ES2710932T3 - Inhibidores de neprilisina - Google Patents
Inhibidores de neprilisina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2710932T3 ES2710932T3 ES13733129T ES13733129T ES2710932T3 ES 2710932 T3 ES2710932 T3 ES 2710932T3 ES 13733129 T ES13733129 T ES 13733129T ES 13733129 T ES13733129 T ES 13733129T ES 2710932 T3 ES2710932 T3 ES 2710932T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- chrd
- nhc
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 471
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 142
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 39
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 39
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims abstract description 20
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 claims description 54
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 39
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 34
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 16
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 16
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 16
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 16
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 claims description 15
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 claims description 15
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 claims description 15
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 claims description 12
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 claims description 11
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 8
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 6
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 6
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims description 5
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 5
- 239000002536 vasopressin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 229940122155 Bradykinin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 claims description 3
- 229940127473 Prostaglandin Receptor Agonists Drugs 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 3
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 claims description 3
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 claims description 3
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 claims description 3
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 claims description 3
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 claims description 2
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127406 Estrogen Receptor Agonists Drugs 0.000 claims description 2
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002857 endothelin converting enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims 2
- 101150063022 CHRD gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100274355 Danio rerio chd gene Proteins 0.000 claims 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 claims 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 claims 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 375
- -1 ferric Chemical compound 0.000 description 318
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 218
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 203
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 101
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 101
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 100
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 78
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 73
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 description 59
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 50
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 44
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 44
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 42
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 42
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 35
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 35
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 26
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 25
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HKEVXTXVLIGUTP-OAHLLOKOSA-N (2R)-3-[amino-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl]amino]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC=C(C=C1)CN(N)C[C@H](C(=O)O)O)F HKEVXTXVLIGUTP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 10
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 10
- DUHLEZIBCUNQRQ-QGZVFWFLSA-N (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[(3-methoxy-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]amino]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound O1N=C(OC)C=C1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(O)=O)CC1=CC=C(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)F)C=C1 DUHLEZIBCUNQRQ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 8
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 8
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 8
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- 241001553178 Arachis glabrata Species 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- QEUJTWGYWBFPHO-OAQYLSRUSA-N (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[(3-oxo-2-phenyl-1h-1,2,4-triazole-5-carbonyl)amino]amino]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC=1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F QEUJTWGYWBFPHO-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N chloromethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCCl BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 5
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OCCl JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SGVLYMGNAOOXCQ-HXUWFJFHSA-N (2r)-3-[[(3-acetyl-1h-pyrazole-5-carbonyl)amino]-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl]amino]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound N1N=C(C(=O)C)C=C1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(O)=O)CC1=CC=C(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)F)C=C1 SGVLYMGNAOOXCQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 4
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 4
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 4
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BNNODLZYXWQEES-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC=CC=2)F)=N1 BNNODLZYXWQEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N chloromethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCl RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- MGIYCRUAYQQSNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1Br MGIYCRUAYQQSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- YKNYRRVISWJDSR-UHFFFAOYSA-N methyl oxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CO1 YKNYRRVISWJDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 4
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- HMBPCGJTEAIGSI-MRXNPFEDSA-N (2r)-3-[[4-(3-chlorophenyl)phenyl]methyl-[(3-oxo-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]amino]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound C=1C(O)=NOC=1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 HMBPCGJTEAIGSI-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- CLZMDEXZHTVILM-OAHLLOKOSA-N (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-(2h-tetrazole-5-carbonylamino)amino]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound N=1N=NNC=1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F CLZMDEXZHTVILM-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- AYLVZFJAEPZMHQ-MGBGTMOVSA-N (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[(2-trityltetrazole-5-carbonyl)amino]amino]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound N1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=C1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F AYLVZFJAEPZMHQ-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 3
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 3
- FXKFFTMLFPWYFH-RDGPPVDQSA-N (4s,7s,12br)-7-[[(2s)-2-acetylsulfanyl-3-methylbutanoyl]amino]-6-oxo-2,3,4,7,8,12b-hexahydro-1h-pyrido[2,1-a][2]benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@@H](SC(C)=O)C(C)C)CC2=CC=CC=C2[C@H]2CCC[C@@H](C(O)=O)N21 FXKFFTMLFPWYFH-RDGPPVDQSA-N 0.000 description 3
- CLQKPAQEKMZEQN-GOSISDBHSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl (2r)-3-[amino-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound O1C(=O)OC(COC(=O)[C@H](O)CN(N)CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)F)=C1C CLQKPAQEKMZEQN-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- PSQZJKGXDGNDFP-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol Chemical compound OCC(F)(F)C(F)(F)F PSQZJKGXDGNDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJALWRLECNLAEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-3-oxo-1h-1,2,4-triazole-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1NC(C(=O)O)=NN1C1=CC=CC(Cl)=C1 QJALWRLECNLAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVRLTBIHUWUGAR-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(4-phenylphenyl)-2-(phosphonomethylamino)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)NCCC(=O)O)NCP(O)(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MVRLTBIHUWUGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMMGHBYADJNEOC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound COC=1C=C(C(O)=O)ON=1 WMMGHBYADJNEOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVSIPEVYRLVPPX-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2-phenyl-1h-1,2,4-triazole-5-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(=O)O)=NC(=O)N1C1=CC=CC=C1 IVSIPEVYRLVPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CCl QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 102100035765 Angiotensin-converting enzyme 2 Human genes 0.000 description 3
- 108090000975 Angiotensin-converting enzyme 2 Proteins 0.000 description 3
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 3
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 3
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 3
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 3
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 3
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N Phosphoramidon Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 3
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 3
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 3
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 3
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 3
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 3
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 3
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000003119 guanylate cyclase activator Substances 0.000 description 3
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 3
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 3
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N phosphoramidon Chemical compound O([P@@](O)(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)C(O)=O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N 0.000 description 3
- 108010072906 phosphoramidon Proteins 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 2
- BVWWBUDGHVHAEG-QGZVFWFLSA-N (2r)-3-[[4-(2,5-dichlorophenyl)phenyl]methyl-[(1-hydroxytriazole-4-carbonyl)amino]amino]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound C=1N(O)N=NC=1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl BVWWBUDGHVHAEG-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- BCHOEELKJZKDET-GOSISDBHSA-N (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]amino]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C[C@@H](O)C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F BCHOEELKJZKDET-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- SGFFRVRJYVOEKE-MRXNPFEDSA-N (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[(2-oxo-3h-1,3-thiazole-5-carbonyl)amino]amino]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound C=1N=C(O)SC=1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F SGFFRVRJYVOEKE-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- MHAZYSLEVMLXCT-OAQYLSRUSA-N (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[[2-(3-chlorophenyl)-3-oxo-1h-1,2,4-triazole-5-carbonyl]amino]amino]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound N1=C(O)N(C=2C=C(Cl)C=CC=2)N=C1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F MHAZYSLEVMLXCT-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- DYVXLFGZOUVHLL-HSZRJFAPSA-N (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[[3-(2-fluorophenyl)-1,2-oxazole-5-carbonyl]amino]amino]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound C=1C(C=2C(=CC=CC=2)F)=NOC=1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F DYVXLFGZOUVHLL-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- OTGHWLKHGCENJV-UWTATZPHSA-N (2r)-oxirane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N (2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N 0.000 description 2
- WOVRTBFSWOVRST-ROUUACIJSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-(2-carboxyethylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCC(=O)O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WOVRTBFSWOVRST-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 2
- JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,2,4-trimethylpentyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)C(O)C(C)(C)COC(=O)C(C)=C JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 2
- UNMJSSQZDQBGDS-OCFLPWLCSA-N (3s)-4-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[[(2s)-2-methylbutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[2-[4-(naphthalene-2-carbonylamino)phenyl]acetyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutan Chemical compound C1=CC(CC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 UNMJSSQZDQBGDS-OCFLPWLCSA-N 0.000 description 2
- SVJMLYUFVDMUHP-XIFFEERXSA-N (4S)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid O5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)propyl] ester O3-methyl ester Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)OCCCN2CCC(CC2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SVJMLYUFVDMUHP-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 2
- MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NO1 MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIQWGNXNIJSPQP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN(O)N=N1 WIQWGNXNIJSPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-nitro-2-(2-nitrophenyl)-4-oxochromen-8-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2[N+]([O-])=O)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFEBFAOQWZALHJ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(O)S1 WFEBFAOQWZALHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIZIMKCCDHFOSS-UHFFFAOYSA-N 2-trityltetrazole-5-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(=O)O)N=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YIZIMKCCDHFOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKNZBNHVVQIRTO-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1N=NNN=1 IKNZBNHVVQIRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCTDTVUDURCGFX-LLVKDONJSA-N 3-[[(2s)-2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 ZCTDTVUDURCGFX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- MVRLTBIHUWUGAR-KRWDZBQOSA-N 3-[[(2s)-3-(4-phenylphenyl)-2-(phosphonomethylamino)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@@H](C(=O)NCCC(=O)O)NCP(O)(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MVRLTBIHUWUGAR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- HFBWRCZRDIVAMQ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)C=1C=C(C(O)=O)NN=1 HFBWRCZRDIVAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- DOBNVUFHFMVMDB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-carboxypropanoylamino)-2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pentanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(CC(C)C(O)=O)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DOBNVUFHFMVMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- CMIRWXFQPVROKZ-UHFFFAOYSA-N 5h-2-benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CN=CC2=CC=CC=C21 CMIRWXFQPVROKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJVKOEVEFLXJES-UHFFFAOYSA-N 7-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]heptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCNC(=O)C(CS)CC1=CC=CC=C1 KJVKOEVEFLXJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021052 AP 811 Proteins 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 2
- 102000001921 Aminopeptidase P Human genes 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039339 Atrial natriuretic peptide receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 2
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 2
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 2
- 239000002051 C09CA08 - Olmesartan medoxomil Substances 0.000 description 2
- 239000003861 C09CA09 - Azilsartan medoxomil Substances 0.000 description 2
- ORBQVMWRTGGERT-SECBINFHSA-N C1=CC(=CC=C1CN(C[C@H](C(=O)O)O)N)Br Chemical compound C1=CC(=CC=C1CN(C[C@H](C(=O)O)O)N)Br ORBQVMWRTGGERT-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 description 2
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020750 Dipeptidyl peptidase 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 2
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N Fluvoxamine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000931862 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 3 Proteins 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 2
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 2
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010085867 SCH 32615 Proteins 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005478 Saprisartan Substances 0.000 description 2
- DUEWVPTZCSAMNB-UHFFFAOYSA-N Saprisartan Chemical compound NC(=O)C=1N(CC=2C=C3C(Br)=C(OC3=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)NS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(CC)=NC=1C1CC1 DUEWVPTZCSAMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010083387 Saralasin Proteins 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010036928 Thiorphan Proteins 0.000 description 2
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038900 X-Pro aminopeptidase Proteins 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- DHPKAXMDBPOPSV-UHFFFAOYSA-N [(4-bromophenyl)methylamino]carbamic acid Chemical compound OC(=O)NNCC1=CC=C(Br)C=C1 DHPKAXMDBPOPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUMKQZVEZSXWBY-HNNXBMFYSA-N [[(1s)-2-(4-phenylphenyl)-1-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound C([C@H](NCP(O)(=O)O)C1=NNN=N1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UUMKQZVEZSXWBY-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 2
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 2
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 229960001211 azilsartan medoxomil Drugs 0.000 description 2
- QJFSABGVXDWMIW-UHFFFAOYSA-N azilsartan medoxomil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C=3NC(=O)ON=3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C QJFSABGVXDWMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N benzyl (2s)-2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@@H](CSC(C)=O)CC=1C=C2OCOC2=CC=1)C)OCC1=CC=CC=C1 KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 2
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 2
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 2
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- ZTWZVMIYIIVABD-OEMFJLHTSA-N candoxatril Chemical compound C([C@@H](COCCOC)C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1(C(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](CC2)C(O)=O)CCCC1 ZTWZVMIYIIVABD-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 229950004548 candoxatril Drugs 0.000 description 2
- ACZWIDANLCXHBM-HRCADAONSA-N candoxatrilat Chemical compound N([C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(O)=O)C(=O)C1(C[C@@H](COCCOC)C(O)=O)CCCC1 ACZWIDANLCXHBM-HRCADAONSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N dapoxetine Chemical compound C1([C@H](CCOC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N(C)C)=CC=CC=C1 USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229960005217 dapoxetine Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- SRPXSILJHWNFMK-ZBEGNZNMSA-N desmethylsertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)N)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SRPXSILJHWNFMK-ZBEGNZNMSA-N 0.000 description 2
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical class O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 2
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 2
- 229960005086 escitalopram oxalate Drugs 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229950005203 fasidotril Drugs 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 2
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 2
- 229960002107 fluvoxamine maleate Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 2
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 2
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 2
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 2
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N icatibant Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2SC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H]3CCCC[C@@H]32)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C[C@@H](O)C1 QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N 0.000 description 2
- 108700023918 icatibant Proteins 0.000 description 2
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 2
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 2
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 2
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 2
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010800 niguldipine Drugs 0.000 description 2
- VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N niludipine Chemical compound CCCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOCCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000109 niludipine Drugs 0.000 description 2
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 2
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 2
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 2
- WIQRCHMSJFFONW-UHFFFAOYSA-N norfluoxetine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WIQRCHMSJFFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 2
- 229960001199 olmesartan medoxomil Drugs 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 2
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- OGJIKQZDJPWHKV-HSZRJFAPSA-N phenacyl (2r)-3-[[4-(3-chlorophenyl)phenyl]methyl-[(3-oxo-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound C([C@@H](O)C(=O)OCC(=O)C=1C=CC=CC=1)N(NC(=O)C=1ON=C(O)C=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 OGJIKQZDJPWHKV-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N sacubitril Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006241 saprisartan Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 2
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 2
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 description 2
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 2
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N thiorphan Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 2
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 2
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- PTJADDMMFYXMMG-LJQANCHMSA-N (1r)-1-(4-fluorophenyl)-1-[3-(methylamino)propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCNC)=CC=C(F)C=C1 PTJADDMMFYXMMG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- YXBQLONCIPUQKO-UJPOAAIJSA-N (1r)-1-[(3ar,5r,6s,6ar)-6-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound O1C(C)(C)O[C@@H]2[C@@H](OCCCN(C)C)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 YXBQLONCIPUQKO-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- NNTFPBXQPOQRBT-UHFFFAOYSA-N (2,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl NNTFPBXQPOQRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVUNEDQUJAIRAO-GFCCVEGCSA-N (2R)-3-[(4-bromophenyl)methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]amino]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound BrC1=CC=C(CN(NC(=O)OC(C)(C)C)C[C@H](C(=O)O)O)C=C1 KVUNEDQUJAIRAO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NMFHYSZGVPXOBJ-LJQANCHMSA-N (2R)-3-[[4-(3-chlorophenyl)phenyl]methyl-[(3-oxo-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]amino]-2-propanoyloxypropanoic acid Chemical compound C=1C(O)=NOC=1C(=O)NN(C[C@@H](OC(=O)CC)C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 NMFHYSZGVPXOBJ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- MBMNLKSEYDVUFP-HXUWFJFHSA-N (2R)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[(3-methoxy-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]amino]-2-propanoyloxypropanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC=C(C=C1)CN(NC(=O)C1=CC(=NO1)OC)C[C@H](C(=O)O)OC(CC)=O)F MBMNLKSEYDVUFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- HEEDZNAUTIARFJ-LJQANCHMSA-N (2R)-3-[[[3-(acetyloxymethoxy)-1,2-oxazole-5-carbonyl]amino]-[[4-(3-chlorophenyl)phenyl]methyl]amino]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound O1N=C(OCOC(=O)C)C=C1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(O)=O)CC1=CC=C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)C=C1 HEEDZNAUTIARFJ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-(3-methylphenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC(C)=C1 NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RKXVEXUAWGRFNP-MUUNZHRXSA-N (2r)-2-[2-[3-[2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)ethyl-methylamino]propoxy]-5-methoxyphenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)[C@H]1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCN(C)CCOC1=CC=C(OCO2)C2=C1 RKXVEXUAWGRFNP-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RCXDIQNUQGVZRG-GOSISDBHSA-N (2r)-3-[[4-(3-chlorophenyl)phenyl]methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]amino]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C[C@@H](O)C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 RCXDIQNUQGVZRG-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N (2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)C1CCCCC1 QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WJXAVNPIJIPGMN-PNGYUKAISA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[2-(methylamino)acetyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-methoxyphenyl)propanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]py Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC)C(C)C)C1=CC=C(OC)C=C1 WJXAVNPIJIPGMN-PNGYUKAISA-N 0.000 description 1
- ABBSOQIXYPZCKO-NHCYSSNCSA-N (2s)-2-[[(2s,3r)-3-phenyl-2-(sulfanylmethyl)butanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CS)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 ABBSOQIXYPZCKO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- YZEJNKFJIYNYMP-MGAVOHMASA-N (3S)-3-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N4CCC[C@H]4C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC5=CC=CC=C5)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN YZEJNKFJIYNYMP-MGAVOHMASA-N 0.000 description 1
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- SFHMSBLNHHDFCO-XMMPIXPASA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[(3-oxo-2-phenyl-1h-1,2,4-triazole-5-carbonyl)amino]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound O1C(=O)OC(COC(=O)[C@H](O)CN(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)F)NC(=O)C=2NC(=O)N(C=3C=CC=CC=3)N=2)=C1C SFHMSBLNHHDFCO-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- YKBWHSJFXCUOKS-AREMUKBSSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[[3-(2-fluorophenyl)-1,2-oxazole-5-carbonyl]amino]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound O1C(=O)OC(COC(=O)[C@H](O)CN(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)F)NC(=O)C=2ON=C(C=2)C=2C(=CC=CC=2)F)=C1C YKBWHSJFXCUOKS-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical class CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-ACJLOTCBSA-N (R,R)-labetalol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(C(O)=CC=1)C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QACMXJJLQXUOPQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCCCl.CCN=C=NCCCN(C)C QACMXJJLQXUOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 1,3,2$l^{2}-benzodioxabismin-4-one;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2C(=O)O[Bi]OC2=C1 QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CN1C(=O)CC(=O)N(C)C1=O VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-2-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]oxyhexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N1C(=O)C(CCCCN)OP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl cyclohexyl carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)OC1CCCCC1 ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- VSVXSEVCOXJVKY-KOCNETHOSA-N 1-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl (2R)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[[3-(2-fluorophenyl)-1,2-oxazole-5-carbonyl]amino]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound O=C([C@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1C(=CC=C(Cl)C=1)F)NC(=O)C=1ON=C(C=1)C=1C(=CC=CC=1)F)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 VSVXSEVCOXJVKY-KOCNETHOSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKQWZAKMZIAUCH-DUFHHEBNSA-N 121051-68-1 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LKQWZAKMZIAUCH-DUFHHEBNSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPOVMSRPJWCGPP-GOSISDBHSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[(3-methoxy-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound O1N=C(OC)C=C1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(=O)OCC(F)(F)C(F)(F)F)CC1=CC=C(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)F)C=C1 SPOVMSRPJWCGPP-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- ACDSWSMVPONRCT-XMMPIXPASA-N 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[[3-(2-fluorophenyl)-1,2-oxazole-5-carbonyl]amino]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(C=2C(=CC=CC=2)F)=NOC=1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(=O)OCC(F)(F)C(F)(F)F)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F ACDSWSMVPONRCT-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- CKLONJANQGBREW-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoropropan-1-ol Chemical compound CC(F)(F)CO CKLONJANQGBREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLIVRBFRQSOGQI-UHFFFAOYSA-N 2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzothiepin-3-yl)acetic acid Chemical compound S1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=C(CC(=O)O)C=C12 KLIVRBFRQSOGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OC(CC)CC2=C1 MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMQODGUTLZXUGZ-RPBOFIJWSA-N 2-[(3s)-3-[[1-[(2r)-2-ethoxycarbonyl-4-phenylbutyl]cyclopentanecarbonyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)CC1(CCCC1)C(=O)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XMQODGUTLZXUGZ-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- HSHVZRILAMZYHY-WXSGKXQHSA-N 2-[(4R,7S,10S,13S,16S,19R,22S,28R,31S,34S,37S)-31-benzyl-10-[(2S)-butan-2-yl]-19-butyl-13,22-bis(3-carbamimidamidopropyl)-4-[[(2S)-1-[(2S,5R)-2-(3-carbamimidamidopropyl)-5-carbamoyl-3-oxopiperazin-1-yl]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-37-(heptanoylamino)-7-(hydroxymethyl)-34-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-28-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-undecaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-undecazacyclooctatriacont-16-yl]acetic acid Chemical compound CCCCCCC(=O)N[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCCC)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC1=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N1C[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CCCNC(N)=N)C(N)=O HSHVZRILAMZYHY-WXSGKXQHSA-N 0.000 description 1
- PRKWVSHZYDOZLP-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-2-phenyl-3h-inden-5-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C1C2=CC(OCC(O)=O)=C(Cl)C(Cl)=C2C(=O)C1(C)C1=CC=CC=C1 PRKWVSHZYDOZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-3-[[1-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHTQHHLSGVOGQR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-4-ium-1-yl]ethanesulfonate Chemical compound OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1.OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 UHTQHHLSGVOGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUOJXZPIYUATO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(acetylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]acetic acid (phenylmethyl) ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CNC(=O)C(CSC(=O)C)CC1=CC=CC=C1 ODUOJXZPIYUATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxido-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCC(C)(C)CO1 NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KEDMCUFMIAKFLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylsulfonylbutane-1-thiol Chemical compound CS(=O)(=O)CCC(N)CS KEDMCUFMIAKFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)COC(N)=O GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005166 2-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- LVXPLCDKHYWGHU-AREMUKBSSA-N 2-methoxyethyl (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[[3-(2-fluorophenyl)-1,2-oxazole-5-carbonyl]amino]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(C=2C(=CC=CC=2)F)=NOC=1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(=O)OCCOC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F LVXPLCDKHYWGHU-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanethioic acid S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]-oxomethyl]amino]phenyl] ester Chemical compound C=1C=CC=C(SC(=O)C(C)C)C=1NC(=O)C1(CC(CC)CC)CCCCC1 YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAGOGRRMCAUIGW-HHHXNRCGSA-N 2-methylpropyl (2R)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[[3-(2-fluorophenyl)-1,2-oxazole-5-carbonyl]amino]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(C=2C(=CC=CC=2)F)=NOC=1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(=O)OCC(C)C)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F AAGOGRRMCAUIGW-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- LINRRESFBRQROF-XMMPIXPASA-N 2-methylpropyl (2r)-3-[[(3-acetyl-1h-pyrazole-5-carbonyl)amino]-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(C(C)=O)=NNC=1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(=O)OCC(C)C)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F LINRRESFBRQROF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- PNJSPHALMYFIML-RUZDIDTESA-N 2-methylpropyl (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[(3-oxo-2-phenyl-1h-1,2,4-triazole-5-carbonyl)amino]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC=1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(=O)OCC(C)C)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F PNJSPHALMYFIML-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- WHNUWEJJFXINKI-AREMUKBSSA-N 2-morpholin-4-ylethyl (2r)-3-[[(3-acetyl-1h-pyrazole-5-carbonyl)amino]-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound N1N=C(C(=O)C)C=C1C(=O)NN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1C(=CC=C(Cl)C=1)F)C[C@@H](O)C(=O)OCCN1CCOCC1 WHNUWEJJFXINKI-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-N-(1-phenylethyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGEOSEWIWYSNEI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-carbamoylcyclohexyl)propanoic acid Chemical class OC(=O)CCC1(C(=O)N)CCCCC1 VGEOSEWIWYSNEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCO PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLZMRGRLCWCLFW-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(3-bromophenyl)tetrazol-2-yl]-1-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound BrC1=CC=CC(C2=NN(CCC(=O)N3CCCCC3)N=N2)=C1 PLZMRGRLCWCLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWLFRMJMKXSMSR-KOENEWCDSA-N 3-[[(2s)-2-[[1-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound O1C(C)(C)OCC1COC(=O)C(N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GWLFRMJMKXSMSR-KOENEWCDSA-N 0.000 description 1
- VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCOCC1 VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBKWNJVQSFBLQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C MBKWNJVQSFBLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCTOLMMTYSGTDA-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCCO QCTOLMMTYSGTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEQSUJXHFAXJOW-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CO JEQSUJXHFAXJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBZNJGHIKXAKQE-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-phenyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(O)CCC1NC1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NC2=C1C=CN2 RBZNJGHIKXAKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LTSOENFXCPOCHG-GQCTYLIASA-N 4-chloro-6-[[(e)-3-oxobut-1-enyl]amino]-1-n-prop-2-enylbenzene-1,3-disulfonamide Chemical compound CC(=O)\C=C\NC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(=O)(=O)NCC=C LTSOENFXCPOCHG-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 4-chloro-N-[(2S,6R)-2,6-dimethyl-1-piperidinyl]-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CXSJGNHRBWJXEA-UHFFFAOYSA-N 5,12-dihydrophthalazino[3,2-b]phthalazine-7,14-dione Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)N2N1C(=O)C1=CC=CC=C1C2 CXSJGNHRBWJXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEOZYYOUKGGSBJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxybenzoyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C(O)=O HEOZYYOUKGGSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- QPGGEKPRGVJKQB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-11-methyl-6-benzo[b][1,4]benzodiazepinone Chemical compound O=C1N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2N(C)C2=CC=CC=C21 QPGGEKPRGVJKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQHLRGARXNPFCF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[(5-chlorothiophen-2-yl)sulfonylamino]-n-(4-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)benzamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCOCC2)C=C1 PQHLRGARXNPFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIEAVVIJPFEHCX-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-7-propyl-4a,7a-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=C(C=C1C1=NC2C(N(CC)C=C2CCC)C(=O)N1)S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 YIEAVVIJPFEHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROKAAIPBSCMJN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2,4-dimethyl-8-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2C(O)=CC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 YROKAAIPBSCMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLJAPHMBAMBVKL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-propyl-8-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-3h-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-one Chemical compound CCCC=1N=C(C)N2NC(=O)N=C2C=1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 OLJAPHMBAMBVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 50867-57-7 Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDCJFONQCRLHND-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[(4-fluorophenyl)methyl]-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=C(F)C=C1 JDCJFONQCRLHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOGOQXCGBMIJV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(3,4-dichlorophenyl)-5-hydroxy-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6}-benzothiepine-4-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ANOGOQXCGBMIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 1
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 102000001838 Angiotensin II receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050009086 Angiotensin II receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005485 Azilsartan Substances 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 1
- VYCMAAOURFJIHD-PJNXIOHISA-N BQ 123 Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 VYCMAAOURFJIHD-PJNXIOHISA-N 0.000 description 1
- BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N Benzylhydrochlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010000271 CGS 25155 Proteins 0.000 description 1
- 108010055649 CYT006-AngQb Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N Cinalong Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC\C=C\C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 241000744472 Cinna Species 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENBAISIHCWPKP-UHFFFAOYSA-N Clofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NENBAISIHCWPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMWFZKOWULPGT-UHFFFAOYSA-N Clorexolone Chemical compound C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C1CCCCC1 VPMWFZKOWULPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URRAHSMDPCMOTH-LNLFQRSKSA-N Denagliptin Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)C1=CC=C(F)C=C1 URRAHSMDPCMOTH-LNLFQRSKSA-N 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQXVERRYBYGQJZ-WRPDIKACSA-N Enalkiren Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](NC(=O)CC(C)(C)N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC1CCCCC1)[C@@H](O)[C@@H](O)CC(C)C)CC1=CN=CN1 KQXVERRYBYGQJZ-WRPDIKACSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000030168 Endothelin A Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010090549 Endothelin A Receptor Proteins 0.000 description 1
- YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N Epanolol Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1OCC(O)CNCCNC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N Ethiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(CC)NC2=C1 VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N Feprazone Chemical compound O=C1C(CC=C(C)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000780028 Homo sapiens Natriuretic peptides A Proteins 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N Hypadil (TN) Chemical compound C1C(O[N+]([O-])=O)COC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020875 Idiopathic pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- LINHZVMHXABQLB-ZDUSSCGKSA-N Isoboldine Chemical compound CN1CCC2=CC(OC)=C(O)C3=C2[C@@H]1CC1=C3C=C(OC)C(O)=C1 LINHZVMHXABQLB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 206010024419 Libido decreased Diseases 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N Mefruside Chemical compound C=1C=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=CC=1S(=O)(=O)N(C)CC1(C)CCCO1 SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N Metaxalone Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OCC2OC(=O)NC2)=C1 IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N Metoprolol succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 239000005474 Milfasartan Substances 0.000 description 1
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-pyridinesulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(C=2OC=NN=2)C=C1 FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical class O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000026 Pentaerythritol tetranitrate Substances 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005477 Pratosartan Substances 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N Pronethalol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(O)CNC(C)C)=CC=C21 HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118169 Prostaglandin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000005479 Ripisartan Substances 0.000 description 1
- 108010035990 SC 46542 Proteins 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N Salmefamol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- 108700028065 Sar(1)-Me-Tyr(4)- angiotensin II Proteins 0.000 description 1
- 108010010153 Sch 34826 Proteins 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N Tertatalol Chemical compound C1CCSC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- ZROUQTNYPCANTN-UHFFFAOYSA-N Tiapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC1(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)S(=O)(=O)CCCS1(=O)=O ZROUQTNYPCANTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010001957 Ularitide Proteins 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078660 Vaseretic Proteins 0.000 description 1
- GYKFWCDBQAFCLJ-RTWAWAEBSA-N [(2s,3s)-8-chloro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=C(Cl)C=C2S1 GYKFWCDBQAFCLJ-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- NAWONSJSDHKUOC-UHFFFAOYSA-N [[4-(3-chlorophenyl)phenyl]methylamino]carbamic acid Chemical compound C1=CC(CNNC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 NAWONSJSDHKUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUMPSVPHCDJCMD-UHFFFAOYSA-N abitesartan Chemical compound C1CCCC1(C(O)=O)CN(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ZUMPSVPHCDJCMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010933 abitesartan Drugs 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229940077422 accupril Drugs 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBZYNINTWCLDQA-UHKVWXOHSA-N acetic acid;(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[2-(methylamino)acetyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)prop Chemical compound O.CC(O)=O.C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YBZYNINTWCLDQA-UHKVWXOHSA-N 0.000 description 1
- TVWAEQRFKRTYIG-JIDHJSLPSA-N acetic acid;4-[(1r)-2-[6-[2-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]ethoxy]hexylamino]-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound CC(O)=O.C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 TVWAEQRFKRTYIG-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- DFHLTPAVOCIJPW-XMMPIXPASA-N acetyloxymethyl (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[(3-oxo-2-phenyl-1h-1,2,4-triazole-5-carbonyl)amino]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC=1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(=O)OCOC(=O)C)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F DFHLTPAVOCIJPW-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077379 adcirca Drugs 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 1
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002133 almotriptan Drugs 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 1
- 229950007019 ambuside Drugs 0.000 description 1
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008930 amfenac Drugs 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950010999 amiprilose Drugs 0.000 description 1
- LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N amosulalol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)C1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010351 amosulalol Drugs 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N anacetrapib Chemical compound COC1=CC(F)=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)O[C@H](C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)[C@@H]1C MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N 0.000 description 1
- 229950000285 anacetrapib Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950004699 anirolac Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010731 arotinolol Drugs 0.000 description 1
- BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N arotinolol Chemical compound S1C(SCC(O)CNC(C)(C)C)=NC(C=2SC(=CC=2)C(N)=O)=C1 BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950007878 ataciguat Drugs 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 108010038640 atrial natriuretic factor receptor A Proteins 0.000 description 1
- WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N avanafil Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(N2[C@@H](CCC2)CO)=NC=C1C(=O)NCC1=NC=CC=N1 WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960000307 avanafil Drugs 0.000 description 1
- WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N avitriptan Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1CCCN(CC1)CCN1C1=NC=NC=C1OC WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002360 avitriptan Drugs 0.000 description 1
- 229950011524 avosentan Drugs 0.000 description 1
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002731 azilsartan Drugs 0.000 description 1
- IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N azosemide Chemical compound C=1C=CSC=1CNC=1C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=1C1=NN=N[N]1 IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004988 azosemide Drugs 0.000 description 1
- 229960004374 befunolol Drugs 0.000 description 1
- ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N befunolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004067 benazeprilat Drugs 0.000 description 1
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N benazeprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N benidipine Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 1
- 229960004916 benidipine Drugs 0.000 description 1
- FEJKLNWAOXSSNR-UHFFFAOYSA-N benorilate Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O FEJKLNWAOXSSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004277 benorilate Drugs 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- NGYQCCBRERZOHX-LRSLUSHPSA-N benzyl (2s,4r)-1-[(2s,9r)-9-(acetylsulfanylmethyl)-10-oxoazecane-2-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound N1C(=O)[C@H](CSC(=O)C)CCCCCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C[C@@H](O)C1 NGYQCCBRERZOHX-LRSLUSHPSA-N 0.000 description 1
- ODUOJXZPIYUATO-IBGZPJMESA-N benzyl 2-[[(2r)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoyl]amino]acetate Chemical compound C([C@@H](CSC(=O)C)C(=O)NCC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ODUOJXZPIYUATO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229950007003 benzylhydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M beraprost sodium Chemical compound [Na+].O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC([O-])=O YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 1
- HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N bevantolol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYVIGTWSQPCLF-NWDGAFQWSA-N bicifadine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@@]1(CNC2)[C@H]2C1 OFYVIGTWSQPCLF-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 229950010365 bicifadine Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N bosentan hydrate Chemical compound O.COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229950005341 bucindolol Drugs 0.000 description 1
- CIJVBYRUFLGDHY-UHFFFAOYSA-N bucumolol Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C2C CIJVBYRUFLGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002568 bucumolol Drugs 0.000 description 1
- AKLNLVOZXMQGSI-UHFFFAOYSA-N bufetolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC1OCCC1 AKLNLVOZXMQGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009385 bufetolol Drugs 0.000 description 1
- 229950008581 bunitrolol Drugs 0.000 description 1
- VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N bunitrolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000330 bupranolol Drugs 0.000 description 1
- HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N bupranolol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- HZIYHIRJHYIRQO-UHFFFAOYSA-N butazolamide Chemical compound CCCC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 HZIYHIRJHYIRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000426 butazolamide Drugs 0.000 description 1
- 229950009191 butofilolol Drugs 0.000 description 1
- NMBNQRJDEPOXCP-UHFFFAOYSA-N butofilolol Chemical compound CCCC(=O)C1=CC(F)=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C NMBNQRJDEPOXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- 229960004634 carazolol Drugs 0.000 description 1
- BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N carazolol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 229950008486 carperitide Drugs 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 108010029849 cenderitide Proteins 0.000 description 1
- 229950005717 cenderitide Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N cetamolol Chemical compound CNC(=O)COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003205 cetamolol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WUTYZMFRCNBCHQ-PSASIEDQSA-N cevimeline Chemical compound C1S[C@H](C)O[C@]21C(CC1)CCN1C2 WUTYZMFRCNBCHQ-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- 229960001314 cevimeline Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- ZTWZVMIYIIVABD-IQEXNZJNSA-N chembl2062138 Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1OC(=O)C(COCCOC)CC1(C(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](CC2)C(O)=O)CCCC1 ZTWZVMIYIIVABD-IQEXNZJNSA-N 0.000 description 1
- IHJCXVZDYSXXFT-UHFFFAOYSA-N chloraminophenamide Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O IHJCXVZDYSXXFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N chloro(chlorosulfonyloxy)methane Chemical compound ClCOS(Cl)(=O)=O PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N chlorzoxazone Chemical compound ClC1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003633 chlorzoxazone Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- JQRZBPFGBRIWSN-YOTVLOEGSA-N cilazapril monohydrate Chemical compound O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 JQRZBPFGBRIWSN-YOTVLOEGSA-N 0.000 description 1
- 229960003020 cilnidipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229950007733 clazosentan Drugs 0.000 description 1
- 229950000308 clentiazem Drugs 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- 229960002883 clofenamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004070 clopamide Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 229960004893 cloranolol Drugs 0.000 description 1
- XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N cloranolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005315 clorexolone Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N conivaptan Chemical compound C12=CC=CC=C2C=2[N]C(C)=NC=2CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000562 conivaptan Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N crotaleschenine Natural products O1C(=O)C(C)C(C)C(C)(O)C(=O)OCC2=CCN3C2C1CC3 QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 1
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- 229950010776 daglutril Drugs 0.000 description 1
- 229950004181 dalcetrapib Drugs 0.000 description 1
- FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N darusentan Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(O[C@H](C(O)=O)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950008833 darusentan Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229950010189 demexiptiline Drugs 0.000 description 1
- SEDQWOMFMIJKCU-UHFFFAOYSA-N demexiptiline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=NOCCNC)C2=CC=CC=C21 SEDQWOMFMIJKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010300 denagliptin Drugs 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 108700010883 dexecadotril Proteins 0.000 description 1
- 229950008996 dexecadotril Drugs 0.000 description 1
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- MXCPYJZDGPQDRA-UHFFFAOYSA-N dialuminum;2-acetyloxybenzoic acid;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O MXCPYJZDGPQDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003075 dibenzepin Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007956 diftalone Drugs 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 229950007942 dilevalol Drugs 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003524 dimetacrine Drugs 0.000 description 1
- RYQOGSFEJBUZBX-UHFFFAOYSA-N dimetacrine Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3C(C)(C)C2=C1 RYQOGSFEJBUZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229950008177 disulfamide Drugs 0.000 description 1
- RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N disulfamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- ODUOJXZPIYUATO-LJQANCHMSA-N ecadotril Chemical compound C([C@H](CSC(=O)C)C(=O)NCC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ODUOJXZPIYUATO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950001184 ecadotril Drugs 0.000 description 1
- 229950003102 efonidipine Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950000980 elisartan Drugs 0.000 description 1
- IDAWWPOAHPVPMY-UHFFFAOYSA-N elisartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 IDAWWPOAHPVPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229950006127 embusartan Drugs 0.000 description 1
- 108010049503 enalkiren Proteins 0.000 description 1
- 229950008153 enalkiren Drugs 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950002107 enolicam Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960002711 epanolol Drugs 0.000 description 1
- RINBGYCKMGDWPY-UHFFFAOYSA-N epitizide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(CSCC(F)(F)F)NS2(=O)=O RINBGYCKMGDWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010350 epitizide Drugs 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 229960000573 eprosartan mesylate Drugs 0.000 description 1
- DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N eprosartan methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004351 etafenone Drugs 0.000 description 1
- OEGDFSLNGABBKJ-UHFFFAOYSA-N etafenone Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 OEGDFSLNGABBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007164 ethiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- QXJWIYSXTDWBTG-GOSISDBHSA-N ethoxycarbonyloxymethyl (2R)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-(2H-tetrazole-5-carbonylamino)amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound N=1N=NNC=1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(=O)OCOC(=O)OCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F QXJWIYSXTDWBTG-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- ZUSQLJLIQWFSGB-HXUWFJFHSA-N ethoxycarbonyloxymethyl (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[(3-methoxy-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(OC)=NOC=1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(=O)OCOC(=O)OCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F ZUSQLJLIQWFSGB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- CFVRFIUQFQVEMU-XMMPIXPASA-N ethoxycarbonyloxymethyl (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[(3-oxo-2-phenyl-1h-1,2,4-triazole-5-carbonyl)amino]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC=1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(=O)OCOC(=O)OCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F CFVRFIUQFQVEMU-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 229950005098 ethoxzolamide Drugs 0.000 description 1
- OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N ethoxzolamide Chemical compound CCOC1=CC=C2N=C(S(N)(=O)=O)SC2=C1 OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCXMSJXIUVXKKG-QGZVFWFLSA-N ethyl (2r)-3-[amino-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound C1=CC(CN(N)C[C@@H](O)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F VCXMSJXIUVXKKG-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ZVQXPUMRSJGLSF-MSOLQXFVSA-N ethyl (2s)-2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(2-methylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](CSC(C)=O)CC1=CC=CC=C1C ZVQXPUMRSJGLSF-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- AZOPNLGKZVSIIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 10-chloro-3-(ethoxymethyl)-9-oxo-3,6-dihydro-2h-[1,4]dioxino[2,3-g]quinoline-8-carboxylate Chemical compound N1C=C(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1C=C1OC(COCC)COC1=C2Cl AZOPNLGKZVSIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBEHAOGLPHSQSL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2h-tetrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=NNN=1 JBEHAOGLPHSQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULANGSAJTINEBA-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(3-benzoylphenyl)-n-(trifluoromethylsulfonyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 ULANGSAJTINEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 1
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002602 fendiline Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002679 fentiazac Drugs 0.000 description 1
- 229960000489 feprazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007979 flufenisal Drugs 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- YONOBYIBNBCDSJ-UHFFFAOYSA-N forasartan Chemical compound N1=C(CCCC)N=C(CCCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)N=C1 YONOBYIBNBCDSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003641 forasartan Drugs 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- WOIWWYDXDVSWAZ-RTWAWAEBSA-N fosinoprilat Chemical compound C([C@@H](C[C@H]1C(=O)O)C2CCCCC2)N1C(=O)CP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 WOIWWYDXDVSWAZ-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960003018 fosinoprilat Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960002284 frovatriptan Drugs 0.000 description 1
- SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N frovatriptan Chemical compound C1=C(C(N)=O)[CH]C2=C(C[C@H](NC)CC3)C3=NC2=C1 SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 229950010931 furofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002607 heparin antagonist Substances 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056614 human NPPA Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000017020 hypoactive sexual desire disease Diseases 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- 229960001062 icatibant Drugs 0.000 description 1
- 229950009801 ilepatril Drugs 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003441 imipramine oxide Drugs 0.000 description 1
- QZIQORUGXBPDSU-UHFFFAOYSA-N imipramine oxide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[N+](C)([O-])C)C2=CC=CC=C21 QZIQORUGXBPDSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 1
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229950009607 indacrinone Drugs 0.000 description 1
- 229950008838 indenolol Drugs 0.000 description 1
- MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N indenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CC2 MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N isoxepac Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011455 isoxepac Drugs 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N 0.000 description 1
- 229960004408 lepirudin Drugs 0.000 description 1
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 description 1
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 1
- 229940097443 levitra Drugs 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 229960002006 linsidomine Drugs 0.000 description 1
- FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N linsidomine Chemical compound [N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- GKQWYZBANWAFMQ-UHFFFAOYSA-M lithium;2-hydroxypropanoate Chemical compound [Li+].CC(O)C([O-])=O GKQWYZBANWAFMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- MVYUCRDXZXLFSB-UHFFFAOYSA-N lodenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1CCOC(=O)OCCN(CC1)CCN1S(=O)(=O)C(C=1)=CC=C(OCC)C=1C(N1)=NC(=O)C2=C1C(CCC)=NN2C MVYUCRDXZXLFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005965 lofemizole Drugs 0.000 description 1
- SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N lofepramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007692 lomerizine Drugs 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N macitentan Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C=1C(NS(=O)(=O)NCCC)=NC=NC=1OCCOC1=NC=C(Br)C=N1 JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001039 macitentan Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 1
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940013798 meclofenamate Drugs 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004678 mefruside Drugs 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 229960004794 melitracen Drugs 0.000 description 1
- GWWLWDURRGNSRS-UHFFFAOYSA-N melitracen Chemical compound C1=CC=C2C(=CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3C(C)(C)C2=C1 GWWLWDURRGNSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003134 mepindolol Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- YXVZOBVWVRFPTE-UHFFFAOYSA-N metapramine Chemical compound CNC1CC2=CC=CC=C2N(C)C2=CC=CC=C12 YXVZOBVWVRFPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000509 metaxalone Drugs 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229960002330 methocarbamol Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVHMAXPGDZKAEJ-CYBMUJFWSA-N methyl (2r)-3-[(4-bromophenyl)methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](O)CN(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(Br)C=C1 KVHMAXPGDZKAEJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- YNSUYGIRKRKPNU-LJQANCHMSA-N methyl (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound C1=CC(CN(C[C@@H](O)C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F YNSUYGIRKRKPNU-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- YKNYRRVISWJDSR-GSVOUGTGSA-N methyl (2r)-oxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CO1 YKNYRRVISWJDSR-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- QVFVAKQHELFATN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-butyl-2-methyl-6-oxo-5-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pyrimidin-1-yl]methyl]thiophene-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)=C(CCCC)N=C(C)N1CC=1SC=CC=1C(=O)OC QVFVAKQHELFATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYVGOAYMIAQLHI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-1-[[2-fluoro-4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-6-oxopyridine-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=CC(C(=O)OC)=CC(=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1F LYVGOAYMIAQLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBFWUUBQSXVHHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(=O)NO1 BBFWUUBQSXVHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKOVLAELXMNMD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-2-phenyl-1h-1,2,4-triazole-5-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=NC(=O)N1C1=CC=CC=C1 WAKOVLAELXMNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 1
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000939 metoprolol succinate Drugs 0.000 description 1
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 229950003561 milfasartan Drugs 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 239000003604 miotic agent Substances 0.000 description 1
- 229950002245 mirodenafil Drugs 0.000 description 1
- 229950006616 miroprofen Drugs 0.000 description 1
- OJGQFYYLKNCIJD-UHFFFAOYSA-N miroprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CN(C=CC=C2)C2=N1 OJGQFYYLKNCIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 1
- 229960005285 mofebutazone Drugs 0.000 description 1
- REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N mofebutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NN1C1=CC=CC=C1 REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126403 monoamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N monocrotaline Chemical compound C1OC(=O)[C@](C)(O)[C@@](O)(C)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]2CCN3[C@@H]2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N 0.000 description 1
- QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N monocrotaline Natural products C1OC(=O)C(C)(O)C(O)(C)C(C)C(=O)OC2CCN3C2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118178 monopril Drugs 0.000 description 1
- 229950002481 moprolol Drugs 0.000 description 1
- LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N moprolol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)C LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 229950006549 moveltipril Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBWLTKFZAOSWSM-UHFFFAOYSA-N n-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=CN=CC=2)OC)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 YBWLTKFZAOSWSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GASFVSRUEBGMDI-UHFFFAOYSA-N n-aminohydroxylamine Chemical compound NNO GASFVSRUEBGMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- UPZVYDSBLFNMLK-UHFFFAOYSA-N nadoxolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CC(/N)=N/O)=CC=CC2=C1 UPZVYDSBLFNMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004501 nadoxolol Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- 102000027424 natriuretic peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008599 natriuretic peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 1
- 229960001267 nesiritide Drugs 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950000754 nipradilol Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GPTURHKXTUDRPC-UHFFFAOYSA-N noxiptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=NOCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GPTURHKXTUDRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 description 1
- 229950000973 omapatrilat Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 1
- 239000002337 osmotic diuretic agent Substances 0.000 description 1
- YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine-4,5-dione Chemical class O=C1NNOC1=O YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229950006493 paraflutizide Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960004321 pentaerithrityl tetranitrate Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229960000989 perhexiline Drugs 0.000 description 1
- CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N perhexiline Chemical compound C1CCCNC1CC(C1CCCCC1)C1CCCCC1 CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000002733 pharmacodynamic assay Methods 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 229960001085 piretanide Drugs 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 1
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 1
- KCTFTBCZZUBAKN-UHFFFAOYSA-N pratosartan Chemical compound CCCC1=NC=2CCCCC(=O)C=2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 KCTFTBCZZUBAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005649 pratosartan Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229950000992 pronetalol Drugs 0.000 description 1
- VQJRWCBJSXQCDQ-HHHXNRCGSA-N propan-2-yl (2r)-3-[[4-(3-chlorophenyl)phenyl]methyl-[[3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-1,2-oxazole-5-carbonyl]amino]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=NOC(C(=O)NN(C[C@@H](O)C(=O)OC(C)C)CC=2C=CC(=CC=2)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 VQJRWCBJSXQCDQ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- FBGBKXJFHKPGPO-HHHXNRCGSA-N propan-2-yloxycarbonyloxymethyl (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[[3-(2-fluorophenyl)-1,2-oxazole-5-carbonyl]amino]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(C=2C(=CC=CC=2)F)=NOC=1C(=O)NN(C[C@@H](O)C(=O)OCOC(=O)OC(C)C)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F FBGBKXJFHKPGPO-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFLBETLXDPBWTD-UHFFFAOYSA-N propizepine Chemical compound O=C1N(CC(C)N(C)C)C2=CC=CC=C2NC2=NC=CC=C21 YFLBETLXDPBWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002522 prostaglandin receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- FLSLEGPOVLMJMN-YSSFQJQWSA-N quinaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FLSLEGPOVLMJMN-YSSFQJQWSA-N 0.000 description 1
- 229960001007 quinaprilat Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229950000247 quincarbate Drugs 0.000 description 1
- JCBQCKFFSPGEDY-UHFFFAOYSA-N quinupramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1C(C1)C2CCN1CC2 JCBQCKFFSPGEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700040249 racecadotril Proteins 0.000 description 1
- KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N ramiprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N 0.000 description 1
- 229960002231 ramiprilat Drugs 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004702 remikiren Drugs 0.000 description 1
- ZHIQVOYGQFSRBZ-VQXQMPIVSA-N remikiren Chemical compound C([C@H](CS(=O)(=O)C(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1[N]C=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC1CCCCC1)[C@@H](O)[C@@H](O)C1CC1)C1=CC=CC=C1 ZHIQVOYGQFSRBZ-VQXQMPIVSA-N 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 208000015658 resistant hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229940039245 revatio Drugs 0.000 description 1
- 229960000529 riociguat Drugs 0.000 description 1
- WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N riociguat Chemical compound N1=C(N)C(N(C)C(=O)OC)=C(N)N=C1C(C1=CC=CN=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1F WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004910 ripisartan Drugs 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229950001879 salmefamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N saralasin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N 0.000 description 1
- 229960004785 saralasin Drugs 0.000 description 1
- 229960001379 saralasin acetate Drugs 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002805 secondary assay Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229950003367 semotiadil Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000004003 serotonin 1D agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 1
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940127296 soluble guanylate cyclase stimulator Drugs 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- GUTZRTRUIMWMJZ-UHFFFAOYSA-N teclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)(Cl)Cl)NS2(=O)=O GUTZRTRUIMWMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009303 teclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 1
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- UISARWKNNNHPGI-UHFFFAOYSA-N terodiline Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 UISARWKNNNHPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005383 terodiline Drugs 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003352 tertatolol Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229950000584 tezosentan Drugs 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000005458 thiazide-like diuretic Substances 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950003137 tiapamil Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 229950008411 tilisolol Drugs 0.000 description 1
- TWVUMMQUXMYOOH-UHFFFAOYSA-N tilisolol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)C=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C2=C1 TWVUMMQUXMYOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002345 tiopinac Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000245 toliprolol Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N tolvaptan Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)CCC1 GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001256 tolvaptan Drugs 0.000 description 1
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- 229950004514 torcetrapib Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 description 1
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 description 1
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- 229950000451 triflumidate Drugs 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 229950004678 tripamide Drugs 0.000 description 1
- UHLOVGKIEARANS-QZHINBJYSA-N tripamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(=O)NN2C[C@@H]3[C@H]4CC[C@H](C4)[C@@H]3C2)=C1 UHLOVGKIEARANS-QZHINBJYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000438 udenafil Drugs 0.000 description 1
- IUCCYQIEZNQWRS-DWWHXVEHSA-N ularitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 IUCCYQIEZNQWRS-DWWHXVEHSA-N 0.000 description 1
- 229950009436 ularitide Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 229940032178 vaseretic Drugs 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229950001124 xibenolol Drugs 0.000 description 1
- RKUQLAPSGZJLGP-UHFFFAOYSA-N xibenolol Chemical compound CC1=CC=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1C RKUQLAPSGZJLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000537 xipamide Drugs 0.000 description 1
- MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N xipamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Cl)C=C1O MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003684 zibotentan Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- FIKYECRHLXONOX-UHFFFAOYSA-N zolasartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(OC(=C2Br)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C2=C1 FIKYECRHLXONOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004433 zolasartan Drugs 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/653—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/653—Five-membered rings
- C07F9/65306—Five-membered rings containing two nitrogen atoms
- C07F9/65312—Five-membered rings containing two nitrogen atoms having the two nitrogen atoms in positions 1 and 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula X:**Fórmula** (i) Ra es F; Rb es Cl; X es**Fórmula** y cuando X es:**Fórmula** R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, - C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)- alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O- alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2,- CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y**Fórmula** o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; y cuando X es:**Fórmula** R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona entre -CH2OC(O)CH3 y -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]NH2; o R2 es H, R3 se selecciona de -OCH2OC(O)CH3 y -OCH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H; o**Fórmula** (ii) Ra es F; Rb es Cl; X es y R2 es H y R7 se selecciona entre -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)- CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y**Fórmula** o R2 se selecciona entre -C(O)- alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O- alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; o (iii) Ra es F; Rb es Cl; X es**Fórmula** y R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, - CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH,-CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CHRcO(O)O-alquilo C2-4,-CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd- NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y**Fórmula** R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; o (iv) Ra es F; Rb es Cl; X es R es H o -CH3; y R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3,-C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, - CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)-COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)Oalquilo C2-4, -CHRcOC(O)-O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O- alquilo C1-6, bencilo,
Description
DESCRIPCION
Inhibidores de neprilisina
Antecedentes de la invencion
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos que se metabolizan in vivo a compuestos que tienen actividad como inhibidores de la neprilisina. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos y procesos e intermedios para preparar estos compuestos y encuentra utilidad en los metodos de uso de estos compuestos para tratar enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardfaca, hipertension pulmonar y enfermedad renal.
Estado de la tecnica
El documento WO 2010/136474 A2 describe compuestos que tienen actividad de inhibicion de la neprilisina.
La Publicacion de Patente Estadounidense No. 2012/0157386, asignada en comun el 14 de diciembre de 2011 a Smith et al., describe compuestos novedosos que tienen actividad como inhibidores de la neprilisina. En particular, se describen los compuestos del genero:
Dependiendo de las variables, los compuestos dentro de este genero pueden referirse como la forma activa o como un profarmaco, que se metaboliza in vivo para generar la forma activa del compuesto.
Sin embargo, a pesar de estos compuestos, sigue existiendo la necesidad de compuestos y profarmacos dentro de este genero que tengan diferentes propiedades metabolicas y de escision. Por ejemplo, sigue existiendo la necesidad de compuestos activos y/o compuestos profarmacos que tengan una absorcion oral mejorada y de compuestos profarmacos que experimenten una escision rapida para formar el compuesto activo. Esta invencion esta dirigida a esa necesidad.
Resumen de la invencion
Un aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de la fórmula X:
en donde:
(i) Ra es F; Rb es Cl; X es
y cuando X es:
R2 es H y R7 se selecciona de-CFhCFb, -CH2CH(CH3)2 , -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3 , -CH2CF2CF3 , -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3,-CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6 , -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6 , y -P(O)(ORe)2 , y R7 es H; y
cuando X es:
R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona entre-CH2OC(O)CH3 y -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]NH2; o selecciona de -OCH2OC(O)CH3 y -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H; o
(ii) Ra es F; Rb es Cl; X es
y
R2 es H y R7 se selecciona entre -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4,
CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CHa)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)-CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , y R7 es H; o
(iii) Ra es F; Rb es Cl; X es
y R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CH(CHa)2 , -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3 , -CH2CF2CF3 , -C(CH3)(CF3)2 , -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , y R7 es H; o
(iv) Ra es F; Rb es Cl; X es
R es H o -CH3 ; y
R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)-COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)-O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)CHRdNH-C(O)O-alquilo C1-6, bencilo,
o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , y R7 es H; o R2 es -C(O)CH2NH2 y R7 es -CH2CH3 ; o
(v) Ra es F; Rb es Cl; X es
y
R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CH3 , -CH2CH(CHa)2 , -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3 , -CH2CF2CF3 , -C(CHa)(CFa)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcO-C(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6 , -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6 , y -P(O)(ORe)2 , y R7 es H; o
(vi) Ra es F; Rb es Cl; X es
y
R2 y R4 son H, y R7 se selecciona entre H, -CH2CH3 , -CH2CH(CH3)2, -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3 , -CH2CF2CF3 , -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo,
o R2 es H, R4 se selecciona de -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3 y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H; o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , R4 es H, y R7 es H; o R2 es H, R4 es -CH2OP(O)(ORe)2 o -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es -CH2CH3 o -CH2CH(CH3)2; o R2 es -C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, R4 es H, y R7 es -CH2CH3 o -CH2CH(CH3)2; o
(vii) Ra es F; Rb es Cl; X es
y
R2 y R4 son H, y R7 se selecciona de -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -CH2CF2CF3 , -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)-COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
o R2 es H, R4 se selecciona de -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3 y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y
R7 se selecciona de H y -CH2CH3 ; o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , y R4 y R7 son H; o
(viii) Ra es H; Rb es Cl; X es
y
R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3; o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , R3 es -OH, y R7 es H; o R2 es H, R3 se selecciona de -OCHRcOC(O)-alquilo C1-4, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NH2, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, y
y R7 es H; o
(ix) Ra es Cl; Rb es Cl; X es
y
R2 es H, R4 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -C(CHa)(CFa)2 , -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)- alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O- ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y
o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , R4 es -OH, y R7 es H; o R2 es H, R4 se selecciona de -OCHRcOC(O)-alquilo C1-4, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, y
y R7 es H;
donde cada Rc es independientemente H o alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3 , -CH(CH3)2, fenilo o bencilo; y cada Re es independientemente H, alquilo C1-6 o fenilo;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion proporciona compuestos que se metabolizan in vivo a compuestos que se ha encontrado que poseen actividad inhibidora de la enzima neprilisina (NEP). Por consiguiente, se espera que los compuestos de la invencion sean utiles y ventajosos como agentes terapeuticos para tratar pacientes que padecen una enfermedad o trastorno que se trata inhibiendo la enzima NEP o aumentando los niveles de sus sustratos peptidicos. Por lo tanto, la invencion encuentra utilidad en un metodo para tratar la hipertension, la insuficiencia cardfaca o la enfermedad renal, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion.
Otro aspecto de la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un vehteulo farmaceuticamente aceptable y un compuesto de la invencion.
Otro aspecto mas de la invencion se refiere a procedimientos y productos intermedios utiles para preparar compuestos de la invencion. Otro aspecto de la invencion se refiere a un proceso para preparar una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, que comprende poner en contacto un compuesto de formula I en forma de acido o base libre con una base o acido farmaceuticamente aceptable. En otros aspectos, la invencion se refiere a productos preparados por cualquiera de los procesos descritos en el presente documento, asf como a nuevos productos intermedios utilizados en dicho proceso.
Otro aspecto mas de la invencion se refiere al uso de un compuesto de formula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para la fabricacion de un medicamento, especialmente para la fabricacion de un medicamento util para tratar la hipertension, la insuficiencia cardfaca o la enfermedad renal. La invencion tambien encuentra utilidad en el uso de un compuesto de la invencion para inhibir una enzima NEP en un mairnfero, y en el uso de un compuesto de la invencion como herramienta de investigacion.
Descripcion detallada de la invencion
Cuando se describen los compuestos, composiciones, metodos y procesos de la invencion, los siguientes terminos tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. Ademas, como se usa en este documento, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen las formas plurales correspondientes, a menos que el contexto de uso indique claramente lo contrario. Los terminos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" tienen la intencion de ser inclusivos y significan que puede haber elementos adicionales distintos a los elementos enumerados. Todos los numeros que expresan cantidades de ingredientes, propiedades como el peso molecular, las condiciones de reaccion, etc., que se usan en este documento deben entenderse como modificados en todos los casos por el termino "aproximadamente", a menos que se indique lo contrario. Por consiguiente, los numeros que se exponen en el presente
documento son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se buscan obtener por la presente invencion. Al menos, y no como un intento de limitar la aplicacion de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada numero debe interpretarse al menos a la luz de los dfgitos significativos informados y mediante la aplicacion de tecnicas de redondeo ordinarias.
El termino "alquilo" significa un grupo hidrocarbonado saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado. A menos que se defina lo contrario, tales grupos alquilo tipicamente contienen de 1 a 10 atomos de carbono e incluyen, por ejemplo, -alquilo Ci-6, lo que significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono donde los atomos de carbono estan en cualquier configuracion aceptable. Los grupos alquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares.
Como se usa en el presente documento, la expresion "que tiene la formula" o "que tiene la estructura" no pretende ser limitante y se usa de la misma manera en que el termino "que comprende" se usa comunmente. Por ejemplo, si se representa una estructura, se entiende que todas las formas de estereoisomeros y tautomeros estan englobadas, a menos que se indique lo contrario.
El termino "farmaceuticamente aceptable" se refiere a un material que no es biologicamente o de otra manera inaceptable cuando se usa en la invencion. Por ejemplo, el termino "portador farmaceuticamente aceptable" se refiere a un material que puede incorporarse a una composicion y administrarse a un paciente sin causar efectos biologicos inaceptables o interactuar de manera inaceptable con otros componentes de la composicion. Dichos materiales farmaceuticamente aceptables tipicamente han cumplido con los estandares requeridos de pruebas toxicologicas y de fabricacion, e incluyen aquellos materiales identificados como ingredientes inactivos adecuados por la U.S. Food and Drug Administration.
El termino "sal farmaceuticamente aceptable" significa una sal preparada a partir de una base o un acido que es aceptable para la administracion a un paciente, tal como un mairnfero (por ejemplo, sales que tienen una seguridad de mamfferos aceptable para un regimen de dosificacion dado). Sin embargo, se entiende que no se requiere que las sales cubiertas por la invencion sean sales farmaceuticamente aceptables, tales como sales de compuestos intermedios que no estan destinados a la administracion a un paciente. Las sales farmaceuticamente aceptables pueden derivarse de bases inorganicas u organicas farmaceuticamente aceptables y de acidos inorganicos u organicos farmaceuticamente aceptables. Ademas, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto una unidad estructural basica, como una amina, piridina o imidazol, como una unidad estructural acida, como un acido carboxflico o tetrazol, se pueden formar zwitteriones y se incluyen dentro del termino "sal" como se utiliza aqrn. Las sales derivadas de bases inorganicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de amonio, calcio, cobre, ferrico, ferroso, litio, magnesio, manganicas, manganosas, potasio, sodio y zinc, y similares. Las sales derivadas de bases organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluidas aminas sustituidas, aminas dclicas, aminas naturales y similares, como arginina, betama, cafema, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procama, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Las sales derivadas de acidos inorganicos farmaceuticamente aceptables incluyen sales de acidos borico, carbonico, hidrohalico (bromhfdrico, clorhndrico, fluorhfdrico o yodhndrico), mtrico, fosforico, sulfamico y sulfurico. Las sales derivadas de acidos organicos farmaceuticamente aceptables incluyen sales de acidos hidroxflicos alifaticos (por ejemplo, acidos dtrico, gluconico, glicolico, lactico, lactobionico, malico y tartarico), acidos monocarboxflicos alifaticos (por ejemplo, acidos acetico, butmco, formico, propionico y trifluoroacetico), aminoacidos (por ejemplo, acidos aspartico y glutamico), acidos carboxflicos aromaticos (por ejemplo, acidos benzoico, p-clorobenzoico, difenilacetico, gentisico, hipurico y trifenilacetico), acidos hidroxflicos aromaticos (por ejemplo, acidos o-hidroxibenzoico p-hidroxibenzoico, l-hidroxinaftaleno-2-carboxflico y 3-hidroxinaftaleno-2-carboxflico), acidos ascorbico, dicarboxflico (por ejemplo, acido fumarico, maleico, oxalico y succmico), acidos ascorbicos, dicarboxflicos (por ejemplo, acido fumarico, maleico, oxalico y succmico), acidos glucoronico, mandelico, mucico, nicotmico, orotico, pamoico, pantotenico, sulfonico (por ejemplo, acidos bencenosulfonico, canfosulfonico, edisflico, etanosulfonico, isetonico, metanosulfonico, naftalensulfonico, naftaleno-1,5-disulfonico, naftaleno-2,6-disulfonico y p-toluensulfonicos), acido xinafoico y similares.
Como se usa en este documento, el termino "profarmaco" pretende significar un precursor inactivo (o significativamente menos activo) de un medicamento que se convierte en su forma activa en el cuerpo en condiciones fisiologicas, por ejemplo, por procesos metabolicos normales. Dichos compuestos pueden no poseer necesariamente actividad farmacologica en la NEP, pero pueden administrarse por via oral o parenteral y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar un compuesto que sea farmacologicamente activo en la NEP.
El termino "cantidad terapeuticamente efectiva" significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente que lo necesita, es decir, la cantidad de farmaco necesaria para obtener el efecto terapeutico deseado. Por ejemplo, una cantidad terapeuticamente efectiva para tratar la hipertension es una cantidad de compuesto necesario para, por ejemplo, reducir, suprimir, eliminar o prevenir los smtomas de la hipertension, o para tratar la causa subyacente de la hipertension. En una realización, una cantidad terapeuticamente efectiva es la cantidad de farmaco necesaria para reducir la presion sangumea o la cantidad de farmaco necesaria para mantener
la presion sangumea normal. Por otro lado, el termino "cantidad efectiva" significa una cantidad suficiente para obtener un resultado deseado, que puede no ser necesariamente un resultado terapeutico. Por ejemplo, cuando se estudia un sistema que comprende una enzima NEP, una "cantidad efectiva" puede ser la cantidad necesaria para inhibir la enzima.
El termino "tratar" o "tratamiento" como se usa en este documento significa tratar o tratamiento de una enfermedad o afeccion medica (como la hipertension) en un paciente, como un mairnfero (particularmente un ser humano) que incluye uno o mas de los siguientes: (a) prevenir que ocurra la enfermedad o condicion medica, es decir, prevenir la recurrencia de la enfermedad o condicion medica o el tratamiento profilactico de un paciente que esta predispuesto a la enfermedad o condicion medica; (b) mejorar la enfermedad o condicion medica, es decir, eliminar o causar la regresion de la enfermedad o condicion medica en un paciente; (c) suprimir la enfermedad o condicion medica, es decir, retardar o detener el desarrollo de la enfermedad o condicion medica en un paciente; o (d) aliviar los smtomas de la enfermedad o condicion medica en un paciente. Por ejemplo, el termino "tratar la hipertension" incluina prevenir la hipertension, mejorar la hipertension, suprimir la hipertension y aliviar los smtomas de la hipertension (por ejemplo, reducir la presion arterial). El termino "paciente" pretende incluir aquellos m ai^eras, como los humanos, que necesitan tratamiento o prevencion de enfermedades o que se estan tratando actualmente para la prevencion de enfermedades o el tratamiento de una enfermedad o condicion medica espedfica, asf como a los sujetos de prueba en el cual el compuesto cristalino esta siendo evaluado o usado en un ensayo, por ejemplo, un modelo animal.
Se pretende que todos los demas terminos usados en el presente documento tengan su significado habitual tal como los entienden los expertos en la materia a la que pertenecen.
El compuesto de la invencion contiene uno o mas centros quirales y, por lo tanto, estos compuestos pueden prepararse y usarse en diversas formas estereoisomericas. En algunas realizaciónes, para optimizar la actividad terapeutica de los compuestos de la invencion, por ejemplo, para tratar la hipertension, puede ser deseable que los atomos de carbono tengan un particular configuracion (R,R), (S,S), (S,R) o (R,S) o esta enriquecida en una forma estereoisomerica que tiene dicha configuracion. En otras realizaciónes, los compuestos de la invencion estan presentes como mezclas racemicas. En consecuencia, la invencion tambien se refiere a mezclas racemicas, estereoisomeros puros (por ejemplo, enantiomeros y diastereoisomeros), mezclas enriquecidas con estereoisomeros, y similares, a menos que se indique lo contrario. Cuando se describe una estructura qmmica en el presente documento sin ninguna estereoqmmica, se entiende que todos los estereoisomeros posibles estan incluidos en dicha estructura. De manera similar, cuando un estereoisomero particular se muestre o se nombre aqrn, los expertos en la tecnica entenderan que en las composiciones de la invencion pueden estar presentes cantidades menores de otros estereoisomeros, a menos que se indique lo contrario, siempre que la utilidad de la composicion en su totalidad no se elimina por la presencia de otros isomeros. Los estereoisomeros individuales pueden obtenerse mediante numerosos metodos que son bien conocidos en la tecnica, incluida la cromatograffa quiral utilizando una fase estacionaria quiral o un soporte adecuados, o convirtiendolos qmmicamente en diastereoisomeros, separando los diastereoisomeros por medios convencionales tales como cromatograffa o recristalizacion, luego regenerando el estereoisomero original.
Ademas, cuando sea aplicable, todos los isomeros cis-trans o E/Z (isomeros geometricos), formas tautomericas y formas topoisomericas de los compuestos de la invencion estan incluidos dentro del alcance de la invencion, a menos que se especifique lo contrario.
Los compuestos de la invencion, asf como los compuestos usados en su smtesis, tambien pueden incluir compuestos marcados con isotopos, es decir, donde uno o mas atomos se han enriquecido con atomos que tienen una masa atomica diferente de la masa atomica predominantemente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos de fórmula I, por ejemplo, incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl y 18F. De particular interes son los compuestos de fórmula I enriquecidos en tritio o carbono-14 que se pueden usar, por ejemplo, en estudios de distribucion de tejidos; compuestos de la invencion enriquecidos en deuterio, especialmente en un sitio de metabolismo que resulta, por ejemplo, en compuestos que tienen una mayor estabilidad metabolica; y compuestos de fórmula I enriquecidos en un isotopo emisor de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, que se pueden usar, por ejemplo, en estudios de Topograffa por Emision de Positrones (PET).
La nomenclatura utilizada en este documento para nombrar los compuestos de la invencion se ilustra en los Ejemplos en este documento. Esta nomenclatura se ha derivado utilizando el software AutoNom disponible comercialmente (MDL, San Leandro, California).
La Publicacion de Patente de los Estados Unidos No. 2012/0157386 describio espedficamente acido (R)-3-{N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[1-(3-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropionico, que esta representado por la fórmula I':
En una realización, este compuesto se denomina forma activa y se administra como un profarmaco, que se metaboliza in vivo para formar el compuesto de fórmula I'. Este compuesto tambien puede existir en su forma de tautomero, acido (R)-3-{N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[1-(3-clorofenil)-5-hidroxi-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropionico.
Un aspecto de la invencion se refiere a otros profarmacos del compuesto de fórmula I'. Estos profarmacos estan representados por la fórmula X, donde Ra es F, Rb es Cl y X es:
En una realización, estos compuestos están representados por la fórmula Ia o Ib:
Para los compuestos de fórmula la, R2 es H y R7 se selecciona entre -CH2CH3 , -CH2CH(CH3)2, -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3 , -CH2CF2CF3 , -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcCOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , y R7 es H; donde cada Rc es independientemente H o alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3 , -CH(CH3)2,
fenilo o bencilo; y cada Re es independientemente H, alquilo Ci-6 o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Para los compuestos de fórmula Ib, R2 es H, R3 es -OH, y R7 se selecciona de -CH2OC(O)CH3 y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2; o R2 es H, R3 se selecciona de -OCH2OC(O)CH3 y -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H; donde cada Rc es independientemente H o alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3 , -CH(CH3)2, fenilo o bencilo; y cada Re es independientemente H, alquilo C1-6 o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular de los compuestos de Formula la, R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CH3 y -CH2CH(CH3)2. En una realización particular de los compuestos de Formula Ib, R2 es H, R3 es -OH, y R7 se selecciona de -CH2OC(O)CH3 y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2; o R2 es H, R3 se selecciona de -OCH2OC(O)CH3 y -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H.
El compuesto acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(2-hidroxitiazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico tambien se describe espedficamente en la Publicacion de Patente de los Estados Unidos No.
2012/0157386, y esta representado por la fórmula II':
En una realización, este compuesto se denomina forma activa y se administra como un profarmaco, que se metaboliza in vivo para formar el compuesto de fórmula II'. La Publicacion de Patente de los Estados Unidos No. 2012/0157386 tambien describio el profarmaco de ester isobutflico del compuesto de fórmula II'.
Otro aspecto de la invencion se refiere a otros profarmacos del compuesto de fórmula II'. Estos profarmacos estan representados por la fórmula X, donde Ra es F, Rb es Cl y X es:
En una realización, estos compuestos estan representados por la fórmula II:
donde R2 es H y R7 se selecciona entre -CH2CH3 , -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3 , -CH2CF2CF3 , -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo Ci-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo Ci-6, y -P(O)(ORe)2 , y R7 es H; donde cada Rc es independientemente H o alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3 , -CH(CH3)2, fenilo o bencilo; y cada Re es independientemente H, alquilo C1-6 o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular de los compuestos de Formula II, R2 es H y R7 es -CH2CH3.
El compuesto acido (R)-3-{N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil]-hidrazino}-2-hidroxipropionico tambien se describe espedficamente en la Publicacion de Patente de los Estados Unidos No.
2012/0157386, y esta representado por la fórmula III':
En una realización, este compuesto se denomina forma activa y se administra como un profarmaco, que se metaboliza in vivo para formar el compuesto de fórmula III'. La Publicacion de Patente de los Estados Unidos No. 2012/0157386 tambien describe los profarmacos de ester etflico y ester mofetflico del compuesto de fórmula III'.
Otro aspecto de la invencion se refiere a otros profarmacos del compuesto de fórmula III'. Estos profarmacos estan representados por la fórmula X, donde Ra es F, Rb es Cl y X es:
En una realización, estos compuestos estan representados por la fórmula III:
donde R2 es H y R7 se selecciona entre -CH2CH(CH3)2, -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3 , -CH2CF2CF3 , -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , y R7 es H; donde cada Rc es independientemente H o alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3 , -CH(CH3)2, fenilo o bencilo; y cada Re es independientemente H, alquilo C1-6 o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular de los compuestos de Formula III, R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CH(CH3)2, -CH2CF2CF3, -(CH2)2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH2OC(O)OCH(CH3)2, -CH(CH3)OC(O)O-ciclohexilo, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, y
o R2 es -P(O)(OH)2 y R7 es H.
El compuesto acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico tambien se describe espedficamente en la Publicacion de Patente de los Estados Unidos No.
2012/0157386, y esta representada por la fórmula IV':
En una realización, este compuesto se denomina forma activa y se administra como un profarmaco, que se metaboliza in vivo para formar el compuesto de fórmula IV'. La Publicacion de Patente de los Estados Unidos No. 2012/0157386 tambien describio los profarmacos de ester etflico, ester isopropflico y ester isobutflico del compuesto de fórmula IV'.
Otro aspecto de la invencion se refiere a otros profarmacos del compuesto de fórmula IV'. Estos profarmacos estan representados por la fórmula X, donde Ra es F, Rb es Cl y X es:
donde R es H o -CH3. En una realización, estos compuestos estan representados por IV:
donde R2 es H y R7 se selecciona entre -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3 , -CH2CF2CF3 , -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo,
o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , y R7 es H; o R2 es -C(O)CH2NH2 y R7 es -CH2CH3 ; donde cada Rc es independientemente H o alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3 , -CH(CH3)2, fenilo o bencilo; y cada Re es independientemente H, alquilo C1-6 o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular de los compuestos de Formula IV, R es -CH3 , R2 es H, y R7 se selecciona de CH2CF2CF3 , -(CH2)2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)-(CH2)2CH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH2OC(O)OCH(CH3)2, -CH(CH3)OC(O)O- ciclohexilo, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2,-CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NHC(O)OCH3,
En otra realización particular de los compuestos de Formula IV, R es -CH3 ; R2 se selecciona entre -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2NH2 , -C(O)CH(CH3)NH2, -C(O)CH[CH(CH3)2]-NH2, y -C(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3; y R7 es H. En otra realización particular mas de los compuestos de Formula IV, R es -CH3 , R2 es -C(O)CH2NH2 , y R7 es -CH2CH3.
El compuesto acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil) hidrazino]-2-hidroxipropionico se describe especficamente en la Publicacion de Patente de los Estados Unidos No.
2012/0157386, y esta representado por la fórmula V':
En una realización, este compuesto se denomina forma activa y se administra como un profarmaco, que se metaboliza in vivo para formar el compuesto de fórmula V'.
Otro aspecto de la invencion se refiere a otros profarmacos del compuesto de fórmula V'. Estos profarmacos estan representados por la fórmula X, donde Ra es F, Rb es Cl y X es:
En una realización, estos compuestos estan representados por la fórmula V:
donde R2 es H y R7 se selecciona entre -CH2CH3 , -CH2CH(CH3)2, -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3 , -CH2CF2CF3 , -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcO-C(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , y R7 es H; donde cada Rc es independientemente H o alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3 , -CH(CH3)2, fenilo o bencilo; y cada Re es independientemente H, alquilo C1-6 o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular de los compuestos de Formula V, R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CH3 , -CH2CH(CH3)2, -CH2CF2CF3 , -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)-(CH2)2CH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH2OC(O)OCH(CH3)2, -CH(CH3)OC(O)O-ciclohexilo, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, y
Otro aspecto de la invencion se refiere a compuestos de fórmula X, donde Ra es F, Rb es Cl, y X es:
En una realización, estos compuestos estan representados por la fórmula Via o VIb:
donde R2 y R4 son H, y R7 se selecciona entre H, -CH2CH3 , -CH2CH(CH3)2, -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3 , -CH2CF2CF3 , -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)-CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo Ci-4,-CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)-CHRd-NH2 , -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo,
o R2 es H, R4 se selecciona de -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3 y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H; o R2 se selecciona entre-C(O)-alquiloCi-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , R4 es H, y R7 es H; o R2 es H, R4 es -CH2OP(O)(ORe)2 o -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es -CH2CH3 o -CH2CH(CH3)2; o R2 es -C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, R4 es H, y R7 es -CH2CH3 o -CH2CH(CH3)2;
donde cada Rc es independientemente H o alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3 , -CH(CH3)2, fenilo o bencilo; y cada Re es independientemente H, alquilo C1-6 o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular de los compuestos de Formula Via y VIb, R2 es H, R4 es H, y R7 se selecciona de H, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CF2CH3, -(CH2)2O-CH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -(CH2)2-N(CH3)2, -(CH2)3-N(CH3)2, -(CH2)4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2,
En aun otra realización de los compuestos de Formula Via y VIb, R2 es H, R4 se selecciona de CH2OC(O)CH[CH(CHa)2]-NHC(O)OCHa y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NH2 , y R7 es H. En otra realización particular mas de los compuestos de Formula Via y VIb, R2 se selecciona de -C (0 )c H3, -C(O)CH(CH3)2, y -C(O)CH2cH(CH3)2, R4 es H, y R7 es H.
En aun otra realización de los compuestos de Formula Via y VIb, R2 es H, R4 es -CH2-OP(O)(OH)2 o -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es -CH2CH3 o -CH2CH(CH3)2.
En aun otra realización de los compuestos de Formula Via y VIb, R2 es -C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, R4 es H, y R7 es -CH2CH3 o -CH2CH(CH3)2.
El compuesto acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico se describe espedficamente en Publicacion de Patente de los Estados Unidos No. 2012/0157386, y esta representada por la fórmula VII':
En una realización, este compuesto se denomina forma activa y se administra como un profarmaco, que se metaboliza in vivo para formar el compuesto de fórmula VII'. Compuestos como este pueden existir en forma de tautomero, por ejemplo, como acido (R)-3-[N-(5-cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-N-(2H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico.
La Publicacion de Patente de los Estados Unidos No.2012/0157386 tambien describio los profarmacos de ester etflico, ester isopropflico y ester isobutilico del compuesto de fórmula VII'.
Otro aspecto de la invencion se refiere a otros profarmacos del compuesto de fórmula VII'. Estos profarmacos estan representados por la fórmula X, donde Ra es F, Rb es Cl y X es:
En una realización, estos compuestos están representados por la fórmula VIIa o VIIb:
donde R2 y R4 son H, y R7 se selecciona entre -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -CH2CF2CF3 , -C(CHa)(CFa)2 , -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
o R2 es H, R4 se selecciona de -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3 y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 se selecciona de H y -CH2CH3 ; o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , y R4 y R7 son H; donde cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3 , -CH(CH3)2, fenilo o bencilo; y cada Re es independientemente H, -alquilo C1-6, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular de los compuestos de Formula Vila y VIIb, R2 y R4 son H, y R7 se selecciona de -CH2CF2CF3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)OCH(CH3)2, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, y
En esta realización, R7 puede ser, por ejemplo, como se define en la Reivindicacion 8. En otra realización de los compuestos de Formula Vila y VIIb, R2 es H, R4 es -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2 y R7 es -CH2CH3. En aun otra realización de los compuestos de Formula Vila y VIIb, o R2 se selecciona de -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3,-C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y -C(O)CH[CH(CH3)2]NHC(O)OCH3, y R4 y R7 son H. En esta realización, R2 puede ser, por ejemplo, como se define en la Reivindicacion 8.
El compuesto acido (R)-3-[N-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico se describe espedficamente en Publicacion de Patente de los Estados Unidos No. 2012/0157386, y esta representada por la fórmula VIII'
En una realización, este compuesto se denomina forma activa y se administra como un profarmaco, que se metaboliza
in vivo para formar el compuesto de fórmula VIII'. La Publicacion de Patente de los Estados Unidos No. 2012/0157386 tambien revelo el ester etflico, el ester isopropflico, el ester butilico, el ester isobutilico, el ester hex^lico, el ester heptilico, el ester bendlico, el ester medoxoirnlico, el ester 2-fluoro-1-fluorometil-etilico y profarmacos de ester 2,2,3,3,3-pentafluoropropflico del compuesto de fórmula VIII'.
Otro aspecto de la invencion se refiere a otros profarmacos del compuesto de fórmula VIII'. Estos profarmacos estan representados por la fórmula X, donde Ra es H, Rb es Cl y X es:
En una realización, estos compuestos estan representados por la fórmula VIII:
donde R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona entre -CH2CF3 , -(CH2)2CFa, -C(CHa)(CFa) CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo
C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3; o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , R3 es -OH, y R7 es H; o R2 es H, R3 se selecciona de -OCHRcOC(O)-alquilo C1-4, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, y
y R7 es H; donde cada Rc es independientemente H o alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3 , -CH(CH3)2, fenilo o bencilo; y cada Re es independientemente H, alquilo C1-6 o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular de los compuestos de Formula VIII, R2 es H, R3 es -OH, y R7 se selecciona deCH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3.En otra realización
particular de los compuestos de Formula VIII, R2 se selecciona de C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y -C(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, R3 es -OH, y R7 es H. En aun otra realización particular de los compuestos de Formula VIII, R2 es H, R3 se selecciona de: -0 c H2OC(O)CH3, -OCH2OC(O)(CH2)2CH3, -OCH2OC(O)OCH2CH3, -OCH2OC(O)OCH(CH3)2, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, -OCH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]NHC(O)OCH3, y
y R7 es H.
El compuesto acido (R)-3-[N-(2',5'-diclorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1-hidroxMH-[1,2,3]triazol-4-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico se describe espedficamente en la Publicacion de Patente de los Estados Unidos No. 2012/0157386, y esta representado por la fórmula IX':
En una realización, este compuesto se denomina forma activa y se administra como un profarmaco, que se metaboliza in vivo para formar el compuesto de fórmula IX'. La Publicacion de Patente de los Estados Unidos No. 2012/0157386 tambien describe los profarmacos de isopropil ester, isobutil ester y heptil ester del compuesto de fórmula IX'.
Otro aspecto de la invencion se refiere a otros profarmacos del compuesto de fórmula IX'. Estos profarmacos estan representados por la fórmula X, donde Ra es Cl, Rb es Cl y X es:
En una realización, estos compuestos estan representados por la fórmula IXa o IXb:
donde R2 es H, R4 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -C(CHa)(CFa)2 , -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2-OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOCC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y
o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , R4 es -OH, y R7 es H; o R2 es H, R4 se selecciona de -OCHRcOC(O)-alquilo C1-4, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, y
y R7 es H; donde cada Rc es independientemente H o alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3 , -CH(CH3)2, fenilo o bencilo; y cada Re es independientemente H, alquilo C1-6 o fenilo; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular de los compuestos de Formula IXa y IXb, R2 es H, R4 es -OH y R7 se selecciona de -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)-OCH2CH3, -CH2OC(O)OCH(CH3)2, -CH(CH3)OC(O)O-ciclohexilo, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]NHC(O)OCH3, y
En aun otra realización de los compuestos de Formula IXa y IXb, R2 es H, R4 se selecciona de -OCH2OC(O)CH3, -OCH2OC(O)(CH2)2CH3, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NH2, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, y
y R7 es H.
Procedimientos sinteticos generales
Los compuestos de la invencion pueden prepararse a partir de materiales de partida facilmente disponibles usando los siguientes metodos generales, los procedimientos expuestos en los Ejemplos, o utilizando otros metodos, reactivos y materiales de partida que son conocidos por los expertos en la materia. Aunque los siguientes procedimientos pueden ilustrar una realización particular de la invencion, se entiende que otras realizaciónes de la invencion pueden prepararse de manera similar utilizando los mismos metodos o metodos similares o utilizando otros metodos, reactivos y materiales de partida conocidos por los expertos en la materia. T ambien se apreciara que cuando se dan condiciones de proceso tfpicas o preferidas (por ejemplo, temperaturas de reaccion, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), tambien se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. En algunos casos, las reacciones se realizaron a temperatura ambiente y no se tomo ninguna medida de temperatura real. Se entiende que la temperatura ambiente puede tomarse como una temperatura dentro del rango comunmente asociado con la temperatura ambiente en un entorno de laboratorio, y tipicamente estara en el rango de
aproximadamente 18°C a aproximadamente 30°C. En otros casos, las reacciones se llevaron a cabo a temperature ambiente y la temperatura realmente se midio y registro. Si bien las condiciones de reaccion optimas tipicamente variaran dependiendo de diversos parametros de reaccion, tales como los reactivos particulares, los disolventes y las cantidades utilizadas, los expertos en la tecnica pueden determinar facilmente las condiciones de reaccion adecuadas usando procedimientos de optimizacion de rutina.
Adicionalmente, como sera evidente para los expertos en la tecnica, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios o deseados para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La eleccion de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, asf como las condiciones y reactivos adecuados para la proteccion y desproteccion de tales grupos funcionales es bien conocida en la tecnica. Si se desea, se pueden usar grupos protectores diferentes a los ilustrados en los procedimientos descritos aqrn. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introduccion y eliminacion, se describen en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley, New York, 2006, y las referencias citadas en el mismo.
Los grupos protectores de carboxi son adecuados para prevenir reacciones no deseadas en un grupo carboxi, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, t-butilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), trimetilsililo (TMS), t-butildimetilsililo (TBDMS), difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) y similares. Los grupos protectores de amino son adecuados para prevenir reacciones no deseadas en un grupo amino, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, t-butoxicarbonilo (BOC), tritilo (Tr), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo, trimetilsililo (TMS), t-butildimetilsililo (TBDMS), y similares.
Se utilizan tecnicas y reactivos de desproteccion estandar para eliminar los grupos protectores, y pueden variar segun el grupo que se utilice. Por ejemplo, el hidroxido de sodio o litio se usa comunmente cuando el grupo protector de carboxi es metilo, un acido como TFA o HCl (por ejemplo, HCl 4.0 M en 1,4-dioxano) se usa comunmente cuando el grupo protector de carboxi es etilo o t-butilo, y se puede usar H2/Pd/C cuando el grupo protector del carboxi es bencilo. Un grupo protector de amino BOC puede eliminarse utilizando un reactivo acido como el TFA en DCM o HCl en 1,4-dioxano, mientras que un grupo protector de amino Cbz puede eliminarse empleando condiciones de hidrogenacion catalftica como H2 (1 atm) y 10% de Pd/C en un disolvente alcoholico ("H2/Pd/C").
Los grupos salientes son grupos funcionales o atomos que pueden ser desplazados por otro grupo funcional o atomo en una reaccion de sustitucion, tal como una reaccion de sustitucion nucleofila. A modo de ejemplo, grupos salientes representativos incluyen grupos cloro, bromo y yodo; grupos ester sulfonicos, tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares; y grupos aciloxi, tales como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
Las bases adecuadas para uso en estos esquemas incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, trietilamina (EfeN), piridina, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), 4-metilmorfolina, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, t-butoxido de potasio e hidruros metalicos.
Diluyentes o disolventes inertes adecuados para uso en estos esquemas incluyen, a modo de ilustracion y sin limitacion, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo (MeCN), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfoxido (DMSO), tolueno, diclorometano (DCM), cloroformo (CHCb), tetracloruro de carbono (CCb), 1,4-dioxano, metanol, etanol, agua, dietil eter, acetona y similares.
Reactivos de acoplamiento de acido carboxflico/amina adecuados incluyen hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxipropirrolidinofosfonio, (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)hexafluorofosfato de uronio (HATU), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), carbonildiimidazol (CDI), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), y similares. Las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo en un diluyente inerte en presencia de una base tal como DIPEA, y se realizan en condiciones convencionales de formacion de enlaces amida.
Normalmente, todas las reacciones se llevan a cabo a una temperatura dentro del rango de aproximadamente -78°C a 100°C, por ejemplo, a temperatura ambiente. Las reacciones pueden controlarse mediante el uso de cromatograffa en capa fina (TLC), cromatograffa lfquida de alto rendimiento (HPLC) y/o LCMS hasta su finalizacion. Las reacciones pueden completarse en minutos, o pueden tomar horas, generalmente de 1 a 2 horas y hasta 48 horas. Una vez completado, la mezcla resultante o el producto de reaccion se pueden tratar adicionalmente para obtener el producto deseado. Por ejemplo, la mezcla o producto de reaccion resultante puede someterse a uno o mas de los siguientes procedimientos: concentracion o reparto (por ejemplo, entre EtOAc y agua o entre 5% de THF en EtOAc y acido fosforico 1 M); extraccion (por ejemplo, con EtOAc, CHCb, DCM, cloroformo); lavado (por ejemplo, con NaCl acuoso saturado, NaHCO3 acuoso saturado, Na2CO3 (5%), CHCb o NaOH 1M); secado (por ejemplo, sobre MgSO4, sobre Na2SO4, o en vado); filtracion; cristalizacion (por ejemplo, a partir de EtOAc y hexanos); estando concentrado (por ejemplo, en vado); y/o purificacion (por ejemplo, cromatograffa en gel de sflice, cromatograffa instantanea, HPLC preparativa, HPLC en fase reversa o cristalizacion).
A modo de ilustracion, los compuestos de la invencion, as ^como sus sales, pueden prepararse como se muestra en los Esquemas I-IV.
El esquema I es una reaccion de transesterificacion. En general, esta reaccion implica hacer reaccionar el ester con calor, el alcohol deseado (HO-R7) y un catalizador acido adecuado, por ejemplo, acido clortndrico. Los alcoholes HO-R7 estan disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante tecnicas que se conocen en el arte o se describen en el presente documento. Compuestos HO-R7 de ejemplo incluyen HO-CH2CF3 , HO-(CH2)2CF3, HO-CH2CF2CH3 , HO-CH2CF2CF3 , HO-C(CH3)(CF3)2, HO-CH(CH2CH3)CF3, HO-CH(CH3)CF2CF3, alcohol bendlico, y
El esquema II es una reaccion de sustitucion nucleofila, donde L es un grupo saliente adecuado. Generalmente, esta reaccion se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un diluyente o disolvente inerte adecuado, tal como acetona. Los compuestos L-R7 estan disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante tecnicas que se conocen en el arte o se describen en el presente documento. Compuestos de ejemplo de L-R7 incluyen Br-(CH2)2OH, Br-(CH2)3OH, Br-(CH2)2OCH3, Br-CH2OC(O)CH3, Cl-CH2OC(O)(CH2)2CH3, Cl-CH2OC(O)OCH2CH3, Cl-CH2OC(O)OCH(CH3)2, Cl-CH2Oc(O)O-ciclohexilo, ester clorometilico del acido (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-metilbutrnco, y ester clorometflico del acido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metil-butmco.
Alternativamente, en el Esquema II, se ha usado un alcohol en lugar de L-R7, por ejemplo, alquileno HO-C2-4-N(CH3)2 en una reaccion de acoplamiento usando HOBt y EDC.
El Esquema III es una reaccion de sustitucion nucleofila, donde L es un grupo saliente adecuado. Generalmente, esta reaccion se realiza en presencia de una base adecuada tal como N,N-diisopropiletilamina en un diluyente o disolvente inerte adecuado tal como diclorometano. El compuesto L-R2 esta disponible comercialmente o puede prepararse mediante tecnicas que se conocen en el arte o se describen en el presente documento. Ejemplos de compuestos de L-R2 incluyen Cl-C(O)-CHa, Cl-C(O)-CH(CH3)2 , y Cl-C(O)-CH2CH(CHa)2.
El esquema IV es una reaccion de acoplamiento, donde P es H o un grupo protector de amino adecuado. Cuando P es un grupo protector de amino, el proceso comprende ademas desproteger el compuesto antes o in situ con la etapa de acoplamiento. Los reactivos de acoplamiento de ejemplo incluyen HATU y HOBt con EDC. Generalmente, estas reacciones se llevan a cabo en presencia de una base tal como DIPEA o 4-metilmorfolina, y un diluyente inerte o disolventes tales como DMF o DMA. Los materiales de partida de acido carboxflico estan generalmente disponibles comercialmente o pueden prepararse usando procedimientos que se conocen en la tecnica.
Detalles adicionales con respecto a las condiciones de reaccion espedficas y otros procedimientos para preparar compuestos representativos de la invencion o intermedios de los mismos se describen en los ejemplos que se exponen a continuacion.
Utilidad
Los compuestos de fórmula I'-V' y VII'-IX' tienen actividad como inhibidores de neprilisina, y se espera que tengan utilidad terapeutica como inhibidores de neprilisina. Se espera que los profarmacos de estos compuestos, una vez metabolizados in vivo, tengan la misma utilidad. De este modo, cuando se discute la actividad de los compuestos de la invencion, se entiende que estos profarmacos tienen la actividad esperada una vez que se metabolizan.
Los ensayos de ejemplo incluyen a modo de ilustracion y no de limitacion, los ensayos que miden la inhibicion de la NEP. Los ensayos secundarios utiles incluyen ensayos para medir la inhibicion de la ACE y la inhibicion de la aminopeptidasa P (APP) (por ejemplo, como se describe en Sulpizio et al. (2005) JPET 315: 1306-1313). Un ensayo farmacodinamico para evaluar las potencias inhibitorias in vivo de la ACE y la NEP en ratas anestesiadas se describe en Seymour et al. (1985) Hypertension 7(Suppl I): I-35-1-42 y Wigle et al. (1992) Can. J. Physiol. Pharmacol. 70: 1525 1528), donde la inhibicion de la ACE se mide como el porcentaje de inhibicion de la respuesta supresora de la
angiotensina I y la inhibicion de la NEP se mide como la salida aumentada de guanosina dclica urinaria 3',5'-monofosfato (cGMP).
Tambien hay muchos ensayos in vivo que pueden usarse. El modelo consciente de rata espontaneamente hipertensa (SHR) es un modelo de hipertension dependiente de renina. Vease, por ejemplo, Intengan et al. (1999) Circulation 100 (22): 2267-2275 y Badyal et al. (2003) Indian Journal of Pharmacology 35: 349-362. El modelo de rata de acetato de sal de desoxicorticosterona consciente (DOCA-sal) es un modelo de hipertension dependiente del volumen que es util para medir la actividad de NEP. Vease, por ejemplo, Trapani et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 14: 419-424, Intengan et al. (1999) Hypertension 34(4): 907-913, y Badyal et al. (2003) supra). El modelo de sal de DOCA es particularmente util para evaluar la capacidad de un compuesto de prueba para reducir la presion arterial, asf como para medir la capacidad de un compuesto de prueba para prevenir o retrasar un aumento de la presion arterial. El modelo de rata hipertensiva con sensibilidad a la sal (DSS) de Dahl es un modelo de hipertension que es sensible a la sal dietetica (NaCl) y se describe, por ejemplo, en Rapp (1982) Hypertension 4: 753-763. El modelo monocrotalino en ratas de la hipertension arterial pulmonar descrito, por ejemplo, en Kato et al. (2008) J. Cardiovasc. Pharmacol.
51(1): 18-23, es un predictor confiable de eficacia clmica para el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar. Los modelos animales de insuficiencia cardfaca incluyen el modelo de rata DSS para la insuficiencia cardfaca y el modelo de ffstula aorto-cava (derivacion AV), el ultimo de los cuales se describe, por ejemplo, en Norling et al. (1996) J. Amer. Soc. Nephrol. 7: 1038-1044. Se pueden utilizar otros modelos animales, como las pruebas de placa caliente, deslizamiento de la cola y formalina, para medir las propiedades analgesicas de un compuesto, asf como el modelo de dolor neuropatico de ligadura del nervio espinal (s Nl ). Vease, por ejemplo, Malmberg et al. (1999) Current Protocols in Neuroscience 8.9.1-8.9.15. Se pueden demostrar otras propiedades y utilidades de los compuestos usando diversos ensayos in vitro e in vivo bien conocidos por los expertos en la tecnica.
Se espera que los compuestos de la invencion sean utiles para el tratamiento y/o prevencion de afecciones medicas que respondan a la inhibicion de la NEP. Por lo tanto, se espera que los pacientes que padecen una enfermedad o trastorno que se trata inhibiendo la enzima NEP o aumentando los niveles de sus sustratos peptfdicos, puedan tratarse administrando una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion. Por ejemplo, al inhibir la NEP, se espera que el compuesto potencie los efectos biologicos de los peptidos endogenos que son metabolizados por la NEP, tales como los peptidos natriureticos, bombesina, bradicininas, calcitonina, endotelinas, encefalinas, neurotensina, sustancia P y peptidos vasoactivos. Por lo tanto, se espera que los compuestos tengan otras acciones fisiologicas, por ejemplo, en los sistemas renal, nervioso central, reproductor y gastrointestinal.
Enfermedades cardiovasculares
Al potenciar los efectos de peptidos vasoactivos como los peptidos natriureticos y la bradiquinina, se espera que los compuestos de la invencion encuentren utilidad en el tratamiento y/o prevencion de afecciones medicas tales como enfermedades cardiovasculares. Vease, por ejemplo, Roques et al. (1993) Pharmacol. Rev. 45: 87-146 y Dempsey et al. (2009) Amer. J. of Pathology 174(3): 782-796. Las enfermedades cardiovasculares de particular interes incluyen la hipertension y la insuficiencia cardfaca. La hipertension incluye, a modo de ilustracion y no como limitacion: la hipertension primaria, que tambien se conoce como hipertension esencial o hipertension idiopatica; hipertension secundaria; hipertension con enfermedad renal acompanante; hipertension grave con o sin enfermedad renal acompanante; hipertension pulmonar, incluyendo hipertension arterial pulmonar; y la hipertension resistente. La insuficiencia cardfaca incluye, a modo de ilustracion y no como limitacion: insuficiencia cardfaca congestiva; insuficiencia cardiaca aguda; insuficiencia cardfaca cronica, por ejemplo con reduccion de la fraccion de eyeccion del ventnculo izquierdo (tambien denominada insuficiencia cardfaca sistolica) o con fraccion de eyeccion del ventnculo izquierdo preservada (tambien conocida como insuficiencia cardfaca diastolica); y la insuficiencia cardfaca descompensada aguda y cronica, con o sin enfermedad renal acompanante. Por lo tanto, la invencion encuentra utilidad en un metodo para tratar la hipertension, particularmente hipertension primaria o hipertension arterial pulmonar, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion.
Para el tratamiento de la hipertension primaria, la cantidad terapeuticamente efectiva es tfpicamente la cantidad que es suficiente para disminuir la presion arterial del paciente. Esto incluina hipertension leve a moderada e hipertension severa. Cuando se usa para tratar la hipertension, el compuesto se puede administrar en combinacion con otros agentes terapeuticos como los antagonistas de la aldosterona, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y la enzima convertidora de la angiotensina de accion doble/inhibidores de la neprilisina, los activadores y estimuladores de la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2), vacunas contra la angiotensina-II, agentes antidiabeticos, agentes antilfpidos, agentes antitromboticos, antagonistas del receptor AT1 y antagonistas del receptor AT1 de doble accion/inhibidores de la neprilisina, antagonistas del receptor p1-adrenergico, antagonista del receptor padrenergico/antagonistas de los receptores a1, bloqueadores de los canales de calcio, diureticos, antagonistas de los receptores de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina, inhibidores de la neprilisina, peptidos natriureticos y sus analogos, antagonistas del receptor de depuracion del peptido natriuretico, donantes de oxido rntrico, agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la fosfodiesterasa (espedficamente los inhibidores de la PDE-V), los agonistas de los receptores de prostaglandina, inhibidores de la renina, estimuladores y activadores solubles de guanilato ciclasa, y combinaciones de los mismos. En una realización particular de la invencion, un compuesto de la invencion se combina con un antagonista del receptor AT1, un diuretico, un bloqueador de canales de calcio, o una combinacion de los mismos, y se usa para tratar la hipertension primaria. En otra realización particular
de la invencion, un compuesto de la invencion se combina con un antagonista del receptor ATi, y se usa para tratar la hipertension con enfermedad renal acompanante.
Para el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar, la cantidad terapeuticamente efectiva es tipicamente la cantidad que es suficiente para disminuir la resistencia vascular pulmonar. Otros objetivos de la terapia son mejorar la capacidad de ejercicio de un paciente. Por ejemplo, en un entorno clmico, la cantidad terapeuticamente efectiva puede ser la cantidad que mejora la capacidad del paciente para caminar comodamente durante un penodo de 6 minutos (cubriendo una distancia de aproximadamente 20 a 40 metros). Cuando se usa para tratar la hipertension arterial pulmonar, el compuesto se puede administrar en combinacion con otros agentes terapeuticos como los antagonistas a-adrenergicos, los antagonistas de los receptores pi-adrenergicos, los agonistas de los receptores p2-adrenergicos, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, los anticoagulantes, los bloqueadores de los canales de calcio, los diureticos, antagonistas de los receptores de endotelina, inhibidores de la PDE-V, analogos de prostaglandinas, inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina y combinaciones de los mismos. En una realización particular de la invencion, un compuesto de la invencion se combina con un inhibidor de PDE-V o un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina y se usa para tratar la hipertension arterial pulmonar.
La invencion tambien encuentra utilidad en un metodo para tratar la insuficiencia cardfaca, en particular la insuficiencia cardfaca congestiva (que incluye tanto la insuficiencia cardfaca congestiva sistolica como la diastolica), que comprende administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion. Tfpicamente, la cantidad terapeuticamente efectiva es la cantidad que es suficiente para disminuir la presion arterial y/o mejorar las funciones renales. En un contexto clmico, la cantidad terapeuticamente efectiva puede ser la cantidad que sea suficiente para mejorar la hemodinamica cardfaca, como por ejemplo la reduccion de la presion de cuna, la presion auricular derecha, la presion de llenado y la resistencia vascular. El compuesto se puede administrar como una forma de dosificacion intravenosa. Cuando se usa para tratar la insuficiencia cardfaca, el compuesto se puede administrar en combinacion con otros agentes terapeuticos como los antagonistas de los receptores de adenosina, los rompedores del producto final de la glicacion avanzada, los antagonistas de aldosterona, los antagonistas de los receptores ATi, los antagonistas de los receptores pi-adrenergicos, el receptor p-adrenergico de doble efecto, antagonistas/antagonistas de los receptores ai, inhibidores de la quinasa, digoxina, diureticos, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (ECE), antagonistas de los receptores de endotelina, peptidos natriureticos y sus analogos, antagonistas del receptor de depuracion del peptido natriuretico, donantes de oxido mtrico, analogos de la prostaglandina, inhibidores de la PDE-V activadores y estimuladores solubles de guanilato ciclasa, y antagonistas de los receptores de vasopresina. En una realización particular de la invencion, un compuesto de la invencion se combina con un antagonista de aldosterona, un antagonista del receptor pi-adrenergico, un antagonista del receptor ATi, o un diuretico, y se usa para tratar la insuficiencia cardfaca congestiva.
Diarrea
Como inhibidores de la NEP, se espera que los compuestos de la invencion inhiban la degradacion de las encefalinas endogenas y, por lo tanto, tales compuestos tambien pueden encontrar utilidad para el tratamiento de la diarrea, incluida la diarrea infecciosa y secretora/acuosa. Vease, por ejemplo, Baumer et al. (i992) Gut 33: 753-758; Farthing (2006) Digestive Diseases 24: 47-58; y Margais-Collado (i987) Eur. J. Pharmacol. i44(2): i25-i32. Cuando se usan para tratar la diarrea, los compuestos de la invencion se pueden combinar con uno o mas tratamientos antidiarreicos adicionales.
Enfermedades renales
Al potenciar los efectos de los peptidos vasoactivos como los peptidos natriureticos y la bradiquinina, se espera que los compuestos de la invencion aumenten la funcion renal (vease Chen et al. (i999) Circulation i00: 2443-2448; Lipkin et al. (i997) Kidney Int. 52: 792-80i y Dussaule et al. (i993) Clin. Sci. 84: 3i-39) y encuentran utilidad en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades renales. Las enfermedades renales de interes particular incluyen la nefropatfa diabetica, la enfermedad renal cronica, la proteinuria y, en particular, la lesion renal aguda o la insuficiencia renal aguda (vease Sharkovska et al. (20 ii) Clin. Lab. 57: 507-5i5 y Newaz et al. (20i0) Insuficiencia renal 32: 384-390). Cuando se usa para tratar la enfermedad renal, el compuesto se puede administrar en combinacion con otros agentes terapeuticos, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los antagonistas del receptor ATi y los diureticos.
Terapia preventiva
Al potenciar los efectos de los peptidos natriureticos, tambien se espera que los compuestos de la invencion sean utiles en la terapia preventiva, debido a los efectos antihiperoticos y antihiperoticos de los peptidos natriureticos (vease Potter et al. (2009), Handbook of Experimental Pharmacology). i9 i : 34i-366), por ejemplo, en la prevencion de la progresion de la insuficiencia cardfaca despues del infarto de miocardio, la prevencion de la restenosis arterial despues de la angioplastia, la prevencion del engrosamiento de las paredes de los vasos sangumeos despues de las operaciones vasculares, la prevencion de la aterosclerosis y la prevencion de la angiopatfa diabetica.
Glaucoma
Al potenciar los efectos de los peptidos natriureticos, se espera que los compuestos de la invencion sean utiles para tratar el glaucoma. Vease, por ejemplo, Diestelhorst et al. (1989) International Ophthalmology 12: 99-101. Cuando se usan para tratar el glaucoma, los compuestos de la invencion se pueden combinar con uno o mas agentes antiglaucoma adicionales.
Alivio del dolor
Como inhibidores de NEP, se espera que los compuestos de la invencion inhiban la degradacion de las encefalinas endogenas y, por lo tanto, tales compuestos tambien pueden encontrar utilidad como analgesicos. Vease, por ejemplo, Roques et al. (1980) Nature 288: 286-288 y Thanawala et al. (2008) Current Drug Targets 9: 887-894. Cuando se usan para tratar el dolor, los compuestos de la invencion se pueden combinar con uno o mas farmacos antinociceptivos adicionales como la aminopeptidasa N o inhibidores de la dipeptidil peptidasa III, agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la recaptacion de monoamina, relajantes musculares, antagonistas del receptor de NMDA, opioides agonistas de los receptores, agonistas de los receptores de serotonina 5-HT1D y antidepresivos tridclicos.
Otras utilidades
Debido a sus propiedades de inhibicion de la NEP, tambien se espera que los compuestos de la invencion sean utiles como agentes antitusivos, asf como que encuentren utilidad en el tratamiento de la hipertension portal asociada con la cirrosis hepatica (vease Sansoe et al. (2005) J. Hepatol. 43: 791-798), cancer (vease Vesely (2005) J. Investigative Med. 53: 360-365), depresion (vease Noble et al. (2007) Exp. Opin. Ther. Targets 11: 145-159), trastornos menstruales, parto prematuro, preeclampsia, endometriosis, trastornos reproductivos (por ejemplo, infertilidad masculina y femenina, smdrome de ovario poliqmstico, fracaso de la implantacion) y disfuncion sexual masculina y femenina, incluida la disfuncion erectil masculina y el trastorno de la excitacion sexual femenina. Mas espedficamente, se espera que los compuestos de la invencion sean utiles en el tratamiento de la disfuncion sexual femenina (vease Pryde et al. (2006) J. Med. Chem. 49: 4409-4424), que a menudo se define como la dificultad de una paciente femenina o incapacidad para encontrar satisfaccion en la expresion sexual. Esto cubre una variedad de diversos trastornos sexuales femeninos, que incluyen, a modo de ilustracion y sin limitacion, el trastorno del deseo sexual hipoactivo, el trastorno de la excitacion sexual, el trastorno orgasmico y el trastorno del dolor sexual. Cuando se usan para tratar tales trastornos, especialmente la disfuncion sexual femenina, los compuestos de la invencion se pueden combinar con uno o mas de los siguientes agentes secundarios: inhibidores de la PDE-V, agonistas de la dopamina, agonistas y/o antagonistas de los receptores de estrogenos, androgenos y estrogenos. Debido a sus propiedades de inhibicion de la NEP, tambien se espera que los compuestos de la invencion tengan propiedades antiinflamatorias, y se espera que tengan utilidad como tales, particularmente cuando se usan en combinacion con estatinas.
Estudios recientes sugieren que la NEP desempena un papel en la regulacion de la funcion nerviosa en la diabetes deficiente en insulina y la obesidad inducida por la dieta. Coppey et al. (2011) Neuropharmacology 60: 259-266. Por lo tanto, debido a sus propiedades de inhibicion de la NEP, tambien se espera que los compuestos de la invencion sean utiles para proporcionar proteccion contra el deterioro nervioso causado por la diabetes o la obesidad inducida por la dieta.
La cantidad del compuesto de la invencion administrada por dosis o la cantidad total administrada por dfa puede estar predeterminada o puede determinarse sobre la base de un paciente individual teniendo en cuenta numerosos factores, incluida la naturaleza y la gravedad de la afeccion del paciente, la afeccion que se trata, la edad, el peso y la salud general del paciente, la tolerancia del paciente al agente activo, la via de administracion, consideraciones farmacologicas como la actividad, eficacia, farmacocinetica y perfiles toxicologicos del compuesto y cualquier agente secundario que se administre, y similares. El tratamiento de un paciente que sufre una enfermedad o condicion medica (como hipertension) puede comenzar con una dosis predeterminada o una dosis determinada por el medico tratante, y continuara durante un penodo de tiempo necesario para prevenir, mejorar, suprimir o aliviar la enfermedad. Smtomas de la enfermedad o condicion medica. Los pacientes que se someten a dicho tratamiento generalmente seran monitoreados de manera rutinaria para determinar la efectividad de la terapia. Por ejemplo, en el tratamiento de la hipertension, se pueden usar mediciones de la presion arterial para determinar la efectividad del tratamiento. Indicadores similares para otras enfermedades y afecciones descritas en este documento, son bien conocidos y estan facilmente disponibles para el medico tratante. La supervision continua por parte del medico asegurara que la cantidad optima del compuesto de la invencion se administrara en cualquier momento dado, asf como facilitar la determinacion de la duracion del tratamiento. Esto es de particular valor cuando tambien se administran agentes secundarios, ya que su seleccion, dosificacion y duracion de la terapia tambien pueden requerir un ajuste. De esta manera, el regimen de tratamiento y el programa de dosificacion se pueden ajustar a lo largo del tratamiento para que se administre la menor cantidad de agente activo que muestre la efectividad deseada y, ademas, esa administracion continue solo mientras sea necesario para tratar con exito la enfermedad o condicion medica.
Herramientas de investigacion
Dado que los compuestos de la invencion se metabolizan in vivo a compuestos que tienen actividad como inhibidores de la neprilisina, tambien son utiles como herramientas de investigacion para investigar o estudiar sistemas biologicos
o muestras que tienen una enzima NEP, por ejemplo, para estudiar enfermedades en las que la enzima NEP o sus sustratos peptfdicos juegan un papel. Por consiguiente, la invencion encuentra utilidad en un metodo para usar un compuesto de la invencion como una herramienta de investigacion, que comprende realizar un ensayo biologico usando un compuesto de la invencion. Cualquier sistema o muestra biologica adecuada que tenga una enzima NEP puede emplearse en dichos estudios que pueden realizarse in vitro o in vivo. Los sistemas o muestras biologicos representativos adecuados para dichos estudios incluyen, entre otros, celulas, extractos celulares, membranas plasmaticas, muestras de tejidos, organos aislados, mairnferos (como ratones, ratas, cobayas, conejos, perros, cerdos, humanos) y asf sucesivamente, y similares, con los nam^eras de particular interes. Por ejemplo, la actividad de la enzima NEP en un mamffero puede inhibirse administrando una cantidad inhibidora de NEP de un compuesto de la invencion. Estos compuestos tambien se pueden utilizar como herramientas de investigacion mediante la realización de ensayos biologicos que utilizan dichos compuestos.
Cuando se usa como herramienta de investigacion, un sistema biologico o una muestra que comprende una enzima NEP se pone en contacto tfpicamente con una cantidad inhibidora de la enzima NEP de un compuesto de la invencion. Despues de que el sistema biologico o la muestra se expone al compuesto, los efectos de la inhibicion de la enzima NEP se determinan utilizando procedimientos y equipos convencionales, como medir el enlace del receptor en un ensayo de union o medir los cambios mediados por ligando en un ensayo funcional. La exposicion abarca poner en contacto celulas o tejido con el compuesto, administrar el compuesto cristalino a un m ai^ero, por ejemplo, mediante i.p., p.o, i.v., s.c., o administracion por inhalacion, y asf sucesivamente. Este paso determinante puede implicar medir una respuesta (un analisis cuantitativo) o puede implicar hacer una observacion (un analisis cualitativo). Medir una respuesta implica, por ejemplo, determinar los efectos del compuesto sobre el sistema biologico o la muestra utilizando procedimientos y equipos convencionales, como los ensayos de actividad enzimatica y la medicion del sustrato enzimatico o los cambios mediados por el producto en ensayos funcionales. Los resultados del ensayo pueden usarse para determinar el nivel de actividad, asf como la cantidad de compuesto necesaria para lograr el resultado deseado, es decir, una cantidad inhibidora de enzima NEP. Tfpicamente, el paso determinante implicara determinar los efectos de inhibir la enzima NEP.
Ademas, los compuestos de la invencion pueden usarse como herramientas de investigacion para evaluar otros compuestos qmmicos, y por lo tanto tambien son utiles en ensayos de deteccion para descubrir, por ejemplo, nuevos compuestos que tienen actividad inhibidora de NEP. Por lo tanto, la invencion encuentra utilidad en un metodo para evaluar un compuesto de prueba en un ensayo biologico, que comprende: (a) llevar a cabo un ensayo biologico con un compuesto de prueba para proporcionar un primer valor de ensayo; (b) realizar el ensayo biologico con un compuesto de la invencion para proporcionar un segundo valor de ensayo; en el que la etapa (a) se realiza antes, despues o al mismo tiempo que la etapa (b); y (c) comparar el primer valor de ensayo del paso (a) con el segundo valor de ensayo del paso (b). Los ensayos biologicos de ejemplo incluyen un ensayo de inhibicion de la enzima NEP. De esta manera, los compuestos de la invencion se usan como estandares en un ensayo para permitir la comparacion de los resultados obtenidos con un compuesto de prueba y con el compuesto de la invencion para identificar aquellos compuestos de prueba que tienen una actividad aproximadamente igual o superior, si la hay. Por ejemplo, los datos de pKi para un compuesto de prueba o un grupo de compuestos de prueba se comparan con los datos de pKi de un compuesto de la invencion para identificar aquellos compuestos de prueba que tienen las propiedades deseadas, por ejemplo, compuestos de prueba que tienen un valor de pKi aproximadamente igual o superior al compuesto de la invencion, en su caso. Este aspecto de la invencion incluye, como realizaciónes separadas, tanto la generacion de datos de comparacion (usando los ensayos apropiados) como el analisis de los datos de prueba para identificar compuestos de prueba de interes.
La invencion tambien encuentra utilidad en un metodo para estudiar un sistema biologico o muestra que comprende una enzima NEP, comprendiendo el metodo: (a) poner en contacto el sistema biologico o muestra con un compuesto de la invencion; y (b) determinar los efectos causados por el compuesto en el sistema biologico o muestra.
Composiciones y formulaciones farmaceuticas
Los compuestos de la invencion se administran tfpicamente a un paciente en forma de una composicion o formulacion farmaceutica. Dichas composiciones farmaceuticas pueden administrarse al paciente por cualquier via de administracion aceptable que incluye, entre otros, los modos de administracion oral, rectal, vaginal, nasal, inhalado, topico (incluso transdermico), ocular y parenteral. Ademas, los compuestos de la invencion se pueden administrar, por ejemplo, por via oral, en dosis multiples por dfa (por ejemplo, dos, tres o cuatro veces al dfa), en una sola dosis diaria o en una sola dosis semanal. Se entendera que cualquier forma de los compuestos de la invencion, (es decir, base libre, acido libre, sal farmaceuticamente aceptable, solvato, etc.) que sea adecuada para el modo particular de administracion se puede usar en las composiciones farmaceuticas analizadas en el presente documento.
Por consiguiente, en una realización, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un vehuculo farmaceuticamente aceptable y un compuesto de la invencion. Las composiciones pueden contener otros agentes terapeuticos y/o formuladores si se desea. Cuando se discuten composiciones, el "compuesto de la invencion" tambien se puede denominar en el presente documento como el "agente activo", para distinguirlo de otros componentes de la formulacion, como el vehuculo. Por lo tanto, se entiende que el termino "agente activo" incluye compuestos de fórmula I, asf como sales, solvatos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de ese compuesto.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen tfpicamente una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion. Los expertos en la materia reconoceran, sin embargo, que una composicion farmaceutica puede contener mas que una cantidad terapeuticamente efectiva, como en composiciones a granel, o menos que una cantidad terapeuticamente efectiva, es decir, dosis unitarias individuales disenadas para administracion multiple para lograr una cantidad terapeuticamente efectiva. Tfpicamente, la composicion contendra desde aproximadamente el 0.01-95% en peso de agente activo, incluyendo, desde aproximadamente el 0.01-30% en peso, tal como desde aproximadamente el 0.01-10% en peso, con la cantidad real que depende de la formulacion en sf, la ruta de administracion, la frecuencia de la dosificacion, etc. En una realización, una composicion adecuada para una forma de dosificacion oral, por ejemplo, puede contener aproximadamente 5-70% en peso, o desde aproximadamente 10-60% en peso de agente activo.
Se puede usar cualquier vehmulo o excipiente convencional en las composiciones farmaceuticas de la invencion. La eleccion de un portador o excipiente particular, o combinaciones de portadores o excipientes, dependera del modo de administracion que se use para tratar a un paciente particular o el tipo de condicion medica o estado de enfermedad. A este respecto, la preparacion de una composicion adecuada para un modo particular de administracion esta dentro del alcance de los expertos en la tecnica farmaceutica. Adicionalmente, los vehmulos o excipientes usados en tales composiciones estan disponibles comercialmente. A modo de ilustracion adicional, las tecnicas de formulacion convencionales se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); y H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & white, Baltimore, Maryland (1999).
Los ejemplos representativos de materiales que pueden servir como vehmulos farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: azucares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidon de mafz y almidon de patata; celulosa, tal como celulosa microcristalina, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sodica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar agentes reguladores, tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido algmico; agua libre de pirogenos; solucion salina isotonica; solucion de Ringer; alcohol etilico; soluciones regulador de fosfato; gases propulsores comprimidos, tales como clorofluorocarbonos e hidrofluorocarbonos; y otras sustancias compatibles no toxicas empleadas en composiciones farmaceuticas.
Las composiciones farmaceuticas se preparan tfpicamente mezclando o combinando completa e mtimamente el agente activo con un vehmulo farmaceuticamente aceptable y uno o mas ingredientes opcionales. La mezcla combinada uniformemente resultante puede luego moldearse o cargarse en tabletas, capsulas, pfldoras, contenedores, cartuchos, dispensadores y similares, utilizando procedimientos y equipos convencionales.
En una realización, las composiciones farmaceuticas son adecuadas para administracion oral. Las composiciones adecuadas para administracion oral pueden estar en forma de capsulas, comprimidos, pfldoras, pastillas, sellos, grageas, polvos, granulos; soluciones o suspensiones en un lfquido acuoso o no acuoso; emulsiones lfquidas de aceite en agua o agua en aceite; elixires o jarabes; y similares; cada uno contiene una cantidad predeterminada del agente activo.
Cuando se destina a la administracion oral en una forma de dosificacion solida (capsulas, comprimidos, pfldoras y similares), la composicion comprendera tfpicamente el agente activo y uno o mas vehmulos farmaceuticamente aceptables, como el citrato de sodio o el fosfato dicalcico. Las formas de dosificacion solidas tambien pueden comprender: rellenos o extensores, tales como almidones, celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o acido silfcico; aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algmico, ciertos silicatos y/o carbonato de sodio; agentes retardantes de la solucion, tales como parafina; aceleradores de la absorcion, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como alcohol cetflico y/o monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolm y/o arcilla bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato de sodio y/o mezclas de los mismos; agentes colorantes; y agentes de regulacion.
Agentes de liberacion, agentes humectantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes tambien pueden estar presentes en las composiciones farmaceuticas. Agentes de recubrimiento de ejemplo para tabletas, capsulas, pfldoras y similares, incluyen aquellos utilizados para recubrimientos entericos, tales como ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, copolfmeros de ester de acido metacnlico-acido metacnlico, trimelitato de acetato de celulosa, carboximetil etilcelulosa celulosa, hidroxipropilo acetato de metil celulosa succinato, y similares. Ejemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como acido ascorbico, clorhidrato de cistema, bisulfato de sodio, metabisulfato de sodio, sulfito de sodio y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, lecitina, galato de propilo,
alfa-tocoferol y similares; y agentes quelantes de metales, tales como acido dtrico, etilendiamina, acido tetraacetico, sorbitol, acido tartarico, acido fosforico y similares.
Las composiciones tambien pueden formularse para proporcionar una liberacion lenta o controlada del agente activo usando, a modo de ejemplo, hidroxipropil metil celulosa en proporciones variables u otras matrices de polfmeros, liposomas y/o microesferas. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden contener agentes opacificantes y pueden formularse de modo que liberen el agente activo solo, o preferentemente, en una cierta porcion del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusion que pueden usarse incluyen sustancias polimericas y ceras. El agente activo tambien puede estar en forma microencapsulada, opcionalmente con uno o mas de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas de dosificacion lfquidas adecuadas para administracion oral incluyen, a modo de ilustracion, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elfxires farmaceuticamente aceptables. Las formas de dosificacion lfquidas comprenden tipicamente el agente activo y un diluyente inerte, como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como alcohol etilico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (por ejemplo, semillas de algodon, mam, mafz, germen, aceite de oliva, ricino y sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofunlico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan, y mezclas de los mismos. Las suspensiones pueden contener agentes de suspension tales como, por ejemplo, alcoholes isoesteanlicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Cuando se destina a la administracion oral, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden envasarse en una forma de dosificacion unitaria. El termino "forma de dosificacion unitaria" se refiere a una unidad ffsicamente discreta adecuada para dosificar a un paciente, es decir, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada del agente activo calculado para producir el efecto terapeutico deseado ya sea sola o en combinacion con una o mas unidades adicionales. Por ejemplo, tales formas de dosificacion unitaria pueden ser capsulas, comprimidos, pfldoras y similares.
En otra realización, las composiciones de la invencion son adecuadas para administracion inhalada, y tfpicamente estaran en forma de un aerosol o un polvo. Dichas composiciones se administran generalmente usando dispositivos de administracion bien conocidos, tales como un nebulizador, polvo seco o inhalador de dosis medida. Los dispositivos nebulizadores producen una corriente de aire a alta velocidad que hace que la composicion se pulverice como una neblina que se transporta al tracto respiratorio del paciente. Una formulacion nebulizante de ejemplo comprende el agente activo disuelto en un portador para formar una solucion, o micronizado y combinado con un portador para formar una suspension de partfculas micronizadas de tamano respirable. Los inhaladores de polvo seco administran el agente activo como un polvo de flujo libre que se dispersa en la corriente de aire de un paciente durante la inspiracion. Una formulacion de polvo seco de ejemplo comprende el agente activo mezclado en seco con un excipiente tal como lactosa, almidon, manitol, dextrosa, acido polilactico, polilactida-co-glicolida y combinaciones de los mismos. Los inhaladores de dosis medidas descargan una cantidad medida del agente activo utilizando gas propulsor comprimido. Una formulacion de dosis medida de ejemplo comprende una solucion o suspension del agente activo en un propelente licuado, tal como un clorofluorocarbono o hidrofluoroalcano. Los componentes opcionales de tales formulaciones incluyen codisolventes, como etanol o pentano, y surfactantes, como trioleato de sorbitan, acido oleico, lecitina, glicerina y laurilsulfato de sodio. Tales composiciones se preparan tfpicamente anadiendo hidrofluoroalcano enfriado o presurizado a un recipiente adecuado que contiene el agente activo, etanol (si esta presente) y el surfactante (si esta presente). Para preparar una suspension, el agente activo se microniza y luego se combina con el propelente. Alternativamente, se puede preparar una formulacion en suspension secando por pulverizacion un recubrimiento de surfactante sobre partfculas micronizadas del agente activo. La formulacion luego se carga en un bote de aerosol, que forma una porcion del inhalador.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse por via parenteral (por ejemplo, mediante inyeccion subcutanea, intravenosa, intramuscular o intraperitoneal). Para dicha administracion, el agente activo se proporciona en una solucion, suspension o emulsion esteril. Los disolventes de ejemplo para preparar tales formulaciones incluyen agua, solucion salina, alcoholes de bajo peso molecular tales como propilenglicol, polietilenglicol, aceites, gelatina, esteres de acidos grasos tales como oleato de etilo, y similares. Las formulaciones parenterales tambien pueden contener uno o mas antioxidantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, agentes humectantes, emulsionantes y agentes dispersantes. Los tensioactivos, agentes estabilizantes adicionales o agentes de ajuste del pH (acidos, bases o reguladores) y antioxidantes son particularmente utiles para proporcionar estabilidad a la formulacion, por ejemplo, para minimizar o evitar la hidrolisis de enlaces ester y amida, o la dimerizacion de tioles que pueden estar presente en el compuesto. Estas formulaciones pueden volverse esteriles mediante el uso de un medio inyectable esteril, un agente esterilizante, filtracion, irradiacion o calor. En una realización particular, la formulacion parenteral comprende una solucion acuosa de ciclodextrina como el vehfculo farmaceuticamente aceptable. Las ciclodextrinas adecuadas incluyen moleculas dclicas que contienen seis o mas unidades de a-D-glucopiranosa unidas en las posiciones 1,4 mediante enlaces como la amilasa, la p-ciclodextrina o la cicloheptaamilosa. Las ciclodextrinas de ejemplo incluyen derivados de ciclodextrina tales como hidroxipropilo y sulfobutil eter ciclodextrinas tales como hidroxipropil-p-ciclodextrina y sulfobutil eter p-ciclodextrina. Ejemplos de reguladores para tales formulaciones incluyen reguladores basados en acido carboxflico tales como soluciones de regulador de citrato, lactato y maleato.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse por v^a transdermica usando sistemas de administracion transdermica conocidos y excipientes. Por ejemplo, el compuesto se puede mezclar con potenciadores de la permeacion, como propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, azacicloalcano-2-onas y similares, e incorporarse en un parche o sistema de administracion similar. Se pueden usar excipientes adicionales que incluyen agentes gelificantes, emulsionantes y reguladores, en tales composiciones transdermicas, si se desea.
Agentes secundarios
Los compuestos de la invencion pueden ser utiles como unico tratamiento de una enfermedad o pueden combinarse con uno o mas agentes terapeuticos adicionales para obtener el efecto terapeutico deseado. Por lo tanto, en una realización, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen otros farmacos que se administran conjuntamente con un compuesto de la invencion. Por ejemplo, la composicion puede comprender ademas uno o mas farmacos (tambien denominados "agentes secundarios"). Dichos agentes terapeuticos son bien conocidos en la tecnica e incluyen antagonistas de los receptores de adenosina, antagonistas de los receptores a-adrenergicos, antagonistas de los receptores pi-adrenergicos, agonistas de los receptores p2-adrenergicos, antagonistas de los receptores p-adrenergicos de accion doble/antagonistas de los receptores ai, glicacion avanzada, interruptores avanzados del producto final de la glicacion, antagonistas de aldosterona, inhibidores de la aldosterona sintasa, inhibidores de la aminopeptidasa N, androgenos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y enzima convertidora de la angiotensina de doble efecto/inhibidores de la neprilisina, activadores y estimuladores de la enzima convertidora de angiotensina 2, vacunas contra la angiotensina II, anticoagulantes, agentes antidiabeticos, agentes antidiarreicos, agentes antiglaucoma, agentes anti-lfpidos, agentes anticonceptivos agentes anti-tromboticos, antagonistas del receptor ATi y antagonistas del receptor ATi de doble efecto/inhibidores de la neprilisina y bloqueadores multifuncionales del receptor de la angiotensina, antagonistas del receptor de la bradiquinina, calcio bloqueadores de canales, inhibidores de la quinasa, digoxina, diureticos, agonistas de la dopamina, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina, antagonistas de los receptores de la endotelina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, estrogenos, agonistas y/o antagonistas de los receptores de estrogenos, inhibidores de la recaptacion de monoaminas, relajantes musculares, peptidos natriureticos y sus analogos, antagonistas de los receptores de peptidos natriureticos, inhibidores de la neprilisina, donantes de oxido mtrico, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antagonistas del receptor de N-metil d-aspartato, agonistas de los receptores opioides, inhibidores de la fosfodiesterasa, analogos de la prostaglandina, agonistas del receptor de la prostaglandina, inhibidores de la renina, inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina, bloqueantes del canal de sodio, guanilato ciclasa soluble estimuladores y activadores, antidepresivos tridclicos, antagonistas de los receptores de vasopresina y combinaciones de los mismos. Ejemplos espedficos de estos agentes se detallan aqrn.
Por consiguiente, en otro aspecto mas de la invencion, una composicion farmaceutica comprende un compuesto de la invencion, un segundo agente activo y un vehfculo farmaceuticamente aceptable. Los agentes activos tercero, cuarto, etc. tambien pueden incluirse en la composicion. En terapia de combinacion, la cantidad de compuesto de la invencion que se administra, asf como la cantidad de agentes secundarios, puede ser menor que la cantidad administrada tfpicamente en monoterapia.
Los compuestos de la invencion se pueden mezclar ffsicamente con el segundo agente activo para formar una composicion que contiene ambos agentes; o cada agente puede estar presente en composiciones separadas y distintas que se administran al paciente simultaneamente o en momentos separados. Por ejemplo, un compuesto de la invencion se puede combinar con un segundo agente activo utilizando procedimientos y equipos convencionales para formar una combinacion de agentes activos que comprenden un compuesto de la invencion y un segundo agente activo. Ademas, los agentes activos pueden combinarse con un vehfculo farmaceuticamente aceptable para formar una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion, un segundo agente activo y un vehfculo farmaceuticamente aceptable. En esta realización, los componentes de la composicion se mezclan o se mezclan tfpicamente para crear una mezcla ffsica. La mezcla ffsica se administra luego en una cantidad terapeuticamente efectiva utilizando cualquiera de las rutas aqrn descritas.
Alternativamente, los agentes activos pueden permanecer separados y distintos antes de la administracion al paciente. En esta realización, los agentes no se mezclan ffsicamente juntos antes de la administracion, sino que se administran simultaneamente o en momentos separados como composiciones separadas. Dichas composiciones se pueden empaquetar por separado o se pueden empaquetar juntas en un kit. Cuando se administra en momentos separados, el agente secundario se administrara tfpicamente menos de 24 horas despues de la administracion del compuesto de la invencion, variando desde la concurrencia con la administracion del compuesto de la invencion hasta aproximadamente 24 horas despues de la dosis. Esto tambien se conoce como administracion secuencial. Por lo tanto, un compuesto de la invencion se puede administrar por via oral de forma simultanea o secuencial con otro agente activo usando dos tabletas, con una tableta para cada agente activo, donde secuencial puede significar que se administre inmediatamente despues de la administracion del compuesto de la invencion o en algun momento predeterminado mas tarde (por ejemplo, una hora mas tarde o tres horas mas tarde). Tambien se contempla que el agente secundario puede administrarse mas de 24 horas despues de la administracion del compuesto de la invencion. Alternativamente, la combinacion puede administrarse por diferentes vfas de administracion, es decir, una por via oral y la otra por inhalacion.
En una realización, el kit comprende una primera forma de dosificacion que comprende un compuesto de la invencion y al menos una forma de dosificacion adicional que comprende uno o mas de los agentes secundarios expuestos en el presente documento, en cantidades suficientes para llevar a cabo los metodos de la invencion. La primera forma de dosificacion y la segunda (o tercera, etc.) forma de dosificacion comprenden juntas una cantidad terapeuticamente efectiva de agentes activos para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o afeccion medica en un paciente.
El agente o agentes secundarios, cuando se incluyen, estan presentes en una cantidad terapeuticamente efectiva, de manera que tipicamente se administran en una cantidad que produce un efecto terapeuticamente beneficioso cuando se coadministran con un compuesto de la invencion. El agente secundario puede estar en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, estereoisomero opticamente puro, etc. El agente secundario tambien puede estar en forma de un profarmaco, por ejemplo, un compuesto que tiene un grupo acido carboxflico que se ha esterificado. Por lo tanto, los agentes secundarios enumerados en este documento pretenden incluir todas estas formas, y estan disponibles comercialmente o pueden prepararse utilizando procedimientos y reactivos convencionales.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un antagonista del receptor de adenosina, cuyos ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, naxifilina, rolofilina, SLV-320, teofilina y tonapofilina.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un antagonista del receptor a-adrenergico, cuyos ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, doxazosina, prazosina, tamsulosina y terazosina.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en combinacion con un antagonista del receptor pi adrenergico ("bloqueadores pi"). Los bloqueadores pi representativos incluyen, pero no se limitan a, acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol,bisoprolol, bopindolol, bucindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, bubridina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol tal como succinato de metoprolol y tartrato de metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, perbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sufinalol, talindol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, xibenolol, y combinaciones de los mismos. En una realización particular, el antagonista pi se selecciona de atenolol, bisoprolol, metoprolol, propranolol, sotalol y combinaciones de los mismos. Tfpicamente, el bloqueador pi se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 2-900 mg por dosis.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un agonista del receptor p2-adrenergico, cuyos ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, albuterol, bitolterol, fenoterol, formoterol, indacaterol, isoetarina, levalbuterol, metaproterenol, pirbuterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, terbutalina, vilanterol y similares. Tfpicamente, el agonista del receptor p2-adrenergico se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 0.05-500 |jg por dosis.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar en combinacion con un rompedor avanzado de producto final de la glicacion (AGE), cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, alagebrio (o A L T -7 ii) y TRC4i49.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un antagonista de aldosterona, cuyos ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, eplerenona, espironolactona y combinaciones de los mismos. Tfpicamente, el antagonista de aldosterona se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 5 a 300 mg por dfa.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con una aminopeptidasa N o dipeptidil peptidasa III inhibidor, cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de forma limitativa, bestatina y PCi8 (2-amino-4-metilsulfonil butano tiol, metionina tiol).
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en combinacion con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). Los inhibidores representativos de la ACE incluyen, pero no se limitan a, accupril, alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceranapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, moexipril, monopril, moveltipril, pentopril, perindopril, quinapril, quinaprilato, ramipril, ramiprilato, acetato de saralasin, espirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril, y combinaciones de los mismos.
En una realización particular, el inhibidor de la ACE se selecciona de: benazepril, captopril, enalapril, lisinopril, ramipril y combinaciones de los mismos. Normalmente, el inhibidor de la ACE se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente i- i50 mg por dfa. Los compuestos de la invencion se pueden administrar en combinacion con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina de doble efecto/neprilisina (ACE/NEP), cuyos ejemplos incluyen, entre otros: AVE-0848 acido ((4S,7S,i2bR)-7-[3-metil-2(S)-sulfanilbutramido]-6-oxoi,2,3,4,6,7,8,i2b-octahidropirido[2,i-a][2]-benzazepina-4-carboxflico); AVE-7688 (ilepatril) y su compuesto original; BMS-i82657 acido (2- [2-oxo-3 (S)-[3-fenil-2(S)-sulfanilpropionamido]-2,3,4,5-tetrahidro-iH-i-benzazepin-iil]acetico); CGS-3560i (N-[i-[4-metil-2(S)-sulfanilpentanamido]ciclopentil-carbonil]-L-triptofano); fasidotril; fasidotrilato; enalaprilato; ER-32935 acido ((3R,6S,9aR)-6-[3(s)-metil-2(S)- sulfanilpentanamido]-5
oxoperhidrotiazolo[3,2-a]azeprna-3-carboxflico); gempatrilato; MDL-101264 acido ((4S,7S,12bR)-7-[2(S)-(2-morfolinoacetiltio)-3-fenilpropionamido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12Br- octahidropirido[2,1-a][2]benzazepina-4-carbox^lico); MDL-101287 acido ([4S-[4a,7a(R*),12bp]]-7-[2-(carboximetil)-3-fenilpropionamido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b octahidropirido[2,1-a][2] benzazepina-4-carbox^lico); omapatrilat; RB-105 (N-[2(S)-(mercaptometil)-3(R)-fenilbutil]-L-alanina); sampatrilato SA-898 ((2R,4R)-N-[2-(2-hidroxifenil)-3-(3-mercaptopropionil)tiazolidin-4-ilcarbonil]-L-fenilalanina); Sch-50690 (N-[1(S)-carboxi-2-[N2-(metanosulfonil)-L-lisilamino]etil]-L-valil-L-tirosina); y combinaciones de los mismos, tambien pueden ser incluidos. En una realización particular, el inhibidor de ACE/n Ep se selecciona entre: AVE-7688, enalaprilato, fasidotrilo, fasidotrilato, omapatrilato, sampatrilato y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un activador o estimulador de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).
Los compuestos de la invencion se pueden administrar en combinacion con una vacuna de angiotensina-II, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ATR12181 y CYT006-AngQb.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un anticoagulante, cuyos ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: cumarinas tales como warfarina; heparina e inhibidores directos de la trombina, tales como argatroban, bivalirudina, dabigatran y lepirudina.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un agente antidiabetico. Los agentes antidiabeticos representativos incluyen farmacos inyectables, asf como farmacos eficaces por via oral y combinaciones de los mismos. Ejemplos de medicamentos inyectables incluyen, pero no se limitan a, insulina y derivados de insulina. Ejemplos de medicamentos eficaces por via oral incluyen, entre otros, biguanidas como la metformina; antagonistas del glucagon; inhibidores de la a-glucosidasa tales como acarbosa y miglitol; inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (inhibidores de la DPP-IV) tales como alogliptina, denagliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, y vildagliptina; meglitinidas tales como repaglinida; oxadiazolidinedionas; sulfonilureas tales como clorpropamida, glimepirida, glipizida, gliburida y tolazamida; tiazolidinedionas tales como pioglitazona y rosiglitazona; y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar en combinacion con tratamientos antidiarreicos. Las opciones de tratamiento representativas incluyen, entre otras, soluciones de rehidratacion oral (SRO), loperamida, difenoxilato y subsalicilato de bismuto.
Un compuesto de la invencion se puede administrar en combinacion con un agente antiglaucoma. Los agentes antiglaucoma representativos incluyen, pero no se limitan a: agonistas a-adrenergicos, como la brimonidina; antagonistas del receptor p1-adrenergico; bloqueadores p1 topicos, tales como betaxolol, levobunolol y timolol; inhibidores de la anhidrasa carbonica tales como acetazolamida, brinzolamida o dorzolamida; agonistas colinergicos tales como cevimelina y DMXB-anabasema; compuestos de epinefrina; mioticos como la pilocarpina; y los analogos de la prostaglandina.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar en combinacion con un agente antilfpido. Agentes antilipfdicos representativos incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de la protema de transferencia de ester de colesterilo (CETP), tales como anacetrapib, dalcetrapib y torcetrapib; estatinas tales como atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina; y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar en combinacion con un agente antitrombotico. Los agentes antitromboticos representativos incluyen, pero no se limitan a: aspirina; agentes antiplaquetarios tales como clopidogrel, prasugrel y ticlopidina; heparina, y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar en combinacion con un antagonista del receptor ATi, tambien conocido como bloqueadores del receptor de angiotensina II tipo 1 (ARB). Los ARB representativos incluyen, entre otros, abitesartan, azilsartan (por ejemplo, azilsartan medoxomil), benzilosartan, candesartan, candesartan cilexetil, elisartan, embusartan, enoltasosartan, eprosartan, EXP3174, fonsartan, forasartan, glicilosartan, irbesartan, isoteolina, losartan, medoxomilo, milfasartan, olmesartan (por ejemplo, olmesartan medoxomil), opomisartan, pratosartan, ripisartan, saprisartan, saralasin, sarmesin, TAK-591, tasosartan, telmisartan, valsartan, zolasartan y combinaciones de los mismos. En una realización particular, el ARB se selecciona de azilsartan medoxomilo, candesartan cilexetilo, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan medoxomilo, saprisartan, tasosartan, telmisartan, valsartan y combinaciones de los mismos. Las sales y/o profarmacos de ejemplo incluyen candesartan cilexetil, mesilato de eprosartan, sal de potasio de losartan y oloxartil medoxomilo. Tfpicamente, el ARB se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 4-600 mg por dosis, con dosis diarias de ejemplo que vanan de 20 320 mg por dfa.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en combinacion con un agente de doble accion, como un antagonista del receptor AT 1/inhibidor de la neprilisina (ARB/NEP), cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los compuestos descritos en las publicaciones de los Estados Unidos Nos. 2008/0269305 y 2009/0023228, ambas de
Allegretti et al. presentada el 23 de abril de 2008, como el compuesto acido 4'-{2-etoxi-4-etil-5-[((S)-2-mercapto-4-metilpentanoilamino)-metil]imidazol-1-ilmetil}-3'-fluorobifeml-2-carboxflico.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en combinacion con bloqueadores de receptores de angiotensina multifuncionales como se describe en Kurtz & Klein (2009) Hypertension Research 32: 826-834.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar en combinacion con un antagonista del receptor de bradiquinina, por ejemplo, icatibant (HOE-140). Se espera que esta terapia de combinacion pueda presentar la ventaja de prevenir el angioedema u otras consecuencias no deseadas de los niveles elevados de bradiquinina.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar en combinacion con un bloqueador de canales de calcio. Los bloqueadores de los canales de calcio representativos incluyen, pero no se limitan a, amlodipina, anipamilo, aranipina, bamidipina, benciclano, benidipina, bepridil, clentiazem, cilnidipina, cinarizina, diltiazem, efonidipina, elgodipina, etafenona, felodipina, fendilina, flunarizina, gallopamil, isradipina, lacidipina, lercanidipina, lidoflazina, lomerizina, manidipina, mibefradil, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, nivaldipina, perhexilina, prenilamina, riosidina, semotiadil, terodilina, tiapamilo, verapamilo y combinaciones de los mismos. En una realización particular, el bloqueador del canal de calcio se selecciona entre amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, riosidina, verapamilo, y sus combinaciones. Tfpicamente, el bloqueador del canal de calcio se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 2-500 mg por dosis.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un inhibidor de la quinasa, tal como TPC-806 y 2-(5-formilamino-6-oxo-2-fenil-1,6-dihidropirimidina-1-il)-N-[{3,4-dioxo-1-fenil-7-(2-piridiloxi)}-2-heptil]acetamida (NK3201).
Los compuestos de la invencion se pueden administrar en combinacion con un diuretico. Diureticos representativos incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de la anhidrasa carbonica tales como acetazolamida y diclorfenamida; diureticos de asa, que incluyen derivados de sulfonamida tales como acetazolamida, ambusida, azosemida, bumetanida, butazolamida, cloraminofenamida, clofenamida, clopamida, clorexolona, disulfamida, etoxzolamida, furosemida, mefrusida, metazolamida, piretanida, torsemida, tripamida y xipamida, asf como diureticos no sulfonairndicos tales como acido etacrmico y otros compuestos de acido fenoxiacetico tales como acido tiemlico, indacrinona y quincarbato; diureticos osmoticos tales como manitol; diureticos ahorradores de potasio, que incluyen antagonistas de la aldosterona como la espironolactona, e inhibidores de los canales de Na+ como la amilorida y el triamtereno; tiazida y diureticos similares a la tiazida, tales como: altiazida, bendroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, benzotiazida, butiazida, clortalidona, clorotiazida, ciclopentiazida, ciclotiazida, epitiazida, etiazida, fenquizona, flumetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, metilclotiazida, meticrana, metolazona, paraflutizida, politiazida, quinetazona, teclotiazida y triclorometiazida; y combinaciones de los mismos. En una realización particular, el diuretico se selecciona de amilorida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, diclorfenamida, acido etacrmico, furosemida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, metilclotiazida, metolazona, torsemida, triamtereno, y combinaciones de los mismos. El diuretico se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 5 a 50 mg por dfa, mas tfpicamente de 6 a 25 mg por dfa, con dosis comunes de 6.25 mg, 12.5 mg o 25 mg por dfa.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en combinacion con un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina (ECE), cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fosforamidon, CGS 26303 y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un antagonista del receptor de endotelina. Los antagonistas del receptor de endotelina representativos incluyen, pero no se limitan a: antagonistas selectivos del receptor de endotelina que afectan a los receptores de endotelina A, tales como avosentan, ambrisentan, atrasentan, BQ-123, clazosentan, darusentan, sitaxentan y zibotentan; y antagonistas duales del receptor de endotelina que afectan tanto a los receptores de endotelina A como a B, tales como bosentan, macitentan, tezosentan.
Un compuesto de la invencion se puede administrar en combinacion con uno o mas inhibidores de la HMG-CoA reductasa, que tambien se conocen como estatinas. Las estatinas representativas incluyen, pero no se limitan a, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un inhibidor de la recaptacion de monoaminas, cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y sin limitacion, inhibidores de la recaptacion de norepinefrina, tales como atomoxetina, buproprion y el metabolito de buproprion hidroxibuproprion, maprotilina, reboxetina y viloxazina; inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina ( is Rs ) como el citalopram y el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, dapoxetina, escitalopram (por ejemplo, oxalato de escitalopram), fluoxetina y la fluoxetina desmetil metabolito norfluoxetina, fluvoxamina (por ejemplo, maleato de fluvoxamina), paroxetina, sertralina y la sertralina metabolito demetilsertralina; inhibidores duales de la recaptacion de serotonina y norepinefrina (IRSN) como bicifadina, duloxetina, milnacipran, nefazodona y venlafaxina; y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un relajante muscular, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a: carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, diflunisal, metaxalona, metocarbamol y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un peptido natriuretico o un analogo, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a: carperitida, CD-NP (Nile Therapeutics), CU-NP, nesiritida, PL-3994 (Palatin Technologies, Inc.), ularitida, cenderitida y compuestos descritos en Ogawa et al (2004) J.Biol. Chem. 279: 28625-31. Estos compuestos tambien se conocen como agonistas del receptor A del peptido natriuretico (NPR-A). Los compuestos de la invencion se pueden administrar en combinacion con un antagonista del receptor de depuracion del peptido natriuretico (NPR-C), como SC-46542, cANF (4-23) y AP-811 (Vease (2000) Bioorg Med Chem Lett 10: 1949 52). Por ejemplo, el AP-811 ha mostrado sinergia cuando se combina con el inhibidor de NEP, tiorfan (Wegner (1995) Clin.Exper.Hypert 17: 861-876).
Los compuestos de la invencion se pueden administrar en combinacion con un inhibidor de la neprilisina (NEP). Los inhibidores de NEP representativos incluyen, pero no se limitan a: AHU-377; candoxatril; candoxatrilato; ester bendlico de dexecadotril ((+)-N-[2(R)-(acetiltiometil)-3-fenilpropionil]glicina); CGS-24128 (acido 3-[3-(bifenil-4-il)-2-(fosfonometilamino)propionamido]propionico); CGS-24592 (acido (S)-3-[3-(bifenil-4-il)-2-(fosfonometilamino) propionamido]propionico); CGS-25155 (N-[9(R)-(acetiltiometil)-10-oxo-1-azaciclodecan-2(S)-carbonil]-4(R)-hidroxi-L-prolina bencil ester); derivados del acido 3-(1-carbamoilciclohexil)propionico descritos en el documento WO 2006/027680 de Hepworth et al. (Pfizer Inc.); Jm V-390-1 (2(R)-bencil-3-(N-hidroxicarbamoil)propionil-L-isoleucil-L-leucina); ecadotril; fosforamidon; retrotiorfano; RU-42827 (2-(mercaptometil)-N-(4-piridinil)bencenopropionamida); RU-44004 (N-(4-morfolinil)-3-fenil-2-(sulfanilmetil)propionamida); SCH-32615 ((S)-N-[N-(1-carboxi-2-feniletil)-L-fenilalanil]-p-alanina) y su profarmaco Sc H-34826 ((S)-N-[N-[1-[[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]carbonil]-2-feniletil] L-fenilalanil]-p-alanina); sialorfina SCH-42495 (N-[2 (S)-(acetilsulfanilmetil)-3-(2-metilfenil)propionil]-L-metionina etil ester); espinorfina Sq -28132 (N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]leucina); SQ-28603 (N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-p-alanina); SQ-29072 (acido 7-[[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]heptanoico); tiorfano y su profarmaco racecadotril; UK-69578 (acido cis-4-[[[1-[2-carboxi-3-(2-metoxietoxi)propil]ciclopentil]carbonil]amino] ciclohexanocarboxflico); UK-447,841 (acido 2-{1-[3-(4-clorofenil)propilcarbamoil]-ciclopentilmetil}-4-metoxibutmco); UK-505,749 ((R)-2-metil-3-{1-[3-(2-metilbenzotiazol-6-il)propilcarbamoil]ciclopentil}propionico); acido 5-bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)-2-metilpentanoico y ester etilico del acido 5-bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)-2-metilpentanoico (documento Wo 2007/056546); daglutril acido [(3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenilbutil]-ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepina-1-acetico] descrito en el documento WO 2007/106708 de Khder et al. (Novartis AG); y combinaciones de los mismos. En una realización particular, el inhibidor de NEP se selecciona de AHU-377, candoxatril, candoxatrilato, CGS-24128, fosforamidon, SCH-32615, SCH-34826, SQ-28603, tiorfano y combinaciones de los mismos. En una realización particular, el inhibidor de NEP es un compuesto tal como daglutril o CGS-26303 acido ([N-[2-(bifenil-4-il)-1 (S)-(1H-tetrazol-5-il)etil]amino] metilfosfonico), que tienen actividad tanto como inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (ECE) como de NEP. Tambien se pueden usar otros compuestos ECE/NEP de doble accion. El inhibidor de NEP se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 20-800 mg por dfa, con dosis diarias tfpicas que oscilan entre 50-700 mg por dfa, mas comunmente 100-600 o 100-300 mg por dfa.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un donante de oxido mtrico, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a nicorandil; nitratos organicos tales como tetranitrato de pentaeritritol; y sidnoniminas tales como linsidomina y molsidomina.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Los AINEs representativos incluyen, entre otros: acemetacina, acido acetilsalidlico, alclofenac, alminoprofeno, amfenac, amiprilosa, aloxiprina, anirolac, apazona, azapropazona, benorilato, benoxaprofeno, beziperilon, broperamol, acido bucolico, carprofeno, clidanac, diclofenaco, diflunisal, diftalone, enolicam, etodolac, etoricoxib, fenbufen, fenclofenaco, acido fenclazico, fenoprofeno, fentiazaco, feprazona, acido flufenamico, flufenisal, fluprofeno, flurbiprofeno, furofenaco, ibufenaco, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, isoxepaco, isoxicam, ketoprofeno, ketorolac, lofemizole, lomoxicam, meclofenamato, acido meclofenamico, acido mefenamico, meloxicam, mesalamina, miroprofeno, mofebutazona, nabumetona, naproxeno, acido niflumico, oxaprozina, oxpinac, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, salsalato, sudoxicam, sulfasalazina, sulindac, suprofeno, tenoxicam, tiopinac, acido tiaprofenico, tioxaprofeno, acido tolfenamico, tolmetina, triflumidato, zidometacina, zomepirac, y combinaciones de los mismos. En una realización particular, el AINE se selecciona entre etodolaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, meloxicam, naproxeno, oxaprozina, piroxicam y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un antagonista del receptor de N-metil daspartato (NMDA), cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y sin limitacion, incluyendo amantadina, dextrometorfano, dextropropoxifeno, ketamina, cetobemidona, memantina, metadona, etcetera.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un agonista del receptor de opioides (tambien denominados analgesicos opioides). Agonistas de receptores opioides representativos incluyen, pero no se limitan a: buprenorfina, butorfanol, codema, dihidrocodema, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levallorfano,
levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno, tramadol, y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciónes, el agonista del receptor opioide se selecciona de codema, dihidrocodema, hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona, oximorfona, tramadol y combinaciones de las mismas.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE), particularmente un inhibidor de la PDE-V. Los inhibidores representativos de la PDE-V incluyen, entre otros, avanafil, lodenafil, mirodenafil, sildenafil (Revatio®), tadalafil (Adcirca®), vardenafil (Levitra®) y udenafil.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar en combinacion con un analogo de prostaglandina (tambien denominados prostanoides o analogos de prostaciclina). Los analogos representativos de la prostaglandina incluyen, entre otros, beraprost sodico, bimatoprost, epoprostenol, iloprost, latanoprost, tafluprost, travoprost y treprostinil, con bimatoprost, latanoprost y tafluprost que son de particular interes.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un agonista del receptor de prostaglandinas, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bimatoprost, latanoprost, travoprost, etc.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en combinacion con un inhibidor de renina, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aliskiren, enalkiren, remikiren, y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar en combinacion con un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina (ISRS). Los ISRS representativos incluyen, entre otros: citalopram y el metabolito desmetilcitalopram del citalopram, dapoxetina, escitalopram (por ejemplo, oxalato de escitalopram), fluoxetina y el metabolito fluoxetina desmetil norfluoxetina, fluvoxamina (por ejemplo, maleato de fluvoxamina), paroxetina, sertralina y el metabolito de sertralina, demetilsertralina, y sus combinaciones.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un agonista del receptor de serotonina 5-HTid, cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y sin limitacion, triptanos tales como almotriptan, avitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, y zolmitriptan.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un bloqueador de canales de sodio, cuyos ejemplos incluyen, a tttulo ilustrativo y no limitativo, carbamazepina, fosfenitoma, lamotrigina, lidocama, mexiletina, oxcarbazepina, fenitoma y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar en combinacion con un estimulador o activador de guanilato ciclasa soluble, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a ataciguat, riociguat, y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un antidepresivo tridclico (TCA), cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de forma limitativa, amitriptilina, amitriptilinoxido, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dosilipina, doxepina, imipramina, imipraminoxido, lofepramina, melitraceno, metapramina, nitroxazepina, nortriptilina, noxiptilina, pipofezina, propizepina, protriptilina, quinupramina y combinaciones de las mismas.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en combinacion con un antagonista del receptor de vasopresina, cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, conivaptan y tolvaptan.
Los agentes terapeuticos secundarios combinados tambien pueden ser utiles en una terapia de combinacion adicional con los compuestos de la invencion. Por ejemplo, los compuestos de la invencion pueden combinarse con un diuretico y un ARB, o un bloqueador de canales de calcio y un ARB, o un diuretico y un inhibidor de la ECA, o un bloqueador de canales de calcio y una estatina. Ejemplos espedficos incluyen una combinacion del enalapril inhibidor de la ACE (en forma de sal de maleato) y la hidroclorotiazida diuretica, que se vende bajo la marca Vaseretic®, o una combinacion del bloqueador de los canales de calcio amlodipina (en la forma de sal de besilato) y ARB olmesartan (en forma de profarmaco de medoxomilo), o una combinacion de un bloqueador de canales de calcio y una estatina, tambien se pueden usar con los compuestos de la invencion. Otros agentes terapeuticos, como los agonistas del receptor adrenergico a2 y los antagonistas del receptor de vasopresina, tambien pueden ser utiles en la terapia de combinacion. Agonistas de receptores adrenergicos a2 de ejemplo incluyen clonidina, dexmedetomidina y guanfacina.
Las siguientes formulaciones ilustran composiciones farmaceuticas representativas de la invencion.
Capsulas de gelatina dura de ejemplo para administracion oral
Un compuesto de la invencion (50 g), 440 g de lactosa secada por pulverizacion y 10 g de estearato de magnesio se mezclan completamente. La composicion resultante se carga luego en capsulas de gelatina dura (500 mg de composicion por capsula). Alternativamente, un compuesto de la invencion (20 mg) se mezcla completamente con almidon (89 mg), celulosa microcristalina (89 mg) y estearato de magnesio (2 mg). La mezcla se pasa luego a traves de un tamiz de malla U.S. No. 45 y se carga en una capsula de gelatina dura (200 mg de composicion por capsula).
Como alternativa, un compuesto de la invencion (30 g), un agente secundario (20 g), 440 g de lactosa secada por pulverizacion y 10 g de estearato de magnesio se mezclan completamente y se procesan como se describe anteriormente.
Formulacion de ejemplo de capsula de gelatina para administracion oral
Un compuesto de la invencion (100 mg) se mezcla completamente con monooleato de polioxietileno sorbitan (50 mg) y polvo de almidon (250 mg). La mezcla se carga luego en una capsula de gelatina (400 mg de composicion por capsula). Alternativamente, un compuesto de la invencion (70 mg) y un agente secundario (30 mg) se mezclan a fondo con monooleato de polioxietileno sorbitan (50 mg) y polvo de almidon (250 mg), y la mezcla resultante se carga en una capsula de gelatina (400 mg de composicion por capsula).
Como alternativa, un compuesto de la invencion (40 mg) se mezcla a fondo con celulosa microcristalina (Avicel PH 103; 259.2 mg) y estearato de magnesio (0.8 mg). Luego, la mezcla se carga en una capsula de gelatina (Tamano # 1, blanco, opaco) (300 mg de composicion por capsula).
Formulacion de tableta de ejemplo para administracion oral
Un compuesto de la invencion (10 mg), almidon (45 mg) y celulosa microcristalina (35 mg) se pasa a traves de un tamiz de malla U.S. No. 20 y se mezcla completamente. Los granulos producidos de este modo se secan a 50-60°C y se pasan a traves de un tamiz de malla U.S. No. 16.
Se mezcla una solucion de polivinilpirrolidona (4 mg como una solucion al 10% en agua esteril) con carboximetil almidon sodico (4.5 mg), estearato de magnesio (0.5 mg) y talco (1 mg), y luego se pasa esta mezcla a traves de un tamiz de malla U.S. No. 16. El carboximetil almidon sodico, el estearato de magnesio y el talco se anaden luego a los granulos. Despues de la mezcla, la mezcla se comprime en una maquina de tabletas para obtener una tableta que pesa 100 mg.
Alternativamente, un compuesto de la invencion (250 mg) se mezcla a fondo con celulosa microcristalina (400 mg), dioxido de silicio ahumado (10 mg) y acido estearico (5 mg). La mezcla luego se comprime para formar tabletas (665 mg de composicion por tableta).
Alternativamente, un compuesto de la invencion (400 mg) se mezcla completamente con almidon de mafz (50 mg), croscarmelosa de sodio (25 mg), lactosa (120 mg) y estearato de magnesio (5 mg). A continuacion, la mezcla se comprime para formar un comprimido de calificacion unica (600 mg de composicion por comprimido).
Alternativamente, un compuesto de la invencion (100 mg) se mezcla completamente con almidon de mafz (100 mg) con una solucion acuosa de gelatina (20 mg). La mezcla se seca y se muele hasta obtener un polvo fino. La celulosa microcristalina (50 mg) y el estearato de magnesio (5 mg) se mezclan luego con la formulacion de gelatina, se granulan y la mezcla resultante se comprime para formar tabletas (100 mg del compuesto de la invencion por tableta).
Formulacion de suspension de ejemplo para administracion oral
Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una suspension que contiene 100 mg del compuesto de la invencion por 10 mL de suspension:
Ingredientes Cantidad
Compuestos de la invencion 1.0 g
Acido fumarico 0.5 g
Cloruro de sodio 2.0 g
Metil parabeno 0.15 g
Propil parabeno 0.05 g
Azucar granulada 25.5 g
Sorbitol (solucion al 70%) 12.85 g
Veegum® K silicato de magnesio y aluminio 1.0 g
Saborizante 0.035 mL
Colorantes 0.5 mg
Agua destilada c.s. para 100 mL
Formulacion Ifquida de ejemplo para administracion oral
Una formulacion Uquida adecuada es una con un regulador con base en acido carboxflico tal como soluciones de regulador de citrato, lactato y maleato. Por ejemplo, un compuesto de la invencion (que se puede mezclar previamente con DMSO) se mezcla con un regulador de citrato de amonio 100 mM y el pH se ajusta a pH 5, o se mezcla con una solucion de acido dtrico 100 mM y el pH se ajusta a pH 2. Dichas soluciones tambien pueden incluir un excipiente solubilizante tal como una ciclodextrina, por ejemplo, la solucion puede incluir 10% en peso de hidroxipropil-pciclodextrina.
Otras formulaciones adecuadas incluyen una solucion de NaHCO3 al 5%, con o sin ciclodextrina.
Formulacion inyectable de ejemplo para administracion por inyeccion
Un compuesto de la invencion (0.2 g) se mezcla con una solucion regulador de acetato de sodio 0.4 M (2.0 mL). El pH de la solucion resultante se ajusta a pH 4 usando acido clorhfdrico acuoso 0.5 N o hidroxido de sodio acuoso 0.5 N, segun sea necesario, y luego se agrega suficiente agua para inyeccion para proporcionar un volumen total de 20 mL. La mezcla se filtra luego a traves de un filtro esteril (0.22 micrones) para proporcionar una solucion esteril adecuada para la administracion por inyeccion.
Composiciones de ejemplo para administracion por inhalacion
Un compuesto de la invencion (0.2 mg) se microniza y luego se mezcla con lactosa (25 mg). Esta mezcla combinada luego se carga en un cartucho de inhalacion de gelatina. Los contenidos del cartucho se administran utilizando un inhalador de polvo seco, por ejemplo.
Alternativamente, un compuesto micronizado de la invencion (10 g) se dispersa en una solucion preparada disolviendo lecitina (0.2 g) en agua desmineralizada (200 mL). La suspension resultante se seca por pulverizacion y luego se microniza para formar una composicion micronizada que comprende partfculas que tienen un diametro medio inferior a aproximadamente 1.5 pm. La composicion micronizada se carga luego en cartuchos inhaladores de dosis medidas que contienen 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 10 pg a aproximadamente 500 pg del compuesto de la invencion por dosis cuando se administra por el inhalador. Alternativamente, un compuesto de la invencion (25 mg) se disuelve en solucion salina isotonica tamponada con citrato (pH 5) (125 mL). La mezcla se agita y se somete a sonicacion hasta que el compuesto se disuelve. El pH de la solucion se verifica y se ajusta, si es necesario, a pH 5 agregando lentamente NaOH 1 N acuoso. La solucion se administra utilizando un dispositivo nebulizador que proporciona aproximadamente 10 pg a aproximadamente 500 pg del compuesto de la invencion por dosis.
Ejemplos
Se proporcionan las siguientes preparaciones y ejemplos para ilustrar realizaciónes espedficas de la invencion. Estas realizaciónes espedficas, sin embargo, no pretenden limitar el alcance de la invencion de ninguna manera a menos que se indique espedficamente.
Las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario y cualquier otra abreviatura utilizada en este documento y no definida tiene su significado estandar, generalmente aceptado:
AcOH acido acetico
BOC f-butoxicarbonil (-C(O)OC(CH3)3)
DCM diclorometano o cloruro de metileno
DIPEA W,W-diisopropiletilamina
DMA W,W-dimetilacetamida
DMF W,W-dimetilformamida
EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
Et3N trietilamina
Et2O dietil eter
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
Et3SiH trietilsilano
HATU Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio
HCTU (2-(6-cloro-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilamonio hexafluorofosfato)
HEPES Acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfonico
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
MeTHF 2-metiltetrahidrofurano
Pd(dppf)2Cl2 Cloruro de 1,1-bis(difenilfosfino) ferroceno paladio
Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
PE eter de petroleo
PMB p-metoxibencilo
PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(pirrolidino)fosfonio
SilicaCat®DPP-Pd catalizador de difenilfosfina paladio (II) a base de sflice
TFA Acido trifluoroacetico
THF tetrahidrofurano
A menos que se indique lo contrario, todos los materiales, tales como reactivos, materiales de partida y disolventes, se compraron a proveedores comerciales (como Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen y similares) y se usaron sin purificacion adicional.
Las reacciones se llevaron a cabo en atmosfera de nitrogeno, a menos que se indique lo contrario. El progreso de las reacciones se controlo mediante cromatograffa en capa fina (TLC), cromatograffa ftquida analftica de alto rendimiento (HPLC analftica) y espectrometna de masas, cuyos detalles se proporcionan en ejemplos espedficos. Los disolventes utilizados en la HPLC analftica fueron los siguientes: el disolvente A fue 98% de H2O/2% de MeCN/1.0 mL/L de TFA; el disolvente B fue 90% de MeCN/10% de H2O /I .0 mL/L de TFA.
Las reacciones se elaboraron como se describe espedficamente en cada preparacion, por ejemplo; comunmente, las mezclas de reaccion se purificaron por extraccion y otros metodos de purificacion, como la cristalizacion dependiente de la temperatura y el disolvente, y la precipitacion. Ademas, las mezclas de reaccion se purificaron rutinariamente mediante HPLC preparativa, ffpicamente utilizando las empaquetaduras de columna Microsorb C18 y Microsorb BDS y los eluyentes convencionales. El progreso de las reacciones se midio ffpicamente mediante cromatograffa ftquida de espectrometna de masas (LCMS). La caracterizacion de los isomeros se realizo mediante espectroscopfa de efecto Nuclear Overhauser (NOE). La caracterizacion de los productos de reaccion se llevo a cabo rutinariamente por espectrometna de masas y 1H-RMN. Para la medicion de RMN, las muestras se disolvieron en disolvente deuterado (CD3OD, CDCl3 o DMSO-d6), y los espectros de 1H-RMN se adquirieron con un instrumento Varian Gemini 2000 (400 MHz) en condiciones de observacion estandar. La identificacion espectrometrica de masas de los compuestos se llevo a cabo ffpicamente utilizando un metodo de ionizacion por electroaspersion (ESMS) con un instrumento modelo Applied Biosystems (Foster City, CA) API 150 EX o un instrumento Agilent (Palo Alto, CA) modelo 1200 LC/MSD. Preparacion 1 : Acido (R)-3-[N-(4-bromobencil)-N'-t-butoxicarbonilhidracino]-2-hidroxipropionico metil ester
Se disolvieron bromuro de 4-bromobencilo (5.0 g, 20 mmol) y DIPEA (3.5 mL, 20.0 mmol) en DMF (20 mL). Se anadio carbazato de t-butilo (7.9 g, 60.0 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que se completo la reaccion. La mezcla se concentro parcialmente, luego el residuo se sometio a particion entre EtOAc y una solucion acuosa saturada de NaHCO3. La capa de EtOAc se seco luego sobre Na2SO4 y se concentro. El producto crudo se purifico por cromatograffa instantanea para producir el Compuesto 1 (3.8 g).
El compuesto 1 (1.9 g, 6.3 mmol) se disolvio en alcohol isopropflico (26.4 mL). Se anadio (2R)-glicidato de metilo (1.1 mL, 12.6 mmol) y la mezcla se calento a 90°C hasta que se completo la reaccion (~4 dfas). La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco (2.5 g).
Preparacion 2: Ester t-butilico del acido N'-(4-bromobencil)hidrazinacarboxflico
A una solucion en agitacion de carbazato de t-butilo (50 g, 0.4 mol) en THF seco (400 mL) se anadio gota a gota una solucion de 4-bromobenzaldelddo (70 g, 0.4 mol) en THF seco (200 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentro al vado para producir el Compuesto 1 en forma de un solido amarillo (113.8 g). LC-MS: 243 [M-tBu+H]+.
A una solucion de Compuesto 1 (113.8 g, 0.4 mol) en THF seco (1 L) se anadio NaCNBH3 (36 g, 0.6 mol) en porciones a 0°C. Se anadio gota a gota AcOH (180 mL) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadieron agua (2 L) y EtOAc (1.5 L) y la fase acuosa se ajusto a pH=7 con una solucion acuosa saturada de Na2CO3. La capa organica se separo, se lavo con NaCl acuoso saturado y agua (200 mL), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vado. El residuo se trato con MeOH (2 L) y NaOH 1N (1.5 L) y luego se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la eliminacion del disolvente MeOH, el precipitado se recogio por filtracion para producir el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco (112 g). LC-MS: 245 [M-tBu+H]+.
Preparacion 3: Acido (R)-3-[N'-t-Butoxicarbonil-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico metil ester
A una solucion de acido N'-(4-bromobencil)hidrazinacarboxflico t-butil ester (60 g, 0.2 mol) en 1,4-dioxano (1.5 mL) se anadio acido 5-cloro-2-fluorofenilboronico (38 g, 0.2 mol) y Pd(dppf)Cl2 (7.3 g). La mezcla se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante 10 minutos, y luego se anadio K2CO3 (55.2 g, 0.4 mol) en agua (240 mL). La mezcla resultante se agito a 60°C durante 3 horas, y luego se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vado. El residuo se extrajo con EtOAc (3x300 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El producto se purifico por cromatograffa en columna (hexanos/EtOAc=10:1~5:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un solido de color rosa (56 g). LC-MS: 701 [2M+H]+.
A una solucion del Compuesto 1 (20 g, 57 mmol) en alcohol isopropflico (250 mL) se anadio glicidato de metilo (2R) (8.7 g, 86 mmol) bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 85°C durante 3 dfas, luego se enfrio a temperatura ambiente. El solido precipitado se recogio por filtracion para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanquecino (18.5 g). LC-MS: 397 [M-tBu+H]+.
Preparacion 4: Ester etflico del acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico
Ester metflico del acido (R)-3-[N-(4-bromobendl)-N'-t-butoxicarbonilhidracino]-2-hidroxipropionico (1.0 g, 2.5 mmol), acido 5-cloro-2-fluorofenilboronico (865 mg, 5.0 mmol), y K2CO3 (857 mg, 6.2 mmol), se combinaron en EtOH (30 mL, 500 mmol) y agua (8 mL, 400 mmol), seguido de la adicion de SilicaCat®DPP-Pd (carga de 0.28 mmol/g; 886 mg, 248 |jmol). La mezcla se calento a 90°C hasta que se completo la reaccion (2 horas). El precipitado se separo por filtracion y el filtrado se concentro y se purifico por cromatograffa en fase reversa (MeCN al 30-95% en agua con TFA al 0.5%). Las fracciones limpias se recogieron, se liofilizaron y se combinaron con HCl 4 M en dioxano (8 mL, 30 mmol) y EtOH (10 mL, 200 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente hasta que se completo la reaccion (7 horas). La mezcla se concentro para producir un aceite, que se agito en eter con algunas gotas de EtOH durante la noche. El precipitado se separo por filtracion y se enjuago con eter para dar el compuesto del tftulo (140 mg).
Preparacion alternativa de acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico etil ester
Una solucion de ester metflico del acido (R)-3-[N'-t-butoxicarbonil-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (20 g, 16 mmol) en HCl/EtOH (1.1 M, 200 mL) se agito durante la noche y luego se concentro al vado. El residuo se disperso en EtOAc (2x40 mL) y el precipitado se recogio por filtracion para dar el compuesto del tftulo en forma de una sal de HCl solida blanquecina (8.8 g). LC-MS: 367 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 81.05 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.05-3.03 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.06-3.95 (m, 4 H), 4.42 (br, 1 H), 6.46 (br, 1 H), 7.62-7.40 (m, 7 H), 9.42 (s, 3 H).
Preparacion 5: Acido 1-(3-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxflico
Una mezcla de ester etflico del acido 1-(3-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-carboxflico (200.0 mg, 747 pmol), LiOH (71.6 mg, 1.5 mmol) en agua (2 mL) y MeOH (10.0 mL, 247 mmol) se agito a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentro. El residuo se acidifico con HCl 1N a pH 3-4, formando un precipitado, que se filtro, se lavo con agua (2x5 mL) y se seco al vacfo para producir el compuesto del tftulo (100.6 mg).
Preparacion 6: Ester etflico del acido (R)-3-[N-(4-bromobencil)hidrazino]-2-hidroxipropionico
Una solucion de ester metflico del acido (R)-3-[N-(4-bromobencil)-N'-t-butoxicarbonilhidracino]-2-hidroxipropionico (25 g, 62 mmol) en EtOH/HCl (1M, 310 mL, 0.3 mol) se agito durante la noche hasta que se completo la reaccion. La mezcla se concentro y el residuo se lavo con EtOAc (120 mL) y se filtro. Los solidos se recogieron para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal de HCl solida blanca (15 g).
Preparacion 7: Acido (R)-3-[N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico 5-metil-2-oxo-[1,3] dioxol-4 ilmetil ester
Se anadio hidrato de LiOH (3 g, 73 mmol) en agua (60 mL) a ester medico del acido (R)-3-[N'-t-butoxicarbonil-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil) hidrazino]-2-hidroxipropionico (16.5 g, 36.5 mmol) en MeOH (300 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, y el MeOH se evaporo al vado. La mezcla se ajusto a pH=5 con HCl acuoso 1 M, y el residuo se extrajo con EtOAc (2x300 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado para producir el Compuesto 1 en forma de un solido blanco (18 g). LC-MS: 383 [M-tBu+H]+.
A una solucion del Compuesto 1 (1.5 g, 3.42 mmol), K2CO3 (0.95 g, 6.84 mmol) y yoduro de potasio (20 mg) en DMF (40 mL) se agrego 4-(bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (0.8 g, 4.1 mmol) en DMF (15 mL). La mezcla resultante se agito durante 4 horas a temperatura ambiente. Se anadio NaCl acuoso saturado (30 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x50 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (hexanos/EtOAc = 1:1) para producir el Compuesto 2 en forma de un solido amarillo (930 mg). LC-MS: 495 [M-tBu+H]+.
El compuesto 2 (400 mg, 0.73 mmol) se disolvio en MeCN (20 mL) y se enfrio a 0°C. Se anadio gota a gota N-trimetilsililimidazol (290 mg, 1.46 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 2 horas. Se anadio MeOH (50 mL) para apagar la reaccion. La mezcla se lavo con NaCl acuoso saturado (2x50 mL) y se extrajo con DCM (2x80 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El producto se recogio para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (200 mg). LC-MS: 451 [M+H]+.
Preparacion 8: Acido 5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxflico
2,5-dihidro-5-oxo-1-fenil-1h-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (300.0 mg, 1.4 mmol) se mezclo con MeOH (4.5 mL, 110 mmol) y agua (0.5 mL, 30 mmol) a temperatura ambiente, luego fue tratado con LiOH monohidrato (0.1 g, 2.7 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro y el residuo resultante se acidifico a pH ~1 con HCl acuoso 1N. Los solidos resultantes se filtraron y se enjuagaron con agua, luego se secaron al vado para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillento (185 mg), que se uso sin purificacion adicional.
Preparacion 9: Sal de litio de 2-tritil-2H-tetrazol-5-carboxilato
La sal sodica de etil-5-tetrazolcarboxilato (2.3 g, 14 mmol) se disolvio en DMF (20 mL, 200 mmol). La mezcla se enfrio a 0°C. Se anadio cloruro de trifenilmetilo (3.9 g, 14.1 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche, produciendo una suspension. La suspension se vertio lentamente en agua agitada fna (200 mL). La suspension resultante se agito durante 15 minutos (se anadio bicarbonato para mantener el pH basico), luego se filtro y se seco para producir un solido blanco (5.1 g). El solido se suspendio en MeOH (50 mL, 1.0 mol), seguido de la adicion de monohidrato de LiOH (886 mg, 21.1 mmol) disuelto en agua (10 mL). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Los solidos se separaron por filtracion y el filtrado se concentro por evaporacion rotatoria. Se anadio EtOAc (50 mL) y la mezcla se seco. Esto se repitio dos veces mas. El producto se seco luego a alto vado a temperatura ambiente para producir el compuesto del tftulo.
Preparacion 10: Acido (R)-3-[N-(5-Cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico
La sal de litio de 2-tritil-2H-tetrazol-5-carboxilato (385.2 mg, 1.1 mmol) y HATU (404.3 mg, 1.1 mmol) en DMF (5.9 mL, 76 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio ester eftlico del acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (300 mg, 818 pmol) seguido de DIPEA (285 pL, 1.6 mmol). La
mezcla resultante se agito a temperature ambiente durante la noche. La mezcla se sometio a particion entre EtOAc (10.0 mL) y agua (2.0 mL). La capa organica se lavo con agua (2.0 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar un aceite amarillento. El residuo oleoso se purifico luego por cromatograffa instantanea (EtOAc al 0-50%/hexanos). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar un aceite ligeramente amarillento (combinado con otros lotes para un total de 147.2 mg). Este residuo se disolvio en MeOH (5.0 mL, 120 mmol) y agua (0.5 mL, 30 mmol) a temperatura ambiente. Se anadio monohidrato de LiOH (17.5 mg, 417 pmol) y se dejo reposar durante 30 minutos. La mezcla se concentro y el residuo resultante se trato con EtOAc (10.0 mL) y se acidifico con HCl 1N hasta pH ~3. La capa organica se lavo con NaCl acuoso saturado (3x3.0 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para producir el compuesto del tttulo en forma de una espuma blanca (99.4 mg).
Preparacion 11: 1-Alil-1H-tetrazol-5-carboxilato de litio
A una solucion en agitacion de ester etflico del acido 1H-tetrazol-5-carboxflico (2.0 g, 14.1 mmol) en DMF (20 mL) se agrego K2CO3 (2.3 g, 16.9 mmol) y 3-bromoprop-1-eno (1.9 g, 15.4 mmol) a 0°C. La mezcla se calento a temperatura ambiente, se agito durante la noche y luego se vertio en agua (200 mL). La solucion resultante se extrajo con EtOAc (3x100 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (100 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vado para producir el Compuesto 1 en forma de un aceite amarillo (2.3 g). LC-MS: 183 [M+H]+.
A una solucion de Compuesto 1 (2.3 g, 12.6 mmol) en EtOH (20 mL) se anadio una solucion de L iO H ^ O (636 mg, 15.2 mmol) en agua (10 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas, los solidos se separaron por filtracion y el filtrado se concentro al vado para producir el compuesto del tttulo en forma de un solido amarillo (2.0 g), que se uso sin mas purificacion.
Preparacion 12: Ester etflico del acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil) hidrazino]-2-hidroxipropionico
A una solucion en agitacion de carbazato de t-butilo (50 g, 0.4 mol) en THF seco (400 mL) se anadio gota a gota una solucion de 4-bromobenzaldehndo (70 g, 0.4 mol) en THF seco (200 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentro al vado para producir el Compuesto 1 en forma de un solido amarillo (113.8 g). LC-MS: 243 [M-tBu+H]+.
A una solucion de Compuesto 1 (113.8 g, 0.4 mol) en THF seco (1 L) se anadio NaCNBH3 (36 g, 0.6 mol) en porciones a 0°C. Se anadio gota a gota AcOH (180 mL) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadieron agua (2 L) y EtOAc (1.5 L) y la fase acuosa se ajusto a pH 7 con una solucion acuosa saturada de Na2CO3. La capa organica se separo, se lavo con NaCl acuoso saturado y agua (200 mL), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vado. El residuo se trato con MeOH (2 L) y NaOH 1N (1.5 L) y luego se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la eliminacion del disolvente MeOH, el precipitado se recogio por filtracion para proporcionar el Compuesto 2 en forma de un solido blanco (112 g). LC-MS: 245 [M-tBu+H]+.
A una solucion del Compuesto 2 (60 g, 0.2 mol) en 1,4-dioxano (1.5 mL) se anadio acido 5-cloro-2-fluorofenilboronico (38 g, 0.2 mol) y Pd(dppf)Cl2 (7.3 g). La mezcla se agito a temperature ambiente bajo nitrogeno durante 10 minutos, y se anadio K2CO3 (55.2 g, 0.4 mol) en agua (240 mL). La mezcla resultante se agito a 60°C durante 3 horas, luego se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vado. El residuo se extrajo con EtOAc (3x300 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El producto se purifico por cromatograffa en columna (PE:EtOAc=10:1~5:1) para dar el Compuesto 3 en forma de un solido rosa (56 g). LC-MS: 701 [2M+H]+.
A una solucion del Compuesto 3 (20 g, 57 mmol) en alcohol isopropflico (250 mL) se anadio glicidato de metilo (2R) (8.7 g, 86 mmol) bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 85°C durante 3 dfas, luego se enfrio a temperatura ambiente. El solido precipitado se recogio por filtracion para dar el Compuesto 4 en forma de un solido blanquecino (18.5 g). LC-MS: 397 [M-tBu+H]+.
Una solucion de Compuesto 4 (20 g, 16 mmol) en HCl/EtOH (1.1 M, 200 mL) se agito durante la noche y luego se concentro al vado. El residuo se disperso en EtOAc (2x40 mL) y el precipitado se recogio por filtracion para dar el compuesto del tftulo en forma de una sal de HCl solida blanquecina (8.8 g). LC-MS: 367 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 81.05 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.05-3.03 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.06-3.95 (m, 4 H), 4.42 (br, 1 H), 6.46 (br, 1 H), 7.62-7.40 (m, 7 H), 9.42 (s, 3 H).
Preparacion 13: (R)-3-(2-(1-alil-1H-tetrazol-5-carbonil)-1-((5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)metil)hidrazinil)-2-hidroxipropanoato de litio
A una solucion de ester etflico del acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (3.4 g, 8.3 mmol) y 1-alilo-1H-tetrazol-5-carboxilato de litio (2.0 g, 12.50 mmol) en DMF (40 mL) se anadieron PyBOP (8.7 g, 16.7 mmol) y DIPEA (2.1 g, 16.7 mmol) gota a gota a 0°C bajo nitrogeno. La mezcla resultante se agito durante 2.5 horas y luego se vertio en agua (400 mL). La solucion resultante se extrajo con EtOAc (2x200 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (100 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se
concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (PE:EtOAc = 5:1 —4:1 ~3:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un aceite amarillo (2.5 g). LC-MS: 503 [M+H]+.
A una solucion del Compuesto 1 (2.5 g, 4.97 mmol) en EtOH (25 mL) se agrego una solucion de L iO H ^ O (250 mg, 6.0 mmol) en agua (10 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas, los solidos se separaron por filtracion y el filtrado se concentro al vado para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (2.2 g), que se uso sin mas purificacion.
Preparacion 14: Acido (R)-3-{N-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)-N'-[3-(4-metoxibenciloxi)isoxazol-5-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropionico isopropil ester
Ester t-butilico del acido N'-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)hidrazinacarboxflico (400.0 g, 1.2 mol) se combino con IPA (7.0 L, 91 mol) y ester medico del acido (R)-oxirano-2-carboxflico (105.2 mL, 1.2 mol) bajo nitrogeno. La mezcla se calento a 83°C durante 51 horas. Se anadio ester medico del acido (R)-oxirano-2-carboxflico adicional (52.61 mL, 600.9 mmol) y la mezcla se calento a 84°C durante 48 horas. Se anadio cianoborohidruro de sodio (1.0 g, 16 mmol) y la mezcla se calento a 80°C y la reaccion se controlo (aproximadamente 48 horas). Se anadio cianoborohidruro de sodio adicional (1 g) y la mezcla se calento a reflujo (“ 3 dfas). La mezcla se enfrio luego lentamente a 15°C; se filtro y se seco para dar el Compuesto 1 (470 g).
El compuesto 1 (880 mg, 1.9 mmol) se combino con HCl 3 M en CPME (7 mL, 20 mmol). A continuacion, la mezcla se agito en un bano de hielo y la reaccion se controlo para completarla (aproximadamente 2.5 horas). Los solidos se recogieron, se lavaron con CPME (0.5 mL) y se secaron para producir un polvo blanco (0.6 g; sal de HCl). El polvo se disolvio luego en IPA (15 mL) y se calento a reflujo. La suspension resultante se dejo enfriar a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. Los solidos se recogieron para dar el Compuesto 2 como un solido blanco.
A una solucion en agitacion de 3-hidroxiisoxazol-5-carboxilato de metilo (5.0 g, 35 mmol) en DMF (20 mL, 300 mmol) a 0°C se anadio K2CO3 (5.4 g, 39.4 mmol). Despues de 10 minutos a temperatura ambiente, se anadio cloruro de pmetoxibencilo (5.5 mL, 40.2 mmol) en una porcion. La mezcla resultante se calento a 60°C durante 2 horas y luego se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante la noche. Se anadieron HCl 1.0 M en agua (150 mL) y EtOAc (150 mL) y se separaron las fases. La capa organica se lavo con NaCl acuoso saturado (10 mL), se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se elimino mediante evaporacion rotatoria para producir un aceite espeso. El aceite se disolvio en THF (35 mL) y MeOH (35 mL), seguido de la adicion de monohidrato de LiOH (2.9 g, 69.9 mmol) disuelto en agua (35 mL). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente y la reaccion se controlo para completar (aproximadamente 3 horas). El disolvente se elimino mediante evaporacion rotatoria a 30°C para producir un solido pastoso. Se anadio tolueno (100 mL) y el volumen se redujo (a ~50 mL). Se anadio EtOAc (200 mL) y el volumen se redujo (hasta ~50 mL). La filtracion y el secado produjeron un solido (10 g), que se disolvio en agua (200 mL), y el pH se ajusto lentamente con HCl concentrado a “ 2. Se anadio EtOAc (200 mL) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (200 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, seguido de la eliminacion del disolvente. El producto se volvio a suspender en EtOAc:hexanos (1:1) seguido de filtracion para dar el Compuesto 3 (pureza >99%).
El Compuesto 2 (18.0 g, 26.8 mmol) en DMF (90 mL) se combino con el Compuesto 3 (7.3 g, 29 mmol) en DIPEA (12 mL, 67 mmol). La mezcla se enfrio a 0°C seguido de la adicion en porciones de PyBOP (18 g, 35 mmol) y la reaccion se controlo para completar (“ 30 minutos a 0°C). Se anadieron agua (540 mL) y EtOAc (540 mL) y se separaron las fases. La capa organica se lavo con NaCl acuoso saturado (500 mL) y se seco sobre Na2SO4, seguido de la eliminacion del disolvente. El producto crudo se purifico (cromatograffa SiG; 300 g de columna, 10-30-50% de EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del tttulo (9 g, pureza >98%).
Preparacion 15: Acido (R)-3-[N-(3-Clorobifenil-4-ilmetil)-N-(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico 2-oxo-2-feniletil ester
Acido (R)-3-{N-(3-Clorobifenil-4-ilmetil)-N-[3-(4-metoxibenciloxi)isoxazol-5-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropionico isopropil ester (2.0 g, 3.4 mmol) se combino con MeOH (40 mL, 1.0 mol). Se anadio monohidrato de LiOH (170 mg, 4.0 mmol) disuelto en agua (5 mL, 300 mmol), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro por evaporacion rotatoria. El residuo se mezclo con MeOH y se concentro de nuevo por
evaporacion rotatoria. El residuo se seco luego a alto vado a temperatura ambiente para producir el Compuesto 1 crudo (2 g).
Se anadio 2-bromoacetofenona (44.6 mg, 224 jm ol) a una mezcla del Compuesto 1 (100.0 mg, 179.2 jm ol) y K2CO3 (49.5 mg, 358.5 jm ol) en DMF (2.0 mL, 26 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentro y se purifico por cromatograffa instantanea (EtOAc-hexanos=20-80%) para producir un solido (107.7 mg). El solido se combino con TFA (82.86 j L, 1.075 mmol) y anisol (194.8 j L, 1.8 mmol) en DCM (5.0 mL, 78 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentro y el residuo se disolvio en AcOH (2 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa. Las fracciones deseadas se combinaron y se liofilizaron para dar el compuesto del tttulo (79.4 mg).
Preparacion 16: Ester clorometilico del acido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metilbutmco
A una mezcla de acido (S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (28.6 g, 130 mmol) y NaHCO3 (44 g, 520 mmol) y Bu4NHSO4 (4.4 g, 13 mmol) en DCM (200 mL) y agua (200 mL) se anadio clorometil sulfocloridato (26 g, 158 mmol) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se extrajo con DCM (3x150 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2x300 mL) y la capa de DCM se purifico por columna instantanea (PE:EtOAc= 15:1) para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (35 g). LC-MS: 266 [M+H]+.
Preparacion 17: Ester clorometflico del acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutmco
Se anadio gota a gota una solucion de ester clorometflico del acido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metilbutmco (35 g, 132 mmol) en DCM (200 mL) una solucion de TFA (50 mL) en DCM (100 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentro al vado para producir el Compuesto 1 crudo en forma de un aceite amarillo (21.8 g). LC-MS: 166 [M+H]+.
A una mezcla de Compuesto 1 (21.8 g, 139 mmol) y cloroformiato de metilo (12 mL, 157 mmol) en THF (1 L) se anadio TEA (38 mL, 278 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se concentro al vado. El residuo se purifico por columna instantanea (PE:EtOAc = 6:1) para producir el compuesto del
tftulo en forma de un solido amarillo (20.3 g). LC-MS: 224 [M+H]+. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 80.97-1.02 (m, 6H), 2.16-2.21 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 4.14 (d, J = 4Hz, 1H), 5.76-5.91 (m, 2H).
Preparacion 18 Acido: (R)-3-[N-(4-Bromobenal)hidrazinol]-2-hidroxipropionico metil ester
Ester metflico del acido (R)-3-[N-(4-bromobencN)-N-t-butoxicarbomlhidracino]-2-hidroxipropi6mco (1.1 g, 2.8 mmol) se disolvio en MeCN (10 mL) y Hcl 4N en dioxano (6 mL, 20 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que se completo la desproteccion (1 hora). El precipitado se filtro y se seco para producir el compuesto del tftulo (840 mg) en forma de una sal HCl.
Preparacion 19: Acido 1-aliloxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico
A una solucion de ester eftlico del acido 1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carbox^lico (5 g, 31.8 mmol) en DMF (20 mL) se anadio K2CO3 (5.3 g, 38.2 mmol) a temperatura ambiente. Despues de 10 minutos, se anadio bromuro de alilo (4 g, 33.4 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua (150 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x50 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 mL) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La solucion se evaporo y el residuo se purifico por cromatografta en gel de sflice (gel de sflice: malla 200-300, se eluyo con PE:EA = 10:1 a 5:1 a 1:1) para dar el Compuesto 1 como un aceite amarillo (4.3 g). LC-MS: 198 [M+H]+.
A una solucion de Compuesto 1 (4.3 g, 22.0 mmol) en EtOH (30 mL) se anadio una solucion de LiOH (1.2 g, 28.5 mmol) en agua (10 mL). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro, se anadio agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x20 mL). La capa acuosa se acidifico mediante HCl 1N hasta pH 3 y se extrajo con EtOAc (3x30 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (30 mL) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La solucion se evaporo para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (3.5 g). LC-MS: 170 [M+H]+.
Preparacion 20: Acido (R)-3-[N'-(1-aliloxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-N-(2',5'-diclorobifenil-4-ilmetil)-hidrazino]-2-hidroxipropionico
A una solucion de ester etflico del acido (R)-3-[N-(2',5'-didorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (sal de HCl, 4 g, 9.9 mmol) y 1-aliloxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico acido (1.7 g, 9.9 mmol) en DMF (30 mL) se anadio PyBOP (5.2 g, 9.9 mmol) y DIPEA (3.2 g, 24.8 ml) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Se anadio agua (200 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x100 mL) y las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (100 mL) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La mezcla se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa en gel de sflice (gel de s l^ice: malla 200-300; se eluyo con PE:EtOAc = 10:1 a 5:1 a 1:1) para dar el Compuesto 1 como un solido amarillo claro (4.2 g). LC-MS: 534 [M+H]+, 536 [(M+2)+H]+.
A una solucion del Compuesto 1 (4.2 g, 7.9 mmol) en THF (20 mL) y agua (5 mL) se anadio LiOH (0.5 g, 11.8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro, se anadio agua (50 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x20 mL). La capa acuosa se acidifico mediante HCl 1N hasta pH 3 y se extrajo con EtOAc (3x50 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 mL) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La solucion se evaporo para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (3.5 g). LC-MS: 506 [M+H]+, 508 [(M+2)+H]+.
Ejemplo 1A: Acido (R)-3-{N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[1-(3-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropionico
El acido 1-(3-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxflico (75.8 mg, 316 pmol) y HCTU (131 mg, 316 pmol) fueron combinados en DMF (1.3 mL, 17.2 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadieron ester etflico del acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (105 mg, 287 pmol) y DIPEA (150 pL, 862 pmol), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se evaporo a presion reducida. El residuo se disolvio en EtOH (1.0 mL, 17.2 mmol) y se anadio una solucion de LiOH 1 M en agua (1.4 mL, 1.4 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tftulo (75 mg, pureza del 100%) como una sal de TFA. m S m/z [M+H]+ calculado para C25H20Cl2FN5O5, 560.08; encontrado 559.6.
Ejemplo 1B y 1C: Ester etflico del acido (R)-3-{N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[1-(3-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropionico (Compuesto 1) e isobutil ester del acido (R)-3-{N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenilo-4-ilmetil)-N'-[1-(3-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropionico (Compuesto 2)
El acido 1-(3-clorofeml)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxflico (27.6 mg, 115 jm ol) y HATU (52.5 mg, 138 |jmol) fueron agitados en DMA (1.0 mL, 11 mmol) durante 10 minutos. Se anadio ester etilico del acido (R)-3-[N-(5'-doro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropi6nico (42.2 mg, 115 jm ol) y DIPEA (60.1 jL , 345 jmol), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en EtOAc (20 mL). La capa organica se lavo con agua (2x5 mL), se seco sobre MgSO4 y se concentro. La mitad del material se disolvio en acido acetico al 50% en agua (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el Compuesto 1 (1.3 mg, pureza del 96%) como una sal de TFA. MS m/z [m H]+ calculado para C27H24CbFN5O5, 588.11; encontrado 588.4.
La mitad restante del material se combino con alcohol isobutflico (0.5 mL, 6 mmol) y 4.0 M de HCl en 1,4-dioxano (115 jL , 460 jm ol) y se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro luego a presion reducida y el residuo se disolvio en acido acetico al 50% en agua (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el Compuesto 2 (1.8 mg, pureza del 100%) como una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C29H28Cl2FN5O5, 616.15; encontrado 616.4.
Ejemplo 1D: Acido (S)-2-amino-3-metilbutrnco (R)-3-{N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[1-(3-clorofenilo)-5-hidroxi-1 H-[1,2,4]triazol-3-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropioniloximetil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 1E: Acido (R)-3-{N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[1-(3-dorofenil)-5-hidroxi-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil] hidrazino}-2-hidroxipropi6nico acetoximetil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo. Ejemplo 1F: Acido (S)-2-amino-3-metilbutmco 5-(N)-((R)-2-carboxi-2-hidroxietil)-N'-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4 ilmetil)hidrazinocarbonil]-2-(3-clorofenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-iloximetil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo. Ejemplo 1G: Acido (R)-3-[N'-[5-Acetometoxi-1-(3-clorofenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil]-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil) hidrazino]-2-hidroxipropionico
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 2A: Acido (R)-3-[N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(2-hidroxitiazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico
Se agitaron acido 2-hidroxi-5-tiazolcarboxflico (43.5 mg, 0.3 mmol) y HCTU (124 mg, 0.3 mmol) en DMF (1.3 mL, 16.4 mmol) durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se anadieron ester etilico del acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil) hidrazino]-2-hidroxipropionico (100 mg, 0.3 mmol) y DIPEA (142 pl, 818 pmol), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporo luego a presion reducida. El residuo se disolvio en EtOH (955 pl, 16.4 mmol). Se anadio una solucion de LiOH 1.0 M en agua (1.4 mL, 1.4 mmol) y la mezcla resultante se agito a 40°C durante 3 horas. La LC/MS mostro la finalizacion. El disolvente se elimino al vado y el residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (22 mg) en forma de una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C20H17CFN 3O5S, 466.06; encontrado 466.0.
Ejemplo 2B: Acido (R)-3-[N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(2-hidroxitiazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico etil ester
Se agitaron acido 2-hidroxi-5-tiazolcarboxflico (9.0 mg, 62 pmol) y HATU (28.3 mg, 74 pmol) en DMA (0.5 mL, 5 mmol) durante 10 minutos. Se anadio ester etflico del acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (22.7 mg, 62 pmol) y DIPEA (32.4 pL, 186 pmol), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentro luego a presion reducida y el residuo se disolvio en AcOH al 50% en agua (1.5 mL), se filtro, se purifico por HPLC preparativa en fase reversa y se liofilizo para producir el compuesto del tftulo (11.9 mg, pureza del 96%) como una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C22H21CFN 3O5S, 494.09; encontrado 494.4.
E je m p lo 3A : A c id o (R ) -3 - {N - (5 '-C lo ro -2 '- f lu o ro b ife n il-4 - i lm e t i l) -N '- [3 - (2 - f lu o ro fe n il) is o x a z o l-5 -c a rb o n il]h id ra z in o } -2 -h id ro x ip ro p io n ic o
Se combinaron el ester etflico del acido (R)-3-[N-(4-bromobencil)hidrazino]-2-hidroxipropi6nico (580 mg, 1.8 mmol), HCTU (756 mg, 1.8 mmol) y DMF (850 mL, 110 mmol). Despues de 15 minutos, se agregaron DIPEA (956 jL , 5.5 mmol) y acido 3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carboxflico (417 mg, 2.0 mmol). La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se elimin6 a presi6n y el residuo crudo se purific6 (cromatograffa en fase reversa) para producir el Compuesto 1 (5695 mg).
Compuesto 1 (700 mg, 1 mmol) y acido 5-cloro-2-fluorofenilbor6nico (273 mg, 1.6 mmol) se combinaron con K2CO3 (541 mg, 3.9 mmol), EtOH (4.6 mL, 78.3 mmol), tolueno (13.9 mL, 130 mmol) y agua (1.2 mL, 65.2 mmol). Luego se anadi6 Pd(PPh3)4 (151 mg, 130 jm ol) bajo nitr6geno, y la mezcla se agit6 a 90°C durante 3 horas. La mezcla se filtr6 y se evapor6 y se purific6 por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (40 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C21H19CFN 3O6 , 464.09; encontrado 464.0.
Ejemplo 3B: Acido (R)-3-{N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropi6nico isobutil ester
Se agitaron acido 3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carboxflico (15.4 mg, 74 jm ol) y HATU (33.9 mg, 89 jm ol) en DMA (0.5 ml, 5 mmol) durante 10 minutos. Se anadieron ester etflico del acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropi6nico (27.3 mg, 74 jm ol) y DIPEA (38.9 jL , 223 jmol), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentr6 luego a presi6n reducida y el residuo se disolvi6 en EtOAc (20 mL) y se lav6 con agua (2x2 mL). La capa organica se sec6 sobre MgSO4, se filtr6 y se concentr6. El producto se mezcl6 luego con alcohol isobutflico (0.5 mL, 5 mmol) y HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (93 jL , 372 jmol), y se agit6 a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentr6 a presi6n reducida y el residuo se disolvi6 en
AcOH al 50% en agua (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tttulo (1.7 mg, pureza del 100%) como una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C30H28C F 2N3O5 , 584.17; encontrado 584.4.
Ejemplo 3C: Acido (R)-3-{N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropionico 5-Metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil ester
Se anadio EDCI (92 mg, 480 jm ol) y HOBT (65 mg, 480 jm ol) a una solucion de acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil) hidrazino]-2-hidroxipropionico 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil ester (108 mg, 240 jm ol) y acido 3-(2-fluorofenil) isoxazol-5-carbox^lico (50 mg, 240 jm ol) en DMF (20 mL). Se anadio DIPEA (62 mg, 480 jm ol) y la mezcla se agito durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lavo con NaCl acuoso saturado (2x30 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (hexanos/EtOAc = 1:1) para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (58 mg). LC-MS: 640,2 [M+H]+. 1H-RMN: (CDC13) 2.07 (s, 3H), 3.43 (br, 2H), 4.4 4.2 (m, 2H), 4.3 (br, 1H), 4.94-4.86 (m, 2H), 7.24 -6.85 (m, 5 H), 7.97-7.27 (m, 8 H).
Ejemplo 3D: Acido (R)-3-{N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropionico 2,2,3,3,3-pentafluoropropil ester
Una mezcla de acido (R)-3-{N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropionico (30.0 mg, 57 jmol), EDC HCl (65.4 mg, 341 jm ol) y el hidrato de HOBt (52.2 mg, 341 jm ol) en DCM (0.5 mL, 8 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio 2,2,3,3,3-pentafluoro-1-propanol (45.3 |j L, 455 jmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentro. El residuo se disolvio en AcOH (2 mL), se filtro y se purifico mediante HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tftulo (4.8 mg, pureza 90.2%) como una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C29H21C F 7N3O5 , 660.11; encontrado 660.3.
E je m p lo 3 E : A c id o (R ) -3 - {N - (5 '-C lo ro -2 '- f lu o ro b ife n il-4 - i lm e t i l) -N '- [3 - (2 - f lu o ro fe n il) - is o x a z o l-5 -c a rb o n i l]h id ra z in o } -2 -h id ro x ip ro p io n ic o a c e to x im e t il e s te r
Se anadio acetato de bromometilo (11.9 j L, 121 jm ol) a una mezcla de acido (R)-3-{N-(5-cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[3- (2-fluorofenilo)isoxazol-5-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropionico (40.0 mg, 76 jm ol) y Et3N (21.1 j L, 152 jm ol) en acetona (1.0 mL, 14 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentro y el residuo se disolvio en AcOH (2 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparada en fase reversa. Las fracciones deseadas se congelaron y se liofilizaron para producir el compuesto del tftulo (8.5 mg, pureza 98.5%) como una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C29H24C F 2N3O7 , 600.13; encontrado 600.1.
Ejemplo 3F: Acido (R)-3-{N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropionico 2-metoxietil ester
Se anadio 1-bromo-2-metoxietano (5.7 j L, 0.1 mmol) a una mezcla de acido (R)-3-{N-(5-cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'- [3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil] hidrazino}-2-hidroxipropionico (20.0 mg, 38 jm ol) y Et3N (13.2 j L, 0.1 mmol) en acetona (1.0 mL, 14 mmol) y la mezcla resultante se agito a 50°C durante la noche. La mezcla se concentro y el residuo se disolvio en AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tftulo (10.7 mg, pureza del 95.7%) en forma de una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C29H26C F 2N3O6 , 586.15; encontrado 585.8.
E je m p lo 3 G : A c id o b u t f t ic o e s te r d e (R ) -3 - {N - (5 '- c lo ro -2 '- f lu o ro b ife n il-4 - i lm e t i l) -N '- [3 - (2 - f lu o ro fe n il) is o x a z o l-5 -c a rb o n il]h id ra z in o } - 2 -h id ro x ip ro p io n ilo x im e t i lo
Butirato de clorometilo (11.4 j L, 0.1 mmol) y Nal (13.6 mg, 0.1 mmol) se combinaron en acetona (0.7 mL, 10 mmol) y se calentaron a 65°C durante 1 hora. La mezcla se enfrio luego a temperatura ambiente. Se anadio una mezcla de acido (R)-3-{N-(5-cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-N-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil]hidrazinol-2-hidroxipropionico (16.0 mg, 30 jm ol) disuelto en acetona (0.2 mL) y se trato con Et3N (8.5 j L, 61 jm ol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 25 minutos. La mezcla se concentro y el residuo se disolvio en AcOH (2.0 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa. Las fracciones deseadas se combinaron y se liofilizaron para dar un solido amarillento. Este solido se disolvio en AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa. Las fracciones deseadas se combinaron y se liofilizaron para dar el compuesto del tftulo (5.7 mg, pureza del 100%) en forma de un solido blanco sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C31H28C F 2N3O7 , 628.16; encontrado 628.
Ejemplo 3H: Acido (R)-3-{N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropionico isopropoxicarboniloximetil ester
Se combinaron isopropilcarbonato de clorometilo (17.3 mg, 114 jm ol) y Nal 17.0 mg, 114 jm ol) en acetona (1.0 mL, 14 mmol) y se calentaron a 60°C durante 1 hora. La mezcla se enfrio luego a temperatura ambiente. Se anadio una mezcla de acido (R)-3-{N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropionico (20.0 mg, 38 jm ol) disuelto en acetona (1.0 mL) y se trato con Et3N (10.6 jl, 76 jm ol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentro y el residuo se disolvio en AcOH (2.0 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa. El producto se liofilizo y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tftulo (1.8 mg, pureza del 100%). MS m/z [M+H]+ calculado para C31H28C F 2N3O8 , 644.15; encontrado 644.1.
E je m p lo 3 I: A c id o (R ) -3 - {N - (5 '-C lo ro -2 '- f lu o ro b ife n il-4 - i lm e t i l) -N '[3 - (2 - f lu o ro fe n i l) is o x a z o l-5 -c a rb o n il]h id ra z in o } -2 -fo s fo n o o x ip ro p io n ic o
Se combino acido (R)-3-{N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropionico (12.0 mg, 22.7 jmol) en EtOH (80 jL , 1.4 mmol) con una solucion de HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (227 |jL, 909 jm ol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se elimino al vado y el residuo se disolvio en piridina (20 jl, 250 jmol). La solucion resultante se anadio a una solucion de cloruro de fosforilo (19 jL , 0.2 mmol) en acetona (67 jL , 0.9 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. El disolvente se elimino al vado y el residuo se disolvio en EtOH (80 jL , 1.4 mmol). Luego se anadio una solucion de LiOH 1.0 M en agua (1.4 mL, 1.4 mmol) hasta que el pH alcanzo ~12. La mezcla se agito durante 1 hora y el disolvente se elimino a vado. El residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tttulo (5 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C26H21C F 2N3O8P, 608.07; encontrado 608.0.
Ejemplo 3J: Acido (S)-2-Metoxicarbonilamino-3-metilbinlico (R)-3-{N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[3-(2-fluorofenilo)isoxazol-5-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropioniloximetil ester
A una solucion de acido (R)-3-{N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil]hidrazino}-2 hidroxipropionico (200 mg, 380 jm ol) en DMF (10 mL) se anadio 2,6-lutidina (407 mg, 3.8 mmol), ester clorometilico del acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutmco (170 mg, 760 jm ol) y Nal (114 mg, 760 jmol). La mezcla resultante se agito durante la noche a temperatura ambiente. La solucion se lavo con NaCl acuoso saturado (2x20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x30 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (PE/EA = 4/1 ~ 1/2) para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (90 mg). LC-MS: 714,8 [M+H]+. 1H-RMN (CDaOD-d4): 80.91 (d, J = 9.6 Hz, 6H), 2.05 2.13 (m, 1H), 3.39-3.45 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.06- 4.08 (m, 1 H), 4.23-4.25 (m, 2 H), 4.66-4.48 (m, 1 H), 5.79-5.86 (m, 2 H), 7.15-7.26 (m, 1 H), 7.24- 7.55 (m, 10 H), 7.97-7.95 (m, 1 H).
E je m p lo 3K : A c id o (R ) -3 - {N - (5 '-C lo ro -2 '- f lu o ro b ife n il-4 - i lm e t i l) -N '- [3 - (2 - f lu o ro fe n il) is o x a z o l-5 -c a rb o n il]h id ra z in o } -2 -h id ro x ip ro p io n ic o e to x ic a rb o n ilo x im e t il e s te r
Se anadio 2,6-lutidina (407 mg, 3.8 mmol) a una solucion de acido (R)-3-{N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropionico (200 mg, 380 pmol), ester etflico del ester clorometilico del acido carbonico (105 mg, 760 pmol) y Nal (114 mg, 760 pmol) en DMF (10 mL). La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se anadio agua (30 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x40 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico por HPLC preparativa (MeCN-H2O (TFA al 0.1%); Gradiente 60-70) para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (56 mg). LC-MS: 630.1 [M+H]+. 1H-RMN: (CDaOD-d4, 400 MHz) 8 1.24 (t, J = 5.9Hz, 3H), 3.30-3.33 (m, 2H), 4.17-4.32 (m, 4H), 4.45 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.78 (br, 2H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.57-7.29 (m, 10H), 7.92-7.95 (m, 1H).
Ejemplo 3L: Acido (R)-3-{N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropionico 1-Ciclohexiloxicarboniloxietil ester
A una solucion de ester etflico del acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (1.5 g, 3.7 mmol), EDC (928 mg, 4.8 mmol), HOBt (653 mg, 4.8 mmol) y acido 3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carboxflico (848 mg, 4.1 mmol) en DCM (20 mL) se agrego DIPEA (1.9 mL, 11.2 mmol) bajo nitrogeno. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentro a sequedad. El residuo se disolvio en EtOAc (20 mL), se lavo con HCl acuoso 0.5N (10 mL), NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y NaCl acuoso saturado (10 mL), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (PE:EtOAc, 10:1-3:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un solido (1.4 g). LC-MS: 556 [M+H]+.
A una solucion del Compuesto 1 (1.4 g, 2.5 mmol) en MeOH (15 mL) se anadio una solucion de L iO H ^ O (317 mg, 7.6 mmol) en agua (3 mL). La mezcla se agito a temperature ambiente durante 1 hora, y el solido insoluble se separo por filtracion y el filtrado se concentro a vado para dar un solido amarillo (1.2 g). LC-MS: 528 [M+H]+. El solido amarillo (400 mg, 760 pmol) se disolvio en 2,6-lutidina (814 mg, 7.6 mmol) y se anadio acido 1 -cloroetil ester ciclohexil ester del acido carbonico (1.6 g, 7.6 mmol). El vial se sello y la mezcla resultante se irradio luego durante 30 minutos a 90°C con irradiacion de microondas. Se anadio agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x10 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con HCl acuoso 0.5N (5x5 mL) y NaCl acuoso saturado (10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vado. El producto crudo se purifico por cromatografta en columna (PE:EtOAc, 10:1-2:1) para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (60 mg). LC-MS: 698 [M+H]+.
1H RMN: (CDCla, 400MHz) 81.28-1.37 (m, 6H), 1.54 (d, 3H), 1.72-1.75 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 2H ), 4.24-4.30 (m, 2H), 4.38-4.40 (m, 1H), 4.61-4.66 (m, 1H), 6.60 (t, 0.5H), 6.80 (t, 0.5H), 7.00-7.10 (m , 1H), 7.20-7.26 (m, 3H) 7.36-7.41 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 5H), 7.85 (s, 0.5H), 8.00-8.04 (m, 1H), 8.15 (s , 0.5H).
Ejemplo 4A: Acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico
A una mezcla de acido 3-metoxi-isoxazol-5-carboxflico (140 mg, 1.0 mmol) y HATU (373 mg, 1.0 mmol) en DMF (5.0 mL, 64 mmol) se anadio ester etflico del acido (R)-3-[N-(5'-doro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (300.0 mg, 1.0 mmol) y DIPEA (0.3 mL, 1.6 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche hasta que se completo la reaccion. La mezcla se sometio a particion entre EtOAc (10.0 mL) y agua (3.0 mL). La capa organica se lavo con agua (2x3.0 mL), NaCl acuoso saturado (3.0 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para producir un aceite amarillento. El aceite se purifico por cromatografta instantanea (columna apiladora de 2x4 g, EtOAc al 0-100%/hexanos). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar un aceite ligeramente amarillento. El residuo oleoso se trato luego con una mezcla de MeOH (5.0 mL, 120 mmol) y agua (1.0 mL, 56 mmol). Se anadio monohidrato de LiOH (68.6 mg, 1.6 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se concentro. El residuo se trato con EtOAc (10.0 mL) y se acidifico con HCl 1N hasta pH -3. La capa organica se lavo con NaCl acuoso saturado (2x3.0 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para producir el compuesto del tftulo en forma de una espuma blanca (289.7 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C21H19CFN 3O6 , 464.09; encontrado 464.0.
E je m p lo 4 B : A c id o (R ) -3 - [N - (5 '- c lo ro -2 '- f lu o ro b ife n il-4 - i lm e t i l) -N '- (3 -m e to x iis o x a z o l-5 -c a rb o n il)h id ra z in o ]-2 -h id ro x ip ro p io n ic o 5 -m e t ilo -2 -o x o - [1 ,3 ]d io x o l-4 - i lm e t i l e s te r
Se anadio EDCI (169 mg, 880 pmol) y HOBT (119 mg, 880 pmol) a una solucion de acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil ester (200 mg, 440 pmol) y acido 3-metoxiisoxazol-5-carbox^lico (63 mg, 440 pmol) en DMF (10 mL). Se anadio DIPEA (114 mg, 880 pmol) y la mezcla se agito durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lavo con NaCl acuoso saturado (2x30 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (hexanos/EtOAc=1:1) para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (60 mg). LC-MS: 576.1 [M+H]+. 1H-RMN: (DMSO-d6) 2.14 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.17-4.11 (m, 2 H), 4.31 (br, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 5.57 (br, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.57-7.34 (m, 7 H), 10.07 (s, 1 H).
Ejemplo 4C: Acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico 2,2,3,3,3-pentafluoropropil ester
Acido (R)-3-[N-(5-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N-(3-metoxilsoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropi6nico (20 mg, 43 pmol), EDC (40.16 mg, 0.2587 mmol) e hidrato de HOBt (39.62 mg, 0.2587 mmol) se combinaron en DCM (0.5 mL, 8 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente. Despues de 10 minutos, se anadio 2,2,3,3,3-pentafluoro-1-propanol (51.8 mg, 345 pmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche para producir el compuesto del tftulo (5.9 mg, pureza del 100%) como una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C24H20C F 6N3O6 , 596.09; encontrado 596.
E je m p lo 4 D : A c id o (R ) -3 - [N - (5 '- c lo ro -2 '- f lu o ro b ife n il-4 - i lm e t i l) -N '- (3 -m e to x iis o x a z o l-5 -c a rb o n il)h id ra z in o ]-2 -h id ro x ip ro p io n ic o a c e t ilm e t il e s te r
A una solucion de acido (R)-3-[N-(5-cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-N-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (40.0 mg, 0.1 mmol) en acetona (1.0 mL, 14 mmol) se anadio acetato de bromometilo (16.9 jL , 172 |jmol) seguido de Et3N (24.0 jL , 172 jm ol) y la mezcla resultante se agito durante 90 minutos. La reaccion se detuvo con AcOH (19.6 jL , 345 jm ol) y la mezcla se concentro. El residuo se disolvio en AcOH (3 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa. Las fracciones deseadas se combinaron y se liofilizaron. El solido se disolvio en AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para dar el compuesto del tttulo (14.3 mg, pureza del 97.8%) como una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C24H23CFN 3O8 , 536.12; encontrado 536.2.
Ejemplo 4E: Acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico 2-metoxi-etil ester
Se anadio 1-bromo-2-metoxietano (12.2 jL , 129 jm ol) a una mezcla de acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (20.0 mg, 43 jm ol) y DIPEA (45.1 jL , 259 jmol) en acetona (1.0 mL, 14 mmol). La mezcla resultante se calento a 60°C durante 4 horas. Se anadio Nal (19.4 mg, 129 jmol) y la reaccion se controlo durante 2 horas. Se anadieron 1-bromo-2-metoxietano (3 eq.), DIEA (4 eq.) y Nal (3 eq.) adicionales y el calentamiento continuo durante la noche. Se anadieron 1-bromo-2-metoxietano adicional (3 eq.), Nal (3 eq.) y DIEA (3 eq.) y el calentamiento continuo durante la noche. La mezcla se concentro luego, y el residuo se disolvio en AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tftulo (2.6 mg, pureza 99%). MS m/z [M+H]+ calculado para C24H25CFN 3O7 , 522.14; encontrado 522.4.
Ejemplo 4F: Acido butmco (R)-3-[N-(5-cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-N-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropioniloximetil ester
Una mezcla de butirato de clorometilo (16.2 j L, 129 jm ol) y Nal (19.4 mg, 129 jm ol) en acetona (0.7 mL, 10 mmol) se calento a 65°C durante 1 hora. La mezcla se enfrio luego a temperatura ambiente y se anadio una mezcla de acido (R)-3-[N-(5'-Cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-N-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (20.0 mg) y DIPEA (15.0 j L, 0.1 mmol) en acetona (0.3 mL). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentro. El residuo se disolvio en AcOH (2.0 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa. Las fracciones deseadas se combinaron y se liofilizaron para dar un solido blanco. El solido se disolvio en acido acetico (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLc preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tttulo (6.5 mg, pureza del 100%). MS m/z [M+H]+ calculado para C26H27CFN 3O8 , 564.15; encontrado 564.
Ejemplo 4G: Acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico etoxicarboniloximetil ester
Una mezcla de clorometil carbonato de etilo (17.9 mg, 129 jm ol) y Nal (19.4 mg, 129 jm ol) en acetona (0.7 mL, 10 mmol) se calento a 65°C durante 1 hora. La mezcla se enfrio luego a temperatura ambiente y se anadio una mezcla de acido (R)-3-[N-(5-cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (20.0 mg) y DIPEA (15.0 j L, 0.1 mmol) en acetona (0.3 mL). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentro. El residuo se disolvio en AcOH (2.0 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa. Las fracciones deseadas se combinaron y se liofilizaron para dar un solido blanco. El solido se disolvio en acido acetico (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tttulo (5.8 mg, pureza del 94%). m S m/z [M+H]+ calculado para C25H25CFN 3O9 , 566.13; encontrado 566.
Ejemplo 4H: Acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico 2-Morfolino-4-iletil ester
Una mezcla de acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (20.0 mg, 43 pmol), EDC (45.8 pl, 259 pmol) y HOBt hidrato (39.6 mg, 259 pmol) en DCM (0.5 mL, 8 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio 4-morfolinetanol (41.8 pL, 345 pmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro y el residuo se disolvio en AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tftulo (14.1 mg) como una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C27H30CFN 4O7 , 577.18; encontrado 577.
Ejemplo 4I: Acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutmco (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5)carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropioniloximetil ester
Una mezcla de acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (200 mg, 430 pmol), ester clorometilico del acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutmco (193 mg, 860 pmol), Nal (129 mg, 860 pmol) y piridina (136 mg, 1.7 mmol) en DMF (5.0 mL) se agito a 25°C durante la noche. La mezcla se vertio luego en agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3x20 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (30 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (PE:EtOAc=1:1) para producir el compuesto del tftulo en forma de un lfquido incoloro (7 mg). LC-MS: 651.1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 80.95-0.97 (m, 6H), 2.06-2.14 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.08-4.11 (m, 1H), 4.22-4.24 (m, 2H), 4.38-4.40 (m, 1H), 5.78-5.91 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 5H).
E je m p lo 4J : A c id o (R ) -3 - [N - (5 '- c lo ro -2 '- f lu o ro b ife n il-4 - i lm e t i l) -N '- (3 -m e to x iis o x a z o l-5 -c a rb o n il)h id ra z in o ]-2 -h id ro x ip ro p io n ic o is o p ro p o x ic a rb o n ilo x im e t il e s te r
Una mezcla de acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (200 mg, 430 pmol), isopropilcarbonato de clorometilo (132 mg, 860 pmol), Nal (129 mg, 860 pmol) y piridina (136 mg, 1.7 mmol) en DMF (5.0 mL) se agito a 25°C durante la noche. La mezcla se vertio luego en agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3x20 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (30 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (PE:EtOAc=1:1) para producir el compuesto del tttulo en forma de un lfquido incoloro (10 mg). LC-MS: 580 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 1.28 (d, J = 6 Hz, 6 H), 3.37-3.39 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.22-4.24 (m, 2H), 4.38 4.40 ( m, 1H), 5.78-5.91 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.22-7.18 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 5H).
Ejemplo 4K: Acido (R)-2-(2-Aminoacetoxi)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino] propionico etil ester
A una mezcla de ester etflico del acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (300.0 mg, 818 mmol) y acido 3-metoxi-isoxazol-5-carboxflico (140.4 mg, 981 pmol) en DMF (4.0 mL, 52 mmol) a temperatura ambiente se anadio HATU (373.2 mg, 981 pmol) y DIPEA (427 pL, 2.4 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se sometio a particion entre EtOAc (10.0 mL) y agua (2.0 mL). La capa organica se lavo con agua (2x2.0 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar un aceite amarillento. El aceite se purifico por cromatograffa instantanea (columna apiladora de 2x4 g, EtOAc al 0-100%/hexanos). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir un aceite incoloro.
El aceite (28.8 mg, 58.5 pmol) se combino con DIPEA (30.6 pL, 176 pmol) y se agrego a una mezcla de N-a-(tbutoxicarbonil)glicina (12.3 mg, 70.2 pmol) y HATU (26.7 mg, 70.2 pmol) en Dm F (0.5 mL, 6 mmol) a temperatura ambiente. Despues de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se sometio a particion entre EtOAc (10.0 mL) y agua (2.0 mL). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar un aceite amarillento claro. El residuo oleoso se disolvio luego en DCM (0.2 mL) y se trato con HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (0.2 mL, 0.8 mmol) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentro y el residuo resultante se evaporo junto con EtOAc (3x2.0 mL) para producir un solido blanco. El solido se disolvio en AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa. Las fracciones deseadas se combinaron y se liofilizaron para dar el compuesto del tftulo en forma de una sal de TFA solida blanca ( 8 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C25H26CFN 4O7 , 549.15; encontrado 549.
Ejemplo 4L: Acido (R)-3-[N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-propioniloxipropionico
Se anadio cloruro de propanoilo (7.3 j L, 84 jm ol) a una mezcla de acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (17.0 mg, 36.7 jm ol) y DIPEA (12.8 j L, 73 jm ol) en DCM (0.5 mL, 8 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se concentro. El residuo se disolvio en AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa. Las fracciones deseadas se combinaron y se liofilizaron para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco (1.2 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C24H23CFN 3O7 , 520.12; encontrado 520.1.
Ejemplo 4M: Acido (S)-2-amino-3-metilbutmco (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5) carbonil)-hidrazino]-2-hidroxipropioniloximetil ester
Una mezcla de Nal (19.4 mg, 129 jm ol) y ester clorometilico del acido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metilbutmco (34.4 mg, 129 jm ol) en acetona (0.5 mL, 7 mmol) se calento a 65°C durante 1 hora. La mezcla se enfrio luego a temperatura ambiente y se trato con una solucion de acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5-carbonilo-hidrazino-2-hidroxipropionico (20.0 mg, 43.1 jm ol) y DIPEA (15.0 j L, 86.2 jm ol) en acetona (0.3 mL, 4 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se concentro. El residuo se sometio a particion entre EtOAc (5.0 mL) y agua (2.0 mL). La capa organica se lavo con agua (2.0 mL), NaCl acuoso saturado (2.0 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para producir un aceite incoloro. El aceite se seco adicionalmente al vado durante 30 minutos y luego se almaceno en congelador durante la noche. El aceite se trato luego con una mezcla 1:1 de DCM/TFA (0.3 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentro. El residuo se disolvio en AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa. Las fracciones deseadas se combinaron y se liofilizaron para dar el compuesto del tftulo en forma de una sal de TFA solida blanca (7.3 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C27H30CFN 4O8 , 593.17; encontrado 593.1.
Ejemplo 4N: Acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutmco (R)-1-carboxi-2-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3- metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]etil ester
Se agitaron acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutftico (5.7 mg, 32.3 jm ol) y HATU (12.3 mg, 32.3 jm ol) en DMA (1.0 mL, 11 mmol) durante 15 minutos. Se anadieron acido (R)-3-[N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil) hidrazino]-2-hidroxipropionico (10.0 mg, 21.6 jm ol) y DIPEA (11.3 jL , 64.7 jmol), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro y el residuo se disolvio en AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tftulo (2.7 mg). Ms m/z [M+H]+ calculado para C28H30ClFN4O9, 621.17; encontrado 621.3.
Ejemplo 4O: Acido (S)-2-Aminopropionico (R)-1-Carboxi-2-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5 carbonil)hidrazino]etil ester
Se agitaron acido (S)-2-t-butoxicarbonilaminopropionico (12.2 mg, 64.7 jm ol) y HATU (24.6 mg, 64.7 jmol) en DMA (1.0 mL, 11 mmol) durante 10 minutos. Se anadieron acido (R)-3-[N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil) hidrazino]-2-hidroxipropionico (20.0 mg, 43.1 jm ol) y DIPEA (22.5 j L, 129 jmol), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentro. Se anadio HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (0.2 mL, 0.8 mmol) y la mezcla resultante se dejo reposar durante 1 hora, luego se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal de TFA (3.9 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C24H24CFN 4O7 , 535.13; encontrado 535.4.
Ejemplo 4P: Acido (S)-2-amino-3-metilbutftico (R)-1-carboxi-2-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]etil ester
Se agitaron N-(t-butoxicarbonil)-L-valina (14.0 mg, 64.7 pmol) y HATU (24.6 mg, 64.7 pmol) en DMA (1.0 mL, 11 mmol) durante 10 minutos. Se anadieron acido (R)-3-[N-(5-Cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-N-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (20.0 mg, 43.1 pmol) y DIPEA (22.5 pL, 129 pmol), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentro. Se anadio HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (0.2 mL, 0.8 mmol) y la mezcla resultante se dejo reposar durante 1 hora, luego se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal de TFA (3.5 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C26H28CFN 4O7 , 563.16; encontrado 563.4.
Ejemplo 40: Acido (R)-2-(2-Aminoacetoxi)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]propionico
Se agitaron N-a-(t-butoxicarbonil)glicina (11.3 mg, 64.7 pmol) y HATU (24.6 mg, 64.7 pmol) en DMA (1.0 mL, 11 mmol) durante 10 minutos. Se anadieron acido (R)-3-[N-(5-Cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-N-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (20.0 mg, 43.1 pmol) y DIPEA (22.5 pL, 129 pmol), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentro. Se anadio HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (0.2 mL, 0.8 mmol) y la mezcla resultante se dejo reposar durante 1 hora, luego se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal de TFA (5.8 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C23H22CFN 4O7 , 521.12; encontrado 521.6.
Ejemplo 4R: Acido (R)-3-[N-(5-Cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-N-(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazinol-2-hidroxipropionico 1-ciclohexiloxicarboniloxietil ester
A una solucion del compuesto acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropi6nico ester etflico (1.2 g, 3.0 mmol), EDC (742 mg, 3.9 mmol), HOBt (523 mg, 3.9 mmol) y acido 3-metoxiisoxazol-5-carboxflico (468 mg, 3.3 mmol) en DCM (20 mL) se anadio DIPEA (1.48 mL, 8.9 mmol) bajo nitrogeno. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentro a sequedad. El residuo se disolvio en EtOAc (20 mL), se lavo con HCl acuoso 0.5N (10 mL), NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y NaCl acuoso saturado (10 mL), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (PE: EtOAc, 10: 1 —3:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un solido (970 mg). Lc -MS: [M+H]+: 492.
A una solucion del Compuesto 1 (970 mg, 2.0 mmol) en MeOH (15 mL) se anadio una solucion de L iO H ^ O (248 mg, 5.9 mmol) en agua (3 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, y el solido insoluble se separo por filtracion y el filtrado se concentro al vado para dar un solido amarillo (780 mg). LC-MS: 464 [M+H]+. El solido amarillo (200 mg, 430 jm ol) se disolvio en 2,6-lutidina (460 mg, 4.3 mmol) y se anadio acido carbonico 1 -cloro-etil ester ciclohexil ester (888 mg, 4.3 mmol). El vial se sello y la mezcla resultante se irradio luego durante 30 minutos a 90°C con irradiacion de microondas. Se anadio agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x10 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con HCl acuoso 0.5N (4x5 mL) y NaCl acuoso saturado (10 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vado. El residuo se purifico por HPLC preparativa (Gemini-C18, 150x21.2 mm, 5|j, MeCN-H2O (TFA al 0.1%); de 43% a 43%) para producir el compuesto del tftulo como un solido blanco (7 mg). LC-MS: 634 [M+H]+, 1H RMN: (CDCla, 400MHz) 8 1.28-1.37 (m, 6H), 1.54 (d, 3H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.84-1.87 ( m, 2H), 3.26-3.29 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.19-4.20 (m, 2H), 4.38-4.50 (m, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.75 (t, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 4H).
E je m p lo 5A : A c id o (R ) -3 - [N - (5 '-C lo ro -2 '- f lu o ro b ife n il-4 - i lm e t i l) -N '- (5 -o x o -1 - fe n i l-4 ,5 -d ih id ro -1 H - [1 ,2 ,4 ] t r ia z o l-3 -c a rb o n il) h id ra z in o ]-2 - h id ro p ro p io n ic o
El acido 5-oxo-1-feml-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxflico (56.4 mg, 275 jm ol) se combino con HCTU (154 mg, 371 pmol) en DMF ( 852 j L, 11 mmol) y se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se anadieron DIPEA (72 j L, 413 jm ol) y etil ester del acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobftenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (50 mg, 0.1 mmol), y la mezcla resultante se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron EtOH (402 j L, 6.9 mmol) y LiOH 1 M en agua (1.1 mL, 1.1 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (39.8 mg, pureza del 100%). MS m/z [M+H]+ calculado para C25H21CFN 5O5 , 526.12; encontrado 526.0.
Ejemplo 5B: Acido (R)-3-[N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil) hidrazino]-2-hidroxipropionico 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil ester
Se agregaron EDC (127 mg, 660 jm ol) y HOBt (89 mg, 660 jm ol) a una solucion de acido 5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4] triazol-3-carbox^lico (150 mg, 330 jmol) y acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil ester (68 mg, 330 jm ol) en DMF (10 mL). Se anadio DIPEA (86 mg, 660 jm ol) y la mezcla resultante se agito durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lavo luego con NaCl acuoso saturado (2x30 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (PE: EtOAc=1:1) para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (67 mg). LC-MS: 638.2 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 82.13 (s, 3 H), 3.31-3.16 (m, 2 H), 4.18-4.21 (q, 2 H), 4.35 (br, 1 H), 4.98 -5.01 (m, 2 H), 5.54 (br, 1 H), 7.26-7.90 (m, 12 H), 9.98 (s, 1 H), 12.74 (s, 1 H).
E je m p lo 5C : A c id o (R ) -3 - [N - (5 '-C lo ro -2 '- f lu o ro b ife n il-4 - i lm e t i l) -N '- (5 -o x o -1 - fe n i l-4 ,5 -d ih id ro -1 H - [1 ,2 ,4 ] t r ia z o l-3 -c a rb o n il) -h id ra z in o ]-2 -h id ro x ip ro p io n ic o e til e s te r
Se combino acido 5-oxo-1-feml-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]tnazol-3-carboxflico (89.5 mg, 436 jm ol) con HCTU (244 mg, 589 |jmol) en DMF (1.0 mL, 13 mmol) y se agito durante 10 minutos. Se anadieron ester etflico del acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (80.0 mg, 0.2 mmol) y DIPEA (0.1 mL, 0.7 mmol), y la mezcla resultante se agito durante la noche. La mezcla se diluyo con EtOAc (10.0 mL) y se lavo con agua (3.0 mL), NaHCO3 acuoso saturado (2x3.0 mL) y NaCl acuoso saturado (3.0 mL), luego se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar un color amarillento solido. Una porcion (20 mg) del solido se disolvio en AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico mediante HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tttulo (1.6 mg, pureza del 100%). Ms m/z [M+H]+ calculado para C27H25CFN 5O5 , 554.15; encontrado 554.4.
Ejemplo 5D: Acido (R)-3-[N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil) hidrazino]-2-hidroxipropionico isobutil ester
Se combino acido 5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4] triazol-3-carboxflico (89.5 mg, 436 jm ol) con HCTU (244 mg, 589 jm ol) en DMF (1.0 mL, 13 mmol) y se agito durante 10 minutos. Se anadieron ester etflico del acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (80.0 mg, 0.2 mmol) y DIPEA (0.1 mL, 0.7 mmol), y la mezcla resultante se agito durante la noche. La mezcla se diluyo con EtOAc (10.0 mL) y se lavo con agua (3.0 mL), NaHCO3 acuoso saturado (2x3.0 mL) y NaCl acuoso saturado (3.0 mL), luego se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar un solido de color amarillento. Una porcion (20 mg) del solido se trato con alcohol isobutflico (170 jL , 1.8 mmol) y HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (36.0 jL , 144 jm ol) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro y el residuo se disolvio en AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tftulo (1.6 mg, pureza del 100%). MS m/z [M+H]+ calculado para C29H29CFN 5O5 , 582.18; encontrado 5 8 2.4.
E je m p lo 5E : A c id o (R ) -3 - [N - (5 '-C lo ro -2 '- f lu o ro b ife n il-4 - i lm e t i l) -N '- (5 -o x o -1 - fe n i l-4 ,5 -d ih id ro -1 H - [1 ,2 ,4 ] t r ia z o l-3 -c a rb o n il) h id ra z in o ]-2 -h id ro x ip ro p io n ic o 2 ,2 ,3 ,3 ,3 -p e n ta f lu o ro p ro p il e s te r
Una mezcla de acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil) hidrazino]-2-hidroxipropionico (200 mg, 380 pmol), 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol (114 mg, 760 pmol), HOBT (103 mg, 7 6 0 pmol), EDC (145 mg, 760 pmol) y DIPEA (200 mg, 1.5 mmol) en DMF (5.0 mL) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertio luego en agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3x20 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (30 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatografta en columna (PE: EtOAc=2:1) para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (20 mg). LC-MS: 658 [M+H]+. Rm N 1H (400 MHz, CDCl3) 63.44 3.40 (m, 2H), 4.25 (br, 2H), 4.58-4.61 (m, 3H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.41-7.55 (m, 8H), 7.84-7.92 (m, 3H).
Ejemplo 5F: Acido (R)-3-[N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil) hidrazino]-2-hidroxipropionico acetoximetil ester
A una solucion de acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil) hidrazino]-2-hidroxipropi6nico (200 mg, 335 pmol) en DMF seco (6 mL) se anadio acetato de bromometilo (76 mg, 503 pmol), Nal (101 mg, 670 pmol) y 2,6-dimetilpiridina (143 mg, 1.3 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. Se anadio agua (12 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x10 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (PE: EtOAc=3:1) para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (15 mg). LC-MS: 597,7 [M+H]+. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 62.02 (s, 3H), 3.37 (br, 2H), 4.22 (br, 2H), 4.38 (br, 1H), 5.78-6.02 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.50-7.91 (m, 7H), 8.15-8.17 (m, 2H).
E je m p lo 5G : A c id o b u tf t ic o (R ) -3 - [N - (5 '- c lo ro -2 '- f lu o ro b ife n il-4 - i lm e t i l) -N '- (5 -o x o -1 - fe n il-4 ,5 -d ih id ro -1 H - [1 ,2 ,4 ] t r ia z o l-3 -c a rb o n il) -h id ra z in o ]-2 -h id ro x ip ro p io n ilo x im e t i l e s te r
A una solucion de acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil) hidrazino]-2-hidroxipropi6nico (200 mg, 335 pmol) en DMF seco (6 mL) se anadio butirato de clorometilo (68 mg, 503 pmol), Nal (101 mg, 670 pmol) y 2,6-dimetilpiridina (143 mg, 1.3 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. Se anadio agua (12 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x20 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (PE: EtOAc=3:1) para producir el compuesto del fftulo en forma de un solido blanco (21 mg). LC-MS: 625.9 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 80.84 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.45-1.56 (m, 2H), 2.29 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.31-3.17 (m, 2H), 4.18-4.35 (m, 2H), 4.35 (t, J=5.3 Hz, 1H), 5.68-5.79 (m, 2H), 7.28 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.43-7.55 (m, 7H), 7.58 (dd, J=6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.6 Hz, 2H), 9.98 (s, 1H), 12.76 (s, 1H).
Ejemplo 5H acido: (R)-3-[N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil) hidrazino]-2-hidroxipropi6nico etoxicarboniloximetil ester
A una solucion de acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil) hidrazino]-2-hidroxipropionico (200 mg, 335 pmol) en DMF seco (10 mL) se anadio carbonato de clorometil etilo(69 mg, 503 pmol), Nal (101 mg), 670 pmol) y 2,6-dimetilpiridina (143 mg, 1.3 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. Se anadio agua (15 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x20 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (PE: EtOAc=3:1~1:100) para producir el compuesto del fftulo en forma de un solido blanco (9.5 mg). LC-MS: 627.9 [M+H]+. 1H RMN: (CDCla, 400 MHz) 81.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)., 3.44 (br, 2H), 4.17-4.35 (m, 4H), 4.50 (s, 1H), 5.75-5.78 (m, 2H), 7.10 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 1H), 7.42 7.52 (m, 7H), 7.87 (s, 2H), 8.37 (s, 1H).
E je m p lo 51 : A c id o (R ) -3 - [N - (5 '-C lo ro -2 '- f lu o ro b ife n il-4 - i lm e t i l) -N '- (5 -o x o -1 - fe n i l-4 ,5 -d ih id ro -1 H - [1 ,2 ,4 ] t r ia z o l-3 -c a rb o n il) h id ra z in o ]-2 -h id ro x ip ro p io n ic o is o p ro p o x ic a rb o n ilo x im e t il e s te r
A una solucion de acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil) hidrazino]-2-hidroxipropionico (200 mg, 335 pmol) en DMF seco (6 mL) se anadio carbonato de clorometil isopropilo (76 mg, 503 pmol), Nal (101 mg, 670 pmol) y 2,6-dimetilpiridina (143 mg, 1.3 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. Se anadio agua (12 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x10 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ((PE:EtOAc=1:1) para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (12.8 mg). LC-MS: 641.9 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 3.21-3.28 (m, 2H), 4.12-4.30 (m, 2H), 4.40-4.52 (m, 1H), 4.77-4.79 (m, 1H), 5.68-5.76 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.50-7.87 (m, 9H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 9.98 (s, 1H), 12.76 ( s, 1H).
Ejemplo 5J: Acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutftico (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropioniloximetil ester
A una solucion de acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil) hidrazino]-2-hidroxipropionico (200 mg, 335 pmol) en DMF seco (6 mL) se anadio ester clorometilico del acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutmco (112 mg, 503 pmol), Nal (101 mg, 670 pmol), 2,6-dimetilpiridina (143 mg, 1.3 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. Se anadio agua (12 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x20 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (PE: EtOAc=3:1) para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (8.4 mg). LC-MS: 712,9 [M+H]+. 1H RMN: (MeOD, 400 MHz) 80.85 (dd, J = 14.1, 6.8 Hz, 6H), 2.01-2.17 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.23 (br, 2H), 4.42 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 31.5, 5.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.32 7.39 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 4H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
Ejemplo 5K: Acido (R)-3-[N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil) hidrazinol-2-hidroxipropionico 1-ciclohexiloxicarboniloxietil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 6A: Acido (R)-3-[N'-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-
Se combinaron acido 3-acetil-1H-pirazol-5-carbox^lico (69.3 mg, 450 jm ol) y HCTU (186 mg, 450 jm ol) en DMF (1.9 ml, 24.5 mmol) y se agito a temperatura ambiente. Despues de 15 minutos, se anadieron DIPEA (214 j L, 1.2 mmol) y ester etilico del acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (150 mg, 0.4 mmol). La mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego se evaporo a presion reducida. El residuo se disolvio en EtOH (1.4 mL, 24.5 mmol). Se anadio una solucion de LiOH 1.0 M en agua (2.0 mL, 2.0 mmol) y la mezcla resultante se agito a 40°C durante 3 horas. El disolvente se elimino a presion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (110 mg, pureza del 100%) en forma de una sal de TFA. MS m/z [m H]+ calculado para C22H20CFN 4O5 , 475.11; encontrado 475.1.
-('5EJEMPLO 6B: Acido (R)-3-[N'-('5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-('5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico etil ester
Se combinaron acido 3-acetil-1H-pirazol-5-carboxflico (168 mg, 1.1 mmol) y el HCTU (451 mg, 1.1 mmol) en DMF (6.8 ml, 87.2 mmol) y se agito a temperatura ambiente. Despues de 15 minutos, se anadieron DIPEA (570 j L, 3.3 mmol) y ester etflico del acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (400 mg, 1.1 mmol). La
mezcla se agito durante 20 minutes a temperatura ambiente, luego se evaporo a presion reducida para producir el compuesto del tttulo. MS m/z [M+H]+ calculado para C24H24CFN 4O5 , 503.14; encontrado 503.2.
Ejemplo 6C: Acido (R)-3-[N'-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil) hidrazino]-2-hidroxipropionico 2-Morfolin-4-iletil ester
Se combinaron acido (R)-3-[N'-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (41.0 mg, 86 pmol), HOBt (70.0 mg, 518 pmol) y Ed C (92 pl, 520 pmol) en DCM (0.7 mL, 10 mmol). La solucion resultante se agito durante 10 minutos. Se anadio 4-morfolinetanol (84 pL, 691 pmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que se complete la reaccion (aproximadamente 2 horas). La mezcla se concentro por evaporacion rotatoria y se purifico (columna en fase reversa) para producir el compuesto del tttulo (7.5 mg, pureza del 98%) en forma de una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C28H31CFN 5O6 , 588.19; encontrado 588.1.
Ejemplo 6D: Acido (R)-3-[N'-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico isobutil ester
Acido (R)-3-[N-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (15.0 mg, 32 pmol) se combino con alcohol isobutflico (876 pL, 9.5 mmol). Se anadio una solucion de HCl 4 M en dioxano (282 pl, 1.1 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentro por evaporacion rotatoria y el producto se liofilizo para producir el compuesto del tftulo (19 mg, pureza 99%) como una sal de TFA en polvo blanco. Ms m/z [M+H]+ calculado para C26H28CFN 4O5 , 531.17; encontrado 531.1.
Ejemplo 6E: Acido (R)-3-[N-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5-cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil ester
Se combinaron acido (R)-3-[N'-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5-cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (30.0 mg, 63 jmol), HoBt (26 mg, 190 jm ol) y EDC (34 j L, 190 jm ol) en DCM (243 j L, 3.8 mmol) y se agitaron durante 10 minutos. Se agregaron 4-hidroximetil-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona ( 6 6 mg, 0.5 mmol) y 4-metilmorfolina (28 j L, 250 jm ol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporo a presion reducida, produciendo un aceite marron, que se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tttulo (4.6 mg, pureza del 97%) como una sal de TFA. Ms m/z [M+H]+ calculado para C27H24CFN 4O8 , 587.13; encontrado 587.1.
Ejemplo 6 F: Acido (R)-3-[N'-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5-cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico 2 ,2 -difluoropropil ester
Se combinaron acido (R)-3-[N'-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5-cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (15.0 mg, 32 jmol), HOBt (12.8 mg, 95 jmol) y Ed C (16 .8 j L, 95 jmol) en DCM (121 j L, 1.9 mmol) y se agitaron durante 10 minutos. Se anadio 2,2-difluoropropanol (24.3 mg, 253 jm ol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente hasta que la reaccion se completo (aproximadamente 48 horas). La mezcla se evaporo a presion reducida y el producto se purifico (columna en fase reversa) para producir el compuesto del tftulo (13.8 mg, pureza del 96%) como una sal de TfA. MS m/z [M+H]+ calculado para C25H24CFN 4O5 , 553.14; encontrado 553.1.
Ejemplo 6 G: 2-Metoxietil ester del acido (R)-3-[N'-('5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2 -hidroxipropionico
Se combino acido (R)-3-[N'-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (10.0 mg, 21 jm ol) con 2-metoxietanol (0.1 mL, 1.3 mmol). Se anadio una solucion de HCl 4 M en
dioxano (53 j L, 0.2 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 1 hora a temperature ambiente. La LC/MS mostro la masa del producto deseado. La mezcla se concentro por evaporacion rotatoria y se purifico (columna en fase reversa) para producir el compuesto del tftulo (2.7 mg, pureza del 95%) en forma de una sal de TFA solida blanca. MS m/z [M+H]+ calculado para C25H26ClFN4O6, 533.15; encontrado 533.1.
Ejemplo 6H: Acido (S)-2-amino-3-metilbutmco 3-Acetil-5-[N'-((R)-2-carboxi-2-hidroxietil)-N'-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazinocarbonil]pirazol-1-ilmetil ester
Se disolvio acido (R)-3-[N'-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (95.5 mg, 0.2 mmol) en acetona (886 j L, 12.1 mmol). Se anadieron Et3N (70 j L, 503 jm ol) y ester clorometilico del acido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metil-butmco (56.1 mg, 211 jmol) y la mezcla resultante se agito a 60°C durante 6 horas. El disolvente se elimino al vado y el residuo se purifico usando cromatograffa instantanea (fase normal; MeOH: EtOAc=0:50). Las fracciones puras se recolectaron, se concentraron y luego se disolvieron en MeCN (630 j L, 12.1 mmol). Se anadio una solucion de HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (503 j L, 2.0 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se elimino a vado para dar el compuesto del tftulo (90 mg).
Ejemplo 61 acido: (S)-2-Metoxicarbonilamino-3-metilbutftico 3-acetil-5-[N'-((R)-2-carboxi-2-hidroxietil)-N'-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazinocarbonil]pirazol-1-ilmetil ester
Se combino acido (S)-2-amino-3-metilbutftico 3-acetil-5-[N'-((R)-2-carboxi-2-hidroxietil)-N'-(5'-cloro-2'-fluorobifenilo)-4-ilmetil)hidrazinocarbonil]pirazol-1-ilmetil ester (21.0 mg, 35 jm ol) con DCM (134 j L, 2.1 mmol) y Et3N (15 j L, 0.1 mmol). Se anadio cloroformiato de metilo (2.7 j l, 35 jm ol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente se elimino al vado y el residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (0.7 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C30H33CFN 5O9 , 662.20; encontrado 662.1.
Ejemplo 6J: Acido isobutmco (R)-2-[N'-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-1-carboxietil ester
Se combinaron cloruro de isobutirilo (23.4 j L, 221.1 jm ol) y acido (R)-3-[N'-(5-acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetilo)hidrazino]-2-hidroxipropi6nico (10.5 mg, 22.1 jm ol) en THF (108 j L, 1.3 mmol) y se agito durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (4.9 mg) en forma de una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C26H26CFN 4O6 , 545.15; encontrado 545.1.
Ejemplo 6K: Acido 3-metilbutftico (R)-2-[N'-(5-acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil) hidrazino]-1-carboxietil ester
Cloruro de isovalerilo (51.4 j L, 421.2 jmol) y acido (R)-3-[N'-(5-acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetilo) hidrazino]-2-hidroxipropionico (20.0 mg, 42.1 jmol) se combinaron en THF (205 j L, 2.5 mmol) y se agito durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico (columna de HPLC en fase reversa) para producir el compuesto del tftulo (11.8 mg) en forma de una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C27H28CFN 4O6 , 559.17; encontrado 559.1.
Ejemplo 6L: Acido (R)-2-Acetoxi-3-[N'-(5-acelil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]propionico
Cloruro de acetilo (30 j L, 421.2 jmol) y acido (R)-3-[N'-(5-acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetilo)hidrazino]-2-hidroxipropionico (20.0 mg, 42.1 jm ol) se combinaron en THF (205 j L, 2.5 mmol) y se agito durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico (columna de HPLc en fase reversa) para producir el compuesto del tftulo (12.2 mg) en forma de una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C24H22CFN 4O6 , 517.12; encontrado 517.2.
Ejemplo 6 M: Acido (R)-3-[N-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5-cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-hidrazino]-2-hidroxipropionico 3-dimetilaminopropil ester
Se combinaron acido (R)-3-[N-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-hidrazino]-2-hidroxipropionico (10.0 mg, 2 l jmol) con HOBt (17.1 mg, 126 jm ol) y EDC (22 jL , 130 jm ol) en DCM (0.2 mL, 3 mmol) y se agito durante 10 minutos. Se anadio 3-dimetilamino-1-propanol (19.9 jl, 168 jm ol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente y se controlo su finalizacion (aproximadamente 4 horas). La mezcla se concentro por evaporacion rotatoria y el residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal de TFA (6.4 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C27H31CFN 5O5, 560.20; encontrado 560.1.
Ejemplo 6 N: Acido (R)-3-[N-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5-cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-hidrazino]-2-hidroxipropionico 4-dimetilaminobutil ester
Se combinaron acido (R)-3-[N-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-hidrazino]-2-hidroxipropionico (10.0 mg, 21 jmol) con HOBt (17.1 mg, 126 jm ol) y EDC (22 jL , 130 jm ol) en DCM (0.2 mL, 3 mmol) y se agito durante 10 minutos. Se anadio 4-dimetilamino-1-butanol (22.4 jL , 168 jmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente y se controlo su finalizacion (aproximadamente 4 horas). La mezcla se concentro por evaporacion rotatoria y el residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal de TFA (4.2 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C28H33CFN 5O5574.22; encontrado 574.1.
Ejemplo 6 O: Acido (R)-3-[N-(5-Acelil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-hidrazino]-2-hidroxipropionico 3-Morfolin-4-il-propil ester
Se combinaron acido (R)-3-[N-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-hidrazino]-2-hidroxipropionico (10.0 mg, 21 jmol) con HOBt (17.1 mg, 126 jm ol) y EDC (22 jL , 130 jm ol) en DCM (0.2 mL, 3 mmol) y se agito durante 10 minutos. Se anadio 3-morfolinopropanol (24.5 mg, 16 8 jm ol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente y se controlo su finalizacion (aproximadamente 4 horas). La mezcla se concentro por
evaporacion rotatoria y el residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tttulo como una sal de TFA (4.9 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C29H33ClFN5O6, 602.21; encontrado 602.1.
Ejemplo 6P: Acido (R)-3-[N'-(5-Acelil-2H-pirazol-3-carboal)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-hidrazino]-2-hidroxipropionico 2-dimetilaminoetil ester
El compuesto del tftulo se puede preparar como sigue: Acido (R)-3-[N'-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetilo)-hidrazino]-2-hidroxipropi6nico (10.0 mg, 21 jm ol) se combina con HOBt (17.1 mg, 126 jm ol) y EDC (22 |jL, 130 jm ol) en DCM (0.2 mL, 3 mmol) y se agita durante 10 minutos. Se agrega N,N-Dimetilaminoetanol (16.9 j L, 168 jm ol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente y se controla para su finalizacion. La mezcla se concentra por evaporacion rotatoria y el residuo se purifica por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal de TFA.
Ejemplo 6Q: Acido (R)-3-[N'-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-hidrazino]-2-hidroxipropionico 4-Morfolin-4-il-butil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo. Ejemplo 6R: Acido (S)-2-amino-3-metilbutmco (R)-2-[N'-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-bifenil-4-ilmetilhidrazino]-1-isobutoxicarboniletil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo. Ejemplo 6S: Acido (S)-2-amino-3-metilbutmco 3-Acetil-5-[N'-bifenil-4-ilmetil-N'-((R)-2-hidroxi-2-isobutoxicarboniletil) hidrazinocarbonil]pirazol-1-ilmetil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo. Ejemplo 6T: Acido (S)-2-amino-3-metilbutmco (R)-2-[N'-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-bifenil-4-ilmetilhidrazino]-1-etoxicarboniletil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo. Ejemplo 6U: Acido (S)-2-amino-3-metilbutftico 3-Acetil-5-[N'-bifenil-4-ilmetil-N'-((R)-2-etoxicarbonil-2-hidroxietil) hidrazinocarbonil]pirazol-1-ilmetil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo. Ejemplo 6V: Acido (S)-2-amino-3-metilbutmco (R)-3-[N'-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-hidrazino]-2-hidroxipropioniloximetil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo. Ejemplo 6W: Acido (R)-3-[N'-(5-Acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico etoxicarboniloximetil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo. Ejemplo 6X: Acido (R)-3-[N-(5-Acetil-2-fosfonoximetil-2H-pirazol-3-carbonil)-N-(5-cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-hidrazino]-2-hidroxipropionico isobutil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo. Ejemplo 7A: Acido (R)-3-[N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(2H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico 5-metilo-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil ester
Acido (R)-3-[N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (30.0 mg, 44 pmol) se combino con 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (9.9 mg, 66 pmol) y DIPEA (15.4 pL, 89 pmol) en acetona (0.4 mL, 5 mmol) . La mezcla se mantuvo a 56°C durante la noche. La mezcla se concentro y el residuo se combino con DCM (0.2 mL) y HCl 2M en una mezcla de dioxano y DCM (0.2 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentro y el residuo se disolvio en agua al 50%/AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal de TFA solida blanca (3.3 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C23H20CFN 6O7 , 547.11; encontrado 547.
Notese que, como se explica en el presente documento, los compuestos como este pueden existir en forma de tautomero, por ejemplo, como acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil ester.
Ejemplo 7B: Acido (R)-3-[N-(5-Cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-N-(2H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropi6nico 2,2,3,3,3-pentafluoropropil ester
Acido (R)-3-[N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (42.4 mg, 63 pmol) se combino con EDC (66.5 pL, 376 pmol) y HOBt hidrato (57.5 mg, 376 pmol) en DCM (0.7 mL, 10 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio 2,2,3,3,3-pentafluoro-1-propanol (75.2 mg, 501 pmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro y el residuo se disolvio en DCM (0.4 mL, 6 mmol) a temperatura ambiente y se trato con HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (0.2 mL, 0.8 mmol) durante 2 horas. La mezcla se concentro y el residuo se disolvio en AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa. Las fracciones deseadas se combinaron y se liofilizaron para dar el compuesto del tftulo en forma de una sal de TFA solida blanca (8.3 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C21H17C F 6N6O4, 567.09; encontrado 567.
Notese que, como se explica en el presente documento, los compuestos como este pueden existir en una forma de tautomero, por ejemplo, como acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico 2,2,3,3,3-pentafluoropropflico
Ejemplo 7C: Acido (S)-2-amino-3-metilbutftico 5-[N'-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-((R)-2-etoxicarbonil-2)-hidroxietil)-hidrazinocarbonil]tetrazol-2-ilmetil ester
Ester etflico del acido (R)-3-[N-(5-cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-N-(2-tritil-2H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (15.1 mg, 21.4 jmol) se agito en una mezcla de DCM (0.2 mL, 3 mmol) y HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (0.1 mL, 0.4 mmol) a temperature ambiente durante 1 hora, luego se concentro. A esto se anadio CS2CO3 (14.0 mg, 42.8 jm ol) en acetona (0.5 mL) y una mezcla de ester clorometilico del acido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metilbutftico (17.1 mg, 64.2 jm ol) y Nal (9.6 mg, 64.2 jm ol) que se habfa agitado en acetona (0.5 j L, 7 jm ol) a 60°C durante 1 hora. La mezcla resultante se agito a 60°C durante 4 horas, luego se concentro. Se anadieron TFA (0.1 mL, 1 mmol) y DCM (0.1 mL, 2 mmol) al residuo y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuacion, la mezcla se concentro y el residuo se disolvio en AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal de t Fa solida blanca (4.3 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C26H31CFN 7O6 , 592.20; encontrado 592.4.
Ademas, se encontro que tambien se produjo el regioisomero del compuesto del tftulo, acido (S)-2-amino-3-metilbutftico 5-[N'-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4 -ilmetil)-N'-((R)-2-etoxicarbonil-2-hidroxietil)hidrazinocarbonil]tetrazol-1-ilmetil ester, como una sal de TFA solida blanca (2.7 mg):
Ambos regioisómeros se aislaron y caracterizaron por RMN, HPLC y LCMS.
Ejemplo 7D: Acido butírico (R)-3-[N-(5-cloro-2-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(2H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropioniloximetil ester
Una mezcla de butirato de clorometilo (6.8 pl, 54.5 pmol) y Nal (8.2 mg, 54.5 pmol) en acetona (0.5 mL, 7 mmol) se agito a 60°C durante 1 hora, luego se anadio a una mezcla de acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (12.3 mg, 18.2 pmol) y DIPEA (4.8 pL, 27.2 pmol) en acetona (0.5 mL). La mezcla resultante se agito a 40°C durante 2 horas, se concentro y se sometio a particion entre EtOAc (10 mL) y agua (2 mL). La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. Se anadio HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (40.0 pL, 160 pmol) en MeCN (0.2 mL, 4 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se concentro y el residuo se disolvio en AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tttulo (1.3 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C23H24CFN 6O6 , 535.14; encontrado 535.1.
Notese que, como se explica en el presente documento, los compuestos como este pueden existir en forma de tautomero, por ejemplo, como acido butrnco (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetilo)-N'-(1H-tetrazol-5-carbonil) hidrazino]-2-hidroxipropioniloximetil ester.
Ejemplo 7E: Acido (R)-3-[N-(5'-Cloro-2'-fluorobifeal-4-ilmetil)-N'-(1H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico acetoximetil ester
A una solucion de (R)-3-(2-(1-alil-1H-tetrazol-5-carbonil)-1-((5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)metil)hidrazinilo)-2-hidroxipropanoato de litio (300 mg, 624 pmol) en DMF (3 mL) se anadio acetato de bromometilo (144 mg, 936 pmol), Nal (140 mg, 936 pmol) y 2,6-lutidina (134 mg, 1.2 mmol) gota a gota a 0°C bajo nitrogeno. La mezcla resultante se agito durante 3.5 horas y luego se vertio en agua (30 mL). La solucion resultante se extrajo con EtOAc (2x15 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (15 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vado. El residuo se purifico por TLC preparativa (PE: EtOAc~1: 2) para producir el Compuesto 1 en forma de un aceite amarillo (170 mg). LC-MS: 547 [M+H]+.
A una solucion del Compuesto 1 (80 mg, 146 pmol) en DCM seco (3 mL) se anadio Pd(PPh3)4 (50 mg, 43.9 pmol), trietilsilano (51 mg, 439 pmol) y AcOH (26 mg, 439 pmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante 30 horas. Los solidos se separaron por filtracion y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico por HPLC preparativa [Gemini-C18, 150 x 21.2 mm, 5 p; MeCN-H2O (0.1% de TFA) de 43% a 43%] para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (10 mg). LC-MS: 507 [M+H]+. 1H RMN (CDCb): 8 1.27 (s, 3H), 3.41-3.53 (m, 2H), 4.21-4.24 (dd, 2H), 4.51-4.53 (t, 1H), 5.68-5.75 (dd, 2H), 7.05-7.09 (t, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.36-7.38 (dd, 1H), 7.48 (s, 4H), 8.84 (s, 1H).
Notese que, como se explica en el presente documento, los compuestos como este pueden existir en forma de tautomero, por ejemplo, como acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(2H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico acetoximetil ester.
Ejemplo 7F: Acido (S)-2-amino-3-metilbutftico (R)-3-[N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1H-tetrazol-5)carbonil) hidrazino]-2-hidroxipropioniloximetil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo.
Notese que, como se explica en el presente documento, los compuestos como este pueden existir en forma de tautomero, por ejemplo, como acido (S)-2-amino-metilbutftico (R)-3-[N-(5'-cloro]-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(2H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropioniloximetil ester.
Ejemplo 7G: Acido (R)-3-[N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico Isopropoxicarboniloximetil ester
A una solucion de (R)-3-(2-(1-alil-1H-tetrazol-5-carbonil)-1-((5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)metil)-hidrazinilo-2-hidroxipropanoato de litio (250 mg, 526 pmol) en isopropilcarbonato de clorometilo (2 mL) se anadio Nal (113 mg, 1.1 mmol) y 2,6-lutidina (158 mg, 1.1 mmol). La mezcla resultante se agito a 80°C durante 3 horas, se enfrio a temperatura ambiente y luego se vertio en agua (10 mL). La solucion resultante se extrajo con EtOAc (2x10 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (PE: EtOAc = 5:1—4:1—3:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un aceite incoloro (165 mg). LC-MS: 591 [M+H]+.
A una solucion del Compuesto 1 (150 mg, 254 pmol) en DCM seco (5 mL) se anadio Pd(PPh3)4 (88 mg, 76 pmol), trietilsilano (148 mg, 1.3 mmol) y AcOH (76). mg, 1.3 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante 2 dfas y luego se concentro al vado. El residuo se purifico por HPLC preparativa [Gemini-C18, 150 x 21.2 mm, 5 p; MeCN-H2O (TFA al 0.1%) del 50% al 80%] para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (15 mg). LC-MS: 551 [M+H]+, 1H RMN (CDCla) 8 1.25-1.29 (d, 6H), 3.44-3.56 (m, 2H), 4.23-4.31 (dd, 2H), 4.54-4.56 (t , 1H), 4.85-4.91 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 7.04-7.08 (t, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.35-7.36 (m, 1H), 7.46 (s , 4H), 9,06 (s, 1H).
Notese que, como se explica en el presente documento, los compuestos como este pueden existir en una forma de tautomero, por ejemplo, como acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'(2H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico isopropoxicarboniloximetil ester.
Ejemplo 7H: Acido (S)-2-Amino-3-metilbutmco (R)-1-carboxi-2-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]etil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tttulo. Notese que, como se explica en el presente documento, los compuestos como este pueden existir en forma de tautomero, por ejemplo, como acido (S)-2-amino-3-metilbutmco (R)-1-carboxi-2-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(2H-tetrazol-5-carbonil) hidrazino] etil ester.
Ejemplo 71: Acido (R)-2-Acetoxi-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino] propionico
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tttulo. Notese que, como se explica aqrn, los compuestos como este pueden existir en una forma de tautomero, por ejemplo, como acido (R)-2-acetoxi-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(2H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]propionico.
Ejemplo 7J: Acido (R)-3-[N-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1H-tetrazol-5-carbonil)-hidrazino]-2-hidroxipropionico etoxicarboniloximetil ester
A una suspension de (R)-3-(2-(1-alil-1H-tetrazol-5-carbonil)-1-((5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)metil)hidrazinilo-2-hidroxipropanoato de litio (250 mg, 526 pmol) en clorometil etil carbonato (2 mL) se anadio Nal (158 mg, 1.1 mmol) y 2,6-lutidina (113 mg, 1.1 mmol). La mezcla resultante se agito a 50°C durante 4 horas, se enfrio a temperatura ambiente y luego se vertio en agua (10 mL). La solucion resultante se extrajo con EtOAc (2x10 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (PE: EtOAc = 4:1 ~3:1 —2:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un solido amarillo (170 mg). LC-MS: 577 [M+H]+.
A una solucion de Compuesto 1 (160 mg, 277 pmol) en DCM seco (5 mL) se anadio Pd(PPh3)4 (96 mg, 83 pmol), trietilsilano (161 mg, 1.4 mmol) y AcOH (83 mg, 1.4 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante 2 dfas y luego se concentro al vado. El residuo se purifico por HPLC preparativa [Gemini-C18, 150 x 21,2 mm, 5 p; MeCN-H2O (0.1% de TFA) del 50% al 60%] para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (7 mg). LC-MS: 537 [M+H]+. 1H RMN (CDCla) 8 1.28-1.33 (t, 3H), 3.47-3.50 (t, 2H), 4.21-4.24 (m, 4H), 4.50 4.52 (t, 1H), 5.72-5.77 (dd, 2H), 7.06-7.11 (t, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 1H), 7.49 (s, 4H), 8.69 (s, 1H).
Notese que, como se explica en el presente documento, los compuestos como este pueden existir en forma de tautomero, por ejemplo, como acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(2H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico etoxicarboniloximetil ester.
Ejemplo 7K: Acido (S)-2-Metoxicarbonilamino-3-metilbutmco (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1H-tetrazol-5-carbonil)-hidrazino]-2-hidroxipropioniloximetil ester
A una suspension de acido (R)-3-[N'-(1-alil-1H-tetrazol-5-carbonil)-N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico y metano (200 mg, 421 pmol) en THF (5 mL), se anadio acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutmco clorometil ester (1.88 g, 8.42 mmol), Nal (126 mg, 842 pmol) y 2,6-lutidina (90 mg, 842 pmol). La mezcla se sometio a reflujo bajo nitrogeno durante 30 horas, luego se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua (20
mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (2x10 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vado. El residuo se purifico luego por cromatograffa en columna (PE: EtOAc, 5:1 —4:1 ~3:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un aceite amarillo (110 mg). LC-MS: 662 [M+H]+.
A una solucion de Compuesto 1 (110 mg, 166 jm ol) en DCM seco (3 mL) se anadio Pd(PPh3)4 (57 mg, 50 jmol), Et3SiH (97 mg, 831 jm ol) y AcOH (50 mg). mg, 831 jmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante 2 dfas, luego se concentro al vado. El residuo se purifico por HPLC preparativa (Gemini-C18, 150x21.2 mm, 5 |j, MeCN-H2O (TFA al 0.1%); de 50% a 60%) para producir el compuesto del titulo como un solido blanco (20 mg). LC-MS: 622 [M+H]+. 1H RMN (CDCb, 400MHz): 81.02-1.05 (d, 6H), 2.06-2.09 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.23 4.37 (dd, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.70 (t, 1H), 5.27-5.28 (d, 1H), 5.69-5.74 (dd, 2H), 7.06-7.08 (m, 1H). 7.24-7.26 (m, 1H), 7.34-7.34 (d, 1H), 7.42-7.44 (dd, 2H), 7.50-7.52 (dd, 2H).
Notese que, como se explica en el presente documento, los compuestos como este pueden existir en forma de tautomero, por ejemplo, como el acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutmco (R)-3-[N-(5'-cloro]-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(2H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropioniloximetil ester.
Ejemplo 7L: Acido (R)-3-[N-(5'-Cloro-2'-fluorobifeal-4-ilmetil)-N'-(2H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-propioniloxipropionico
Se anadio cloruro de propionilo (24 mg, 55 jm ol) a una mezcla de acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(2H-tetrazol-5)-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (6.1 mg, 66 jm ol) y DCM (2 mL), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se calento luego a 60°C durante 1 hora. La reaccion se detuvo y la mezcla se concentro y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal de TFA (1 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C21H20CFN 6O5 , 491.12; encontrado 491.2.
Notese que, como se explica en el presente documento, los compuestos como este pueden existir en forma de tautomero, por ejemplo, como acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-propioniloxipropionico.
Ejemplo 7M: Acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutmco (R)-1-carboxi-2-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(2H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]etil ester
Se combino acido (S)-2-(metoxicarbonil) amino)-3-metilbutanoico (12.9 mg, 73 jm ol) con HOBt (12.4 mg, 92 jm ol) y EDC (11.4 mg, 73 jm ol) en DCM (2 mL) y se agito durante 15 minutos. Se agregaron acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(2H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (26.6 mg, 61 jm ol ) y 4-metilmorfolina (7.4 mg, 73 jm ol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporo
y el residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal de TFA (6 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C25H27ClFN7O7, 592.16; encontrado 592.2.
Notese que, como se explica en el presente documento, los compuestos como este pueden existir en una forma de tautomero, por ejemplo, como el acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutftico (R)-1-carboxi-2-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1H-tetrazol-5-carbonil)hidrazino]etil ester.
Ejemplo 8A: Acido (R)-3-[N-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-propioniloxipropionico
Se anadio cloruro de propanoilo (3.5 jL , 40 jm ol) a una mezcla de acido (R)-3-[N-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil) hidrazino]-2-hidroxipropionico 2-oxo-2-feniletil ester (20.0 mg, 36.4 jm ol) y Et3N (12.7 jl, 90.9 jm ol) en DCM (0.5 mL, 8 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentro y se purifico por cromatograffa instantanea (EtOAc-hexanos = 0-100%) para dar un solido (15.5 mg). El solido se disolvio en AcOH (1.5 mL, 26 mmol). Se agrego zinc (119 mg, 1.8 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtro y el polvo de zinc se lavo con AcOH (0.5 mL). Los lavados combinados se purificaron mediante HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tftulo (3.9 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C23H22ClN3O7, 488.11; encontrado 488.3.
Ejemplo 8B: Acido 3-metilbutmco (R)-1-carboxi-2-[N-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil) hidrazino]etil ester
Se anadio cloruro de isovalerilo (15.5 jL , 127 jmol) a una mezcla de acido (R)-3-[N-(3'-Clorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (25.0 mg, 58 jm ol) y Et3N (40.3 jL , 289 jmol) en DCM (0.5 mL, 8 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentro. El residuo se combino con NaHCO3 acuoso saturado (10:90, NaHCO3: agua, 0.1 mL, 0.1 mmol) en MeOH (1.0 mL), se agito durante 15 minutos y luego se concentro. El residuo se disolvio en AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tftulo (2.4 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C25H21ClN3O7, 516.15; encontrado 516.5.
Ejemplo 8C: Acido (R)-3-[N'-(3-Acetoximetoxiisoxazol-5-carbonil)-N-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico
Una mezcla de acetato de bromometilo (16.0 j L, 164 jm ol) y Nal (24.5 mg, 164 jm ol) en acetona (2.0 mL, 27 mmol) se agito a 60°C durante 1 hora, luego se enfrio a temperatura ambiente. Una mezcla de acido (R)-3-[N-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)-N-(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico 2-oxo-2-feniletil ester (30.0 mg, 54.5 jm ol) y Et3N (38.0 j L, 273 jm ol) en acetona (1 mL) se agregaron. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentro, se disolvio en AcOH (2 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa. Las fracciones deseadas se combinaron y se liofilizaron para dar un solido (19.2 mg). El solido se combino con zinc (178 mg, 2.7 mmol) en AcOH (1.0 mL, 18 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa. Las fracciones deseadas se combinaron, se liofilizaron, se disolvieron en AcOH (1.5 mL) y se purificaron por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tftulo (3.8 mg) en forma de una sal de TFA. MS m/z [M+h ]+ calculado para C23H22ClN3Os, 504.11; encontrado 504.0.
Ejemplo 8D: Acido butrnco 5-[N'-((R)-2-carboxi-2-hidroxietil)-N'-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)hidrazinocarbonil]isoxazol-3-iloximetil ester
Una mezcla de butirato de clorometilo (20.5 j L, 164 jm ol) y Nal (24.5 mg, 164 jm ol) en acetona (2.0 mL, 27 mmol) se agito a 60°C durante 1 hora, luego se enfrio a temperatura ambiente y se agrego a una mezcla del ester 2-oxo-2-feniletflico del acido (R)-3-[N-(3-clorobifenil-4-ilmetil)-N-(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (30.0 mg, 54.5 jm ol) y Et3N (38.0 jl, 273 jm ol) en acetona (1 mL). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentro, se disolvio en AcOH (2 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa. Las fracciones deseadas se combinaron y se liofilizaron. Se anadio zinc (178 mg, 2.7 mmol) y AcOH (1.0 mL, 18 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tftulo (2.5 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C25H26ClN3O8, 532.14; encontrado 532.2.
Ejemplo 8E: Acido (R)-3-[N-(3'-Clorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-etoxicarboniloximetoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico
Una mezcla de clorometil etil carbonato (22.7 mg, 164 pmol) y Nal (24.5 mg, 164 pmol) en acetona (2.0 mL, 27 mmol) se agito a 60°C durante 1 hora, luego se enfrio a temperatura ambiente y se agrego a mezcla de ester 2-oxo-2-feniletilico del acido (R)-3-[N-(3-clorobifenil-4-ilmetil)-N-(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico 30.0 mg, 54.5 pmol) y carbonato de cesio (17.8 mg, 0.054.5 pmol) en acetona (1 mL). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentro, se disolvio en AcOH (2 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron. Se agregaron zinc (178 mg, 2.7 mmol) y AcOH (1.0 mL, 18 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tttulo (2.2 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C24H24ClNaOg, 534.12; encontrado 534.3.
Ejemplo 8F: Acido (R)-3-[N-(3'-Clorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-isopropoxicarboniloximetoxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico
Una mezcla de isopropilcarbonato de clorometilo (15.6 mg, 102 pmol) y Nal (15.3 mg, 102 pmol) en acetona (0.7 mL, 10 mmol) se agito a 65°C durante 1 hora, luego se agrego 2-oxo-2-feniletil ester de acido (R)-3-[N-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil) hidrazino]-2-hidroxipropionico (20.0 mg, 36.4 pmol) que habfa sido disuelto en acetona (0.4 mL, 5 mmol) a temperatura ambiente y se trato con carbonato de cesio (13.0 mg, 40 pmol). La mezcla resultante se calento luego a 40°C durante 1 hora. Se anadio DIPEA (0.2 mL, 1 mmol) y se continuo calentando durante 1 hora. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro. El residuo se sometio a particion entre EtOAc (10.0 mL) y agua (2.0 mL). La capa organica se lavo con NaHCO3 acuoso saturado (3.0 mL), NaCl acuoso saturado (3.0 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. Se agregaron zinc (90.8 mg, 1.4 mmol) y AcOH (0.5 mL, 9 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solidos se lavaron con AcOH (1.0 mL) y luego se filtraron. Los filtrados se combinaron y se purificaron por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tftulo (3.8 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C25H26CbO9548.14; encontrado 548.5.
Ejemplo 8G: Acido (R)-3-{N-(3'-Clorobifenil-4-ilmetil)-N'-[3-(5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetoxi)-isoxazol-5-carbonil] hidrazino}-2-hidroxipropionico
Una mezcla de 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (11.9 pl, 109 pmol) y Nal (16.4 mg, 109 pmol) en acetona (2.0 mL, 27 mmol) se agito a 60°C durante 1 hora, luego se enfrio a temperatura ambiente y se agrego a una mezcla de acido (R)-3-[N- (3'-clorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico 2-oxo-2-feniletil ester (20.0 mg, 36.4 pmol) y carbonato de cesio (14.2 mg, 43.6 pmol) en acetona (1 mL). La mezcla resultante se agito a 60°C durante 2 horas, se concentro, se purifico por cromatograffa instantanea (EtOAc/hexanos=0-100%). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron. Se agregaron zinc (178 mg, 2.7 mmol) y AcOH (1.0 mL, 18 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solidos se lavaron con AcOH (0.5 mL) y luego se filtraron. Los filtrados se combinaron y se purificaron por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del fftulo (2.8 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C25H22ClN3Og, 544.10; encontrado 544.5.
Ejemplo 8H: Acido (S)-2-amino-3-metilbutirico 5-[N'-((R)-2-carboxi-2-hidroxietil)-N'-(3'-cloro-bifenil-4-ilmetilo) hidrazinocarbonil]isoxazol-3-iloximetil ester
Una mezcla de ester cloromefflico del acido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metilbutmco (52.8 mg, 198 pmol) y Nal (29.8 mg, 198 pmol) en acetona (1.0 mL, 14 mmol) se calento a 65°C durante 1 hora, se anadieron entonces acido (R)-3-[N-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico 2-oxo-2-ester fenilefflico (36.4 mg, 66.2 pmol) y carbonato de cesio (25.9 mg, 79.4 pmol). La mezcla resultante se agito a 65°C durante 3 horas, se concentro, se purifico por cromatograffa instantanea (EtOAc/hexanos = 0-100%). Se agregaron zinc (216 mg, 3.3 mmol) y AcOH (1.0 mL, 18 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se concentro por evaporacion rotatoria. Se anadieron TFA (0.1 mL, 1 mmol) y DCM (0.1 mL, 2 mmol) y la mezcla se agito durante 30 minutos y luego se concentro. El residuo se disolvio en AcOH (1.5 mL), se filtro y se purifico por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del fftulo en forma de una sal de TFA (3.0 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C26H29ClN4Os, 561.17; encontrado 561.2.
Ejemplo 81: Acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutmco (R)-1-carboxi-2-[N-(3'-cloro-bifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidroxiisoxazol-5)-carbonil)hidrazino]etil ester
El acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutmco (9.6 mg, 54.5 jm ol) y HATU (23.5 mg, 62 jm ol) se agitaron en DCM (1.0 mL, 16 mmol) durante 10 minutos. Se anadieron acido (R)-3-[N-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico 2-oxo-2-feniletil ester (20.0 mg, 36.4 jm ol) y DIPEA (31.7 jL , 182 jmol), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla se concentro y se purifico por cromatograffa instantanea (EtOAc/hexanos = 0-100%). Se agregaron zinc (119 mg, 1.8 mmol) y AcOH (0.5 mL, 9 mmol). La mezcla se agito durante 2 horas y se filtro. Los solidos se lavaron con AcOH (1 mL) y se filtraron. Los filtrados combinados se purificaron por HPLC preparativa en fase reversa para producir el compuesto del tttulo (0.8 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C27H29ClN4Og, 589.16; encontrado 589.3.
Ejemplo 8J: Acido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metilbinlico 5-[N'-((R)-2-carboxi-2-hidroxietil)-N'-(3'-clorobifenil-4-ilmetilo)hidrazinocarbonil]isoxazol-3-iloximetil ester
Se disolvio acido (R)-3-[N'-t-butoxicarbonil-N-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (406 mg, 965 jmol) en DMF (5 mL). Se anadio carbonato de potasio (333 mg, 2.4 mmol) seguido de 2-bromo-1-feniletanona (230 mg, 1.2 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimino al vado y el residuo se purifico (columna de fase normal CombiFlash). Las fracciones limpias se recogieron y combinaron para producir el Compuesto 1 (280 mg).
El compuesto 1 (200 mg, 371 jmol) se disolvio en MeCN (3 mL). Se anadio una solucion de HCl 4.0 M en dioxano (928 jl, 3.7 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se elimino al vado y el residuo, el Compuesto 2, se uso en la siguiente etapa sin ninguna purificacion adicional.
El acido 3-((S)-2-t-butoxicarbomlamino-3-metilbutmloximetoxi)isoxazol-5-carboxflico (44.1 mg, 123 jm ol) y HATU (78 mg, 205 jm ol) se combinaron en DMF (1 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregaron el Compuesto 2 (45 mg, 103 jm ol) y DIPEA (54 j L, 307 jmol), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se elimino al vado y el residuo se purifico (columna de fase normal CombiFlash). Las fracciones limpias se recogieron y combinaron para dar el Compuesto 3 (41 mg).
El Compuesto 3 (41 mg, 53 jm ol) se disolvio en AcOH (1 mL) y se anadio zinc (172 mg, 2.6 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos a 1 hora hasta que se completo la reaccion. El zinc se retiro por filtracion y la solucion se purifico (columna en fase reversa) para producir el compuesto del tttulo (7 mg). MS m/z [M+H]+ calculado para C31H37ClN4O10, 661.22; encontrado 661.2.
Ejemplo 8K: Acido (R)-3-[N-(3'-Clorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico acetoximetil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo. Ejemplo 8L: Acido (S)-2-amino-3-metilbutmco (R)-3-[N-(3'-Clorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil)-hidrazino]-2-hidroxipropioniloximetil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo. Ejemplo 8M: Acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutftico (R)-3-[N-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidromisoxazol-5-carbonil)hidrazino]- 2-hidroxipropioniloximetil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo. Ejemplo 8N: Acido (S)-2-amino-3-metilbutftico (R)-1-carboxi-2-[N-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidroxiisoxazol-5-carbonilo)hidrazino]etil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo. Ejemplo 9A: Acido (R)-3-[N-(2',5'-Diclorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico
El acido 1-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico (42.6 mg, 330 jm ol) y HATU (125 mg, 330 jm ol) se combinaron en DMF (2 mL) y se agitaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se anadio DIPEA (86 jL , 495 jm ol) y ester metflico del acido (R)-3-[N-(4-bromobencil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (50 mg, 0.2 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 30 minutos. La mezcla se evaporo a presion reducida y el producto se disolvio en EtOH (0.8 mL, 10 mmol) y agua (0.2 mL, 10 mmol). Se anadieron acido 2,5-diclorofenilboronico (57 mg, 297 jmol), K2CO3 (68 mg, 495 jm ol) y SilicaCat®DPP-Pd (0.28 mmol/g de carga; 58.9 mg, 16.5 jm ol) y la mezcla resultante se calento a 120°C durante 10 minutos. La mezcla se filtro y se anadio LiOH acuoso 1M (1.2 mL, 1.2 mmol) al filtrado. La mezcla se agito hasta que la reaccion se completo (1 hora), luego se aspiro a sequedad y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal de TFA (14 mg, pureza del 95%). MS m/z [M+H]+ calculado para C49H17Cl2N5O5, 466.06; encontrado 466.2.
Ejemplo 9B: Acido (R)-3-[N'-(1-Acetoximetoxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-N-(2',5'-diclorobifenil-4-ilmetil)hidrazino]-2-hidroxipropionico
Se anadio acetato de bromometilo (15.3 mg, 100 jm ol) a una solucion de acido (R)-3-[N-(2',5'-diclorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (31.2 mg, 66.8 jm ol) en acetona (0.5 mL, 6.8 mmol) seguido de Et3N (18.6 jl, 134 jmol). La mezcla resultante se agito a 55°C durante 1 hora. La mezcla se concentro entonces al vacfo para dar un ftquido amarillo. El ftquido crudo se purifico (cromatograffa en columna preparativa a escala C18, columna pequena, usando 30-90% de MeCN en agua con 0.05% de TFA) para producir el compuesto del tftulo (5.2 mg, pureza del 96%) como un solido blanco. MS m/z [M+H]+ calculado para C22H21CbN5O7, 538.08; encontrado 538.1.
Ejemplo 9C: Acido butftico 4-[N'-((R)-2-carboxi-2-hidroxietil)-N'-(2',5'-diclorobifenil-4-ilmetil)hidrazinocarbonil-[1,2,3 ] triazol-1-iloximetil ester
Se anadio butirato de clorometilo (13.7 mg, 100 pmol) a una solucion de acido (R)-3-[N-(2',5'-diclorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (31.2 mg, 66.8 pmol) en acetona (0.5 mL, 6.8 mmol) seguido de Et3N (18.6 pl, 134 pmol). La mezcla resultante se agito a 65°C durante 2 horas. La mezcla se concentro entonces al vado para dar un ftquido amarillo. El ftquido crudo se purifico (cromatograffa en columna preparativa a escala C18, columna pequena, usando 30-90% de MeCN en agua con 0.05% de TFA) para producir el compuesto del tftulo (6.1 mg, pureza 99%) como un solido blanco. MS m/z [M+H]+ calculado para C24H25CbN5O7, 566.11; encontrado 566.1.
Ejemplo 9D: Acido (R)-3-{N-2',5'-Diclorobifenil-4-ilmetil)-N'-[1-(5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetoxi)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]hidrazino}-2-hidroxipropionico
Se anadio 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (14.9 mg, 100 pmol) a una solucion de acido (R)-3-[N-(2',5'-diclorobifenil-4- acido ilmetil)-N'-(1-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico (31.2 mg, 66.8 pmol) en acetona (0.5 mL, 6.8 mmol) seguido de Et3N (18.6 pL, 134 pmol). La mezcla resultante se agito a 65°C durante 2 horas. La mezcla se concentro entonces al vacfo para dar un ftquido amarillo. El ftquido crudo se purifico (cromatograffa en columna C18 a escala preparativa, columna pequena, usando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0.05%) para producir el compuesto del tftulo (10.0 mg, pureza 99%) como un solido blanco. MS m/z [M+H]+ calculado para C24H21CbN5Os, 578.08; encontrado 578.1.
Ejemplo 9E: Acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutftico (R)-3-[N-(2',5'-diclorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1-hidroxi-1H-[1,2,3]-triazol-4-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropioniloximetil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 9F: Acido (R)-3-[N-(2',5'-Diclorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico isopropoxicarboniloximetil ester
A una mezcla de acido (R)-3-[N'-(1-aliloxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-N-(2',5'-diclorobifenil-4-ilmetilo)-hidrazino]-2-hidroxipropionico (400 mg, 790 pmol) y clorometil ester isopropil ester del acido carbonico (1.5 mL) se anadieron Nal (237 mg, 1.6 mmol) y lutidina (166 mg, 1.6 mmol). La mezcla se agito a 50°C durante 3 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2x15 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron y se purificaron por cromatograffa en columna (PE:EtOAc = 5:1 a 2:1) para dar el Compuesto 1 como un solido amarillo claro (230 mg). LC-MS: 622 [M+H]+.
A una solucion del Compuesto 1 (230 mg, 370 pmol) en THF (5 mL) se anadio Pd(PPh3)4 (64 mg, 56 pmol) y acido 1,3-dimetilbarbiturico (577 mg, 3.7 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentro. El residuo se purifico por HPLC preparativa [Daisogel-C18, 250 x 50 mm, 10 p; MeCN-H2O (TFA al 0.1%) del 50% al 90%] para producir el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco (120 mg). LC-MS: 582 [M+H]+. 1H-RMN (MeOD, 400 Hz): 81.13-1.24 (d, 6H), 3.33-3.36 (m, 2H), 4.08-4.11 (m, 2H), 4.34-4.35 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 7.15 7.38 (m, 4H), 7.39-7.44 (m, 3H), 8.11 (s, 1H).
Ejemplo 9G: Acido (R)-3-[N-(2',5'-diclorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico acetoximetil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tttulo. Ejemplo 9H: Acido (R)-3-[N-(2',5'-diclorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo. Ejemplo 9I: Acido (R)-3-[N-(2',5-Diclorobifenil-4-ilmetil)-N-(1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico etoxicarboniloximetil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo. Ejemplo 9J: Acido butftico (R)-3-[N-(2',5'-diclorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonilo)hidrazino]-2-hidroxipropioniloximetil ester
A una mezcla de acido (R)-3-[N'-(1-aliloxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-N-(2',5-diclorobftenil-4-ilmetil)-hidrazino]-2-hidroxipropionico (300 mg, 590 pmol) y butirato de clorometilo (1.5 mL) se anadieron Nal (178 mg, 1.2 mmol) y lutidina (124 mg, 1,2 mmol). La mezcla se agito a 50°C durante 5 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2x15 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatograffa en gel de sflice (gel de sflice: malla 200-300; elucion con PE:EtOAc = 5:1 a 2:1) para dar el Compuesto 1 como un solido amarillo claro (220 mg). LC-MS: 606 [M+H]+, 608 [(M+2) H]+.
A una solucion del Compuesto 1 (220 mg, 360 pmol) en THF (5 mL) se anadio Pd(PPh3)4 (22 mg, 20 pmol) y acido 1,3-dimetilbarbiturico (525 mg, 3.6 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentro. El residuo se purifico por HPLC preparativa [Daisogel-C18, 250 x 50 mm, 10 p; MeCN-H2O (0.1% de TFA) del 60% al 90%] para producir el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco (80 mg). LC-MS: 566 [M+H]+, 568 [(M+2) H]+. 1H-RMN (CD3OD, 400 Hz): 80.93 (t, 3H), 1.62 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 3.32-3.37 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 5.75 (dd, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.47-7.54 (m, 3H), 8.20 (s, 1H).
Ejemplo 9K: Acido (R)-3-[N-(2',5'-diclorobifenil-4-ilmetil)-N'-(1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)hidrazino]-2-hidroxipropionico 1-ciclohexiloxicarboniloxietil ester
A una mezcla de acido (R)-3-[N'-(1-aliloxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-N-(2',5'-diclorobifenil-4-ilmetilo)-hidrazino]-2-hidroxipropionico (300 mg, 590 pmol) y acido carbonico 1 -cloro-etil ester ciclohexil ester (1.5 mL) se anadieron Nal (178 mg, 1.2 mmol) y lutidina (124 mg, 1.2 mmol). La mezcla se agito a 50°C durante 5 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2x15 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatograffa en gel de sflice (PE: EtOAc = 5:1 a 2:1) para dar el Compuesto 1 como un solido amarillo claro. (200 mg). LC-MS: 676 [M+H]+.
A una solucion del Compuesto 1 (200 mg, 296 pmol) en THF (5 mL) se anadio Pd(PPh3)4 (46 mg, 40 pmol) y acido 1,3-dimetilbarbiturico (461 mg, 3.0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentro. El residuo se purifico por HPLC preparativa [Daisogel-C18, 250 x 50 mm, 10 p; MeCN-H2O (0.1% de TFA) del 60% al 90%] para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (60 mg). LC-MS: 636 [M+H]+. 1H-RMN (MeOD, 400 Hz): 8 1.29-1.55 (m, 9H), 1.70-1.74 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 3.33-3.40 (m, 2H), 4.19-4.22 (m, 2H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.57-4.60 (m, 1H), 6.67-6.74 (q, 1H), 7.33-7.36 (m, 4H), 7.46-7.53 (m, 3H) , 8.19 (s, 1H). Ejemplo 9L: Acido (S)-2-amino-3-metilbutftico 4-[N'-((R)-2-carboxi-2-hidroxietil)-N'-(2',5'-diclorobifenil-4-ilmetil)hidrazinocarbonil]-[1,2,3]triazol-1-iloximetil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo. Ejemplo 9M: Acido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutftico 4-[N'-((R)-2-carboxi-2-hidroxietil)-N'-(2',5'-diclorobifenil-4-ilmetil)hidrazinocarbonil]-[1,2,3]triazol-1-iloximetil ester
Usando los procedimientos descritos en el presente documento, tambien se puede preparar el compuesto del tftulo. Ensayo - Ensayos in vitro para la cuantificacion de las potencias inhibidoras (IC50) en NEP humana y de rata, y ACE humana
Las actividades inhibidoras de los compuestos en la neprilisina humana y de rata (EC 3.4.24.11; NEP) y la enzima convertidora de angiotensina humana (ACE) se determinaron usando ensayos in vitro como se describe a continuacion.
Extraccion de la actividad NEP de los rinones de rata
Se preparo NEP de rata a partir de los rinones de ratas Sprague Dawley adultas. Se lavaron rinones completos en solucion salina tamponada con fosfato fno (PBS) y se llevaron en regulador de lisis helado (Triton X-114 al 1%, NaCl 150 mM, tris(hidroximetil) aminometano (Tris) 50 mM (Tris) pH 7.5; Bordier (1981) J. Biol. Chem. 256: 1604-1607) en una proporcion de 5 mL de regulador por cada gramo de rinon. Las muestras se homogeneizaron en hielo utilizando un triturador de tejidos de mano Polytron. Los homogeneizados se centrifugaron a 1000 x g en un rotor de cubeta oscilante durante 5 minutos a 3°C. El sedimento se resuspendio en 20 mL de regulador de lisis helado y se incubo en hielo durante 30 minutos. Las muestras (15-20 mL) se colocaron en capas sobre 25 mL de regulador amortiguador helado (6% p/v de sacarosa, 50 mM pH 7.5 Tris, 150 mM NaCl, 0.06%, Triton X-114), se calentaron a 37°C durante 3 5 minutos y centrifugado a 1000 x g en un rotor de cubeta giratoria a temperatura ambiente durante 3 minutos. Las dos capas superiores se retiraron por aspiracion, dejando un precipitado aceitoso viscoso que contema la fraccion de membrana enriquecida. Se anadio glicerol a una concentracion del 50% y las muestras se almacenaron a -20°C. Las
concentraciones de protema se cuantificaron utilizando un sistema de deteccion de BCA con albumina de suero bovino (BSA) como estandar.
Ensayos de inhibicion enzimatica
La NEP humana recombinante y la ACE humana recombinante se obtuvieron comercialmente (R&D Systems, Minneapolis, MN, numeros de catalogo 1182-ZN y 929-ZN, respectivamente). El sustrato peptidico fluorogenico Mca-D-Arg-Arg-Leu-Dap-(Dnp)-OH (Medeiros et al., (1997) Braz. J. Med. Biol. Res. 30: 1157-62; Anaspec, San Jose, CA) y Abz-Phe-Arg-Lys(Dnp) -Pro-OH (Araujo et al. (2000) Biochemistry 39: 8519-8525; Bachem, Torrance, CA) se utilizaron en los ensayos NEP y ACE respectivamente.
Los ensayos se realizaron en placas opacas blancas de 384 pozos a 37°C utilizando los sustratos peptidicos fluorogenicos a una concentracion de 10 pM en regulador de ensayo (NEP: HEPES 50 mM, pH 7.5, NaCl 100 mM, monolaurato de polietilenglicol sorbitano al 0.01%. (Tween-20), ZnsO410 pM; ACE: HEPES 50 mM, pH 7.5, NaCl 100 mM, Tween-20 al 0.01%, ZnSO4 1 pM). Las enzimas respectivas se usaron en concentraciones que dieron como resultado una proteolisis cuantitativa de 1 pM de sustrato despues de 20 minutos a 37°C.
Los compuestos de ensayo se ensayaron en el intervalo de concentraciones de 10 pM a 20 pM. Los compuestos de ensayo se agregaron a las enzimas y se incubaron durante 30 minutos a 37°C antes de iniciar la reaccion mediante la adicion de sustrato. Las reacciones se terminaron despues de 20 minutos de incubacion a 37°C mediante la adicion de acido acetico glacial hasta una concentracion final de 3.6% (v/v).
Las placas se leyeron en un fluorometro con longitudes de onda de excitacion y emision ajustadas a 320 nm y 405 nm, respectivamente. Las constantes de inhibicion se obtuvieron mediante regresion no lineal de los datos mediante la ecuacion (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA):
donde v es la velocidad de reaccion, v0 es la velocidad de reaccion no inhibida, I es la concentracion del inhibidor y K' es la constante de inhibicion aparente.
El compuesto de fórmula I' (Ejemplo 1A) se probo en este ensayo y se encontro que tema un valor de pKi en la NEP humana de >9.0. Los compuestos profarmacos de los Ejemplos 1B y 1C no inhibieron la enzima en este ensayo in vitro, o no se probaron ya que no se esperana actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que estos profarmacos tengan actividad de n Ep in vivo.
El compuesto de fórmula II' (Ejemplo 2A) se probo en este ensayo y se encontro que tema un valor de pKi en la NEP humana de >9.0. El compuesto profarmaco del Ejemplo 2B no inhibio la enzima en este ensayo in vitro, o no se probo ya que no se esperana actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que este profarmaco tenga actividad de NEP in vivo.
El compuesto de fórmula III' (Ejemplo 3A) se probo en este ensayo y se encontro que tema un valor de pKi en la NEP humana de >9.0. Los compuestos profarmacos de los Ejemplos 3B-L no inhibieron la enzima en este ensayo in vitro, o no se probaron ya que no se esperana actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que este profarmaco tenga actividad de NEP in vivo.
El compuesto de fórmula IV' (Ejemplo 4A) se probo en este ensayo y se encontro que tema un valor de pKi en la NEP humana de >9.0. Los compuestos profarmacos de los Ejemplos 4B-Q no inhibieron la enzima en este ensayo in vitro, o no se probaron ya que no se esperana actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que estos profarmacos tengan actividad de n Ep in vivo.
El compuesto de fórmula V' (Ejemplo 5A) se probo en este ensayo y se encontro que tema un valor de pKi en la NEP humana de >9.0. El compuesto profarmaco de los Ejemplos 5B-K no inhibio la enzima en este ensayo in vitro, o no se probo ya que no se esperana actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que este profarmaco tenga actividad de NEP in vivo.
El compuesto del Ejemplo 6A se probo en este ensayo y se encontro que tema un valor de pKi en la NEP humana de >9.0. Los compuestos profarmacos de los Ejemplos 6B-P no inhibieron la enzima en este ensayo in vitro, o no se probaron ya que no se esperana actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que estos profarmacos tengan actividad de n Ep in vivo.
El compuesto de fórmula VII' se probo en este ensayo y se encontro que tema un valor de pKi en la NEP humana de >9.0. Los compuestos profarmacos de los Ejemplos 7A-E y 7J no inhibieron la enzima en este ensayo in vitro, o no se probaron ya que no se esperana actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que este profarmaco tenga actividad de NEP in vivo.
El compuesto de fórmula VIII' se probo en este ensayo y se encontro que tema un valor de pKi a la NEP humana de >9.0. Los compuestos profarmacos de los Ejemplos 8A-I no inhibieron la enzima en este ensayo in vitro, o no se probaron ya que no se esperana actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que este profarmaco tenga actividad de NEP in vivo.
El compuesto del Ejemplo 9A se probo en este ensayo y se encontro que tema un valor de pKi en la NEP humana de >9.0. El/los compuestos profarmaco de los Ejemplos 9B-K no inhibieron la enzima en este ensayo in vitro, o no se probaron ya que no se esperana actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que este profarmaco tenga actividad de NEP in vivo.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula X:
(i) Ra es F; Rb es Cl; X es
y cuando X es:
R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CH3 , -CH2CH(CH3)2, -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3 , -CH2CF2CF3 , -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O- alquilo C2-4 , -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 ,-CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , y R7 es H; y
cuando X es:
R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona entre -CH2OC(O)CHa y -CH2OC(O)-CH[CH(CHa)2]NH2 ; o R2 es H, R3 se selecciona de -OCH2OC(O)CH3 y -OCH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H; o
(ii) Ra es F; Rb es Cl; X es
y
R2 es H y R7 se selecciona entre -CH2CH3 , -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3 , -CH2CF2CF3 , -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)-CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
o R2 se selecciona entre -C(O)- alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O- alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , y R7 es H; o
(iii) Ra es F; Rb es Cl; X es
y
R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CH(CH3)2, -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3 , -CH2CF2CF3 , -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH,-CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcO(O)O-alquilo C2-4,-CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , y R7 es H; o
(iv) Ra es F; Rb es Cl; X es
R es H o -CH3 ; y
R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CF3 , -(CH2)2CFa, -CH2CF2CH3 , -CH2CF2CF3,-C(CH3)(CFa)2, -CH(CH2CHa)CFa, -CH(CHa)CF2CFa, -(CH2)m OH, -CH2CH(NH2)-COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)-O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo,
o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , y R7 es H; o R2 es -C(O)CH2NH2 y R7 es -CH2CH3 ; o
(v) Ra es F; Rb es Cl; X es
y R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CH3 , -CH2CH(CH3)2, -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3 , -CH2CF2CF3 , -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 ,-CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , y R7 es H; o
(vi) Ra es F; Rb es Cl; X es
y
R2 y R4 son H, y R7 se selecciona entre H, -CH2CH3 , -CH2CH(CH3)2, -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3 , -CH2CF2CF3 , -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O- ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo,
o R2 es H, R4 se selecciona de -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3 y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H; o
R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo Ci-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo Ci-6, y -P(O)(ORe)2 , R4 es H, y R7 es H; o R2 es H, R4 es -CH2-OP(O)(ORe)2 o -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es -CH2C R2 es -C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, R4 es H, y R7 es -CH2CH3 o -CH2CH(CH3)2; o
(vii) Ra es F; Rb es Cl; X es
y
R2 y R4 son H, y R7 se selecciona de -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -CH2CF2CF3 , -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)-COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O- ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2 , -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
o R2 es H, R4 se selecciona de -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3 y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 se selecciona de H y -CH2CH3 ; o R2 se selecciona entre -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo
C1-6, y -P(O)(ORe)2 , y R4 y R7 son H; o
(viii) Ra es H; Rb es Cl; X es
y
R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O- ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , R3 es -OH, y R7 es H; o R2 es H, R3 se selecciona de -OCHRcOC(O)-alquilo C1-4, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, -OCH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, y
y R7 es H; o
(ix) Ra es Cl; Rb es Cl; X es
y
R2 es H, R4 es -OH, y R7 se selecciona de -CH2CF3 , -(CH2)2CF3, -C(CHa)(CFa)2 , -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O- ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3; y
o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2 , -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2 , R4 es -OH, y R7 es H; o R2 es H, R4 se selecciona de OCHRcOC(O)-alquilo C1-4, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, y
y R7 es H;
donde cada Rc es independientemente H o alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3 , -CH(CH3)2, fenilo o bencilo;
y cada Re es independientemente H, alquilo C1-6 o fenilo;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, de la fórmula Via o VIb:
en donde:
R2 es H, R4 es H, y R7 se selecciona de H, -CH2CH3 , -CH2CH(CH3)2, -CH2CF2CH3 , -(CH2)2OCH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -(CH2)2-N(CH3)2, -(CH2)3-N(CH3)2, -(CH2)4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2,
o R2 es H, R4 se selecciona de -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3 y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, y -C(O)CH2CH(CH3)2, R4 es H, y R7 es H; o
R2 es H, R4 es -CH2-OP(O)(OH)2 o -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es -CH2CH3 o -CH2CH(CH3)2; o
R2 es -C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, R4 es H, y R7 es -CH2CH3 o -CH2CH(CH3)2.
3. El compuesto de la reivindicación 1, de fórmula la o Ib:
donde X es:
R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CH3 y -CH2CH(CH3)2; o X es:
R2 es H, R3 es -OH, y R7 se selecciona de -CH2OC(O)CH3 y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2; o R2 es H, R3 se selecciona de -OCH2OC(O)CH3 y -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H.
5. El compuesto de la reivindicación 1, de la fórmula III:
donde R2 es H y R7 se selecciona entre -CH2CH(CH3)2, -CH2CF2CF3 , -(CH2)2OCH3,-CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH2OC(O)OCH(CH3)2,-CH(CH3)OC(O)O-ciclohexilo, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, y
o R2 es -P(O)(OH)2 y R7 es H.
6. El compuesto de la reivindicación 1, de la fórmula IV:
donde R es -CH3, R2 es H, y R7 se selecciona entre -CH2CF2CF3 , -(CH2)2OCHa,-CH2OC(O)CHa, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH2OC(O)OCH(CH3)2,-CH(CH3)OC(O)O-ciclohexilo, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3,
o R es -CH3 ; R2 se selecciona de -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2NH2 , -C(O)CH(CH3)NH2, -C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y -C(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3; y R7 es H; o R es -CH3, R2 es -C(O)CH2NH2 , y R7 es -CH2CH3.
8. El compuesto de la reivindicación 1, de la fórmula Vila o VIIb:
donde R2 y R4 son H, y R7 se selecciona entre -CH2CF2CF3 , -CH2OC(O)CH3,-CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)OCH(CH3)2, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y
o R2 es H, R4 es -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 se selecciona de H y -CH2CH3 ; o R2 se selecciona de -C(O)CH3 y -C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R4 y R7 son H.
9. El compuesto de la reivindicación 1, de la fórmula VIM:
donde R2 es H, R3 es -OH, y R7 se selecciona de -CH2OC(O)CH3,-CH2C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3; o R2 se selecciona de -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y-C(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, R3 es -OH, y R7 es H; o R2 es H, R3 se selecciona de -OCH2OC(O)CH3, -OCH2OC(O)(CH2)2CH3, -OCH2OC(O)OCH2CH3,-OCH2OC(O)OCH(CH3)2, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y
y R7 es H.
10. El compuesto de la reivindicación 1, de la formula IXa o IXb:
donde R2 es H, R4 es -OH y R7 se selecciona de -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3,-CH2OC(O)OCH2CH3, -CH2OC(O)OCH(CH3)2, -CH(CH3)OC(O)O- ciclohexilo,-CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, y
o R2 es H, R4 se selecciona de -OCH2OC(O)CH3, -OCH2OC(O)(CH2)2CH3, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, y
y R7 es H.
11. Un proceso para preparar un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende la etapa de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de formula
con un compuesto de formula HO-R7 en una reaccion de transesterificacion; o
(b) hacer reaccionar un compuesto de formula
con un compuesto de formula L-R7 en una reaccion de sustitucion nucleofila, donde L es un grupo saliente; o (c) hacer reaccionar un compuesto de formula
con un compuesto de formula L-R2 en una reaccion de sustitucion nucleofila, donde L es un grupo saliente; o (d) hacer reaccionar un compuesto de formula
con un compuesto de formula HOOC-X en una reaccion de acoplamiento, donde P es H o un grupo amino protector;
para producir un compuesto de formula X.
12. Una composicion farmaceutica que comprende un vehnculo farmaceuticamente aceptable y un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y opcionalmente
que ademas comprende un agente terapeutico seleccionado entre antagonistas del receptor de adenosina, antagonistas del receptor a-adrenergico, antagonistas del receptor p1-adrenergico, agonistas del receptor p2-adrenergico, antagonistas del receptor p-adrenergico de accion doble/antagonistas del receptor ai, disruptores avanzados del producto final de glicacion, antagonistas de la aldosterona, inhibidores de la aldosterona sintasa, inhibidores de la aminopeptidasa N, androgenos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina de accion doble/neprilisina, activadores y estimuladores de la enzima convertidora de la angiotensina 2, vacunas de la angiotensina II, anticoagulantes, agentes antidiabeticos, agentes antidiarreicos, agentes antiglaucoma, agentes antilfpidos, agentes antinconceptivos, agentes antitromboticos, antagonistas del receptor ATi y antagonistas del receptor ATi de doble accion/inhibidores de la neprilisina y bloqueadores multifuncionales del receptor de angiotensina, antagonistas del receptor de bradiquinina, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la quinasa, digoxina, diureticos, agonistas de la dopamina, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina, antagonistas de los receptores de endotelina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, estrogenos, agonistas y/o antagonistas de los receptores de estrogenos, inhibidores de la recaptacion de monoaminas, relajantes musculares, peptidos natriureticos y sus analogos, antagonistas del receptor de la deposicion de peptidos natriureticos, inhibidores de la nepilisina donantes de oxido mtrico, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antagonistas del receptor de N-metil d-aspartato, agonistas del receptor de opioides, inhibidores de la fosfodiesterasa, analogos de la prostaglandina, agonistas del receptor de la prostaglandina, inhibidores de la renina, inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina, bloqueadores de los canales de sodio, inhibidores y activadores de la ciclizacion de guanilato soluble, antidepresivos tridclicos, antagonistas de los receptores de vasopresina y combinaciones de los mismos.
13. La composicion farmaceutica de la reivindicación 12, en donde el agente terapeutico adicional opcional es un antagonista del receptor AT1.
14. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en terapia.
15. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 14, para uso en el tratamiento de hipertension, insuficiencia cardfaca o enfermedad renal.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261657220P | 2012-06-08 | 2012-06-08 | |
US201361774148P | 2013-03-07 | 2013-03-07 | |
PCT/US2013/044485 WO2013184898A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-06-06 | Neprilysin inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2710932T3 true ES2710932T3 (es) | 2019-04-29 |
Family
ID=48741501
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES13733129T Active ES2710932T3 (es) | 2012-06-08 | 2013-06-06 | Inhibidores de neprilisina |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8871792B2 (es) |
EP (1) | EP2858650B1 (es) |
JP (2) | JP6162229B2 (es) |
CN (1) | CN104470521B (es) |
CA (1) | CA2873328A1 (es) |
ES (1) | ES2710932T3 (es) |
WO (1) | WO2013184898A1 (es) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012526810A (ja) | 2009-05-13 | 2012-11-01 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 有機化合物 |
JP5944922B2 (ja) | 2010-12-15 | 2016-07-05 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
CA2817368C (en) | 2010-12-15 | 2019-12-31 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
KR101854874B1 (ko) | 2011-02-17 | 2018-05-04 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | 네프릴리신 억제제로서 치환된 아미노부티릭 유도체 |
JP5959066B2 (ja) | 2011-02-17 | 2016-08-02 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 |
EP2714662B1 (en) | 2011-05-31 | 2017-10-11 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Neprilysin inhibitors |
TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
CA2873328A1 (en) * | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
PT2882716T (pt) | 2012-08-08 | 2017-03-13 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inibidores da neprilisina |
JP6549040B2 (ja) | 2013-02-17 | 2019-07-24 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 新規使用 |
HUE034210T2 (hu) | 2013-03-05 | 2018-02-28 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilizininhibitorok |
CA2934898A1 (en) * | 2014-01-30 | 2015-08-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors |
AU2015210983B2 (en) | 2014-01-30 | 2018-10-04 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
ES2745819T3 (es) | 2014-08-07 | 2020-03-03 | Intra Cellular Therapies Inc | Derivados de imidazo[1,2-a]-pirazolo[4,3-e]-pirimidin-4-ona con actividad inhibidora de la PDE1 |
KR102640906B1 (ko) | 2015-02-11 | 2024-02-27 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | 네프릴리신 저해제로서 (2s,4r)-5-(5''-클로로-2''-플루오로비페닐-4-일)-4-(에톡시옥살릴아미노)-2-히드록시메틸-2-메틸펜타노익산 |
US9533962B2 (en) | 2015-02-19 | 2017-01-03 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | (2R,4R)-5-(5′-chloro-2′-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid |
CN106543139B (zh) * | 2015-09-17 | 2020-03-17 | 沈阳中化农药化工研发有限公司 | 一种三唑酮类化合物及其用途 |
DK3408260T3 (da) | 2016-03-08 | 2021-08-02 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Krystallinsk (2s,4r)-5-(5'-chlor-2-fluor-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(ethoxy¬methyl)-4-(3-hydroxyisoxazol-5-carboxamido)-2-methylpentansyre og anvendelser deraf |
EP3436083A4 (en) | 2016-03-28 | 2019-11-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | NEW COMPOSITIONS AND METHODS |
JP7401442B2 (ja) | 2018-01-31 | 2023-12-19 | イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規使用 |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4189604A (en) | 1975-07-22 | 1980-02-19 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Bestatin |
US4206232A (en) | 1976-05-10 | 1980-06-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids |
IL58849A (en) | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2480747A1 (fr) | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
US4906615A (en) | 1980-12-18 | 1990-03-06 | Schering Corporation | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases |
US4722810A (en) | 1984-08-16 | 1988-02-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
US4939261A (en) | 1984-06-08 | 1990-07-03 | Ciba-Geigy Corporation | N-substituted butyramide derivatives useful for treatment of conditions responsive to inhibition of enkephalinase |
EP0225292A3 (en) | 1985-12-06 | 1988-11-30 | Ciba-Geigy Ag | Certain n-substituted butyramide derivatives |
US4929641B1 (en) | 1988-05-11 | 1994-08-30 | Schering Corp | Mercapto-acylamino acid antihypertensives |
KR880007441A (ko) | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
FR2623498B1 (fr) | 1987-11-24 | 1990-04-06 | Bioprojet Soc Civ | Nouveaux composes enantiomeres derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
GB8820844D0 (en) | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5599951A (en) | 1989-09-15 | 1997-02-04 | Societe Civile Bioprojet | Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy |
US5294632A (en) | 1991-05-01 | 1994-03-15 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives |
US5155100A (en) | 1991-05-01 | 1992-10-13 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives |
US5217996A (en) | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
US5508272A (en) | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
DE19510566A1 (de) | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
EP0821670A1 (en) | 1995-04-21 | 1998-02-04 | Novartis AG | N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors |
US6660756B2 (en) | 2001-03-28 | 2003-12-09 | Pfizer Inc. | N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase |
GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
WO2006027680A1 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Pfizer Limited | 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme |
AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
WO2007106708A2 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Novartis Ag | Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril |
SG185318A1 (en) | 2007-01-12 | 2012-11-29 | Novartis Ag | Process for preparing 5-biphenyl-4-amino-2-methyl pentanoic acid |
TWI448284B (zh) | 2007-04-24 | 2014-08-11 | Theravance Inc | 雙效抗高血壓劑 |
AR070176A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-17 | Novartis Ag | Procesos de sintesis de inhibidores de nep, compuestos intermediarios y uso de los mismos en la sintesis |
NZ596304A (en) | 2009-05-28 | 2014-01-31 | Novartis Ag | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
EP2435402B1 (en) | 2009-05-28 | 2016-04-13 | Novartis AG | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
US9067883B2 (en) | 2010-01-22 | 2015-06-30 | Novartis Ag | Intermediates of neutral endopeptidase inhibitors and preparation method thereof |
US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
CA2817368C (en) | 2010-12-15 | 2019-12-31 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
JP5944922B2 (ja) | 2010-12-15 | 2016-07-05 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
KR101854874B1 (ko) * | 2011-02-17 | 2018-05-04 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | 네프릴리신 억제제로서 치환된 아미노부티릭 유도체 |
JP5959066B2 (ja) * | 2011-02-17 | 2016-08-02 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 |
EP2714662B1 (en) | 2011-05-31 | 2017-10-11 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Neprilysin inhibitors |
JP5885832B2 (ja) | 2011-05-31 | 2016-03-16 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
CA2835220A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
US9045443B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-06-02 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Nitric oxide donor neprilysin inhibitors |
CA2873328A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
ME02698B (me) | 2012-06-08 | 2017-10-20 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibitori neprilizina |
PT2882716T (pt) | 2012-08-08 | 2017-03-13 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inibidores da neprilisina |
HUE034210T2 (hu) | 2013-03-05 | 2018-02-28 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilizininhibitorok |
-
2013
- 2013-06-06 CA CA2873328A patent/CA2873328A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-06 ES ES13733129T patent/ES2710932T3/es active Active
- 2013-06-06 WO PCT/US2013/044485 patent/WO2013184898A1/en unknown
- 2013-06-06 JP JP2015516202A patent/JP6162229B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-06-06 US US13/911,552 patent/US8871792B2/en active Active
- 2013-06-06 CN CN201380030078.1A patent/CN104470521B/zh active Active
- 2013-06-06 EP EP13733129.4A patent/EP2858650B1/en active Active
-
2014
- 2014-09-04 US US14/477,030 patent/US20150119571A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-08-03 US US14/816,409 patent/US9683002B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-14 JP JP2017080462A patent/JP2017122129A/ja not_active Withdrawn
- 2017-05-08 US US15/589,289 patent/US9981999B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2858650A1 (en) | 2015-04-15 |
CN104470521B (zh) | 2017-04-12 |
US20150119571A1 (en) | 2015-04-30 |
JP2017122129A (ja) | 2017-07-13 |
US9683002B2 (en) | 2017-06-20 |
WO2013184898A1 (en) | 2013-12-12 |
JP2015523988A (ja) | 2015-08-20 |
US20130330365A1 (en) | 2013-12-12 |
US20160090393A1 (en) | 2016-03-31 |
CA2873328A1 (en) | 2013-12-12 |
US20170362260A1 (en) | 2017-12-21 |
CN104470521A (zh) | 2015-03-25 |
US9981999B2 (en) | 2018-05-29 |
US8871792B2 (en) | 2014-10-28 |
EP2858650B1 (en) | 2018-11-14 |
JP6162229B2 (ja) | 2017-07-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2710932T3 (es) | Inhibidores de neprilisina | |
US11261197B2 (en) | Neprilysin inhibitors | |
US10829438B2 (en) | Neprilysin inhibitors | |
ES2615275T3 (es) | Inhibidores de neprilisina | |
US10005740B2 (en) | Neprilysin inhibitors | |
EP3099668B1 (en) | 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors |