | 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
JP2010526774A (ja) * | 2007-04-24 | 2010-08-05 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 二重の作用を有する血圧降下剤 |
WO2010136474A2 (en) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
WO2011005674A1 (en) * | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Theravance, Inc. | Dual-acting pyrazole antihypertensive agents |
WO2011011232A1 (en) * | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Theravance, Inc. | Dual-acting oxazole antihypertensive agents |
JP2014515402A (ja) * | 2011-05-31 | 2014-06-30 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ネプリライシン阻害剤 |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4189604A (en) | 1975-07-22 | 1980-02-19 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Bestatin |
US4206232A (en) | 1976-05-10 | 1980-06-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids |
IL58849A (en) | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JPS55355A (en) * | 1979-03-09 | 1980-01-05 | Nippon Kayaku Co Ltd | Preparation of (2s,3r) or (2s,3s)-3-amino-2-hyroxypropionic acid derivative |
FR2480747A1 (fr) | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
US4906615A (en) | 1980-12-18 | 1990-03-06 | Schering Corporation | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases |
US4722810A (en) | 1984-08-16 | 1988-02-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
US4939261A (en) | 1984-06-08 | 1990-07-03 | Ciba-Geigy Corporation | N-substituted butyramide derivatives useful for treatment of conditions responsive to inhibition of enkephalinase |
EP0225292A3 (en) | 1985-12-06 | 1988-11-30 | Ciba-Geigy Ag | Certain n-substituted butyramide derivatives |
US4929641B1 (en) | 1988-05-11 | 1994-08-30 | Schering Corp | Mercapto-acylamino acid antihypertensives |
KR880007441A (ko) | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
FR2623498B1 (fr) | 1987-11-24 | 1990-04-06 | Bioprojet Soc Civ | Nouveaux composes enantiomeres derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
GB8820844D0 (en) | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5599951A (en) | 1989-09-15 | 1997-02-04 | Societe Civile Bioprojet | Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy |
US5294632A (en) | 1991-05-01 | 1994-03-15 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives |
US5155100A (en) | 1991-05-01 | 1992-10-13 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives |
US5217996A (en) | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
US5508272A (en) | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
DE19510566A1 (de) | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
JPH11505522A (ja) | 1995-04-21 | 1999-05-21 | ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト | エンドセリン阻害剤としてのn−アロイルアミノ酸アミド |
WO1996039385A1 (en) | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Pfizer Inc. | Substituted n-(indole-2-carbonyl-) amides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors |
CA2179935C (en) * | 1995-06-30 | 2010-09-07 | Ryohei Kato | Novel dipeptide compound or pharmaceutically acceptable salt thereof and medical use thereof |
US6660756B2 (en) | 2001-03-28 | 2003-12-09 | Pfizer Inc. | N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase |
GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
CA2525502C (en) | 2003-05-21 | 2012-12-18 | Prosidion Limited | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase |
EP1493739A1 (fr) | 2003-07-03 | 2005-01-05 | Warner-Lambert Company LLC | Dérivés thiophényliques d'aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
WO2006027680A1 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Pfizer Limited | 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme |
AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
WO2007106708A2 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Novartis Ag | Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril |
NZ577910A (en) | 2007-01-12 | 2012-04-27 | Novartis Ag | Process for preparing 5-biphenyl-4-amino-2-methyl pentanoic acid |
US8212052B2 (en) | 2007-12-11 | 2012-07-03 | Theravance, Inc. | Dual-acting benzoimidazole antihypertensive agents |
AR070176A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-17 | Novartis Ag | Procesos de sintesis de inhibidores de nep, compuestos intermediarios y uso de los mismos en la sintesis |
US8236798B2 (en) | 2009-05-07 | 2012-08-07 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors |
BRPI1011657A2 (pt) | 2009-05-28 | 2019-04-16 | Novartis Ag | derivados aminopropiônicos substituídos como inibidores de neprilisina |
JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
BR112012017869A2 (pt) | 2010-01-22 | 2019-09-24 | Novartis Ag | "intermediários dos inibidores da endopeptidase neutraq e método de preparação dos mesmos" |
UY33200A (es) | 2010-01-26 | 2011-08-31 | Sanofi Aventis | Derivados de ácido 3-heteroaroilamino-propiónico sustituidos con oxígeno y su uso como productos farmacéuticos |
US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
-
2012
- 2012-05-18 WO PCT/US2012/038517 patent/WO2012166389A1/en active Application Filing
- 2012-05-18 CN CN201280026853.1A patent/CN103748070B/zh active Active
- 2012-05-18 US US13/475,017 patent/US8686184B2/en active Active
- 2012-05-18 JP JP2014513549A patent/JP5885832B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-18 CA CA2835281A patent/CA2835281A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-18 ES ES12724046.3T patent/ES2642883T3/es active Active
- 2012-05-18 EP EP12724046.3A patent/EP2714648B1/en active Active
-
2015
- 2015-12-24 JP JP2015251113A patent/JP2016047846A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1025242A (ja) * | 1995-06-30 | 1998-01-27 | Japan Energy Corp | 新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩及びその医薬用途 |
JP2003504301A (ja) * | 1998-04-01 | 2003-02-04 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー | インテグリンアンタゴニスト |
JP2004256435A (ja) * | 2003-02-26 | 2004-09-16 | Sankyo Co Ltd | 3−置換アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸類 |
JP2010526774A (ja) * | 2007-04-24 | 2010-08-05 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 二重の作用を有する血圧降下剤 |
US20100022599A1 (en) * | 2008-07-24 | 2010-01-28 | Seok-Ki Choi | Dual-acting antihypertensive agents |
KR20100043311A (ko) * | 2008-10-20 | 2010-04-29 | 주식회사 이큐스앤자루 | 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
WO2010136474A2 (en) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
WO2011005674A1 (en) * | 2009-07-07 | 2011-01-13 | Theravance, Inc. | Dual-acting pyrazole antihypertensive agents |
WO2011011232A1 (en) * | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Theravance, Inc. | Dual-acting oxazole antihypertensive agents |
JP2014515402A (ja) * | 2011-05-31 | 2014-06-30 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ネプリライシン阻害剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6015038929; Bioorganic & Medicinal Chemistry 17, 2009, 2336-2350 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10567795B2 (en) | 2012-01-20 | 2020-02-18 | Sony Corporation | Logical intra mode naming in HEVC video coding |
US10623772B2 (en) | 2012-01-20 | 2020-04-14 | Sony Corporation | Logical intra mode naming in HEVC video coding |
US11012712B2 (en) | 2012-01-20 | 2021-05-18 | Sony Corporation | Logical intra mode naming in HEVC video coding |
US11412255B2 (en) | 2012-01-20 | 2022-08-09 | Sony Corporation | Logical intra mode naming in HEVC video coding |
WO2023210599A1 (ja) * | 2022-04-25 | 2023-11-02 | 日本新薬株式会社 | Ddr1キナーゼ阻害剤としての化合物および医薬 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8686184B2 (en) | 2014-04-01 |
WO2012166389A1 (en) | 2012-12-06 |
CN103748070B (zh) | 2015-06-24 |
JP5885832B2 (ja) | 2016-03-16 |
ES2642883T3 (es) | 2017-11-20 |
EP2714648B1 (en) | 2017-08-16 |
JP2016047846A (ja) | 2016-04-07 |
US20120308588A1 (en) | 2012-12-06 |
EP2714648A1 (en) | 2014-04-09 |
CA2835281A1 (en) | 2012-12-06 |
CN103748070A (zh) | 2014-04-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5885832B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP5959074B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
US10744104B2 (en) | Neprilysin inhibitors | |
JP5959075B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP5959066B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 | |
JP5944922B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP6088047B2 (ja) | 一酸化窒素ドナーであるネプリライシン阻害剤 | |
JP5959065B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 | |
JP5944921B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP6092390B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP6162230B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP2018203761A (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP2018199710A (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP2018199709A (ja) | ネプリライシン阻害剤としての5−ビフェニル−4−ヘテロアリールカルボニルアミノ−ペンタン酸誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150225 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150225 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150917 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150929 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151224 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160120 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160209 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5885832 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |