JP2017122129A - ネプリライシン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の背景)
(発明の分野)
本発明は、インビボで代謝されてネプリライシン阻害剤としての活性を有する化合物となる新規化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物、これらの化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに高血圧、心不全、肺高血圧、および腎疾患などの疾患を処置するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
(発明の分野)
本発明は、インビボで代謝されてネプリライシン阻害剤としての活性を有する化合物となる新規化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物、これらの化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに高血圧、心不全、肺高血圧、および腎疾患などの疾患を処置するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
(技術水準)
Smithらにより2011年12月14日に出願された、その開示が本明細書に参考として援用されている、同一出願人による米国特許公報第2012/0157386号は、ネプリライシン阻害剤としての活性を有する新規化合物について記載している。特に、属:
Smithらにより2011年12月14日に出願された、その開示が本明細書に参考として援用されている、同一出願人による米国特許公報第2012/0157386号は、ネプリライシン阻害剤としての活性を有する新規化合物について記載している。特に、属:
の化合物が記載されている。変数記号に応じて、この属内の化合物を、その活性形態、またはプロドラッグであると呼ぶことができ、これは、インビボで代謝されて、化合物の活性形態を生成する。
(発明の要旨)
しかし、これらの化合物があるにもかかわらず、異なる代謝特性および切断特性を有する、この属内の化合物およびプロドラッグに対する必要性が依然として存在する。例えば、改善された経口吸収を有する活性化合物および/またはプロドラッグ化合物、ならびに急速な切断が行われることによって、活性化合物を形成するプロドラッグ化合物に対する必要性が依然として存在する。本発明はその必要性を満たすことを対象とする。
しかし、これらの化合物があるにもかかわらず、異なる代謝特性および切断特性を有する、この属内の化合物およびプロドラッグに対する必要性が依然として存在する。例えば、改善された経口吸収を有する活性化合物および/またはプロドラッグ化合物、ならびに急速な切断が行われることによって、活性化合物を形成するプロドラッグ化合物に対する必要性が依然として存在する。本発明はその必要性を満たすことを対象とする。
本発明の一態様は、式Xの化合物:
[(i)RaはFであり、RbはClであり、Xは、
であり、
Xが、
Xが、
である場合、
R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであり、
Xが、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであり、
Xが、
である場合、
R2はHであり、R3は−OHであり、R7は、−CH2OC(O)CH3および−CH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]NH2から選択されるか、またはR2はHであり、R3は−OCH2OC(O)CH3および−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7はHであるか、あるいは
(ii)RaはFであり、RbはClであり、Xは、
R2はHであり、R3は−OHであり、R7は、−CH2OC(O)CH3および−CH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]NH2から選択されるか、またはR2はHであり、R3は−OCH2OC(O)CH3および−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7はHであるか、あるいは
(ii)RaはFであり、RbはClであり、Xは、
であり、
R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)−CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)−CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであるか、あるいは
(iii)RaはFであり、RbはClであり、Xは、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであるか、あるいは
(iii)RaはFであり、RbはClであり、Xは、
であり、
R2はHであり、R7は、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
R2はHであり、R7は、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであるか、あるいは
(iv)RaはFであり、RbはClであり、Xは
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであるか、あるいは
(iv)RaはFであり、RbはClであり、Xは
であり、
RはHまたは−CH3であり、
R2はHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)−COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)−O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRdNH−C(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、
RはHまたは−CH3であり、
R2はHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)−COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)−O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRdNH−C(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであるか、またはR2は−C(O)CH2NH2であり、R7は−CH2CH3であるか、あるいは
(v)RaはFであり、RbはClであり、Xは
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであるか、またはR2は−C(O)CH2NH2であり、R7は−CH2CH3であるか、あるいは
(v)RaはFであり、RbはClであり、Xは
であり、
R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcO−C(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcO−C(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであるか、あるいは
(vi)RaはFであり、RbはClであり、Xは
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであるか、あるいは
(vi)RaはFであり、RbはClであり、Xは
であり、
R2およびR4はHであり、R7は、H、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2
)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、
R2およびR4はHであり、R7は、H、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2
)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、
から選択されるか、
またはR2はHであり、R4は、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7はHであるか、またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4はHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R4は−CH2OP(O)(ORe)2もしくは−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R7は−CH2CH3もしくは−CH2CH(CH3)2であるか、またはR2は−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R4はHであり、R7は−CH2CH3もしくは−CH2CH(CH3)2であるか;あるいは
(vii)RaはFであり、RbはClであり、Xは、
またはR2はHであり、R4は、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7はHであるか、またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4はHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R4は−CH2OP(O)(ORe)2もしくは−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R7は−CH2CH3もしくは−CH2CH(CH3)2であるか、またはR2は−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R4はHであり、R7は−CH2CH3もしくは−CH2CH(CH3)2であるか;あるいは
(vii)RaはFであり、RbはClであり、Xは、
であり、
R2およびR4はHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)−COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
R2およびR4はHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)−COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2はHであり、R4は、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7は、Hおよび−CH2CH3から選択されるか、またはR2は、−C(O)−C1
〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4およびR7はHであるか、あるいは
(viii)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
またはR2はHであり、R4は、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7は、Hおよび−CH2CH3から選択されるか、またはR2は、−C(O)−C1
〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4およびR7はHであるか、あるいは
(viii)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
であり、
R2はHであり、R3は−OHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択されるか、またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R3は−OHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R3は−OCHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
R2はHであり、R3は−OHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択されるか、またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R3は−OHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R3は−OCHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
から選択され、
R7はHであるか、あるいは
(ix)RaはClであり、RbはClであり、Xは、
R7はHであるか、あるいは
(ix)RaはClであり、RbはClであり、Xは、
であり、
R2はHであり、R4は−OHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキルおよび
R2はHであり、R4は−OHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキルおよび
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4は−OHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R4は−OCHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4は−OHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R4は−OCHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
から選択され、
R7はHであり、
ここで、各Rcは、独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、各Rdは、独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、またはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである]
または薬学的に許容されるその塩に関する。
R7はHであり、
ここで、各Rcは、独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、各Rdは、独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、またはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである]
または薬学的に許容されるその塩に関する。
本発明は、インビボで代謝されて、ネプリライシン(NEP)酵素阻害活性を保有することが判明した化合物となる化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、NEP酵素を阻害することによってまたはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置するための治療剤として有用および有利であると予期されている。したがって、本発明の一態様は、高血圧、心不全、または腎疾患を処置する方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と、本発明の化合物とを含む薬学的組成物に関する。
本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。本発明の別の態様は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、式Iの化合物を遊離酸または塩基形態で、薬学的に許容される塩基または酸と接触させるステップを含むプロセスに関する。他の態様では、本発明は、本明細書中に記載されているプロセスのいずれかで調製される生成物、ならびにこのようなプロセスで使用される新規の中間体に関する。
本発明のさらに別の態様は、医薬の製造のための、特に高血圧、心不全、または腎疾患を処置するのに有用な医薬の製造のための、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるNEP酵素を阻害するための
本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、リサーチツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示されている。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式Xの化合物:
[(i)RaはFであり、RbはClであり、Xは、
であり、
Xが、
である場合、
R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであり、
Xが、
である場合、R2はHであり、R3は−OHであり、R7は、−CH2OC(O)CH3および−CH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]NH2から選択されるか、またはR2はHであり、R3は−OCH2OC(O)CH3および−OCH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7はHであるか、あるいは
(ii)RaはFであり、RbはClであり、Xは、
であり、
R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(C
H2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)−CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであるか、あるいは
(iii)RaはFであり、RbはClであり、Xは、
であり、
R2はHであり、R7は、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであるか、あるいは
(iv)RaはFであり、RbはClであり、Xは
であり、RはHまたは−CH3であり、
R2はHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)−COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)−O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであるか、またはR2は−C(O)CH2NH2であり、R7は−CH2CH3であるか、あるいは
(v)RaはFであり、RbはClであり、Xは
であり、
R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであるか、あるいは
(vi)RaはFであり、RbはClであり、Xは
であり、
R2およびR4はHであり、R7は、H、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、
から選択されるか、
またはR2はHであり、R4は、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7はHであるか、またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4はHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R4は−CH2−OP(O)(ORe)2もしくは−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R7は−CH2CH3もしくは−CH2CH(CH3)2であるか、またはR2は−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R4はHであり、R7は−CH2CH3もしくは−CH2CH(CH3)2であるか;あるいは
(vii)RaはFであり、RbはClであり、Xは、
であり、
R2およびR4はHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)−COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2はHであり、R4は、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7は、Hおよび−CH2CH3から選択されるか、またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4およびR7はHであるか、あるいは
(viii)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
であり、
R2はHであり、R3は−OHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、および−CH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R3は−OHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R3は−OCHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−OCH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
から選択され、R7はHであるか、あるいは
(ix)RaはClであり、RbはClであり、Xは、
であり、
R2はHであり、R4は−OHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−CH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4は−OHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R4は−OCHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
から選択され、R7はHであり、
ここで、各Rcは、独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、各Rdは、独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、またはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである]
または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
式VIaまたはVIbの、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R2がHであり、R4がHであり、R7がH、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF2CH3、−(CH2)2OCH3、−CH2OC(O)OCH2C
H3、−(CH2)2−N(CH3)2、−(CH2)3−N(CH3)2、−(CH2)4−N(CH3)2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、
から選択されるか、または
R2がHであり、R4が、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7がHであるか、または
R2が、−C(O)CH3、−C(O)CH(CH3)2、および−C(O)CH2CH(CH3)2から選択され、R4がHであり、R7がHであるか、または
R2がHであり、R4が−CH2−OP(O)(OH)2もしくは−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R7が−CH2CH3もしくは−CH2CH(CH3)2であるか、または
R2が−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R4がHであり、R7が−CH2CH3もしくは−CH2CH(CH3)2である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
式IaまたはIbの、項目1に記載の化合物。
(項目5)
Xが、
であり、R2がHであり、R7が−CH2CH3および−CH2CH(CH3)2から選択されるか、またはXが
であり、R2がHであり、R3が−OHであり、R7が−CH2OC(O)CH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択されるか、またはR2がHであり、R3が−OCH2OC(O)CH3および−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7がHである、項目4に記載の化合物。
(項目6)
式IIの、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R2がHであり、R7が−CH2CH3である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
式IIIの、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R2がHであり、R7が、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF2CF3、−(CH2)2OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2OC(O)OCH2CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、−CH(CH3)OC(O)O−シクロヘキシル、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および
から選択されるか、またはR2が−P(O)(OH)2であり、R7がHである、項目8に記載の化合物。
(項目10)
式IVの、項目1に記載の化合物。
(項目11)
Rが−CH3であり、R2がHであり、R7が、−CH2CF2CF3、−(CH2)2OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2OC(O)OCH2CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、−CH(CH3)OC(O)O−シクロヘキシル、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、
から選択されるか、またはRが−CH3であり、R2が、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH(CH3)NH2、−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2、および−C(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択され、R7がHであるか、またはRが−CH3であり、R2が−C(O)CH2NH2であり、R7が−CH2CH3である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
式Vの、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R2がHであり、R7が、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF2CF3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2OC(O)OCH2CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、−CH(CH3)OC(O)O−シクロヘキシル、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および
から選択される、項目12に記載の化合物。
(項目14)
式VIIaまたはVIIbの、項目1に記載の化合物。
(項目15)
R2およびR4がHであり、R7が、−CH2CF2CF3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)CH2CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および
から選択されるか、
またはR2がHであり、R4が−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R7が、Hおよび−CH2CH3から選択されるか、またはR2が−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2、および−C(O)CH[CH(CH3)2]NHC(O)OCH3から選択され、R4およびR7がHである、項目14に記載の化合物。
(項目16)
式VIIIの、項目1に記載の化合物。
(項目17)
R2がHであり、R3が−OHであり、R7が、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択されるか、またはR2が、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH2CH(CH3)2、−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2、および−C(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択され、R3が−OHであり、R7がHであるか、またはR2がHであり、R3が、−OCH2OC(O)CH3、−OCH2OC(O)(CH2)2CH3、−OCH2OC(O)OCH2CH3、−OCH2OC(O)OCH(CH3)2、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NHC(O)OCH3および
から選択され、R7がHである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
式IXaまたはIXbの、項目1に記載の化合物。
(項目19)
R2がHであり、R4が−OHであり、R7が、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2OC(O)OCH2CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、−CH(CH3)OC(O)O−シクロヘキシル、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
から選択されるか、
またはR2がHであり、R4が、−OCH2OC(O)CH3、−OCH2OC(O)(CH2)2CH3、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
から選択され、R7がHである、項目18に記載の化合物。
(項目20)
(a)式
の化合物を、式HO−R7の化合物とエステル交換反応において反応させて、または
(b)式
の化合物を、式L−R7の化合物(式中、Lは脱離基である)と求核置換反応において反応させて、または
(c)式
の化合物を、式L−R2の化合物(式中、Lは脱離基である)と求核置換反応において反応させて、または
(d)式
の化合物(式中、PはHまたはアミノ保護基である)を、式HOOC−Xの化合物とカップリング反応において反応させて、
式Xの化合物を生成するステップを含む、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
(項目21)
薬学的に許容される担体と、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物とを含む薬学的組成物。
(項目22)
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼN阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2アク
チベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−IIワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、AT1受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、N−メチルd−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、項目21に記載の薬学的組成物。
(項目23)
前記治療剤がAT1受容体アンタゴニストである、項目22に記載の薬学的組成物。
(項目24)
療法での使用のための、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、項目24に記載の化合物。
(項目26)
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、リサーチツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示されている。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式Xの化合物:
[(i)RaはFであり、RbはClであり、Xは、
であり、
Xが、
である場合、
R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであり、
Xが、
である場合、R2はHであり、R3は−OHであり、R7は、−CH2OC(O)CH3および−CH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]NH2から選択されるか、またはR2はHであり、R3は−OCH2OC(O)CH3および−OCH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7はHであるか、あるいは
(ii)RaはFであり、RbはClであり、Xは、
であり、
R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(C
H2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)−CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであるか、あるいは
(iii)RaはFであり、RbはClであり、Xは、
であり、
R2はHであり、R7は、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであるか、あるいは
(iv)RaはFであり、RbはClであり、Xは
であり、RはHまたは−CH3であり、
R2はHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)−COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)−O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであるか、またはR2は−C(O)CH2NH2であり、R7は−CH2CH3であるか、あるいは
(v)RaはFであり、RbはClであり、Xは
であり、
R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであるか、あるいは
(vi)RaはFであり、RbはClであり、Xは
であり、
R2およびR4はHであり、R7は、H、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、
から選択されるか、
またはR2はHであり、R4は、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7はHであるか、またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4はHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R4は−CH2−OP(O)(ORe)2もしくは−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R7は−CH2CH3もしくは−CH2CH(CH3)2であるか、またはR2は−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R4はHであり、R7は−CH2CH3もしくは−CH2CH(CH3)2であるか;あるいは
(vii)RaはFであり、RbはClであり、Xは、
であり、
R2およびR4はHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)−COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2はHであり、R4は、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7は、Hおよび−CH2CH3から選択されるか、またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4およびR7はHであるか、あるいは
(viii)RaはHであり、RbはClであり、Xは、
であり、
R2はHであり、R3は−OHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、および−CH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R3は−OHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R3は−OCHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−OCH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
から選択され、R7はHであるか、あるいは
(ix)RaはClであり、RbはClであり、Xは、
であり、
R2はHであり、R4は−OHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−CH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4は−OHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R4は−OCHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
から選択され、R7はHであり、
ここで、各Rcは、独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、各Rdは、独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、またはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである]
または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
式VIaまたはVIbの、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R2がHであり、R4がHであり、R7がH、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF2CH3、−(CH2)2OCH3、−CH2OC(O)OCH2C
H3、−(CH2)2−N(CH3)2、−(CH2)3−N(CH3)2、−(CH2)4−N(CH3)2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、
から選択されるか、または
R2がHであり、R4が、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7がHであるか、または
R2が、−C(O)CH3、−C(O)CH(CH3)2、および−C(O)CH2CH(CH3)2から選択され、R4がHであり、R7がHであるか、または
R2がHであり、R4が−CH2−OP(O)(OH)2もしくは−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R7が−CH2CH3もしくは−CH2CH(CH3)2であるか、または
R2が−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R4がHであり、R7が−CH2CH3もしくは−CH2CH(CH3)2である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
式IaまたはIbの、項目1に記載の化合物。
(項目5)
Xが、
であり、R2がHであり、R7が−CH2CH3および−CH2CH(CH3)2から選択されるか、またはXが
であり、R2がHであり、R3が−OHであり、R7が−CH2OC(O)CH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択されるか、またはR2がHであり、R3が−OCH2OC(O)CH3および−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7がHである、項目4に記載の化合物。
(項目6)
式IIの、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R2がHであり、R7が−CH2CH3である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
式IIIの、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R2がHであり、R7が、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF2CF3、−(CH2)2OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2OC(O)OCH2CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、−CH(CH3)OC(O)O−シクロヘキシル、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および
から選択されるか、またはR2が−P(O)(OH)2であり、R7がHである、項目8に記載の化合物。
(項目10)
式IVの、項目1に記載の化合物。
(項目11)
Rが−CH3であり、R2がHであり、R7が、−CH2CF2CF3、−(CH2)2OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2OC(O)OCH2CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、−CH(CH3)OC(O)O−シクロヘキシル、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、
から選択されるか、またはRが−CH3であり、R2が、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH(CH3)NH2、−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2、および−C(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択され、R7がHであるか、またはRが−CH3であり、R2が−C(O)CH2NH2であり、R7が−CH2CH3である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
式Vの、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R2がHであり、R7が、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF2CF3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2OC(O)OCH2CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、−CH(CH3)OC(O)O−シクロヘキシル、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および
から選択される、項目12に記載の化合物。
(項目14)
式VIIaまたはVIIbの、項目1に記載の化合物。
(項目15)
R2およびR4がHであり、R7が、−CH2CF2CF3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)CH2CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および
から選択されるか、
またはR2がHであり、R4が−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R7が、Hおよび−CH2CH3から選択されるか、またはR2が−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2、および−C(O)CH[CH(CH3)2]NHC(O)OCH3から選択され、R4およびR7がHである、項目14に記載の化合物。
(項目16)
式VIIIの、項目1に記載の化合物。
(項目17)
R2がHであり、R3が−OHであり、R7が、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択されるか、またはR2が、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH2CH(CH3)2、−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2、および−C(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択され、R3が−OHであり、R7がHであるか、またはR2がHであり、R3が、−OCH2OC(O)CH3、−OCH2OC(O)(CH2)2CH3、−OCH2OC(O)OCH2CH3、−OCH2OC(O)OCH(CH3)2、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NHC(O)OCH3および
から選択され、R7がHである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
式IXaまたはIXbの、項目1に記載の化合物。
(項目19)
R2がHであり、R4が−OHであり、R7が、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2OC(O)OCH2CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、−CH(CH3)OC(O)O−シクロヘキシル、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
から選択されるか、
またはR2がHであり、R4が、−OCH2OC(O)CH3、−OCH2OC(O)(CH2)2CH3、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
から選択され、R7がHである、項目18に記載の化合物。
(項目20)
(a)式
の化合物を、式HO−R7の化合物とエステル交換反応において反応させて、または
(b)式
の化合物を、式L−R7の化合物(式中、Lは脱離基である)と求核置換反応において反応させて、または
(c)式
の化合物を、式L−R2の化合物(式中、Lは脱離基である)と求核置換反応において反応させて、または
(d)式
の化合物(式中、PはHまたはアミノ保護基である)を、式HOOC−Xの化合物とカップリング反応において反応させて、
式Xの化合物を生成するステップを含む、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
(項目21)
薬学的に許容される担体と、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物とを含む薬学的組成物。
(項目22)
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼN阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2アク
チベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−IIワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、AT1受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、N−メチルd−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、項目21に記載の薬学的組成物。
(項目23)
前記治療剤がAT1受容体アンタゴニストである、項目22に記載の薬学的組成物。
(項目24)
療法での使用のための、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、項目24に記載の化合物。
(項目26)
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(発明の詳細な説明)
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、他に指摘されない限り以下の用語は、以下の意味を有する。さらに、本明細書で使用する場合、単数の形態「a」、「an」および「the」は、使用されている文脈が明らかに他を指示していない限り、対応する複数の形態を含む。「含む(comprising)」、「含む(including)」および「有する」という用語は、包括的であることが意図され、列挙した要素以外のさらなる要素も存在し得ることを意味する。本明細書中で使用された成分の量、特性、例えば分子量、反応条件などを表現するすべての数は、他に指摘されない限り、すべての場合において、「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書中に記述された数は、本発明により得ようとされている所望の特性に応じて異なり得る近似値である。少なくとも、しかも特許請求の範囲の同等物の原理の適用を限定しようと試みることなく、各数は、少なくとも、報告された有効数字を考慮して、かつ普通の丸め技法を適用することによって解釈すべきである。
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、他に指摘されない限り以下の用語は、以下の意味を有する。さらに、本明細書で使用する場合、単数の形態「a」、「an」および「the」は、使用されている文脈が明らかに他を指示していない限り、対応する複数の形態を含む。「含む(comprising)」、「含む(including)」および「有する」という用語は、包括的であることが意図され、列挙した要素以外のさらなる要素も存在し得ることを意味する。本明細書中で使用された成分の量、特性、例えば分子量、反応条件などを表現するすべての数は、他に指摘されない限り、すべての場合において、「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書中に記述された数は、本発明により得ようとされている所望の特性に応じて異なり得る近似値である。少なくとも、しかも特許請求の範囲の同等物の原理の適用を限定しようと試みることなく、各数は、少なくとも、報告された有効数字を考慮して、かつ普通の丸め技法を適用することによって解釈すべきである。
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖状であってよい一価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキル基は通常、1〜10個の炭素原子を含有し、例えば、−C1〜6アルキルが挙げられ、炭素原子が任意の許容される配置である、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。代表的なアルキル基は、例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「式を有する」または「構造を有する」という語句は、限定的であることは意図されておらず、「含む」という用語が一般的に使用されるのと同じように使用される。例えば、1つの構造が描写されている場合、別途述べられていない限り、すべての立体異性体および互変異性体の形態が包含されることを理解されたい。
「薬学的に許容される」という用語は、本発明で使用する場合、生物学的に、または別の点で、許容不可能ではない物質を指す。例えば「薬学的に許容される担体」という用語は、組成物に組み込むことができ、許容できない生物学的作用を引き起こすことなく、または組成物の他の構成成分と許容できない形で相互作用することなく、患者に投与される物質を指す。このような薬学的に許容される物質は通常、毒物学的試験および製造試験の必要とされる基準を満たし、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分として特定される物質を含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、患者、例えば哺乳動物などへの投与が許容される塩基または酸から調製した塩を意味する(例えば塩は、所与の投与計画に対して許容される哺乳動物の安全性を有する)。しかし、本発明に包含される塩は、薬学的に許容される塩である必要はないこと、例えば患者への投与を目的としない中間体化合物の塩などであることを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基から、および薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。さらに、式Iの化合物が塩基性部分、例えばアミン、ピリジンまたはイミダゾールなどと、酸性部分、例えばカルボン酸またはテトラゾールなどの両方を含有する場合、双性イオンを形成することができ、これは本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩として、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩
、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩として、置換アミン、環式アミン、天然由来のアミンなどを含めた第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン(piperazine)、ピペラジン(piperadine)、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩として、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸(臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸)、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩として、脂肪族ヒドロキシル酸(例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸)、脂肪族モノカルボン酸(例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸)、アミノ酸(例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸)、芳香族カルボン酸(例えば安息香酸、p−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸)、芳香族ヒドロキシル酸(例えば、o−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸および3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸)、アスコルビン酸、ジカルボン酸(例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸)、グルクロン(glucoronic)酸、マンデル酸、ムチン酸、ニコチン酸、オロト酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸(例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2,6−ジスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸)、キシナホ酸などの塩が挙げられる。
、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩として、置換アミン、環式アミン、天然由来のアミンなどを含めた第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン(piperazine)、ピペラジン(piperadine)、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩として、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸(臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸)、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩として、脂肪族ヒドロキシル酸(例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸)、脂肪族モノカルボン酸(例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸)、アミノ酸(例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸)、芳香族カルボン酸(例えば安息香酸、p−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸)、芳香族ヒドロキシル酸(例えば、o−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸および3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸)、アスコルビン酸、ジカルボン酸(例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸)、グルクロン(glucoronic)酸、マンデル酸、ムチン酸、ニコチン酸、オロト酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸(例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2,6−ジスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸)、キシナホ酸などの塩が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下、例えば、正常な代謝プロセスにおいて、体内で薬物の活性形態に変換される不活性な(または著しく活性の低い)薬物前駆体を意味することが意図される。このような化合物は、NEPで薬理学的活性を必ずしも保有しないこともあるが、経口または非経口的に投与することができ、その後体内で代謝されることによって、NEPで薬理学的活性のある化合物を形成することができる。
「治療有効量」という用語は、処置を必要とする患者に投与した場合、処置を実行するのに十分な量、すなわち所望の治療効果を得るのに必要とされる薬物の量を意味する。例えば高血圧を処置するための治療有効量は、例えば、高血圧の症状を減少させる、抑制する、排除する、もしくは予防する、または根底にある高血圧の原因を処置するのに必要とされる化合物の量である。一実施形態では、治療有効量は、血圧を減少させるのに必要とされる薬物の量、または正常な血圧を維持するために必要とされる薬物の量である。他方では、「有効量」という用語は、所望の結果を得るのに十分な量を意味するが、この所望の結果とは、必ずしも治療的結果でなくてもよい。例えば、NEP酵素を含む系を研究する場合、「有効量」は、酵素を阻害するために必要とされる量であってよい。
「処置する」または「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物(特にヒト)などの患者における疾患または医学的状態(例えば高血圧)を処置すること、または処置を意味し、以下のうちの1つまたは複数を含む:(a)疾患または医学的状態が生じるのを予防する、すなわち、疾患もしくは医学的状態の再発を予防すること、または疾患もしくは医学的状態になる傾向がある患者の予防的処置;(b)疾患または医学的状態を改善する、すなわち、患者における疾患または医学的状態を排除することまたは退化を
引き起こすこと;(c)疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち患者における疾患または医学的状態の進行を遅延させるまたは止めること;あるいは(d)患者における疾患または医学的状態の症状を軽減すること。例えば、「高血圧を処置する」という用語では、高血圧が生じるのを予防する、高血圧を改善する、高血圧を抑制する、および高血圧の症状を軽減する(例えば、血圧を低下させる)ことを含むことになる。「患者」という用語は、処置もしくは疾患予防を必要とする、または特定の疾患もしくは医学的状態の疾患の予防もしくは処置のために現在処置を受けている、ならびにアッセイにおいて結晶性化合物が評価されている、または使用されている試験対象、例えば動物モデルなどである、ヒトなどの哺乳動物を含むことが意図される。
引き起こすこと;(c)疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち患者における疾患または医学的状態の進行を遅延させるまたは止めること;あるいは(d)患者における疾患または医学的状態の症状を軽減すること。例えば、「高血圧を処置する」という用語では、高血圧が生じるのを予防する、高血圧を改善する、高血圧を抑制する、および高血圧の症状を軽減する(例えば、血圧を低下させる)ことを含むことになる。「患者」という用語は、処置もしくは疾患予防を必要とする、または特定の疾患もしくは医学的状態の疾患の予防もしくは処置のために現在処置を受けている、ならびにアッセイにおいて結晶性化合物が評価されている、または使用されている試験対象、例えば動物モデルなどである、ヒトなどの哺乳動物を含むことが意図される。
本明細書中で使用される他のすべての用語は、これらが関連する技術分野の当業者であれば理解されるようなこれらの普通の意味を有することが意図される。
本発明の化合物は、1つまたは複数のキラル中心を含有することができ、したがって、これらの化合物は、様々な立体異性形態で調製および使用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の治療的活性を最適化するために、例えば、高血圧を処置するために、炭素原子がある特定の(R,R)、(S,S)、(S,R)、もしくは(R,S)配置を有するか、またはこのような配置を有する立体異性形態を豊富に含むことが望ましいこともある。他の実施形態では、本発明の化合物はラセミ混合物として存在する。したがって、本発明はまた、他に指摘されない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体(例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体)、立体異性体を豊富に含む混合物などに関する。化学構造が任意の立体化学なしに本明細書中で描写されている場合、すべての可能な立体異性体がそのような構造に包含されることを理解されたい。同様に、ある特定の立体異性体が本明細書中で示されたかまたは名付けられた場合、他に指摘されない限り、より少ない量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得るが、ただし、全体としての組成物の有用性はこのような他の異性体の存在により排除されないものとすることを当業者であれば理解されよう。個々の立体異性体は、当技術分野で周知の多くの方法により得ることができるが、これらの方法には、適切なキラルな固定相もしくは担体を使用するキラルクロマトグラフィー、またはこれらをジアステレオ異性体へと化学的に変換し、これらのジアステレオ異性体を従来の手段、例えばクロマトグラフィーもしくは再結晶などで分離し、次いで元の立体異性体を再生することが含まれる。
さらに、適用できる場合、本発明の化合物のすべてのシス−トランスまたはE/Z異性体(幾何異性体)、互変異性体形態およびトポ異性体形態が、特に明記しない限り本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物、ならびにこれらの合成に使用される化合物は、同位体標識された化合物、すなわち、1つまたは複数の原子が、主に自然界に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子を豊富に含む化合物もまた含む。式Iの化合物に組み込むことができるアイソトープの例は、例えば、これらに限定されないが、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、36Cl、および18Fなどである。特に興味深いのは、トリチウムまたは炭素−14を豊富に含む本発明の化合物(これらは、例えば、組織分布研究に使用することができる)、特に代謝の部位において重水素を豊富に含む式Iの化合物(例えば、より高い代謝安定性を有する化合物をもたらす)、および陽電子を放射するアイソトープ、例えば11C、18F、15Oおよび13Nなどを豊富に含む式Iの化合物(これらは、例えば、陽電子放射断層撮影法(PET)研究において使用することができる)などである。
本発明の化合物を命名するために本明細書中で使用された命名法は、本明細書中の実施例において例示されている。この命名法は、市販のAutoNomソフトウエア(MDL
、San Leandro、California)を使用して導かれた。
、San Leandro、California)を使用して導かれた。
米国特許公報第2012/0157386号は、(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸を具体的に開示したが、これは、式I’で表される:
一実施形態では、この化合物は、活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これはインビボで代謝されて、式I’の化合物を形成する。この化合物はまた、その互変異性体形態、(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[1−(3−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸で存在することができる。
本発明の一態様は、式I’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式Xで表される(式中、RaはFであり、RbはClであり、Xは、
である)。
一実施形態では、これらの化合物は、式IaまたはIbで表される。
式Iaの化合物に関して、R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであり、各Rcが、独立して、Hもしくは−C1〜3アルキルである場合、各Rdは、独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、もしくはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、もしくはフェニルであるか、あるいは薬学的に許容されるその塩である。式Ibの化合物に関して、R2はHであり、R3は−OHであり、R7は、−CH2OC(O)CH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択されるか、またはR2はHであり、R3は、−OCH2OC(O)CH3および−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7はHであり、各Rcが、独立して、Hもしくは−C1〜3アルキルである場合、各Rdは、独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、もしくはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、もしくはフェニルであるか、あるいは薬学的に許容されるその塩である。
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであり、各Rcが、独立して、Hもしくは−C1〜3アルキルである場合、各Rdは、独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、もしくはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、もしくはフェニルであるか、あるいは薬学的に許容されるその塩である。式Ibの化合物に関して、R2はHであり、R3は−OHであり、R7は、−CH2OC(O)CH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択されるか、またはR2はHであり、R3は、−OCH2OC(O)CH3および−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7はHであり、各Rcが、独立して、Hもしくは−C1〜3アルキルである場合、各Rdは、独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、もしくはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、もしくはフェニルであるか、あるいは薬学的に許容されるその塩である。
式Iaの化合物の1つの特定の実施形態では、R2はHであり、R7は−CH2CH3および−CH2CH(CH3)2から選択される。式Ibの化合物の1つの特定の実施形態では、R2はHであり、R3は−OHであり、R7は−CH2OC(O)CH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択されるか、またはR2はHであり、R3は−OCH2OC(O)CH3および−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7はHである。
化合物(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2−ヒドロキシチアゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸もまた米国特許公報第2012/0157386号において具体的に開示されているが、これは式II’で表される:
一実施形態では、この化合物は、活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与され、プロドラッグはインビボで代謝されて、式II’の化合物を形成する。米国特許公報第2012/0157386はまた、式II’の化合物のイソブチルエステルプロドラッグも開示した。
本発明の別の態様は、式II’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式Xで表される(式中、RaはFであり、RbはClであり、Xは、
である)。
一実施形態では、これらの化合物は、式II:
(式中、R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(
O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであり、ここで、各Rcは、独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、各Rdは独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、またはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである)または薬学的に許容されるその塩で表される。
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであり、ここで、各Rcは、独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、各Rdは独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、またはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである)または薬学的に許容されるその塩で表される。
式IIの化合物の1つの特定の実施形態では、R2はHであり、R7は−CH2CH3である。
化合物(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]−ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸もまた、米国特許公報第2012/0157386号において具体的に開示され、式III’で表される:
一実施形態では、この化合物は、活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これは、インビボで代謝されて、式III’の化合物を形成する。米国特許公報第2012/0157386号はまた、式III’の化合物のエチルエステルおよびモフェチルエステルプロドラッグも開示した。
本発明の別の態様は、式III’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式Xで表される(式中、RaはFであり、RbはClであり、Xは、
である)。
一実施形態では、これらの化合物は、式III:
(式中、R2はHであり、R7は、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであり、ここで、各Rcは、独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、各Rdは独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、またはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである)または薬学的に許容されるその塩で表される。
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであり、ここで、各Rcは、独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、各Rdは独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、またはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである)または薬学的に許容されるその塩で表される。
式IIIの化合物の1つの特定の実施形態では、R2はHであり、R7は、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF2CF3、−(CH2)2OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2OC(O)OCH2CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、−CH(CH3)OC(O)O−シクロヘキシル、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および
から選択されるか、
またはR2は−P(O)(OH)2であり、R7はHである。
またはR2は−P(O)(OH)2であり、R7はHである。
化合物(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸もまた、米国特許公報第2012/0157386号において具体的に開示され、式IV’で表される:
一実施形態では、この化合物は、活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これは、インビボで代謝されて、式IV’の化合物を形成する。米国特許公報第2012/0157386号はまた、式IV’の化合物のエチルエステル、イソプロピルエステル、およびイソブチルエステルプロドラッグも開示した。
本発明の別の態様は、式IV’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式X(式中、RaはFであり、RbはClであり、Xは、
(式中、RはHまたは−CH3である)で表される。一実施形態では、これらの化合物は、IV:
(式中、R2はHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであり、またはR2は、−C(O)CH2NH2であり、R7は−CH2CH3であり、ここで、各Rcは、独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、各Rdは独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、またはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである)または薬学的に許容されるその塩で表される。
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであり、またはR2は、−C(O)CH2NH2であり、R7は−CH2CH3であり、ここで、各Rcは、独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、各Rdは独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、またはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである)または薬学的に許容されるその塩で表される。
式IVの化合物の1つの特定の実施形態では、Rは−CH3であり、R2はHであり、R7は、−CH2CF2CF3、−(CH2)2OCH3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)−(CH2)2CH3、−CH2OC(O)OCH2CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、−CH(CH3)OC(O)O−シクロヘキシル、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NHC(O)OCH3、
から選択される。
式IVの化合物の別の特定の実施形態では、Rは−CH3であり、R2は、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH(CH3)NH2、−C(O)CH[CH(CH3)2]−NH2、および−C(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択され、R7はHである。式IVの化合物のまた別の特定の実施形態では、Rは−CH3であり、R2は−C(O)CH2NH2であり、R7は−CH2CH3である。
化合物(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸は、米国特許公報第2012/0157386号において具体的に開示され、式V’で表される:
一実施形態では、この化合物は、活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これは、インビボで代謝されて、式V’の化合物を形成する。
本発明の別の態様は、式V’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式Xで表される(式中、RaはFであり、RbはClであり、Xは、
である)。
一実施形態では、これらの化合物は、式V:
(式中、R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcO−C(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであり、ここで、各Rcは、独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、各Rdは独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、またはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである)または薬学的に許容されるその塩で表される。
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R7はHであり、ここで、各Rcは、独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、各Rdは独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、またはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである)または薬学的に許容されるその塩で表される。
式Vの化合物の1つの特定の実施形態では、R2はHであり、R7は、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF2CF3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)−(CH2)2CH3、−CH2OC(O)OCH2CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、−CH(CH3)OC(O)O−シクロヘキシル、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および
から選択される。
本発明の別の態様は、式Xの化合物(式中、RaはFであり、RbはClであり、およびXは、
である)に関する。
一実施形態では、これらの化合物は、式VIaまたはVIb:
(式中、R2およびR4はHであり、R7は、H、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)−CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)−CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジル、
から選択されるか、
またはR2はHであり、R4は、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7はHであるか、またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4はHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R4は−CH2OP(O)(ORe)2もしくは−CH2OC(O)CH[CH(C
H3)2]NH2であり、R7は−CH2CH3もしくは−CH2CH(CH3)2であるか、またはR2は−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R4はHであり、R7は−CH2CH3もしくは−CH2CH(CH3)2であり、各Rcは、独立して、Hもしくは−C1〜3アルキルであり、各Rdは、独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、もしくはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである)または薬学的に許容されるその塩で表される。
またはR2はHであり、R4は、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7はHであるか、またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4はHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R4は−CH2OP(O)(ORe)2もしくは−CH2OC(O)CH[CH(C
H3)2]NH2であり、R7は−CH2CH3もしくは−CH2CH(CH3)2であるか、またはR2は−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R4はHであり、R7は−CH2CH3もしくは−CH2CH(CH3)2であり、各Rcは、独立して、Hもしくは−C1〜3アルキルであり、各Rdは、独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、もしくはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである)または薬学的に許容されるその塩で表される。
式VIaおよびVIbの化合物の1つの特定の実施形態では、R2はHであり、R4はHであり、R7は、H、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CF2CH3、−(CH2)2O−CH3、−CH2OC(O)OCH2CH3、−(CH2)2−N(CH3)2、−(CH2)3−N(CH3)2、−(CH2)4−N(CH3)2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、
から選択される。
式VIaおよびVIbの化合物のさらに別の実施形態では、R2はHであり、R4は−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NH2から選択され、R7はHである。式VIaおよびVIbの化合物のさらなる別の特定の実施形態では、R2は、−C(O)CH3、−C(O)CH(CH3)2、および−C(O)CH2CH(CH3)2から選択され、R4はHであり、R7はHである。
式VIaおよびVIbの化合物のさらに別の実施形態では、R2はHであり、R4は−CH2−OP(O)(OH)2または−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R7は−CH2CH3または−CH2CH(CH3)2である。
式VIaおよびVIbの化合物のさらに別の実施形態では、R2は−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R4はHであり、R7は−CH2CH3または−CH2CH(CH3)2である。
化合物(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸は、米国特許公報第2012/0157386号において具体的に開示され、式VII’で表される:
一実施形態では、この化合物は、活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これは、インビボで代謝されて、式VII’の化合物を形成する。このような化合物は、互変異性体形態、例えば、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸として存在することができる。米国特許公報第2012/0157386号はまた、式VII’の化合物のエチルエステル、イソプロピルエステル、およびイソブチルエステルプロドラッグも開示した。
本発明の別の態様は、式VII’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式X(式中、RaはFであり、RbはClであり、Xは、
である)で表される。
一実施形態では、これらの化合物は、式VIIaまたはVIIb:
(式中、R2およびR4はHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−CH2CF2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH
RcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
RcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、ベンジルおよび
から選択されるか、
またはR2はHであり、R4は、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7は、Hおよび−CH2CH3から選択され、またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4およびR7はHであり、ここで、各Rcは、独立して、Hもしくは−C1〜3アルキルであり、各Rdは、独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、もしくはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである)または薬学的に許容されるその塩で表される。
またはR2はHであり、R4は、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2から選択され、R7は、Hおよび−CH2CH3から選択され、またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4およびR7はHであり、ここで、各Rcは、独立して、Hもしくは−C1〜3アルキルであり、各Rdは、独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、もしくはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである)または薬学的に許容されるその塩で表される。
式VIIaおよびVIIbの化合物の1つの特定の実施形態では、R2およびR4はHであり、R7は、−CH2CF2CF3、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)CH2CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3および
から選択される。
式VIIaおよびVIIbの化合物の別の実施形態では、R2はHであり、R4は−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2であり、R7は−CH2CH3である。式VIIaおよびVIIbの化合物のさらなる別の実施形態では、またはR2は、−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2、および−C(O)CH[CH(CH3)2]NHC(O)OCH3から選択され、R4およびR7はHである。
化合物(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸は、米国特許公報第2012/0157386号において具体的に開示され、式VIII’で表される:
一実施形態では、この化合物は、活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これは、インビボで代謝されて、式VIII’の化合物を形成する。米国特許公報第2012/0157386号はまた、式VIII’の化合物のエチルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ヘキシルエステル、ヘプチルエステル、ベンジルエステル、メドキソミルエステル、2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチルエステル、および2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルエステルプロドラッグも開示した。
本発明の別の態様は、式VIII’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式Xで表される(式中、RaはHであり、RbはClであり、Xは、
である)。
一実施形態では、これらの化合物は、式VIII:
(式中、R2はHであり、R3は−OHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択されるか、
R2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R3は−OHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R3は−OCHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
R2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R3は−OHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R3は−OCHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
から選択されるか、
R7はHであり、ここで、各Rcは、独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、各Rdは独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、またはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである)または薬学的に許容されるその塩で表される。
R7はHであり、ここで、各Rcは、独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、各Rdは独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、またはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである)または薬学的に許容されるその塩で表される。
式VIIIの化合物の1つの特定の実施形態では、R2はHであり、R3は−OHであり、R7は、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、および−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択される。式VIIIの化合物の別の特定の実施形態では、R2は−C(O)CH2CH3、−C(O)CH2CH(CH3)2、−C(O)CH[CH(CH3)2]NH2、および−C(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3から選択され、R3は−OHであり、R7はHである。式VIIIの化合物のまた別の特定の実施形態では、R2はHであり、R3は、−OCH2OC(O)CH3、−OCH2OC(O)(CH2)2CH3、−OCH2OC(O)OCH2CH3、−OCH2OC(O)OCH(CH3)2、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−OCH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]NHC(O)OCH3および
から選択され、R7はHである。
化合物(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸は、米国特許公報第2012/0157386号において具体的に開示され、式IX’で表される:
一実施形態では、この化合物は、活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与されるが、これは、インビボで代謝されて、式IX’の化合物を形成する。米国特許公報第2012/0157386号はまた、式IX’の化合物のイソプロピルエステル、イソブチルエステル、およびヘプチルエステルプロドラッグも開示した。
本発明の別の態様は、式IX’の化合物の他のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、式Xで表される(式中、RaはClであり、RbはClであり、Xは、
である)。
一実施形態では、これらの化合物は、式IXaまたはIXb:
(式中、R2はHであり、R4は−OHであり、R7は、−CH2CF3、−(CH2)2CF3、−C(CH3)(CF3)2、−CH(CH2CH3)CF3、−CH(CH3)CF2CF3、−(CH2)2−3OH、−CH2CH(NH2)COOCH3、−(CH2)2−OCH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキルおよび
から選択されるか、
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4は−OHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R4は、−OCHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
またはR2は、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)CHRd−NH2、−C(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−P(O)(ORe)2から選択され、R4は−OHであり、R7はHであるか、またはR2はHであり、R4は、−OCHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
から選択され、R7はHであり、ここで、各Rcは、独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、各Rdは独立して、H、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、またはベンジルであり、各Reは、独立して、H、−C1〜6アルキル、またはフェニルである)または薬学的に許容されるその塩で表される。
式IXaおよびIXbの化合物の1つの特定の実施形態では、R2はHであり、R4は−OHであり、R7は、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2OC(O)−OCH2CH3、−CH2OC(O)OCH(CH3)2、−CH(CH3)OC(O)O−シクロヘキシル、−CH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]NHC(O)OCH3、および
から選択される。
式IXaおよびIXbの化合物のさらに別の実施形態では、R2はHであり、R4は、−OCH2OC(O)CH3、−OCH2OC(O)(CH2)2CH3、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NH2、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および
から選択され、R7はHである。
一般的合成手順
本発明の化合物を、以下の一般的な方法、実施例に記述された手順を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。以下の手順は、本発明のある特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって同様に調製することができることを理解されたい。通常のまたは好ましいプロセス条件(例えば、反応温度、回数、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、他に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを理解されたい。場合によっては、反応は室温で行われ、実際の温度測定は行われなかった。室温は、実験室環境内の周辺温度に一般的に伴う範囲内の温度を意味するとみなすことができ、通常約18℃〜約30℃の範囲であることを理解されたい。他の場合には、反応は室温で行い、温度を実際に測定、記録した。最適反応条件は、様々な反応パラメータ、例えば使用される特定の反応物質、溶媒および量などに応じて通常異なることになるが、当業者であれば、所定の最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。
一般的合成手順
本発明の化合物を、以下の一般的な方法、実施例に記述された手順を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。以下の手順は、本発明のある特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって同様に調製することができることを理解されたい。通常のまたは好ましいプロセス条件(例えば、反応温度、回数、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、他に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを理解されたい。場合によっては、反応は室温で行われ、実際の温度測定は行われなかった。室温は、実験室環境内の周辺温度に一般的に伴う範囲内の温度を意味するとみなすことができ、通常約18℃〜約30℃の範囲であることを理解されたい。他の場合には、反応は室温で行い、温度を実際に測定、記録した。最適反応条件は、様々な反応パラメータ、例えば使用される特定の反応物質、溶媒および量などに応じて通常異なることになるが、当業者であれば、所定の最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。
さらに、当業者であれば明らかなように、特定の官能基が所望しない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要となるか、または所望されることもある。ある特定の官能基に対して適切な保護基の選択、ならびにこのような官能基の保護および脱保護に対しての適切な条件および試薬の選択は当技術分野で周知である。所望する場合、本明細書中に記載されている手順に例示されたもの以外の保護基を使用することができる。例えば、多くの保護基、ならびにこれらの導入および除去は、T. W. GreeneおよびG. M. Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、第4版、Wiley、New York、2006年およびこの中に引用された参考文献の中に記載されている。
カルボキシ保護基は、カルボキシ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、t−ブチル、ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル(PMB)、9−フルオレニルメチル(Fm)、トリメチルシリル(TMS)、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、ジフェニルメチル(ベンズヒドリル、DPM)などが挙げられる。アミノ保護基は、アミノ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、t−ブトキシカルボニル(BOC)、トリチル(Tr)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、ホルミル、トリメチルシリル(TMS)、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)などが挙げられる。
標準的な脱保護技法および試薬が保護基を除去するために使用され、これらは、どの基が使用されるかに応じて異なってもよい。例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムは、カルボキシ保護基がメチルの場合、一般的に使用され、カルボキシ保護基がエチルまたはt−ブチルの場合、TFAまたはHCl(例えば、1,4−ジオキサン中の4.0MHCl)などの酸が一般的に使用され、カルボキシ保護基がベンジルの場合には、H2/Pd/Cを使用することができる。BOCアミノ保護基は、DCM中のTFAまたは1
,4−ジオキサン中のHClなどの酸性試薬を使用して除去することができるが、Cbzアミノ保護基は、H2(1atm)およびアルコール溶媒中の10%Pd/C(「H2/Pd/C」)などの触媒水素添加条件を利用することによって除去することができる。
,4−ジオキサン中のHClなどの酸性試薬を使用して除去することができるが、Cbzアミノ保護基は、H2(1atm)およびアルコール溶媒中の10%Pd/C(「H2/Pd/C」)などの触媒水素添加条件を利用することによって除去することができる。
脱離基とは、求核置換反応などの置換反応において、別の官能基または原子で置換することができる官能基または原子である。代表的な脱離基の例として、クロロ、ブロモおよびヨード基;スルホン酸エステル基、例えば、メシル酸エステル、トシル酸エステル、ブロシレート、ノシレートなど;およびアシルオキシ基、例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。
これらのスキームにおける使用に対して適切な塩基は、例示として、およびこれらに限定されずに、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン(Et3N)、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、4−メチルモルホリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムt−ブトキシド、および金属水素化物が挙げられる。
これらのスキームにおける使用に対して適切な不活性希釈剤または溶媒は、例示としておよびこれらに限定されずに、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル(MeCN)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、トルエン、ジクロロメタン(DCM)、クロロホルム(CHCl3)、四塩化炭素(CCl4)、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、水、ジエチルエーテル、アセトンなどが挙げられる。
適切なカルボン酸/アミンカップリング試薬として、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(EDC)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)などが挙げられる。カップリング反応は、DIPEAなどの塩基の存在下、不活性な希釈剤内で行われ、従来のアミド結合形成条件下で実施される。
すべての反応は通常、約−78℃〜100℃の範囲内の温度、例えば室温で行われる。反応は、完了するまで薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、および/またはLCMSの使用によりモニターすることができる。反応は数分で完了してもよいし、または数時間、通常1〜2時間から48時間までの時間をかけてもよい。完了時には、生じた混合物または反応生成物をさらに処理することによって、所望の生成物を得ることができる。例えば、生じた混合物または反応生成物は、以下の手順のうちの1つまたは複数にかけることができる:濃縮もしくは分配する(例えば、EtOAcと水の間、またはEtOAc中5%THFと1Mリン酸の間);抽出(例えば、EtOAc、CHCl3、DCM、クロロホルムを用いて);洗浄する(例えば、飽和水性NaCl、飽和水性NaHCO3、Na2CO3(5%)、CHCl3または1M NaOHを用いて);乾燥させる(例えば、MgSO4で、Na2SO4で、または真空中で);濾過する;結晶化する(例えば、EtOAcおよびヘキサンから);濃縮する(例えば、真空中で);および/または精製(例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取HPLC、逆相HPLC、または結晶化)。
例示として、本発明の化合物、ならびにこれらの塩は、スキームI〜IVで示されているように調製することができる。
スキームIはエステル交換反応である。一般的に、この反応は、加熱と共にエステルを、所望のアルコール(HO−R7)および適切な酸触媒、例えば塩酸と反応させることを含む。HO−R7アルコールは市販されているか、または当技術分野で公知の技法もしくは本明細書に記載されている技法により調製することができる。典型的なHO−R7化合物として、HO−CH2CF3、HO−(CH2)2CF3、HO−CH2CF2CH3、HO−CH2CF2CF3、HO−C(CH3)(CF3)2、HO−CH(CH2CH3)CF3、HO−CH(CH3)CF2CF3、ベンジルアルコール、および
が挙げられる。
スキームIIは、求核置換反応であり、Lは適切な脱離基である。一般的に、この反応は、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、アセトンなどの適切な不活性希釈剤または溶媒中で行われる。L−R7化合物は、市販されているか、または当技術分野で公知の技法もしくは本明細書に記載されている技法により調製することができる。典型的なL−R7化合物として、Br−(CH2)2OH、Br−(CH2)3OH、Br−(CH2)2OCH3、Br−CH2OC(O)CH3、Cl−CH2OC(O)(CH2)2CH3、Cl−CH2OC(O)OCH2CH3、Cl−CH2OC(O)OCH(CH3)2、Cl−CH2OC(O)O−シクロヘキシル、(S)−2−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−3−メチル−酪酸クロロメチルエステル、および(S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸クロロメチルエステルが挙げられる。
ボニルアミノ−3−メチル−酪酸クロロメチルエステル、および(S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸クロロメチルエステルが挙げられる。
あるいは、スキームIIにおいて、HOBtおよびEDCを使用するカップリング反応において、L−R7の代わりにアルコール、例えばHO−C2〜4アルキレン−N(CH3)2などが使用されている。
スキームIIIは求核置換反応であり、Lは適切な脱離基である。一般的に、この反応は、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な不活性希釈剤または溶媒中で行われる。L−R2化合物は、市販されているか、または当技術分野で公知の技法もしくは本明細書に記載されている技法により調製することができる。典型的なL−R2化合物として、Cl−C(O)−CH3、Cl−C(O)−CH(CH3)2、およびCl−C(O)−CH2CH(CH3)2が挙げられる。
スキームIVはカップリング反応であり、PはHまたは適切なアミノ保護基である。Pがアミノ保護基である場合、本プロセスは、カップリングステップ前またはカップリングステップと共にインサイチュで化合物を脱保護するステップをさらに含む。典型的なカップリング試薬として、HATU、およびEDCを加えたHOBtが挙げられる。一般的に、これらの反応は、DIPEAまたは4−メチルモルホリンなどの塩基存在下、DMFまたはDMAなどの不活性希釈剤または溶媒中で行われる。カルボン酸出発物質は、一般的に市販されているか、または当技術分野で公知の手順を使用して調製することができる。
代表的な本発明の化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下に記述される実施例において記載されている。
有用性
式I’〜V’およびVII’〜IX’の化合物は、ネプリライシン阻害剤としての活性を有し、ネプリライシン阻害剤としての治療的有用性を有することが予期される。これら
の化合物のプロドラッグは、一度インビボで代謝されると、同じ有用性を有することが予期される。したがって、本発明の化合物の活性について論じる場合、これらのプロドラッグは一度代謝されてから予期される活性を有するということを理解されたい。
有用性
式I’〜V’およびVII’〜IX’の化合物は、ネプリライシン阻害剤としての活性を有し、ネプリライシン阻害剤としての治療的有用性を有することが予期される。これら
の化合物のプロドラッグは、一度インビボで代謝されると、同じ有用性を有することが予期される。したがって、本発明の化合物の活性について論じる場合、これらのプロドラッグは一度代謝されてから予期される活性を有するということを理解されたい。
典型的なアッセイは、実施例に記載されており、例示として、およびこれらに限定されずに、NEP阻害を測定するアッセイが挙げられる。有用な第2のアッセイとして、ACE阻害およびアミノペプチダーゼP(APP)阻害(例えば、Sulpizioら、(2005年)JPET、315巻:1306〜1313頁に記載されている)を測定するアッセイが挙げられる。麻酔下のラットにおけるACEおよびNEPについてのインビボでの阻害効力を評価するための薬力学的アッセイがSeymourら、(1985年)Hypertension、7巻(補遺I):I−35〜I−42頁およびWigleら、(1992年)Can. J. Physiol. Pharmacol.70巻:1525〜1528頁に記載されており、ACE阻害は、アンジオテンシンIの昇圧反応の阻害(パーセント)として測定され、NEP阻害は、増加した尿の環状グアノシン3’,5’−一リン酸(cGMP)産出量として測定される。
本発明の化合物のさらなる有用性を確かめるために使用することができる多くのインビボのアッセイもまた存在する。意識のある高血圧自然発症ラット(SHR)モデルは、レニン依存性高血圧モデルである。例えば、Intenganら、(1999年)Circulation、100巻(22号):2267〜2275頁およびBadyalら、(2003年)Indian Journal of Pharmacology、35巻:349〜362頁も参照されたい。意識のあるデスオキシコルチコステロン酢酸塩(DOCA塩)ラットモデルは、NEP活性を測定するのに有用な容量依存性高血圧モデルである。例えば、Trapaniら、(1989年)J. Cardiovasc. Pharmacol.14巻:419〜424頁、Intenganら、(1999年)Hypertension、34巻(4号):907〜913頁およびBadyalら(2003年)(上記を参考)も参照されたい。DOCA塩モデルは、特に、血圧を減少させる試験化合物の能力を評価し、ならびに血圧の上昇を予防するかまたは遅延させる試験化合物の能力を測定するのに有用である。ダール食塩感受性(DSS)高血圧ラットモデルは、食塩(NaCl)に感受性のある高血圧のモデルである。例えば、Rapp、(1982年)Hypertension、4巻:753〜763頁も参照されたい。肺動脈高血圧のラットモノクロタリンモデルは、例えば、Katoら、(2008年)J. Cardiovasc. Pharmacol.51巻(1号):18〜23頁において記載されており、このモデルは、肺動脈高血圧の処置に対する臨床効果の信頼できる予測材料である。心不全動物モデルとして、心不全に対するDSSラットモデルおよび大動静脈瘻モデル(AVシャント)などが挙げられるが、後者は、例えば、Norlingら、(1996年)J. Amer. Soc. Nephrol.7巻:1038〜1044頁において記載されている。化合物の鎮痛特性を測定するために、他の動物モデル、例えばホットプレート、テイル−フリックおよびホルマリンテストなど、ならびに神経障害性疼痛の脊髄神経結紮(SNL)モデルを使用することができる。例えば、Malmbergら、(1999年)Current Protocols in Neuroscience 8.9.1〜8.9.15を参照されたい。化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知の様々なインビトロおよびインビボのアッセイを使用して実証することができる。
本発明の化合物は、NEP阻害に応答して医学的状態の処置および/または予防に対して有用であることが予期されている。したがって、NEP酵素を阻害することによって、またはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者は、本発明の化合物の治療有効量を投与することによって、処置され得ることが予期されている。例えば、NEPを阻害することによって、化合物は、NEPに
よって代謝される内因性ペプチド、例えば、ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、物質Pおよび血管作用性腸ペプチドなどの生物学的作用を増強することが予期される。したがって、化合物は、例えば、腎臓、中枢神経、生殖および消化器系などに対する他の生理学的作用を有すると予期されている。
よって代謝される内因性ペプチド、例えば、ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、物質Pおよび血管作用性腸ペプチドなどの生物学的作用を増強することが予期される。したがって、化合物は、例えば、腎臓、中枢神経、生殖および消化器系などに対する他の生理学的作用を有すると予期されている。
心血管疾患
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンのような血管作用性ペプチドの作用を増強することによって、本発明の化合物に、心血管疾患などの医学的状態を処置および/または予防することにおいて有用性が見出されると予期されている。例えば、Roquesら、(1993年)Pharmacol. Rev.45巻:87〜146頁およびDempseyら、(2009年)Amer. J. of Pathology、174巻(3号):782〜796頁を参照されたい。特に興味深い心血管疾患として、高血圧および心不全が挙げられる。高血圧は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる:原発性高血圧(これはまた本態性高血圧または特発性高血圧とも呼ばれる);続発性高血圧;付随的腎疾患を伴う高血圧;付随的腎疾患を伴う、または伴わない重症の高血圧;肺高血圧(肺動脈高血圧を含む);および治療抵抗性高血圧。心不全は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる:うっ血性心不全;急性心不全;慢性心不全、例えば左室駆出率の減少を有するもの(収縮期心不全とも呼ばれる)または左室駆出率が保たれているもの(拡張期心不全ともと呼ばれる);ならびに急性および慢性の非代償性心不全(付随的腎疾患が伴うものと伴わないもの)。したがって、本発明の一実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、高血圧、特に原発性高血圧または肺動脈高血圧を処置する方法に関する。
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンのような血管作用性ペプチドの作用を増強することによって、本発明の化合物に、心血管疾患などの医学的状態を処置および/または予防することにおいて有用性が見出されると予期されている。例えば、Roquesら、(1993年)Pharmacol. Rev.45巻:87〜146頁およびDempseyら、(2009年)Amer. J. of Pathology、174巻(3号):782〜796頁を参照されたい。特に興味深い心血管疾患として、高血圧および心不全が挙げられる。高血圧は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる:原発性高血圧(これはまた本態性高血圧または特発性高血圧とも呼ばれる);続発性高血圧;付随的腎疾患を伴う高血圧;付随的腎疾患を伴う、または伴わない重症の高血圧;肺高血圧(肺動脈高血圧を含む);および治療抵抗性高血圧。心不全は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる:うっ血性心不全;急性心不全;慢性心不全、例えば左室駆出率の減少を有するもの(収縮期心不全とも呼ばれる)または左室駆出率が保たれているもの(拡張期心不全ともと呼ばれる);ならびに急性および慢性の非代償性心不全(付随的腎疾患が伴うものと伴わないもの)。したがって、本発明の一実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、高血圧、特に原発性高血圧または肺動脈高血圧を処置する方法に関する。
原発性高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、患者の血圧を低下させるのに十分な量である。これは、軽度から中等度の高血圧および重症の高血圧の両方を含む。高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−IIワクチン、抗糖尿病剤、抗脂質剤、抗血栓剤、AT1受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤、β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1−受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、ネプリライシン阻害剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤(具体的にはPDE−V阻害剤)、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーターならびにこれらの組合せなどと組み合わせて投与することができる。本発明の1つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、AT1受容体アンタゴニスト、利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、またはこれらの組合せと組み合わせて、原発性高血圧を処置するために使用される。本発明の別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、AT1受容体アンタゴニストと組み合わせて、付随的腎疾患を伴う高血圧を処置するために使用される。
肺動脈高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、肺血管の抵抗性を低下させるのに十分な量である。療法の他の目的は、患者の運動能力を改善することである。例えば、臨床的な状況では、治療有効量は、6分間の間快適に歩行するように(約20〜40メートルの距離にわたり)患者の能力を改善する量とすることができる。肺動脈高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばα−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β1−アドレナリンアンタゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、アン
ジオテンシン変換酵素阻害剤、抗凝血剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、PDE−V阻害剤、プロスタグランジン類似体、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、およびこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。本発明の1つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、PDE−V阻害剤または選択的セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせて、肺動脈高血圧を処置するために使用される。
ジオテンシン変換酵素阻害剤、抗凝血剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、PDE−V阻害剤、プロスタグランジン類似体、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、およびこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。本発明の1つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、PDE−V阻害剤または選択的セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせて、肺動脈高血圧を処置するために使用される。
本発明の別の実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、心不全、特にうっ血性心不全(心臓収縮期と心臓拡張期の両方のうっ血性心不全を含む)を処置するための方法に関する。通常、治療有効量は、血圧を低下させ、そして/または腎機能を改善するのに十分な量である。臨床的な状況において、治療有効量は、心臓の血流力学を改善する、例えば楔入圧、右心房圧、充満圧、および血管抵抗性における減少などに十分な量とすることができる。一実施形態では、化合物は静脈内投与形態として投与される。心不全を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアデノシン受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、AT1受容体アンタゴニスト、β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1−受容体アンタゴニスト、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、エンドセリン変換酵素(ECE)阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、プロスタグランジン類似体、PDE−V阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼアクチベーターおよび刺激物質、ならびにバソプレッシン受容体アンタゴニストなどと組み合わせて投与することができる。本発明の1つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニスト、β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、AT1受容体アンタゴニスト、または利尿剤と併用し、うっ血性心不全を処置するために使用される。
下痢
NEP阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害することが予期され、したがってこのような化合物に、伝染性および分泌性/水様性の下痢を含めた下痢の処置に対しても有用性を見出すことができる。例えば、Baumerら、(1992年)Gut、33巻:753〜758頁;Farthing(2006年)Digestive Diseases、24巻:47〜58頁;およびMarcais−Collado(1987年)Eur. J. Pharmacol.144巻(2号):125〜132頁を参照されたい。下痢を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の下痢の処置と併用することができる。
NEP阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害することが予期され、したがってこのような化合物に、伝染性および分泌性/水様性の下痢を含めた下痢の処置に対しても有用性を見出すことができる。例えば、Baumerら、(1992年)Gut、33巻:753〜758頁;Farthing(2006年)Digestive Diseases、24巻:47〜58頁;およびMarcais−Collado(1987年)Eur. J. Pharmacol.144巻(2号):125〜132頁を参照されたい。下痢を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の下痢の処置と併用することができる。
腎疾患
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンなどの血管作用性ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物に、腎機能を向上させ(Chenら、(1999年)Circulation、100巻:2443〜2448頁;Lipkinら、(1997年)Kidney Int.52巻:792〜801頁;およびDussauleら、(1993年)Clin. Sci.84巻:31〜39頁を参照されたい)、腎疾患の処置および/または予防における有用性を見出すことが予期されている。特に興味深い腎疾患として、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、タンパク質尿、および特に急性腎臓傷害または急性腎不全が挙げられる(Sharkovskaら、(2011年)Clin. Lab.57巻:507〜515頁およびNewazら、(2010年)Renal Failure、32巻:384〜390頁を参照されたい)。腎疾患を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、AT1受容体アンタゴニスト、および利尿剤などと組み合わせて投与することができる。
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンなどの血管作用性ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物に、腎機能を向上させ(Chenら、(1999年)Circulation、100巻:2443〜2448頁;Lipkinら、(1997年)Kidney Int.52巻:792〜801頁;およびDussauleら、(1993年)Clin. Sci.84巻:31〜39頁を参照されたい)、腎疾患の処置および/または予防における有用性を見出すことが予期されている。特に興味深い腎疾患として、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、タンパク質尿、および特に急性腎臓傷害または急性腎不全が挙げられる(Sharkovskaら、(2011年)Clin. Lab.57巻:507〜515頁およびNewazら、(2010年)Renal Failure、32巻:384〜390頁を参照されたい)。腎疾患を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、AT1受容体アンタゴニスト、および利尿剤などと組み合わせて投与することができる。
予防療法
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物はまた、予防療法において、ナトリウム利尿ペプチドの抗肥大性および抗線維性作用により(Potterら、(2009年)Handbook of Experimental Pharmacology、191巻:341〜366頁を参照されたい)、例えば心筋梗塞後の心機能不全の進行を予防すること、血管形成後の動脈再狭窄を予防すること、血管手術後の血管壁の増粘を予防すること、アテローム性動脈硬化症を予防すること、および糖尿病の脈管症を予防することにおいて有用であることも予期されている。
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物はまた、予防療法において、ナトリウム利尿ペプチドの抗肥大性および抗線維性作用により(Potterら、(2009年)Handbook of Experimental Pharmacology、191巻:341〜366頁を参照されたい)、例えば心筋梗塞後の心機能不全の進行を予防すること、血管形成後の動脈再狭窄を予防すること、血管手術後の血管壁の増粘を予防すること、アテローム性動脈硬化症を予防すること、および糖尿病の脈管症を予防することにおいて有用であることも予期されている。
緑内障
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物は、緑内障を処置するのに有用であると予期されている。例えば、Diestelhorstら、(1989年)International Ophthalmology、12巻:99〜101頁を参照されたい。緑内障を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の抗緑内障剤と併用することができる。
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物は、緑内障を処置するのに有用であると予期されている。例えば、Diestelhorstら、(1989年)International Ophthalmology、12巻:99〜101頁を参照されたい。緑内障を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の抗緑内障剤と併用することができる。
疼痛緩和
NEP阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害すると予期されており、したがってこのような化合物に、鎮痛剤としての有用性を見出すこともできる。例えば、Roquesら、(1980年)Nature、288巻:286〜288頁およびThanawalaら、(2008年)Current Drug Targets、9巻:887〜894頁を参照されたい。疼痛を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の抗侵害受容性薬物、例えばアミノペプチダーゼNまたはジペプチジルペプチダーゼIII阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、NMDA受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、5−HT1Dセロトニン受容体アゴニストおよび三環式抗うつ剤などと併用することができる。
NEP阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害すると予期されており、したがってこのような化合物に、鎮痛剤としての有用性を見出すこともできる。例えば、Roquesら、(1980年)Nature、288巻:286〜288頁およびThanawalaら、(2008年)Current Drug Targets、9巻:887〜894頁を参照されたい。疼痛を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の抗侵害受容性薬物、例えばアミノペプチダーゼNまたはジペプチジルペプチダーゼIII阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、NMDA受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、5−HT1Dセロトニン受容体アゴニストおよび三環式抗うつ剤などと併用することができる。
他の有用性
これらのNEP阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、鎮咳剤として有用であることも予期され、ならびに肝硬変に伴う門脈圧亢進症(Sansoeら、(2005年)J. Hepatol.43巻:791〜798頁を参照されたい)、がん(Vesely、(2005年)J. Investigative Med.53巻:360〜365頁を参照されたい)、うつ病(Nobleら、(2007年)Exp. Opin. Ther. Targets、11巻:145〜159頁を参照されたい)、月経障害、早期陣痛、子癇前症、子宮内膜症、繁殖障害(例えば、男性および女性の不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全)、ならびに男性の勃起不全および女性の性的興奮障害を含めた男性および女性の性機能不全の処置における有用性が見出されている。さらに具体的には、本発明の化合物は、女性の性機能不全を処置するのに有用であると予期されており(Prydeら、(2006年)J. Med. Chem.49巻:4409〜4424頁を参照されたい)、この性機能不全とは、多くの場合、女性患者が、性的表現に満足を見出すことが困難であること、またはできないことと定義される。性機能不全は、様々な多様な女性の性的疾患をカバーし、例示として、これらに限定されずに、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害が挙げられる。このような疾患、特に女性の性機能不全を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、以下の第2の剤のうちの1つまたは複数と併用してもよい:PDE−V阻害剤、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、アンドロゲン、ならびにエストロゲン。これらのNEP阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、抗炎症特性を有することが予期され、よって、特にスタチンと組み合わせて使用する場合、有用性を有することが予期される。
これらのNEP阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、鎮咳剤として有用であることも予期され、ならびに肝硬変に伴う門脈圧亢進症(Sansoeら、(2005年)J. Hepatol.43巻:791〜798頁を参照されたい)、がん(Vesely、(2005年)J. Investigative Med.53巻:360〜365頁を参照されたい)、うつ病(Nobleら、(2007年)Exp. Opin. Ther. Targets、11巻:145〜159頁を参照されたい)、月経障害、早期陣痛、子癇前症、子宮内膜症、繁殖障害(例えば、男性および女性の不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全)、ならびに男性の勃起不全および女性の性的興奮障害を含めた男性および女性の性機能不全の処置における有用性が見出されている。さらに具体的には、本発明の化合物は、女性の性機能不全を処置するのに有用であると予期されており(Prydeら、(2006年)J. Med. Chem.49巻:4409〜4424頁を参照されたい)、この性機能不全とは、多くの場合、女性患者が、性的表現に満足を見出すことが困難であること、またはできないことと定義される。性機能不全は、様々な多様な女性の性的疾患をカバーし、例示として、これらに限定されずに、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害が挙げられる。このような疾患、特に女性の性機能不全を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、以下の第2の剤のうちの1つまたは複数と併用してもよい:PDE−V阻害剤、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、アンドロゲン、ならびにエストロゲン。これらのNEP阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、抗炎症特性を有することが予期され、よって、特にスタチンと組み合わせて使用する場合、有用性を有することが予期される。
最近の研究は、NEPがインスリン分泌低下型糖尿病および食生活誘発性肥満において神経機能を調整する役割を果たしていることを示唆している。Coppeyら、(2011年)Neuropharmacology、60巻:259〜266頁。したがって、これらのNEP阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、糖尿病または食生活誘発性肥満により引き起こされる神経機能障害に対する保護を提供するのに有用であると予期されている。
本発明の化合物の1回あたり投与される量または一日あたり投与される総量は、既定であってもよいし、または患者の状態の性質および重症度、処置を受けている状態、患者の年齢、体重、および全般的健康状態、活性剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的考慮、例えば投与される化合物および任意の第2の剤の活性、効力、薬動学および毒性学プロファイルなどを含めた多くの要素を考慮に入れることによって、個々の患者ベースで決定してもよい。疾患または医学的状態(例えば高血圧など)に罹患している患者の処置は、既定の用量または処置する医師によって決定された用量を用いて開始することができ、疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制、または軽減するのに必要な一時期の間継続することになる。このような処置を受ける患者は通常、日常的にモニターすることによって、療法の有効性を決定する。例えば、高血圧の処置において、血圧測定を使用することによって、処置の有効性を決定することができる。本明細書中に記載されている他の疾患および状態に対する同様の指標は、周知であり、処置する医師にとっては容易に入手可能である。医師による連続的なモニタリングによって、本発明の化合物の最適な量が任意の所定の時間に投与されること、ならびに処置期間の決定が促進されることが保証される。第2の剤も投与される場合には、これらの選択、用量、および療法の期間の調整が必要とされることもあるので、これが特に重要となる。こうして、処置レジメンおよび投薬計画は、所望の有効性を示す最低量の活性剤が投与され、さらに、疾患または医学的状態の処置を成功させるのに必要な期間だけ投与が継続するように、療法コースにわたって調整することができる。
リサーチツール
本発明の化合物はインビボで代謝されて、ネプリライシン阻害剤としての活性を有する化合物となるので、これらは、NEP酵素を有する生物学的系または試料を調査または研究する、例えば、NEP酵素またはそのペプチド基質がある役割を果たしている疾患を研究するためのリサーチツールとしても有用である。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物をリサーチツールとして使用する方法であって、本発明の化合物を使用して生物学的アッセイを行うことを含む方法に関する。NEP酵素を有する任意の適切な生物学的系または試料を、インビトロまたはインビボのいずれかで行うことができるような研究において利用することができる。このような研究に対して適切な代表的な生物学的系または試料として、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、単離した器官、哺乳動物(例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど)などが挙げられ、哺乳動物が特に興味深い。本発明の1つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるNEP酵素活性は、本発明の化合物のNEP阻害量を投与することによって阻害される。これらの化合物は、このような化合物を使用する生物学的アッセイを行うことによって、リサーチツールとして使用することもできる。
本発明の化合物はインビボで代謝されて、ネプリライシン阻害剤としての活性を有する化合物となるので、これらは、NEP酵素を有する生物学的系または試料を調査または研究する、例えば、NEP酵素またはそのペプチド基質がある役割を果たしている疾患を研究するためのリサーチツールとしても有用である。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物をリサーチツールとして使用する方法であって、本発明の化合物を使用して生物学的アッセイを行うことを含む方法に関する。NEP酵素を有する任意の適切な生物学的系または試料を、インビトロまたはインビボのいずれかで行うことができるような研究において利用することができる。このような研究に対して適切な代表的な生物学的系または試料として、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、単離した器官、哺乳動物(例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど)などが挙げられ、哺乳動物が特に興味深い。本発明の1つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるNEP酵素活性は、本発明の化合物のNEP阻害量を投与することによって阻害される。これらの化合物は、このような化合物を使用する生物学的アッセイを行うことによって、リサーチツールとして使用することもできる。
リサーチツールとして使用する場合、通常、NEP酵素を含む生物学的系または試料を、本発明の化合物のNEP酵素阻害量と接触させる。生物学的系または試料を化合物に曝露した後、従来の手順および機器を使用して、例えば結合アッセイで受容体結合を測定することにより、または機能アッセイでリガンドが媒介する変化を測定することにより、NEP酵素を阻害する作用を判定する。曝露は、細胞または組織を結晶性化合物に接触させること、例えばi.p.、p.o、i.v.、s.c.、または吸入による投与などによ
り化合物を哺乳動物に投与することを包含する。この判定ステップは、応答(定量分析)を測定するステップを含むことができるか、または観察(定性分析)を行うステップを含むことができる。応答を測定するステップは、例えば、従来の手順および機器、例えば酵素活性アッセイなどを使用して生物学的系または試料に対する化合物の作用を判定すること、ならびに機能アッセイで酵素基質または生成物が媒介する変化を測定することなどを含む。アッセイの結果を使用して、活性レベルならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわち、NEP酵素阻害量を判定することができる。通常、この判定ステップは、NEP酵素を阻害する作用を判定することを含むことになる。
り化合物を哺乳動物に投与することを包含する。この判定ステップは、応答(定量分析)を測定するステップを含むことができるか、または観察(定性分析)を行うステップを含むことができる。応答を測定するステップは、例えば、従来の手順および機器、例えば酵素活性アッセイなどを使用して生物学的系または試料に対する化合物の作用を判定すること、ならびに機能アッセイで酵素基質または生成物が媒介する変化を測定することなどを含む。アッセイの結果を使用して、活性レベルならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわち、NEP酵素阻害量を判定することができる。通常、この判定ステップは、NEP酵素を阻害する作用を判定することを含むことになる。
さらに、本発明の化合物は、他の化学物質を評価するためのリサーチツールとして使用することができ、したがって、例えば、NEP阻害活性を有する新規化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。したがって、本発明の別の態様は、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法であって、(a)試験化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第1のアッセイ値を得るステップと、(b)本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第2のアッセイ値を得るステップと、(c)ステップ(a)で得た第1のアッセイ値を、ステップ(b)で得た第2のアッセイ値と比較するステップとを含み、ステップ(a)が、ステップ(b)の前もしくは後、またはそれと同時に行われる方法に関する。典型的な生物学的アッセイは、NEP酵素阻害アッセイを含む。このように、本発明の化合物は、アッセイにおいて標準として使用されることによって、試験化合物を用いて、および本発明の化合物を用いて得た結果を比較して、もしある場合には、ほぼ等しいまたは優れた活性を有するような試験化合物を特定することを可能にする。例えば、本発明の化合物とほぼ等しいか、またはもしあるとすれば、より優れたpKi値を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、興味深い試験化合物を特定するための、比較データの生成(適当なアッセイを使用して)と、試験データの分析との両方を別々の実施形態として含む。
本発明のさらなる別の態様は、NEP酵素を含む生物学的系または試料を研究する方法であって、(a)前記生物学的系または試料を本発明の化合物に接触させるステップと、(b)生物学的系または試料に対する、前記化合物により引き起こされた作用を決定するステップとを含む方法に関する。
薬学的組成物および製剤
本発明の化合物は通常、薬学的組成物または製剤の形態で患者に投与される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、直腸、経膣、鼻、吸入、局所用(経皮的を含む)、眼、および非経口モードの投与を含めた、任意の許容される投与経路で患者に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、例えば経口的に、一日あたり複数回投与(例えば、毎日、2、3、または4回)するか、一日量を単回で投与するか、または週間用量を単回で投与することができる。特定のモードの投与に対して適切な本発明の化合物の任意の形態(すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物など)が、本明細書中で考察された薬学的組成物で使用することができることを理解されたい。
本発明の化合物は通常、薬学的組成物または製剤の形態で患者に投与される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、直腸、経膣、鼻、吸入、局所用(経皮的を含む)、眼、および非経口モードの投与を含めた、任意の許容される投与経路で患者に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、例えば経口的に、一日あたり複数回投与(例えば、毎日、2、3、または4回)するか、一日量を単回で投与するか、または週間用量を単回で投与することができる。特定のモードの投与に対して適切な本発明の化合物の任意の形態(すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物など)が、本明細書中で考察された薬学的組成物で使用することができることを理解されたい。
したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。組成物は、所望する場合、他の治療剤および/または配合剤を含有してもよい。組成物を考察する場合、「本発明の化合物」はまた、本明細書中で「活性剤」として言及されてもよく、製剤の他の成分、例えば担体などからこれを区別することもできる。したがって、「活性剤」という用語は、式Iの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを含むことを理解されたい。
本発明の薬学的組成物は通常、本発明の化合物の治療有効量を含有する。しかし、当業者であれば、薬学的組成物は、例えばバルク組成物などは、治療有効量よりも多い量を含
有してもよく、または治療有効量よりも少ない量、すなわち、複数の投与により治療有効量を達成するように計画されている個々の単位用量を含有してもよいことを認識されよう。通常、組成物は、約0.01〜95重量%(約0.01〜30重量%、例えば約0.01〜10重量%を含めて)の活性剤を含有することになり、実際の量は、製剤それ自体、投与経路、投薬頻度などに依存する。一実施形態では、経口投与剤形に対して適切な組成物は、例えば、約5〜70重量%、または約10〜60重量%の活性剤を含有してもよい。
有してもよく、または治療有効量よりも少ない量、すなわち、複数の投与により治療有効量を達成するように計画されている個々の単位用量を含有してもよいことを認識されよう。通常、組成物は、約0.01〜95重量%(約0.01〜30重量%、例えば約0.01〜10重量%を含めて)の活性剤を含有することになり、実際の量は、製剤それ自体、投与経路、投薬頻度などに依存する。一実施形態では、経口投与剤形に対して適切な組成物は、例えば、約5〜70重量%、または約10〜60重量%の活性剤を含有してもよい。
任意の従来の担体または賦形剤を、本発明の薬学的組成物に使用することができる。ある特定の担体もしくは賦形剤、または担体もしくは賦形剤の組合せの選択は、ある特定の患者または種類の医学的状態もしくは疾患状態を処置するために使用されている投与の形式に依存することになる。この点について、ある特定の形式の投与に対して適切な組成物の調製は、十分に薬学的技術分野の当業者の範囲内にある。さらに、このような組成物において使用される担体または賦形剤は市販されている。さらなる例示として、従来の製剤技法は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第20版、Lippincott Williams & White、Baltimore、Maryland(2000年);およびH. C. Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第7版、Lippincott Williams & White、Baltimore、Maryland(1999年)に記載されている。
薬学的に許容される担体として機能できる物質の代表的な例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる:糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど;デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプンなど;セルロース、例えば微結晶性セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど;粉末トラガント;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックスなど;油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など;グリコール、例えばプロピレングリコール;ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど;エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど;寒天;緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張生理食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール;リン酸塩緩衝液;圧縮された噴霧剤気体、例えばクロロフルオロ炭素およびヒドロフルオロカーボンなど;ならびに薬学的組成物に利用される他の無毒性の相容性物質。
薬学的組成物は通常、活性剤と、薬学的に許容される担体および1つまたは複数の任意の成分とを、十分におよび密に混合またはブレンドすることによって調製する。次いで、生成された、均一にブレンドされた混合物は、従来の手順および機器を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどへと成形または充填することができる。
一実施形態では、薬学的組成物は、経口投与に対して適切である。経口投与に対して適切な組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、粒剤;水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液;水中油型または油中水型の液体エマルジョン;エリキシル剤またはシロップ剤などの形態であってよく、それぞれが既定の量の活性剤を含有する。
固形剤形(カプセル剤、錠剤、丸剤など)での経口投与を目的とする場合、組成物は通
常、活性剤と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどを含むことになる。固形剤形はまた、以下を含んでもよい:充填剤または増量剤、例えばデンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/またはケイ酸など;バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシアなど;保湿剤、例えばグリセロールなど;崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および/または炭酸ナトリウムなど;溶解遅延剤、例えばパラフィンなど;吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など;湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび/またはモノステアリン酸グリセロールなど;吸収剤、例えばカオリンおよび/またはベントナイト粘土など;滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および/またはこれらの混合物など;着色剤;ならびに緩衝剤。
常、活性剤と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどを含むことになる。固形剤形はまた、以下を含んでもよい:充填剤または増量剤、例えばデンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/またはケイ酸など;バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシアなど;保湿剤、例えばグリセロールなど;崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および/または炭酸ナトリウムなど;溶解遅延剤、例えばパラフィンなど;吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など;湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび/またはモノステアリン酸グリセロールなど;吸収剤、例えばカオリンおよび/またはベントナイト粘土など;滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および/またはこれらの混合物など;着色剤;ならびに緩衝剤。
剥離剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた薬学的組成物中に存在し得る。錠剤、カプセル剤、丸剤などに対する典型的コーティング剤として、腸溶コーティングに対して使用されるもの、例えば酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなどが挙げられる。薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる:水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど;油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、αトコフェロールなど;および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。
組成物はまた、例として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリクス、リポソームおよび/もしくはミクロスフェアなどを使用して、活性剤の徐放性または制御性放出を提供するように製剤化され得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を含有してもよく、また、本発明の薬学的組成物は、活性剤を、消化管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、必要に応じて遅延型の形式で放出するように製剤化されてもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性剤はまた、必要に応じて1つまたは複数の上記賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態にすることもできる。
経口投与に対して適切な液体剤形は、例示として、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は通常、活性剤と不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油(例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
経口投与を目的とする場合、本発明の薬学的組成物は、単位剤形で包装されていてもよい。「単位剤形」という用語は、患者への投薬に対して適切な物理的に別個の単位を指し
、すなわち、各単位が、単独で、または1つもしくは複数の追加の単位と組み合わせて、所望の治療効果が生じるように計算された既定の量の活性剤を含有している。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤などであってよい。
、すなわち、各単位が、単独で、または1つもしくは複数の追加の単位と組み合わせて、所望の治療効果が生じるように計算された既定の量の活性剤を含有している。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤などであってよい。
別の実施形態では、本発明の組成物は、吸入による投与に対して適切であり、通常エアゾール剤または散剤の形態である。このような組成物は一般的に、周知のデリバリーデバイス、例えばネブライザー、ドライパウダー、または計量式吸入器などを使用して投与される。ネブライザーデバイスは、高速の空気の流れを生成し、これにより組成物がミストとして噴霧され、このミストが患者の呼吸器内へ運ばれる。典型的なネブライザー製剤は、担体に溶解して溶液を形成する活性剤、または微粉化され、担体と混合されて、呼吸に適したサイズの微粉化粒子の懸濁液を形成する活性剤を含む。ドライパウダー吸入器は、自由流動性粉末として活性剤を投与するが、この自由流動性粉末は吸息の間に患者の空気流の中に分散する。典型的なドライパウダー製剤は、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリ乳酸−co−グリコリド、およびこれらの組合せなどの賦形剤とドライブレンドした活性剤を含む。計量式吸入器は、圧縮された噴霧剤気体を使用して測定した量の活性剤を放出する。典型的な定量製剤は、液化性噴霧剤、例えばクロロフルオロ炭素またはヒドロフルオロアルカンなどの中に活性剤の溶液または懸濁液を含む。このような製剤の任意の構成成分は、共溶媒、例えばエタノールまたはペンタンなど、ならびに界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。このような組成物は通常、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性剤、エタノール(存在する場合)および界面活性剤(存在する場合)を含有する適切な容器に加えることによって調製する。懸濁液を調製するため、活性剤を、微粉化し、次いで噴霧剤と合わせる。あるいは、懸濁液製剤は、界面活性剤のコーティングを、活性剤の微粉化した粒子上にスプレー乾燥することによって調製することもできる。次いでこの製剤を、吸入器の一部を形成するエアゾールキャニスターに充填する。
本発明の化合物はまた、非経口的(例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内注射)に投与することができる。このような投与に関して、活性剤は、無菌溶液、懸濁液、またはエマルジョン中で提供される。このような製剤を調製するための典型的な溶媒として、水、生理食塩水、低分子量アルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、油、ゼラチン、脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルなどが挙げられる。非経口製剤はまた、1つまたは複数の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有してもよい。界面活性剤、追加の安定化剤またはpH調整剤(酸、塩基または緩衝剤)および抗酸化剤は、製剤に安定性を提供する、例えば、化合物中に存在し得るエステルおよびアミド結合の加水分解、またはチオールの二量化を最小限に抑えるかまたは回避するのに、特に有用である。これらの製剤は、無菌注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射、または熱の使用により無菌にすることができる。1つの特定の実施形態では、非経口製剤は、薬学的に許容される担体としてシクロデキストリン水溶液を含む。適切なシクロデキストリンとして、アミラーゼ、β−シクロデキストリンまたはシクロヘプタアミロースなどの場合のように、連結により1,4位で連結されている6つ以上のα−D−グルコピラノース単位を含有する環状分子が挙げられる。典型的なシクロデキストリンとして、シクロデキストリン誘導体、例えばヒドロキシプロピルシクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどが挙げられる。このような製剤に対する典型的な緩衝剤として、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などが挙げられる。
本発明の化合物はまた、公知の経皮的デリバリーシステムおよび賦形剤を使用して経皮的に投与され得る。例えば、化合物は、透過促進剤、例えばプロピレングリコール、ポリ
エチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−2−オンなどと混和することができ、パッチまたは同様のデリバリーシステムに組み込むことができる。所望する場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含めた追加の賦形剤をこのような経皮的組成物に使用することができる。
エチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−2−オンなどと混和することができ、パッチまたは同様のデリバリーシステムに組み込むことができる。所望する場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含めた追加の賦形剤をこのような経皮的組成物に使用することができる。
第2の剤
本発明の化合物は、疾患の単独処置として有用であってもよいし、または所望の治療効果を得るための1つもしくは複数の追加の治療剤と併用してもよい。したがって、一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と共投与される他の薬物を含有する。例えば、組成物は、1つまたは複数の薬物(また「第2の剤(複数可)」とも呼ばれる)をさらに含んでもよい。このような治療剤は、当技術分野で周知であり、アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼN阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−IIワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、AT1受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、N−メチルd−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、ならびにこれらの組合せが挙げられる。これら剤の具体例は、本明細書中で詳述されている。
本発明の化合物は、疾患の単独処置として有用であってもよいし、または所望の治療効果を得るための1つもしくは複数の追加の治療剤と併用してもよい。したがって、一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と共投与される他の薬物を含有する。例えば、組成物は、1つまたは複数の薬物(また「第2の剤(複数可)」とも呼ばれる)をさらに含んでもよい。このような治療剤は、当技術分野で周知であり、アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼN阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−IIワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、AT1受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、N−メチルd−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、ならびにこれらの組合せが挙げられる。これら剤の具体例は、本明細書中で詳述されている。
したがって、本発明のさらに別の態様では、薬学的組成物は、本発明の化合物と、第2の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む。第3、第4などの活性剤も組成物中に含まれていてもよい。併用療法では、投与される本発明の化合物の量、ならびに第2の剤の量は、単剤療法(monotherapy)で通常投与される量より少なくてもよい。
本発明の化合物は、第2の活性剤と物理的に混合することによって、両方の剤を含有する組成物を形成することもでき、または各剤が、患者に同時にもしくは別々の時間に投与される、別々の異なる組成物の中に存在してもよい。例えば、本発明の化合物は、従来の手順および機器を使用して、第2の活性剤と併用することによって、本発明の化合物と第2の活性剤とを含む、活性剤を組合せたものを形成することができる。さらに、活性剤を、薬学的に許容される担体と併用することによって、本発明の化合物と、第2の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を形成することができる。本実施形態では、組成物の構成成分は通常、混合またはブレンドして、物理的混合物を作り出す。次いで物理的混合物は、本明細書中に記載されている経路のいずれかを使用して治療有効量で投与する。
あるいは、活性剤は、患者への投与前、別々に、およびはっきりと区別されたままであ
ってもよい。本実施形態では、剤は、投与前に一つに物理的に混合されることはなく、同時にまたは別々の時間に別々の組成物として投与される。このような組成物は、別々に包装することもできるし、またはキット内で一緒に包装することもできる。別々の時間に投与する場合、第2の剤は、本発明の化合物の投与後24時間より短い時間で、つまり本発明の化合物の投与と同時刻から、投与後約24時間までの範囲のどこかの時点で、通常投与されることになる。これは連続投与とも呼ばれる。したがって、各活性剤を1つの錠剤にして、2つの錠剤を使用し、本発明の化合物を別の活性剤と共に、同時または逐次的に経口投与することができ、この場合逐次とは、本発明の化合物の投与の直後、またはいくらかの既定の時間後に(例えば、1時間後または3時間後)投与することを意味し得る。第2の剤が、本発明の化合物の投与から24時間超後に投与し得ることも想定される。あるいは、この組合せは、異なる投与経路により投与してもよい、すなわち、一方は経口的に、他方は吸入により投与してもよい。
ってもよい。本実施形態では、剤は、投与前に一つに物理的に混合されることはなく、同時にまたは別々の時間に別々の組成物として投与される。このような組成物は、別々に包装することもできるし、またはキット内で一緒に包装することもできる。別々の時間に投与する場合、第2の剤は、本発明の化合物の投与後24時間より短い時間で、つまり本発明の化合物の投与と同時刻から、投与後約24時間までの範囲のどこかの時点で、通常投与されることになる。これは連続投与とも呼ばれる。したがって、各活性剤を1つの錠剤にして、2つの錠剤を使用し、本発明の化合物を別の活性剤と共に、同時または逐次的に経口投与することができ、この場合逐次とは、本発明の化合物の投与の直後、またはいくらかの既定の時間後に(例えば、1時間後または3時間後)投与することを意味し得る。第2の剤が、本発明の化合物の投与から24時間超後に投与し得ることも想定される。あるいは、この組合せは、異なる投与経路により投与してもよい、すなわち、一方は経口的に、他方は吸入により投与してもよい。
一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第1の剤形と、本明細書中に記述された1つまたは複数の第2の剤を含む少なくとも1つの追加の剤形とを、本発明の方法を実行するのに十分な量で含む。第1の剤形および第2(または第3など)の剤形は一緒になって、患者における疾患または医学的状態の処置または予防のための治療有効量の活性剤を含む。
第2の剤(複数可)は、含まれるとすれば、本発明の化合物と共投与された場合、治療上有利な作用を生じる量でこれらが通常投与されるように、治療有効量で存在する。第2の剤は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体などの形態とすることができる。第2の剤はまた、プロドラッグ、例えばエステル化したカルボン酸基を有する化合物の形態であってもよい。したがって、本明細書中に列挙した第2の剤は、すべてのこのような形態を含むことが意図され、市販されているか、または従来の手順および試薬を使用して調製することができる。
一実施形態では、本発明の化合物は、アデノシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ナキシフィリン、ロロフィリン、SLV−320、テオフィリン、およびトナポフィリンが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、α−アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが挙げられる。
本発明の化合物はまたβ1−アドレナリン受容体アンタゴニスト(「β1遮断剤」)と組み合わせて投与することができる。代表的なβ1遮断剤として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、例えばコハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タルインドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、ならびにこれらの組合せが挙げられる。1つの特定の実施形態では、β1−アンタゴニストは、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、お
よびこれらの組合せから選択される。通常、β1遮断剤は、投与1回あたり約2〜900mgを提供するのに十分な量で投与される。
よびこれらの組合せから選択される。通常、β1遮断剤は、投与1回あたり約2〜900mgを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、β2−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソエタリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、テルブタリン、ビランテロールなどが挙げられる。通常、β2−アドレナリン受容体アゴニストは、投与1回あたり約0.05〜500μgを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、進行糖化終末産物(AGE)ブレーカーと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アラゲブリウム(またはALT−711)、およびTRC4149が挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、エプレレノン、スピロノラクトン、およびこれらの組合せが挙げられる。通常、アルドステロンアンタゴニストは、一日あたり約5〜300mgを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、アミノペプチダーゼNまたはジペプチジルペプチダーゼIII阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ベスタチンおよびPC18(2−アミノ−4−メチルスルホニルブタンチオール、メチオニンチオール)が挙げられる。
本発明の化合物はまた、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤と組み合わせて投与することができる。代表的なACE阻害剤として、これらに限定されないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組合せが挙げられる。
ある特定の実施形態では、ACE阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびこれらの組合せから選択される。通常、ACE阻害剤は、一日あたり約1〜150mgを提供するのに十分な量で投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン(ACE/NEP)阻害剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる:AVE−0848((4S,7S,12bR)−7−[3−メチル−2(S)−スルファニルブチルアミド]−6−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド[2,1−a][2]−ベンゾアゼピン−4−カルボン酸);AVE−7688(イレパトリル)およびその親化合物;BMS−182657(2−[2−オキソ−3(S)−[3−フェニル−2(S)−スルファニルプロピオンアミド]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]酢酸);CGS−35601(N−[1−[4−メチル−2(S)−スルファニルペンタンアミド]シクロペンチル−カルボニル]−L−トリプトファン);ファシドトリル;ファシドトリレート;エナラプリラート;ER−32935((3R,6S,9aR)−6−[3(S)−メチル−2(S)−スルファニルペンタンアミド]−5−オキソパーヒドロチアゾロ[3,2−a]アゼピン−3−カルボン酸);ジェムパトリラト;MDL−1012
64((4S,7S,12bR)−7−[2(S)−(2−モルホリノ−アセチルチオ)−3−フェニルプロピオンアミド]−6−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−4−カルボン酸);MDL−101287([4S−[4α,7α(R*),12bβ]]−7−[2−(カルボキシメチル)−3−フェニルプロピオンアミド]−6−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−4−カルボン酸);オマパトリラト;RB−105(N−[2(S)−(メルカプトメチル)−3(R)−フェニルブチル]−L−アラニン);サムパトリラト;SA−898((2R,4R)−N−[2−(2−ヒドロキシフェニル)−3−(3−メルカプトプロピオニル)チアゾリジン−4−イルカルボニル]−L−フェニルアラニン);Sch−50690(N−[1(S)−カルボキシ−2−[N2−(メタンスルホニル)−L−リシルアミノ]エチル]−L−バリル−L−チロシン);およびこれらの組合せもまた含まれていてもよい。1つの特定の実施形態では、ACE/NEP阻害剤は、AVE−7688、エナラプリラート、ファシドトリル、ファシドトリレート、オマパトリラト、サムパトリラト、およびこれらの組合せから選択される。
64((4S,7S,12bR)−7−[2(S)−(2−モルホリノ−アセチルチオ)−3−フェニルプロピオンアミド]−6−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−4−カルボン酸);MDL−101287([4S−[4α,7α(R*),12bβ]]−7−[2−(カルボキシメチル)−3−フェニルプロピオンアミド]−6−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−4−カルボン酸);オマパトリラト;RB−105(N−[2(S)−(メルカプトメチル)−3(R)−フェニルブチル]−L−アラニン);サムパトリラト;SA−898((2R,4R)−N−[2−(2−ヒドロキシフェニル)−3−(3−メルカプトプロピオニル)チアゾリジン−4−イルカルボニル]−L−フェニルアラニン);Sch−50690(N−[1(S)−カルボキシ−2−[N2−(メタンスルホニル)−L−リシルアミノ]エチル]−L−バリル−L−チロシン);およびこれらの組合せもまた含まれていてもよい。1つの特定の実施形態では、ACE/NEP阻害剤は、AVE−7688、エナラプリラート、ファシドトリル、ファシドトリレート、オマパトリラト、サムパトリラト、およびこれらの組合せから選択される。
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)アクチベーターまたは刺激物質と組み合わせて投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン−IIワクチンと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ATR12181およびCYT006−AngQbが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、抗凝血剤と組み合わせて投与される。代表的な例として、これらに限定されないが、クマリン、例えばワルファリンなど;ヘパリン;ならびにダイレクトトロンビン阻害剤、例えばアルガトロバン、ビバリルジン、ダビガトラン、およびレピルジンなどが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病剤と組み合わせて投与される。代表的な抗糖尿病剤として、注射用薬物ならびに経口的に効果的な薬物、およびこれらの組合せが挙げられる。注射用薬物の例として、これらに限定されないが、インスリンおよびインスリン誘導体が挙げられる。経口的に効果的な薬物の例として、これらに限定されないが:ビグアナイド、例えばメトホルミンなど;グルカゴンアンタゴニスト;α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースおよびミグリトールなど;ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(DPP−IV阻害剤)例えばアログリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、およびビルダグリプチンなど;メグリチニド、例えばレパグリニドなど;オキサジアゾリジンジオン;スルホニル尿素、例えばクロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミドなど;チアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど;ならびにこれらの組合せが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、抗下痢処置と組み合わせて投与される。代表的な処置の選択肢として、これらに限定されないが、経口の水分補給用飲料(ORS)、ロペラミド、ジフェノキシラート、および次サリチル酸ビスマスが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗緑内障剤と組み合わせて投与される。代表的な抗緑内障剤として、これらに限定されないが:α−アドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジンなど;β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト;局所用β1遮断剤、例えばベタキソロール、レボブノロール、およびチモロールなど;カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミド、ブリンゾラミド、またはドルゾラミドなど;コリ
ン作用性アゴニスト、例えばセビメリンおよびDMXB−アナバシンなど;エピネフリィン化合物;縮瞳剤、例えばピロカルピンなど;ならびにプロスタグランジン類似体などが挙げられる。
ン作用性アゴニスト、例えばセビメリンおよびDMXB−アナバシンなど;エピネフリィン化合物;縮瞳剤、例えばピロカルピンなど;ならびにプロスタグランジン類似体などが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗脂質剤と組み合わせて投与される。代表的な抗脂質剤として、これらに限定されないが、コレステリルエステル移動タンパク質阻害剤(CETP)、例えばアナセトラピブ、ダルセトラピブ、およびトルセトラピブ;スタチン、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン;ならびにこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、抗血栓剤と組み合わせて投与される。代表的な抗血栓剤として、これらに限定されないが、アスピリン;抗血小板剤、例えばクロピドグレル、プラスグレル、およびチクロピジン;ヘパリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンII型受容体遮断剤(ARB)としても公知のAT1受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なARBとして、これらに限定されないが、アビテサルタン、アジルサルタン(例えば、アジルサルタンメドキソミル)、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、EXP3174、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキソミル、ミファサルタン、オルメサルタン(例えば、オルメサルタンメドキソミル)、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、TAK−591、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ARBは、アジルサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびこれらの組合せから選択される。典型的な塩および/またはプロドラッグとして、カンデサルタンシレキセチル、メシル酸エプロサルタン、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。通常、ARBは、投与1回あたり約4〜600mgを提供するのに十分な量で投与され、典型的な毎日の用量は、一日あたり20〜320mgの範囲である。
本発明の化合物はまた、二重作用性剤、例えばAT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤(ARB/NEP)阻害剤などと組み合わせて投与することもでき、これらの例として、これらに限定されないが、米国公開第2008/0269305号および第2009/0023228号(両方ともAllegrettiらにより2008年4月23日に出願)に記載されている化合物、例えば化合物、4’−{2−エトキシ−4−エチル−5−[((S)−2−メルカプト−4−メチルペンタノイルアミノ)−メチル]イミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸などが挙げられる。
本発明の化合物はまた、Kurtz & Klein(2009年)、Hypertension Research、32巻:826〜834頁に記載されているような多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤と組み合わせて投与してもよい。
一実施形態では、本発明の化合物は、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、イカチバント(HOE−140)などと組み合わせて投与する。本併用療法は、血管性浮腫またはブラジキニンレベルの上昇の他の望ましくない結果を予防するという利点を提示す
ることができると予期されている。
ることができると予期されている。
一実施形態では、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断剤として、これらに限定されないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リオシジン、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リオシジン、ベラパミル、およびこれらの組合せから選択される。通常、カルシウムチャネル遮断剤は、投与1回あたり約2〜500mgを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、キマーゼ阻害剤、例えばTPC−806および2−(5−ホルミルアミノ−6−オキソ−2−フェニル−1,6−ジヒドロピリミジン−1−イル)−N−[{3,4−ジオキソ−1−フェニル−7−(2−ピリジルオキシ)}−2−ヘプチル]アセトアミド(NK3201)などと組み合わせて投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤として、これらに限定されないが:カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミドおよびジクロルフェナミドなど;ループ利尿剤、これには、スルホンアミド誘導体、例えばアセタゾラミド、アンブシド、アゾセミド、ブメタニド、ブタゾラミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトキスゾラミド、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドなどが挙げられる;ならびに非スルホンアミド利尿剤、例えばエタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物、例えばチエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート;浸透圧利尿剤、例えばマンニトール;カリウム保持性利尿剤、これにはアルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、およびNa+チャネル阻害剤、例えばアミロリドおよびトリアムテレンなどが挙げられる;チアジドおよびチアジド様利尿剤、例えばアルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンゾチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド;ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、利尿剤は、アミロリド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびこれらの組合せから選択される。利尿剤は、一日あたり約5〜50mg、さらに通常一日あたり6〜25mgを提供するのに十分な量で投与され、一般的な用量は、一日あたり6.25mg、12.5mgまたは25mgである。
本発明の化合物はまた、エンドセリン変換酵素(ECE)阻害剤と組み合わせて投与することができ、これらの例として、これらに限定されないが、ホスホラミドン、CGS26303、およびこれらの組合せが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なエンドセリン受容体アンタゴニストとして、これらに限定されないが:エンドセリンA受容体に影響を及ぼす選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばアボセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、BQ−123、クラゾセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、およびジボテンタン;ならびにエンドセリンA受容体とB受容体の両方に影響を及ぼす二重エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばボセンタン、マシテンタン、テゾセンタンなどが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、スタチンとしても公知の、1つまたは複数のHMG−CoA還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なスタチンとして、これらに限定されないが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、モノアミン再取り込み阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えばアトモキセチン、ブプロプリオンおよびブプロプリオンメタボライトヒドロキシブプロプリオン、マプロチリン、レボキセチン、ならびにビロキサジン;選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、例えばシタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム(例えば、シュウ酸エスシタロプラム)、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン(例えば、マレイン酸フルボキサミン)、パロキセチン、セルトラリンならびにセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン;二重セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、例えばビシファジン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、およびベンラファキシン;ならびにこれらの組合せが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、筋弛緩剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが:カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ジフルニサル、メタキサロン、メトカルバモール、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドまたは類似体と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが:カルペリチド、CD−NP(Nile療法)、CU−NP、ネシリチド、PL−3994(Palatin Technologies,Inc.)、ウラリチド、センデリチド、およびOgawaら、(2004年)J. Biol. Chem.279巻:28625〜31頁に記載されている化合物が挙げられる。これらの化合物はまた、ナトリウム利尿ペプチド受容体−A(NPR−A)アゴニストとも呼ばれる。別の実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体(NPR−C)アンタゴニスト、例えばSC−46542、cANF(4−23)、およびAP−811(Veale(2000年)Bioorg Med Chem Lett、10巻:1949〜52頁)と組み合わせて投与される。例えば、AP−811は、NEP阻害剤、チオルファン(Wegner(1995年)Clin. Exper. Hypert.17巻:861〜876頁)と併用した場合、相乗効果を示す。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ネプリライシン(NEP)阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なNEP阻害剤として、これらに限定されないが:AHU−377;カンドキサトリル;カンドキサトリラト;デキセカドトリル((+)−N−[2(R)−(アセチルチオメチル)−3−フェニルプロピオニル]グリシンベンジルエステル);CGS−24128(3−[3−(ビフェニル−4−イル)−2−(ホスホノメチルアミ
ノ)プロピオンアミド]プロピオン酸);CGS−24592((S)−3−[3−(ビフェニル−4−イル)−2−(ホスホノメチルアミノ)プロピオンアミド]プロピオン酸);CGS−25155(N−[9(R)−(アセチルチオメチル)−10−オキソ−1−アザシクロデカン−2(S)−イルカルボニル]−4(R)−ヒドロキシ−L−プロリンベンジルエステル);3−(1−カルバモイルシクロヘキシル)プロピオン酸誘導体(Pfizer Inc.)(HepworthらのWO2006/027680に記載);JMV−390−1(2(R)−ベンジル−3−(N−ヒドロキシカルバモイル)プロピオニル−L−イソロイシル−L−ロイシン);エカドトリル;ホスホラミドン;レトロチオルファン;RU−42827(2−(メルカプトメチル)−N−(4−ピリジニル)ベンゼンプロピオンアミド);RU−44004(N−(4−モルホリニル)−3−フェニル−2−(スルファニルメチル)プロピオンアミド);SCH−32615((S)−N−[N−(1−カルボキシ−2−フェニルエチル)−L−フェニルアラニル]−β−アラニン)およびそのプロドラッグSCH−34826((S)−N−[N−[1−[[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]カルボニル]−2−フェニルエチル]−L−フェニルアラニル]−β−アラニン);シアロルフィン;SCH−42495(N−[2(S)−(アセチルスルファニルメチル)−3−(2−メチルフェニル)プロピオニル]−L−メチオニンエチルエステル);スピノルフィン;SQ−28132(N−[2−(メルカプトメチル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]ロイシン);SQ−28603(N−[2−(メルカプトメチル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−β−アラニン);SQ−29072(7−[[2−(メルカプトメチル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]アミノ]ヘプタン酸);チオルファンおよびそのプロドラッグ、ラセカドトリル;UK−69578(cis−4−[[[1−[2−カルボキシ−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル]シクロペンチル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸);UK−447,841(2−{1−[3−(4−クロロフェニル)プロピルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ酪酸);UK−505,749((R)−2−メチル−3−{1−[3−(2−メチルベンゾチアゾール−6−イル)プロピルカルバモイル]シクロペンチル}プロピオン酸);5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシプロピオニルアミノ)−2−メチルペンタン酸および5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシプロピオニルアミノ)−2−メチルペンタン酸エチルエステル(WO2007/056546);ダグルトリル[(3S,2’R)−3−{1−[2’−(エトキシカルボニル)−4’−フェニルブチル]−シクロペンタン−1−カルボニルアミノ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−2−オキソ−1H−1−ベンゾアゼピン−1−酢酸](Novartis AG)(KhderらのWO2007/106708に記載);ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、NEP阻害剤は、AHU−377、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、CGS−24128、ホスホラミドン、SCH−32615、SCH−34826、SQ−28603、チオルファン、およびこれらの組合せから選択される。ある特定の実施形態では、NEP阻害剤は、ダグルトリルまたはCGS−26303([N−[2−(ビフェニル−4−イル)−1(S)−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]アミノ]メチルホスホン酸)などの化合物であり、これらは、エンドセリン変換酵素(ECE)とN
EPの両方の阻害剤としての活性を有する。他の二重作用性ECE/NEP化合物もまた使用することができる。NEP阻害剤は、一日あたり約20〜800mgを提供するのに十分な量で投与され、通常の毎日の用量は一日あたり50〜700mgの範囲であり、さらに一般的には一日あたり100〜600または100〜300mgの範囲である。
ノ)プロピオンアミド]プロピオン酸);CGS−24592((S)−3−[3−(ビフェニル−4−イル)−2−(ホスホノメチルアミノ)プロピオンアミド]プロピオン酸);CGS−25155(N−[9(R)−(アセチルチオメチル)−10−オキソ−1−アザシクロデカン−2(S)−イルカルボニル]−4(R)−ヒドロキシ−L−プロリンベンジルエステル);3−(1−カルバモイルシクロヘキシル)プロピオン酸誘導体(Pfizer Inc.)(HepworthらのWO2006/027680に記載);JMV−390−1(2(R)−ベンジル−3−(N−ヒドロキシカルバモイル)プロピオニル−L−イソロイシル−L−ロイシン);エカドトリル;ホスホラミドン;レトロチオルファン;RU−42827(2−(メルカプトメチル)−N−(4−ピリジニル)ベンゼンプロピオンアミド);RU−44004(N−(4−モルホリニル)−3−フェニル−2−(スルファニルメチル)プロピオンアミド);SCH−32615((S)−N−[N−(1−カルボキシ−2−フェニルエチル)−L−フェニルアラニル]−β−アラニン)およびそのプロドラッグSCH−34826((S)−N−[N−[1−[[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]カルボニル]−2−フェニルエチル]−L−フェニルアラニル]−β−アラニン);シアロルフィン;SCH−42495(N−[2(S)−(アセチルスルファニルメチル)−3−(2−メチルフェニル)プロピオニル]−L−メチオニンエチルエステル);スピノルフィン;SQ−28132(N−[2−(メルカプトメチル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]ロイシン);SQ−28603(N−[2−(メルカプトメチル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−β−アラニン);SQ−29072(7−[[2−(メルカプトメチル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]アミノ]ヘプタン酸);チオルファンおよびそのプロドラッグ、ラセカドトリル;UK−69578(cis−4−[[[1−[2−カルボキシ−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル]シクロペンチル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸);UK−447,841(2−{1−[3−(4−クロロフェニル)プロピルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ酪酸);UK−505,749((R)−2−メチル−3−{1−[3−(2−メチルベンゾチアゾール−6−イル)プロピルカルバモイル]シクロペンチル}プロピオン酸);5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシプロピオニルアミノ)−2−メチルペンタン酸および5−ビフェニル−4−イル−4−(3−カルボキシプロピオニルアミノ)−2−メチルペンタン酸エチルエステル(WO2007/056546);ダグルトリル[(3S,2’R)−3−{1−[2’−(エトキシカルボニル)−4’−フェニルブチル]−シクロペンタン−1−カルボニルアミノ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−2−オキソ−1H−1−ベンゾアゼピン−1−酢酸](Novartis AG)(KhderらのWO2007/106708に記載);ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、NEP阻害剤は、AHU−377、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、CGS−24128、ホスホラミドン、SCH−32615、SCH−34826、SQ−28603、チオルファン、およびこれらの組合せから選択される。ある特定の実施形態では、NEP阻害剤は、ダグルトリルまたはCGS−26303([N−[2−(ビフェニル−4−イル)−1(S)−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]アミノ]メチルホスホン酸)などの化合物であり、これらは、エンドセリン変換酵素(ECE)とN
EPの両方の阻害剤としての活性を有する。他の二重作用性ECE/NEP化合物もまた使用することができる。NEP阻害剤は、一日あたり約20〜800mgを提供するのに十分な量で投与され、通常の毎日の用量は一日あたり50〜700mgの範囲であり、さらに一般的には一日あたり100〜600または100〜300mgの範囲である。
一実施形態では、本発明の化合物は、一酸化窒素ドナーと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ニコランジル;有機ナイトレート(nitrate)、例えば四硝酸ペンタエリスリトールなど;ならびにシドノンイミン、例えばリンシドミンおよびモルシドミンなどが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)と組み合わせて投与される。代表的なNSAIDとして、これらに限定されないが:アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アロキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシン酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサレート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラック、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、NSAIDは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびこれらの組合せから選択される。
一実施形態では、本発明の化合物は、N−メチルd−アスパラギン酸塩(NMDA)受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アマンタジン、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ケタミン、ケトベミドン、メマンチン、メタドンなどを含めたものが挙げられる。
さらなる別の実施形態では、本発明の化合物は、オピオイド受容体アゴニスト(オピオイド鎮痛剤とも呼ばれる)と組み合わせて投与される。代表的なオピオイド受容体アゴニストとして、これらに限定されないが:ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、およびこれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、オピオイド受容体アゴニストは、コデイン、ジヒドロコデイン、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、およびこれらの組合せから選択される。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、特にPDE−V阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なPDE−V阻害剤として、これらに限定されないが、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル(Revatio(登録商標))、タダラフィル(Adcirca(登録商標))、バルデナフィル(Levitra(登録商標))、およびウデナフィルが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン類似体(プロスタノイドまたはプロスタサイクリン類似体とも呼ばれる)と組み合わせて投与される。代表的なプロスタグランジン類似体として、これらに限定されないが、ベラプロストナトリウム、ビマトプロスト、エポプロステノール、イロプロスト、ラタノプロスト、タフルプロスト、トラボプロスト、およびトレプロスチニルが挙げられ、特に興味深いのはビマトプロスト、ラタノプロスト、およびタフルプロストである。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロストなどが挙げられる。
本発明の化合物はまた、レニン阻害剤と組み合わせて投与されてもよい。これらの例として、これらに限定されないが、アリスキレン、エナルキレン、レミキレン、およびこれらの組合せが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)と組み合わせて投与される。代表的なSSRIとして、これらに限定されないが:シタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム(例えば、シュウ酸エスシタロプラム)、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン(例えば、マレイン酸フルボキサミン)、パロキセチン、セルトラリンおよびセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、5−HT1Dセロトニン受容体アゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、トリプタン、例えばアルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタンが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリジン、リドカイン、メキシレチン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質またはアクチベーターと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、アタシグアト、リオシグアト、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、三環式抗うつ剤(TCA)と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミノキシド、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ニトロザゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、ピポフェジン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、バソプレッシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、コニバプタンおよびトルバプタンが挙げられる。
併用される第2の治療剤は、本発明の化合物とのさらなる併用療法においても役立つことができる。例えば、本発明の化合物は、利尿剤とARB、またはカルシウムチャネル遮断剤とARB、または利尿剤とACE阻害剤、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンを併用することができる。具体例として、ACE阻害剤エナラプリル(マレイン酸塩形態)と利尿剤ヒドロクロロチアジド(Vaseretic(登録商標)というマークの下で販売されている)の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤アムロジピン(ベシル酸塩形態)とARBオルメサルタン(メドキソミルプロドラッグ形態)の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンの組合せが挙げられ、これらはすべて本発明の化合物
と共に使用することができる。他の治療剤、例えばα2−アドレナリン受容体アゴニストおよびバソプレッシン受容体アンタゴニストなどもまた、併用療法に役立ち得る。典型的なα2−アドレナリン受容体アゴニストとして、クロニジン、デクスメデトミジン、およびグアンファシンが挙げられる。
と共に使用することができる。他の治療剤、例えばα2−アドレナリン受容体アゴニストおよびバソプレッシン受容体アンタゴニストなどもまた、併用療法に役立ち得る。典型的なα2−アドレナリン受容体アゴニストとして、クロニジン、デクスメデトミジン、およびグアンファシンが挙げられる。
以下の製剤は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示している。
典型的な経口投与用硬質ゼラチンカプセル
本発明の化合物(50g)、スプレー乾燥したラクトース440gおよびステアリン酸マグネシウム10gを十分にブレンドする。次いで得られた組成物を硬質ゼラチンカプセルに充填する(カプセル剤1個あたり組成物500mg)。あるいは、本発明の化合物(20mg)をデンプン(89mg)、微結晶性セルロース(89mg)およびステアリン酸マグネシウム(2mg)と十分にブレンドする。次いでこの混合物を米国製の45番メッシュの篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに充填する(カプセル剤1個あたり組成物200mg)。
本発明の化合物(50g)、スプレー乾燥したラクトース440gおよびステアリン酸マグネシウム10gを十分にブレンドする。次いで得られた組成物を硬質ゼラチンカプセルに充填する(カプセル剤1個あたり組成物500mg)。あるいは、本発明の化合物(20mg)をデンプン(89mg)、微結晶性セルロース(89mg)およびステアリン酸マグネシウム(2mg)と十分にブレンドする。次いでこの混合物を米国製の45番メッシュの篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに充填する(カプセル剤1個あたり組成物200mg)。
あるいは、本発明の化合物(30g)、第2の剤(20g)、スプレー乾燥したラクトース440gおよびステアリン酸マグネシウム10gを十分にブレンドし、上記のように処理する。
典型的な経口投与用ゼラチンカプセル製剤
本発明の化合物(100mg)を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(50mg)およびデンプン粉末(250mg)と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤に充填する(カプセル剤1個あたり組成物400mg)。あるいは、本発明の化合物(70mg)および第2の剤(30mg)をポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(50mg)およびデンプン粉末(250mg)と十分にブレンドし、得られた混合物をゼラチンカプセル剤に充填する(カプセル剤1個あたり組成物400mg)。
本発明の化合物(100mg)を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(50mg)およびデンプン粉末(250mg)と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤に充填する(カプセル剤1個あたり組成物400mg)。あるいは、本発明の化合物(70mg)および第2の剤(30mg)をポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(50mg)およびデンプン粉末(250mg)と十分にブレンドし、得られた混合物をゼラチンカプセル剤に充填する(カプセル剤1個あたり組成物400mg)。
あるいは、本発明の化合物(40mg)を、微結晶性セルロース(アビセルPH103;259.2mg)およびステアリン酸マグネシウム(0.8mg)と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤(サイズ#1、白色、不透明)に充填する(カプセル剤1個あたり組成物300mg)。
典型的な経口投与用錠剤製剤
本発明の化合物(10mg)、デンプン(45mg)および微結晶性セルロース(35mg)を米国製20番メッシュの篩に通し、十分混合する。こうして生成された粒剤を50〜60℃で乾燥させ、米国製16番メッシュの篩に通す。ポリビニルピロリドン溶液(4mgを滅菌水中の10%溶液として)を、カルボキシメチルデンプンナトリウム(4.5mg)、ステアリン酸マグネシウム(0.5mg)、およびタルク(1mg)と混合し、次いでこの混合物を、米国製16番メッシュの篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒剤に加える。混合後、この混合物を錠剤機上で圧縮して、重さ100mgの錠剤を生成する。
本発明の化合物(10mg)、デンプン(45mg)および微結晶性セルロース(35mg)を米国製20番メッシュの篩に通し、十分混合する。こうして生成された粒剤を50〜60℃で乾燥させ、米国製16番メッシュの篩に通す。ポリビニルピロリドン溶液(4mgを滅菌水中の10%溶液として)を、カルボキシメチルデンプンナトリウム(4.5mg)、ステアリン酸マグネシウム(0.5mg)、およびタルク(1mg)と混合し、次いでこの混合物を、米国製16番メッシュの篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒剤に加える。混合後、この混合物を錠剤機上で圧縮して、重さ100mgの錠剤を生成する。
あるいは、本発明の化合物(250mg)を、微結晶性セルロース(400mg)、ヒュームド二酸化ケイ素(10mg)、およびステアリン酸(5mg)と十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、錠剤を形成する(錠剤一錠あたり組成物665mg)。
あるいは、本発明の化合物(400mg)を、コーンスターチ(50mg)、クロスカ
ルメロースナトリウム(25mg)、ラクトース(120mg)、およびステアリン酸マグネシウム(5mg)と十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、単一の分割錠を形成する(錠剤一錠あたり組成物600mg)。
ルメロースナトリウム(25mg)、ラクトース(120mg)、およびステアリン酸マグネシウム(5mg)と十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、単一の分割錠を形成する(錠剤一錠あたり組成物600mg)。
あるいは、本発明の化合物(100mg)を、コーンスターチ(100mg)と、ゼラチン(20mg)水溶液と共に十分にブレンドする。この混合物を乾燥させ、粉砕して微細な粉末にする。次いで微結晶性セルロース(50mg)およびステアリン酸マグネシウム(5mg)をゼラチン製剤と混和し、顆粒化し、得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成する(錠剤一錠あたり本発明の化合物100mg)。
典型的な経口投与用懸濁製剤
以下の成分を混合して、懸濁液10mLあたり、本発明の化合物100mgを含有する懸濁液を形成する。
以下の成分を混合して、懸濁液10mLあたり、本発明の化合物100mgを含有する懸濁液を形成する。
典型的な経口投与用液体製剤
適切な液体製剤は、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などを用いたものである。例えば、本発明の化合物(DMSOと予備混合しておいてもよい)を、100mMクエン酸アンモニウム緩衝剤とブレンドし、pHをpH5に調整するか、または100mMクエン酸溶液とブレンドし、pHをpH2に調整する。このような溶液はまた、シクロデキストリンなどの可溶化賦形剤を含んでもよく、例えば溶液は、10重量%のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含んでもよい。
適切な液体製剤は、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などを用いたものである。例えば、本発明の化合物(DMSOと予備混合しておいてもよい)を、100mMクエン酸アンモニウム緩衝剤とブレンドし、pHをpH5に調整するか、または100mMクエン酸溶液とブレンドし、pHをpH2に調整する。このような溶液はまた、シクロデキストリンなどの可溶化賦形剤を含んでもよく、例えば溶液は、10重量%のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含んでもよい。
他の適切な製剤としては、シクロデキストリンを伴うかまたは伴わない5%NaHCO3溶液が挙げられる。
注射による投与のための典型的な注射用製剤
本発明の化合物(0.2g)を、0.4M酢酸ナトリウム緩衝液(2.0mL)とブレンドする。必要に応じて、0.5N水性の塩酸または0.5N水性の水酸化ナトリウムを使用して、得られた溶液のpHをpH4に調整し、次いで注射のための十分な水を加えて、総容量を20mLとする。次いでこの混合物を、無菌フィルター(0.22ミクロン)を通す濾過をして、注射による投与に対して適切な無菌溶液を得る。
本発明の化合物(0.2g)を、0.4M酢酸ナトリウム緩衝液(2.0mL)とブレンドする。必要に応じて、0.5N水性の塩酸または0.5N水性の水酸化ナトリウムを使用して、得られた溶液のpHをpH4に調整し、次いで注射のための十分な水を加えて、総容量を20mLとする。次いでこの混合物を、無菌フィルター(0.22ミクロン)を通す濾過をして、注射による投与に対して適切な無菌溶液を得る。
吸入による投与のための典型的な組成物
本発明の化合物(0.2mg)を微粉化し、次いでラクトース(25mg)とブレンドする。次いでこのブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えばドライパウダー吸入器を使用して投与する。
本発明の化合物(0.2mg)を微粉化し、次いでラクトース(25mg)とブレンドする。次いでこのブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えばドライパウダー吸入器を使用して投与する。
あるいは、脱塩水(200mL)中にレシチン(0.2g)を溶解することによって調製した溶液中に、本発明の微粉化した化合物(10g)を分散させる。得られた懸濁液をスプレー乾燥し、次いで微粉化して、平均直径が約1.5μm未満の粒子を含む微粉化組成物を形成する。次いで微粉化組成物を、吸入器で投与した場合に投与1回あたり本発明の化合物約10μg〜約500μgを提供するのに十分な量で、加圧した1,1,1,2−テトラフルオロエタンを含有する計量式吸入器カートリッジに充填する。
あるいは、本発明の化合物(25mg)を、クエン酸緩衝化(pH5)等張生理食塩水(125mL)に溶解させる。この混合物を撹拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のpHをチェックし、必要に応じて、水性の1N NaOHをゆっくりと加えることによってpH5に調整する。溶液はネブライザーデバイスを使用して投与し、このネブライザーデバイスは、投与1回あたり、本発明の化合物約10μg〜約500μgを提供する。
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するために提供されている。しかしこれらの特定の実施形態は、具体的に指摘されていない限り、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。
以下の略語は、他に指摘されない限り、以下の意味を有し、本明細書中で使用され、定義されていない任意の他の略語は、これらの標準的で、一般的に受け入れられた意味を有する。
AcOH 酢酸
BOC t−フトキシカルボニル(−C(O)OC(CH3)3)
DCM ジクロロメタンまたは塩化メチレン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et3SiH トリエチルシラン
HATU N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCTU (2−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウム(tetramethylaminium)ヘキサフルオロホスフェート)
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HOBt 1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MeTHF 2−メチルテトラヒドロフラン
Pd(dppf)2Cl2 1,1−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセノパラジウムクロリド
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PE 石油エーテル
PMB p−メトキシベンジル
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート
SilicaCat(登録商標)DPP−Pd シリカベースのジフェニルホスフィンパラジウム(II)触媒
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン。
BOC t−フトキシカルボニル(−C(O)OC(CH3)3)
DCM ジクロロメタンまたは塩化メチレン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et3SiH トリエチルシラン
HATU N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCTU (2−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウム(tetramethylaminium)ヘキサフルオロホスフェート)
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HOBt 1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MeTHF 2−メチルテトラヒドロフラン
Pd(dppf)2Cl2 1,1−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセノパラジウムクロリド
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PE 石油エーテル
PMB p−メトキシベンジル
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート
SilicaCat(登録商標)DPP−Pd シリカベースのジフェニルホスフィンパラジウム(II)触媒
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン。
特に示されていない限り、すべての材料、例えば試薬、出発物質および溶媒などは、民間の供給者(例えばSigma−Aldrich、Fluka Riedel−de Haenなど)から購入し、さらなる精製なしで使用した。
特に示されていない限り、反応は、窒素雰囲気下で行った。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、分析用高速液体クロマトグラフィー(分析HPLC)、および質量分析法でモニターし、これらの詳細は具体例において示されている。分析用HPLCで使用した溶媒は、以下の通りであった。
溶媒Aは、98%H2O/2%MeCN/1.0mL/LのTFA;溶媒Bは、90%MeCN/10%H2O/1.0mL/LのTFAであった。
溶媒Aは、98%H2O/2%MeCN/1.0mL/LのTFA;溶媒Bは、90%MeCN/10%H2O/1.0mL/LのTFAであった。
各調製において具体的に記載されているように反応の後処理を行った。例えば、一般的には、抽出および他の精製方法、例えば温度依存性、および溶媒依存性の結晶化、および沈殿などによって、反応混合物を精製した。さらに、反応混合物は、通常Microsorb C18およびMicrosorb BDSカラム充填材料ならびに従来の溶離液を使用して、分取HPLCにより規定通りに精製した。反応の進行は、通常液体クロマトグラフィー質量分析法(LCMS)で測定した。異性体の特徴付けは、核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー(NOE)で行った。反応生成物の特徴付けを質量分析法および1H−NMR分光分析で規定通りに行った。NMR測定のため、試料を重水素化溶媒(CD3OD、CDCl3、またはDMSO−d6)に溶解させ、標準的な観察条件下、Varian Gemini2000装置(400MHz)を用いて、1H−NMRスペクトルを取得した。質量分析による化合物の同定は通常、エレクトロスプレーイオン化方法(ESMS)を使用して、Applied Biosystems(Foster City、CA)モデルAPI150EX装置またはAgilent(Palo Alto、CA)モデル1200LC/MSD装置を用いて行った。
調製1:(R)−3−[N−(4−ブロモベンジル)−N’−t−ブトキシカルボニルヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル
調製1:(R)−3−[N−(4−ブロモベンジル)−N’−t−ブトキシカルボニルヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル
4−ブロモベンジルブロミド(5.0g、20mmol)およびDIPEA(3.5mL、20.0mmol)をDMF(20mL)中に溶解した。カルバジン酸t−ブチル(7.9g、60.0mmol)を加え、反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した。混合物を部分的に濃縮し、次いで残渣をEtOAcと、NaHCO3飽和水溶液との間に分配した。次いで、EtOAc層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、化合物1を得た(3.8g)。
化合物1(1.9g、6.3mmol)をイソプロピルアルコール(26.4mL)中に溶解した。メチル(2R)−グリシデート(1.1mL、12.6mmol)を加え、反応が完了するまで(約4日間)、混合物を90℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮することによって、白色の固体として、表題化合物を得た(2.5g)。
調製2:N’−(4−ブロモベンジル)ヒドラジンカルボン酸t−ブチルエステル
調製2:N’−(4−ブロモベンジル)ヒドラジンカルボン酸t−ブチルエステル
カルバジン酸t−ブチル(50g、0.4モル)の乾燥THF(400mL)中撹拌溶液に、4−ブロモベンズアルデヒド(70g、0.4モル)の乾燥THF(200mL)中溶液を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、黄色の固体として化合物1を得た(113.8g)。LC−MS:243[M−tBu+H]+。
化合物1(113.8g、0.4モル)の乾燥THF(1L)中溶液に、NaCNBH3(36g、0.6モル)を0℃で少しずつ加えた。AcOH(180mL)を滴加し、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。水(2L)およびEtOAc(1.5L)を加え、水相をNa2CO3飽和水溶液でpH=7に調整した。有機層を分離し、飽和水性NaClおよび水(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をMeOH(2L)および1N NaOH(1.5L)で処理し、次いで室温で2時間撹拌した。MeOH溶媒の除去後、沈殿物を濾過で収集することによって、白色の固体として表題化合物を得た(112g)。LC−MS:245[M−tBu+H]+。調製3:(R)−3−[N’−t−ブトキシカルボニル−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル
N’−(4−ブロモベンジル)ヒドラジンカルボン酸t−ブチルエステル(60g、0.2モル)の1、4−ジオキサン(1.5mL)中溶液に、5−クロロ−2−フルオロフェニルボロン酸(38g、0.2モル)およびPd(dppf)Cl2(7.3g)を加えた。混合物を、窒素下、室温で10分間撹拌し、次いで、水(240mL)中K2CO3(55.2g、0.4モル)を加えた。生成した混合物を60℃で3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=10:1〜5:1)で精製することによって、ピンク色の固体として化合物1を得た(56g)。LC−MS:701[2M+H]+。
化合物1(20g、57mmol)のイソプロピルアルコール(250mL)中溶液に、窒素下で、メチル(2R)−グリシデート(8.7g、86mmol)を加えた。混合物を85℃で3日間撹拌し、次いで室温に冷却した。沈殿した固体を濾過で収集することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た(18.5g)。LC−MS:397[M−tBu+H]+。
調製4:(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
調製4:(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
(R)−3−[N−(4−ブロモベンジル)−N’−t−ブトキシカルボニルヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル(1.0g、2.5mmol)、5−クロロ−2−フルオロフェニルボロン酸(865mg、5.0mmol)、およびK2CO3(857mg、6.2mmol)を、EtOH(30mL、500mmol)および水(8mL、400mmol)中で合わせ、続いて、SilicaCat(登録商標)DPP−Pd(0.28mmol/gで充填;886mg、248μmol)を加えた。反応が完了するまで(2時間)、混合物を90℃で加熱した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0.5%TFAを加えた、水中30〜95%MeCN)で精製した。清浄な画分を収集し、凍結乾燥させ、ジオキサン(8mL、30mmol)中4M HClおよびEtOH(10mL、200mmol)と合わせた。反応が完了するまで(7時間)、生成した混合物を室温で撹拌した。混合物を濃縮することによって、油を得た。これを、数滴のEtOHを加えたエーテル中で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、
エーテルですすぐことによって、表題化合物を得た(140mg)。
エーテルですすぐことによって、表題化合物を得た(140mg)。
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステルの代替の調製
(R)−3−[N’−t−ブトキシカルボニル−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル(20g、16mmol)のHCl/EtOH(1.1M、200mL)中溶液を一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(2×40mL)中で分散し、沈殿物を濾過で収集することによって、オフホワイト色の固体のHCl塩として表題化合物を得た(8.8g)。LC−MS:367[M+H]+。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ 1.05 (t, J=7.2Hz, 3H), 3.05-3.03 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.06-3.95 (m, 4H), 4.42 (br, 1H), 6.46 (br, 1H), 7.62-7.40 (m, 7H), 9.42 (s, 3H).
調製5:1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸
δ 1.05 (t, J=7.2Hz, 3H), 3.05-3.03 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.06-3.95 (m, 4H), 4.42 (br, 1H), 6.46 (br, 1H), 7.62-7.40 (m, 7H), 9.42 (s, 3H).
調製5:1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸
1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸エチルエステル(200.0mg、747μmol)、LiOH(71.6mg、1.5mmol)の水(2mL)、およびMeOH(10.0mL、247mmol)中混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣を1N HClでpH3〜4に酸性化し、沈殿物を形成し、これを濾過し、水で洗浄し(2×5mL)、真空中で乾燥させることによって、表題化合物を得た(100.6mg)。
調製6:(R)−3−[N−(4−ブロモベンジル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
調製6:(R)−3−[N−(4−ブロモベンジル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
(R)−3−[N−(4−ブロモベンジル)−N’−t−ブトキシカルボニルヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル(25g、62mmol)のEtOH/HCl(1M、310mL、0.3モル)中溶液を、反応が完了するまで一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(120mL)で洗浄し、濾過した。固体を収集することによって、白色の固体のHCl塩として表題化合物を得た(15g)。
調製7:(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
調製7:(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
水(60mL)中のLiOH水和物(3g、73mmol)を、MeOH(300mL)中の(R)−3−[N’−t−ブトキシカルボニル−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル(16.5g、36.5mmol)に加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、MeOHを真空中で蒸発させた。混合物を1Mの水性HClでpH=5に調整し、残渣をEtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、白色の固体として化合物1を得た(18g)。LC−MS:383[M−tBu+H]+。
化合物1(1.5g、3.42mmol)、K2CO3(0.95g、6.84mmol)およびヨウ化カリウム(20mg)のDMF(40mL)中溶液に、DMF(15mL)中4−(ブロモメチル)−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン(0.8g、4.1mmol)を加えた。生成した混合物を室温で4時間撹拌した。飽和水性NaCl(30mL)を加え、混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって(ヘキサン/EtOAc=1:1)、黄色の固体として化合物2を得た(930mg)。LC−MS:495[M−tBu+H]+。
化合物2(400mg、0.73mmol)をMeCN(20mL)中に溶解し、0℃に冷却した。N−トリメチルシリルイミダゾール(290mg、1.46mmol)を滴加し、生成した混合物を2時間撹拌した。MeOH(50mL)を加えることによって、反応をクエンチした。混合物を飽和水性NaCl(2×50mL)で洗浄し、DCM(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を収集することによって、黄色の固体として表題化合物を得た(200mg)。LC−MS:451[M+H]+。
調製8:5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸
調製8:5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸
メチル2,5−ジヒドロ−5−オキソ−1−フェニル−1h−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート(300.0mg、1.4mmol)を、室温でMeOH(4.5mL、110mmol)および水(0.5mL、30mmol)と混合し、次いで、室温で一晩、LiOH一水和物(0.1g、2.7mmol)で処理した。混合物を濃縮し、生成した残渣を、1Nの水性HClで、約pH1に酸性化した。生成した固体を濾過し、水ですすぎ、次いで真空中で乾燥させることによって、黄色がかった固体として表題化合物を得た(185mg)。これをさらなる精製なしで使用した。
調製9:2−トリチル−2H−テトラゾール−5−カルボキシレートリチウム塩
調製9:2−トリチル−2H−テトラゾール−5−カルボキシレートリチウム塩
エチル−5−テトラゾールカルボキシレートナトリウム塩(2.3g、14mmol)を、DMF(20mL、200mmol)中に溶解した。混合物を0℃で冷却した。トリフェニルメチルクロリド(3.9g、14.1mmol)を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌して、スラリーを得た。スラリーを、撹拌した冷水(200mL)にゆっくり
と注ぎ入れた。生成したスラリーを15分間撹拌し(炭酸水素塩を加えて、pHを塩基性に保った)、次いで濾過し、乾燥することによって、白色の固体を得た(5.1g)。固体をMeOH(50mL、1.0モル)中に懸濁させ、続いて水(10mL)中に溶解したLiOH一水和物(886mg、21.1mmol)を加えた。生成した混合物を室温で3時間撹拌した。あらゆる固体を濾別し、濾液をロータリーエバポレーションで濃縮した。EtOAc(50mL)を加え、混合物を乾燥させた。これをさらに2回反復した。次いで生成物を高真空下、室温で乾燥させることによって、表題化合物を得た。
調製10:(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2−トリチル−2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
と注ぎ入れた。生成したスラリーを15分間撹拌し(炭酸水素塩を加えて、pHを塩基性に保った)、次いで濾過し、乾燥することによって、白色の固体を得た(5.1g)。固体をMeOH(50mL、1.0モル)中に懸濁させ、続いて水(10mL)中に溶解したLiOH一水和物(886mg、21.1mmol)を加えた。生成した混合物を室温で3時間撹拌した。あらゆる固体を濾別し、濾液をロータリーエバポレーションで濃縮した。EtOAc(50mL)を加え、混合物を乾燥させた。これをさらに2回反復した。次いで生成物を高真空下、室温で乾燥させることによって、表題化合物を得た。
調製10:(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2−トリチル−2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
DMF(5.9mL、76mmol)中の2−トリチル−2H−テトラゾール−5−カルボキシレートリチウム塩(385.2mg、1.1mmol)およびHATU(404.3mg、1.1mmol)を室温で10分間撹拌した。(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(300mg、818μmol)を加え、続いてDIPEA(285μL、1.6mmol)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc(10.0mL)と水(2.0mL)との間に分配した。有機層を水で洗浄し(2.0mL)、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色がかった油を得た。次いで、油性の残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(0〜50%EtOAc/ヘキサン)。所望の画分を合わせ、濃縮することによって、淡黄色がかった油を得た(他のロットと合わせて、全部で147.2mg)。この残渣を室温でMeOH(5.0mL、120mmol)および水(0.5mL、30mmol)中に溶解した。LiOH一水和物(17.5mg、417μmol)を加え、30分間静置させておいた。混合物を濃縮し、生成した残渣をEtOAc(10.0mL)で処理し、約pH3になるまで1N HClで酸性化した。有機層を飽和水性NaCl(3×3.0mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、白色の泡として表題化合物を得た(99.4mg)。
調製11:リチウム1−アリル−1H−テトラゾール−5−カルボキシレート
調製11:リチウム1−アリル−1H−テトラゾール−5−カルボキシレート
1H−テトラゾール−5−カルボン酸エチルエステル(2.0g、14.1mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、K2CO3(2.3g、16.9mmol)および3−ブロモプロパ−1−エン(1.9g、15.4mmol)を0℃で加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌し、次いで水の中に注ぎ入れた(200mL)。生成した溶液をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(100mL)で洗浄し,無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、黄色の油として化合物1を得た(2.3g)。LC−MS:183[M+H]+。
化合物1(2.3g、12.6mmol)のEtOH(20mL)中溶液に、LiOH・H2O(636mg、15.2mmol)の水(10mL)中溶液を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮することによって、黄色の固体として表題化合物を得た(2.0g)。これをさらなる精製なしで使用した。
調製12:(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
調製12:(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
カルバジン酸t−ブチル(50g、0.4モル)の乾燥THF(400mL)中撹拌溶液に、4−ブロモベンズアルデヒド(70g、0.4モル)の乾燥THF(200mL)中溶液を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、黄色の固体として化合物1を得た(113.8g)。LC−MS:243[M−tBu+H]+。
化合物1(113.8g、0.4モル)の乾燥THF(1L)中溶液に、NaCNBH3(36g、0.6モル)を0℃で少しずつ加えた。AcOH(180mL)を滴加し、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。水(2L)およびEtOAc(1.5L)を加え、水相をNa2CO3飽和水溶液でpH7に調整した。有機層を分離し、飽和水性NaClおよび水(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をMeOH(2L)および1N NaOH(1.5L)で処理し、次いで室温で2時間撹拌した。MeOH溶媒の除去後、沈殿物を濾過で収集することによって、白色の固体として化合物2を得た(112g)。LC−MS:245[M−tBu+H]+。
化合物2(60g、0.2モル)の1,4−ジオキサン(1.5mL)中溶液に、5−クロロ−2−フルオロフェニルボロン酸(38g、0.2モル)およびPd(dppf)Cl2(7.3g)を加えた。混合物を窒素下、室温で10分間撹拌し、水(240mL
)中のK2CO3(55.2g、0.4モル)を加えた。生成した混合物を60℃で3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1〜5:1)で精製することによって、ピンク色の固体として化合物3を得た(56g)。LC−MS:701[2M+H]+。
)中のK2CO3(55.2g、0.4モル)を加えた。生成した混合物を60℃で3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1〜5:1)で精製することによって、ピンク色の固体として化合物3を得た(56g)。LC−MS:701[2M+H]+。
化合物3(20g、57mmol)のイソプロピルアルコール(250mL)中溶液に、窒素下で、メチル(2R)−グリシデート(8.7g、86mmol)を加えた。混合物を85℃で3日間撹拌し、次いで室温に冷却した。沈殿した固体を濾過で収集することによって、オフホワイト色の固体として化合物4を得た(18.5g)。LC−MS:397[M−tBu+H]+。
化合物4(20g、16mmol)のHCl/EtOH(1.1M、200mL)中溶液を一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(2×40mL)中で分散させ、沈殿物を濾過で収集することによって、オフホワイト色の固体のHCl塩として表題化合物を得た(8.8g)。LC−MS:367[M+H]+。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (t, J=7.2Hz, 3H), 3.05-3.03 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.06-3.95 (m, 4H), 4.42 (br, 1H), 6.46 (br, 1H), 7.62-7.40 (m, 7H), 9.42 (s, 3H).
調製13:リチウム(R)−3−(2−(1−アリル−1H−テトラゾール−5−カルボニル)−1−((5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)ヒドラジニル)−2−ヒドロキシプロパノエート
調製13:リチウム(R)−3−(2−(1−アリル−1H−テトラゾール−5−カルボニル)−1−((5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)ヒドラジニル)−2−ヒドロキシプロパノエート
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(3.4g、8.3mmol)およびリチウム1−アリル−1H−テトラゾール−5−カルボキシレート(2.0g、12.50mmol)のDMF(40mL)中溶液に、PyBOP(8.7g、16.7mmol)およびDIPEA(2.1g、16.7mmol)を窒素下、0℃で滴加した。
生成した混合物を2.5時間撹拌し、次いで水の中に注ぎ入れた(400mL)。生成した溶液をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1〜4:1〜3:1)で精製することによって、黄色の油として化合物1を得た(2.5g)。LC−MS:503[M+H]+。
生成した混合物を2.5時間撹拌し、次いで水の中に注ぎ入れた(400mL)。生成した溶液をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1〜4:1〜3:1)で精製することによって、黄色の油として化合物1を得た(2.5g)。LC−MS:503[M+H]+。
化合物1(2.5g、4.97mmol)のEtOH(25mL)中溶液に、LiOH・H2O(250mg、6.0mmol)の水(10mL)中溶液を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮することによって、黄色の固体として表題化合物を得て(2.2g)、これをさらなる精製なしで使用した。
調製14:(R)−3−{N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(4−メトキシベンジルオキシ)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルエステル
調製14:(R)−3−{N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(4−メトキシベンジルオキシ)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルエステル
N’−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジンカルボン酸t−ブチルエステル(400.0g、1.2モル)を、窒素下でIPA(7.0L、91モル)および(R)−オキシラン−2−カルボン酸メチルエステル(105.2mL、1.2モル)と合わせた。混合物を83℃で51時間加熱した。さらなる(R)−オキシラン−2−カルボン酸メチルエステル(52.61mL、600.9mmol)を加え、混合物を84℃で48時間加熱した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.0g、16mmol)を加え、混合物を80℃で加熱し、反応をモニターした(約48時間)。さらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1g)を加え、混合物を加熱還流した(約3日間)。次いで混合物を15℃でゆっくりと冷却し、濾過し、乾燥させることによって、化合物1を得た(470g)。
化合物1(880mg、1.9mmol)をCPME(7mL、20mmol)中3M
HClと合わせた。次いで、混合物を氷浴上で撹拌し、反応を完了までモニターした(約2.5時間)。固体を収集し、CPME(0.5mL)で洗浄し、乾燥させることによって、白色の粉末を得た(0.6g;HCl塩)。次いで、粉末をIPA(15mL)中に溶解し、加熱還流した。生成したスラリーを室温に冷却させ、1時間撹拌した。固体を収集することによって、白色の固体として化合物2を得た。
HClと合わせた。次いで、混合物を氷浴上で撹拌し、反応を完了までモニターした(約2.5時間)。固体を収集し、CPME(0.5mL)で洗浄し、乾燥させることによって、白色の粉末を得た(0.6g;HCl塩)。次いで、粉末をIPA(15mL)中に溶解し、加熱還流した。生成したスラリーを室温に冷却させ、1時間撹拌した。固体を収集することによって、白色の固体として化合物2を得た。
メチル3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボキシレート(5.0g、35mmol)のDMF(20mL、300mmol)中撹拌溶液に、0℃でK2CO3(5.4g、39.4mmol)を加えた。10分後、室温でp−メトキシベンジルクロリド(5.5mL、40.2mmol)を一度に加えた。生成した混合物を60℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却し、一晩撹拌した。水(150mL)中1.0M HClおよびEtOAc(150mL)を加え、相を分離した。有機層を飽和水性NaCl(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーションで除去することによって、高粘度の油を得た。油をTHF(35mL)およびMeOH(35mL)中に溶解し、続いて水(35mL)中に溶解したLiOH一水和物(2.9g、69.9mmol)を加えた。生成した混合物を室温で撹拌し、反応を完了までモニターした(約3時間)。溶媒を、30℃にてロータリーエバポレーションで除去することによって、ペースト状の固体を得た。トルエン(100mL)を加え、量を減らした(約50mlまで)。EtOAc(200mL)を加え、量を減らした(約50mlまで)。濾過および乾燥によって、固体を得て(10g)、これを水(200mL)中に溶解し、濃縮HClで、pHを約2までゆっくりと調整した。EtOAc(200mL)を加え、相を分離した。水層をEtOAc(200mL)で逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、続いて溶媒を除去した。生成物をEtOAc:ヘキサン(1:1)中で再スラリー化し、続いて濾過することによって、化合物3を得た(純度>99%)。
DMF(90mL)中の化合物2(18.0g、26.8mmol)を、DIPEA(12mL、67mmol)中の化合物3(7.3g、29mmol)と合わせた。混合物を0℃で冷却し、続いてPyBOP(18g、35mmol)を少しずつ加え、反応を完了までモニターした(0℃で約30分間)。水(540mL)およびEtOAc(540mL)を加え、相を分離した。有機層を飽和水性NaCl(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、続いて溶媒を除去した。粗生成物を精製(SiGクロマトグラフィー;300gカラム、10〜30〜50%EtOAc/ヘキサン)することによって、表題化合物を得た(9g、純度>98%)。
調製15:(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−オキソ−2−フェニルエチルエステル
調製15:(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−オキソ−2−フェニルエチルエステル
(R)−3−{N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(4−メトキシベンジルオキシ)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸イソプロピルエステル(2.0g、3.4mmol)をMeOH(40mL、1.0モル)と合わせた。水(5mL、300mmol)中に溶解したLiOH一水和物(170mg、4.0mmol)を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮した。残渣をMeOHと混合し、ロータリーエバポレーションで再び濃縮した。次いで、残渣を高真空下、室温で乾燥することによって、粗製の化合物1を得た(2g)。
2−ブロモアセトフェノン(44.6mg、224μmol)を、化合物1(100.0mg、179.2μmol)およびK2CO3(49.5mg、358.5μmol)のDMF(2.0mL、26mmol)中混合物に加えた。生成した混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン=20〜80%)で精製することによって、固体を得た(107.7mg)。固体をDCM(5.0mL、78mmol)中のTFA(82.86μL、1.075mmol)およびアニソール(194.8μL、1.8mmol)と合わせ、室温で24時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をAcOH(2mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥することによって、表題化合物を得た(79.4mg)。調製16:(S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸クロロメチルエステル
(S)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(28.6g、130mmol)およびNaHCO3(44g、520mmol)およびBu4NHSO4(4.4g、13mmol)のDCM(200mL)および水(200mL)中混合物に、クロリド硫酸クロロメチル(26g、158mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、次いでDCM(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し(2×300mL)、DCM層をフラッシュカラム(PE:EtOAc=15:1)で精製することによって、黄色の固体として表題化合物を得た(35g)。LC−MS:266[M+H]+。
調製17:(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸クロロメチルエステル
調製17:(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸クロロメチルエステル
(S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸クロロメチルエステル(35g、132mmol)のDCM(200mL)中溶液を、0℃で、TFA(50mL)のDCM(100mL)中溶液に滴加した。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、黄色の油として粗製の化合物1を得た(21.8g)
。LC−MS:166[M+H]+。
。LC−MS:166[M+H]+。
化合物1(21.8g、139mmol)およびクロロギ酸メチル(12mL、157mmol)のTHF(1L)中混合物に、TEA(38mL、278mmol)を0℃で加えた。生成した混合物を室温で12時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE:EtOAc=6:1)で精製することによって、黄色の固体として表題化合物を得た(20.3g)。LC−MS:224[M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 0.97-1.02 (m, 6H), 2.16-2.21 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 4.14 (d, J=4Hz, 1H), 5.76-5.91(m, 2H).
調製18:(R)−3−[N−(4−ブロモベンジル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル
調製18:(R)−3−[N−(4−ブロモベンジル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル
(R)−3−[N−(4−ブロモベンジル)−N’−t−ブトキシカルボニルヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル(1.1g、2.8mmol)を、MeCN(10mL)、およびジオキサン(6mL、20mmol)中4N HClに溶解した。混合物を、脱保護が完了するまで(1時間)室温で撹拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させることによって、HCl塩として、表題化合物を得た(840mg)。
調製19:1−アリルオキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸
調製19:1−アリルオキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸
1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(5g、31.8mmol)のDMF(20mL)中溶液に、K2CO3(5.3g、38.2mmol)を室温で加えた。10分後、臭化アリル(4g、33.4mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水(150mL)を加え、混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル:200〜300メッシュ、PE:EA=10:1〜5:1〜1:1で溶出)で精製することによって、黄色の油として化合物1を得た(4.3g)。LC−MS:198[M+H]+。
化合物1(4.3g、22.0mmol)のEtOH(30mL)中溶液に、LiOH(1.2g、28.5mmol)の水(10mL)中溶液を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水(10mL)を加え、混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。水層を1N HClでpH3に酸性化し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶液を蒸発させることによって、白色の固体として表題化合物を得た(3.5g)。LC−MS:170[M+H]+。
調製20:(R)−3−[N’−(1−アリルオキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
調製20:(R)−3−[N’−(1−アリルオキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル(HCl塩、4g、9.9mmol)および1−アリルオキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸(1.7g、9.9mmol)のDMF(30mL)中溶液に、PyBOP(5.2g、9.9mmol)およびDIPEA(3.2g、24.8mL)を0℃で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。水(200mL)を加え、混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaCl(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル:200〜300メッシュ;PE:EtOAc=10:1〜5:1〜1:1で溶出)で精製することによって、淡黄色の固体として化合物1を得た(4.2g)。LC−MS:534[M+H]+、536[(M+2)+H]+。
化合物1(4.2g、7.9mmol)のTHF(20mL)および水(5mL)中溶液に、室温でLiOH(0.5g、11.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で一
晩撹拌した。混合物を濃縮し、水(50mL)を加え、生成した混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。水層を1N HClでpH3に酸性化し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶液を蒸発させることによって、黄色の固体として表題化合物を得た(3.5g)。LC−MS:506[M+H]+、508[(M+2)+H]+。
晩撹拌した。混合物を濃縮し、水(50mL)を加え、生成した混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。水層を1N HClでpH3に酸性化し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶液を蒸発させることによって、黄色の固体として表題化合物を得た(3.5g)。LC−MS:506[M+H]+、508[(M+2)+H]+。
(実施例1A)
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸
1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸(75.8mg、316μmol)およびHCTU(131mg、316μmol)をDMF(1.3mL、17.2mmol)中で合わせ、室温で15分間撹拌した。(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(105mg、287μmol)およびDIPEA(150μL、862μmol)を加え、生成した混合物を室温で15分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をEtOH(1.0mL、17.2mmol)中に溶解し、1M LiOHの水(1.4mL、1.4mmol)中溶液を加えた。生成した混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を逆相分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(75mg、純度100%)。C25H20Cl2FN5O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:560.08;測定値:559.6。
(実施例1Bおよび1C)
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(化合物1)および(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸イソブチルエステル(化合物2)
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(化合物1)および(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸イソブチルエステル(化合物2)
1−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸(27.6mg、115μmol)およびHATU(52.5mg、138μmol)をDMA(1.0mL、11mmol)中で10分間撹拌した。(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(42.2mg、115μmol)およびDIPEA(60.1μL、345μmol)を加え、生成した混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(20mL)中に溶解した。有機層を水で洗浄し(2×5mL)、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。物質の2分の1を50%酢酸−水(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、TFA塩として化合物1を得た(1.3mg、純度96%)。C27H24Cl2FN5O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:、588.11;測定値:588.4。
残りの半分の物質をイソブチルアルコール(0.5mL、6mmol)、および1,4−ジオキサン(115μL、460μmol)中の4.0MのHClと合わせ、室温で一晩撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮し、残渣を50%酢酸−水(1.5ml)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、TFA塩として化合物2を得た(1.8mg、純度100%)。C29H28Cl2FN5O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:616.15;測定値:616.4。
(実施例1D)
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[1−(3−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[1−(3−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例1E)
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[1−(3−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[1−(3−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例1F)
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸5−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)−N’−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]−2−(3−クロロフェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシメチルエステル
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸5−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)−N’−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]−2−(3−クロロフェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシメチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例1G)
(R)−3−[N’−[5−アセトキシメトキシ−1−(3−クロロフェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
(R)−3−[N’−[5−アセトキシメトキシ−1−(3−クロロフェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例2A)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2−ヒドロキシチアゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2−ヒドロキシチアゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
2−ヒドロキシ−5−チアゾールカルボン酸(43.5mg、0.3mmol)および
HCTU(124mg、0.3mmol)を、室温で15分間、DMF(1.3mL、16.4mmol)中で撹拌した。(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(100mg、0.3mmol)およびDIPEA(142μL、818μmol)を加え、生成した混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をEtOH中に溶解した(955μL、16.4mmol)。1.0M LiOHの水(1.4mL、1.4mmol)中溶液を加え、生成した混合物を40℃で3時間撹拌した。LC/MSは完了を示した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(22mg)。C20H17ClFN3O5Sに対するMS m/z[M+H]+計算値:466.06;測定値:466.0。
HCTU(124mg、0.3mmol)を、室温で15分間、DMF(1.3mL、16.4mmol)中で撹拌した。(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(100mg、0.3mmol)およびDIPEA(142μL、818μmol)を加え、生成した混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をEtOH中に溶解した(955μL、16.4mmol)。1.0M LiOHの水(1.4mL、1.4mmol)中溶液を加え、生成した混合物を40℃で3時間撹拌した。LC/MSは完了を示した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(22mg)。C20H17ClFN3O5Sに対するMS m/z[M+H]+計算値:466.06;測定値:466.0。
(実施例2B)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2−ヒドロキシチアゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2−ヒドロキシチアゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
2−ヒドロキシ−5−チアゾールカルボン酸(9.0mg、62μmol)およびHATU(28.3mg、74μmol)をDMA(0.5mL、5mmol)中で10分間撹拌した。(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(22.7mg、62μmol)およびDIPEA(32.4μL、186μmol)を加え、生成した混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を50%AcOH−水(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製し、凍結乾燥させることによって、TFA塩として表題化合物を得た(11.9mg、純度96%)。C22H21ClFN3O5Sに対するMS m/z[M+H]+計算値:494.09;測定値:494.4。
(実施例3A)
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸
(R)−3−[N−(4−ブロモベンジル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(580mg、1.8mmol)、HCTU(756mg、1.8mmol)およびDMF(850mL、110mmol)を合わせた。15分後、DIPEA(956μL、5.5mmol)および3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボン酸(417mg、2.0mmol)を加えた。生成した混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を加圧下で除去し、粗残渣を精製することによって(逆相クロマトグラフィー)、化合物1を得た(5695mg)。
化合物1(700mg、1mmol)および5−クロロ−2−フルオロフェニルボロン酸(273mg、1.6mmol)を、K2CO3(541mg、3.9mmol)、EtOH(4.6mL、78.3mmol)、トルエン(13.9mL、130mmol)、および水(1.2mL、65.2mmol)と合わせた。次いで、Pd(PPh3)4(151mg、130μmol)を窒素下で加え、混合物を90℃で3時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(40mg)。C21H19ClFN3O6に対するMS m/z[M+H]+計算値:464.09;測定値:464.0。
(実施例3B)
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸イソブチルエステル
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸イソブチルエステル
3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボン酸(15.4mg、74μmol)およびHATU(33.9mg、89μmol)をDMA(0.5mL、5mmol)中で10分間撹拌した。(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(27.3mg、74μmol)およびDIPEA(38.9μL、223μmol)を加え、生成した混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(20mL)中に溶解し、水で洗浄した(2×2mL)。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、生成物を、イソブチルアルコール(0.5mL、5mmol)、および1,4−ジオキサン(93μL、372μmol)中4.0M HClと混合し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を50%AcOH−水(1.5ml)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、TFA塩として、表題化合物を得た(1.7mg、純度100%)。C30H28ClF2N3O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:584.17;測定値:584.4。
(実施例3C)
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
EDCI(92mg、480μmol)およびHOBT(65mg、480μmol)を、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル(108mg、240μmol)および3−(2−フル
オロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボン酸(50mg、240μmol)のDMF(20mL)中溶液に加えた。DIPEA(62mg、480μmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を飽和水性NaCl(2×30mL)で洗浄し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=1:1)で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(58mg)。LC−MS:640.2[M+H]+。1H-NMR: (CDCl3) 2.07 (s, 3H), 3.43 (br, 2H), 4.4-4.2(m, 2H), 4.3 (br, 1H), 4.94-4.86 (m, 2H), 7.24-6.85 (m, 5H), 7.97-7.27 (m, 8H).
(実施例3D)
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルエステル
オロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボン酸(50mg、240μmol)のDMF(20mL)中溶液に加えた。DIPEA(62mg、480μmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を飽和水性NaCl(2×30mL)で洗浄し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=1:1)で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(58mg)。LC−MS:640.2[M+H]+。1H-NMR: (CDCl3) 2.07 (s, 3H), 3.43 (br, 2H), 4.4-4.2(m, 2H), 4.3 (br, 1H), 4.94-4.86 (m, 2H), 7.24-6.85 (m, 5H), 7.97-7.27 (m, 8H).
(実施例3D)
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルエステル
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸(30.0mg、57μmol)、EDC HCl(65.4mg、341μmol)、およびHOBt水和物(52.2mg、341μmol)のDCM(0.5mL、8mmol)中混合物を、室温で10分間撹拌した。2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−プロパノール(45.3μL、455μmol)を加え、生成した混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をAcOH(2mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(4.8mg、純度90.2%)。C29H21ClF7N3O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:660.11;測定値:660.3。
(実施例3E)
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)−イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)−イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
酢酸ブロモメチル(11.9μL、121μmol)を、(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸(40.0mg、76μmol)およびEt3N(21.1μL、152μmol)のアセトン(1.0mL、14mmol)中混合物に加えた。生成した混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をAcOH(2mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を凍結し、凍結乾燥させることによって、TFA塩として表題化合物を得た(8.5mg、純度98.5%)。C29H24ClF2N3O7に対するMS m/z[M+H]+計算値:600.13;測定値:600.1。
(実施例3F)
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸2−メトキシエチルエステル
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸2−メトキシエチルエステル
1−ブロモ−2−メトキシエタン(5.7μL、0.1mmol)を、(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸(20.0mg、38μmol)およびEt3N(13.2μL、0.1mmol)のアセトン(1.0mL、14mmol)中混合物に加え、生成した混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、TFA塩として、表題化合物を得た(10.7mg、純度95.7%)。C29H26ClF2N3O6に対するMS m/z
[M+H]+計算値:586.15;測定値:585.8。
[M+H]+計算値:586.15;測定値:585.8。
(実施例3G)
酪酸(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
酪酸(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
酪酸クロロメチル(11.4μL、0.1mmol)およびNaI(13.6mg、0.1mmol)をアセトン(0.7mL、10mmol)中で合わせ、65℃で1時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却した。アセトン(0.2mL)中に溶解し、Et3N(8.5μL、61μmol)で処理した(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸(16.0mg、30μmol)の混合物を加え、生成した混合物を室温で25分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をAcOH(2.0mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、冷凍乾燥させることによって、黄色がかった固体を得た。この固体をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、冷凍乾燥させることによって、TFA塩の白色の固体として表題化合物を得た(5.7mg、純度100%)C31H28ClF2N3O7に対するMS m/z[M+H]+計算値:628.16;測定値:628。
(実施例3H)
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
炭酸イソプロピルクロロメチル(17.3mg、114μmol)およびNaI(17.0mg、114μmol)をアセトン(1.0mL、14mmol)中で合わせ、60℃で1時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却した。アセトン(1.0mL)中に溶解し、Et3N(10.6μL、76μmol)で処理した(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸(20.0mg、38μmol)の混合物を加え、生成した混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をAcOH(2.0mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。生成物を冷凍乾燥させ、逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(1.8mg、純度100%)。C31H28ClF2N3O8に対するMS m/z[M+H]+計算値:644.15;測定値:644.1。
(実施例3I)
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ホスホノオキシプロピオン酸
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ホスホノオキシプロピオン酸
EtOH(80μL、1.4mmol)中の(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−プロピオン酸(12.0mg、22.7μmol)を4.0M HClの1,4−ジオキサン(227μL、909μmol)中溶液と合わせ、生成した混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をピリジン(20μL、250μmol)中に溶解した。生成した溶液を塩化ホスホリル(19μL、0.2mmol)のアセトン(67μL、0.9mmol)中溶液に加え、室温で10分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOH(80
μL、1.4mmol)中に溶解した。次いで、1.0M LiOHの水(1.4mL、1.4mmol)中溶液を、pHが約12に到達するまで加えた。混合物を1時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(5mg)。C26H21ClF2N3O8Pに対するMS m/z[M+H]+計算値:608.07;測定値:608.0。
μL、1.4mmol)中に溶解した。次いで、1.0M LiOHの水(1.4mL、1.4mmol)中溶液を、pHが約12に到達するまで加えた。混合物を1時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(5mg)。C26H21ClF2N3O8Pに対するMS m/z[M+H]+計算値:608.07;測定値:608.0。
(実施例3J)
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸(200mg、380μmol)のDMF(10mL)中溶液に、2,6−ルチジン(407mg、3.8mmol)、(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸クロロメチルエステル(170mg、760μmol)およびNaI(114mg、760μmol)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を飽和水性NaCl(2×20mL)で洗浄し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって(PE/EA=4/1〜1/2)、白色の固体として表題化合物を得た(90mg)。LC−MS:714.8[M+H]+。1H-NMR (CD3OD-d4): δ 0.91 (d, J=9.6Hz, 6H), 2.05-2.13 (m, 1H), 3.39-3.45 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.06-4.08 (m, 1H), 4.23-4.25 (m, 2H),
4.66-4.48 (m, 1H), 5.79-5.86 (m, 2H), 7.15-7.26 (m, 1H), 7.24-7.55 (m, 10H), 7.97-7.95 (m, 1H).
(実施例3K)
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
4.66-4.48 (m, 1H), 5.79-5.86 (m, 2H), 7.15-7.26 (m, 1H), 7.24-7.55 (m, 10H), 7.97-7.95 (m, 1H).
(実施例3K)
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
2,6−ルチジン(407mg、3.8mmol)を、(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸(200mg、380μmol)、炭酸クロロメチルエステルエチルエステル(105mg、760μmol)およびNaI(114mg、760μmol)のDMF(10mL)中溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水(30mL)を加え、混合物をEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(MeCN〜H2O(0.1%TFA);勾配60〜70)で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(56mg)。LC−MS:630.1[M+H]+。1H-NMR: (CD3OD-d4, 400MHz) δ 1.24 (t,
J=5.9Hz, 3H), 3.30-3.33 (m, 2H), 4.17-4.32 (m, 4H), 4.45 (t, J=4.2Hz, 1H), 5.78 (br, 2H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.57-7.29 (m, 10H), 7.92-7.95 (m, 1H).
(実施例3L)
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル
J=5.9Hz, 3H), 3.30-3.33 (m, 2H), 4.17-4.32 (m, 4H), 4.45 (t, J=4.2Hz, 1H), 5.78 (br, 2H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.57-7.29 (m, 10H), 7.92-7.95 (m, 1H).
(実施例3L)
(R)−3−{N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(1.5g、3.7mmol)、EDC(928mg、4.8mmol)、HOBt(653mg、4.8mmol)および3−(2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−カルボン酸(848mg、4.1mmol)のDCM(20mL)中溶液に、窒素下で、DIPEA(1.9mL、11.2mmol)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮乾燥させた
。残渣をEtOAc(20mL)中に溶解し、0.5Nの水性HCl(10mL)、飽和水性NaHCO3(10mL)および飽和水性NaCl(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc、10:1〜3:1)で精製することによって、固体として化合物1を得た(1.4g)。LC−MS:556[M+H]+。
。残渣をEtOAc(20mL)中に溶解し、0.5Nの水性HCl(10mL)、飽和水性NaHCO3(10mL)および飽和水性NaCl(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc、10:1〜3:1)で精製することによって、固体として化合物1を得た(1.4g)。LC−MS:556[M+H]+。
化合物1(1.4g、2.5mmol)のMeOH(15mL)中溶液に、LiOH・H2O(317mg、7.6mmol)の水(3mL)中溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、不溶性固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮することによって、黄色の固体を得た(1.2g)。LC−MS:528[M+H]+。黄色の固体(400mg、760μmol)を2,6−ルチジン(814mg、7.6mmol)中に溶解し、炭酸1−クロロ−エチルエステルシクロヘキシルエステル(1.6g、7.6mmol)を加えた。バイアルを密封し、次いで生成した混合物に、90℃で30分間、マイクロ波照射下での照射を行った。水(10mL)を加え、混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を0.5Nの水性HCl(5×5mL)および飽和水性NaCl(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc、10:1〜2:1)で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(60mg)。LC−MS:698[M+H]+。1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 1.28-1.37 (m, 6H), 1.54 (d, 3H), 1.72-1.75 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 2H), 4.24-4.30 (m, 2H), 4.38-4.40 (m, 1H), 4.61-4.66 (m, 1H), 6.60 (t, 0.5H), 6.80 (t, 0.5H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H) 7.36-7.41 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 5H), 7.85 (s, 0.5H), 8.00-8.04 (m, 1H), 8.15 (s, 0.5H).
(実施例4A)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
(実施例4A)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
3−メトキシ−イソオキサゾール−5−カルボン酸(140mg、1.0mmol)およびHATU(373mg、1.0mmol)のDMF(5.0mL、64mmol)中混合物に、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(300.0mg、1.0mmol)およびDIPEA(0.3mL、1.6mmol)を加えた。反応が完了するまで、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、EtOAc(10.0mL)と水(3.0mL)との間に分配した。有機層を水(2×3.0mL)、飽和水性NaCl(3.0mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色がかった油を得た。油をフラッシュクロマトグラフィー(2×4g スタッカーカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮することによって、淡黄色がかった油を得た。次いで、油性残渣をMeOH(5.0mL、120mmol)と水(1.0mL、56mmol)の混合物で処理した。LiOH一水和物(68.6mg、1.6mmol)を加えた。室温で30分間撹拌後、混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(10.0mL)で処理し、約pH3になるまで1N HClで酸性化した。有機層を飽和水性NaCl(2×3.0mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、白色の泡として表題化合物を得た(289.7mg)。C21H19ClFN3O6に対するMS m/z[M+H]+計算値:464.09;測定値:464.0。
(実施例4B)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
EDCI(169mg、880μmol)およびHOBT(119mg、880μmol)を、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル(200mg、440μmol)および3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボン酸(63mg、440μmol)のDMF(10mL)中溶液に加えた。DIPEA(114mg、880μmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を飽和水性NaCl(2×30mL)で洗浄し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン/EtOAc=1:1)することによって、白色の固体として表題化合物を得た(60mg)。LC−MS:576.1[M+H]+。1H-NMR: (DMSO-d6) 2.14(s, 3H), 3.21-3.19(m, 2H), 3.91(s,
3H), 4.17-4.11 (m, 2H), 4.31(br, 1H), 4.98(s, 2H), 5.57(br, 1H), 6.73(s, 1H), 7.57-7.34(m, 7H), 10.07(s, 1H).
(実施例4C)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルエステル
3H), 4.17-4.11 (m, 2H), 4.31(br, 1H), 4.98(s, 2H), 5.57(br, 1H), 6.73(s, 1H), 7.57-7.34(m, 7H), 10.07(s, 1H).
(実施例4C)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(20mg、43μmol)、EDC(40.16mg、0.2587mmol)、およびHOBt水和物(39.62mg、0.2587mmol)をDCM(0.5mL、8mmol)中で合わせ、室温で撹拌した。10分後、2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−プロパノール(51.8mg、345μmol)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌することによって、TFA塩として表題化合物を得た(5.9mg、純度100%)。C24H20ClF6N3O6に対するMS m/z[M+H]+計算値:596.09;測定値:596。
(実施例4D)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(40.0mg、0.1mmol)のアセトン(1.0mL、14mmol)中溶液に、酢酸ブロモメチル(16.9μL、172μmol)を加え、続いてEt3N(24.0μL、172μmol)を加え、生成した混合物を90分間撹拌した。反
応をAcOH(19.6μL、345μmol)でクエンチし、混合物を濃縮した。残渣をAcOH(3mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させた。固体をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(14.3mg、純度97.8%)。C24H23ClFN3O8に対するMS m/z[M+H]+計算値:536.12;測定値:536.2。
応をAcOH(19.6μL、345μmol)でクエンチし、混合物を濃縮した。残渣をAcOH(3mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させた。固体をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(14.3mg、純度97.8%)。C24H23ClFN3O8に対するMS m/z[M+H]+計算値:536.12;測定値:536.2。
(実施例4E)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−メトキシ−エチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−メトキシ−エチルエステル
1−ブロモ−2−メトキシエタン(12.2μL、129μmol)を、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(20.0mg、43μmol)およびDIPEA(45.1μL、259μmol)のアセトン(1.0mL、14mmol)中混合物に加えた。生成した混合物を60℃で4時間加熱した。NaI(19.4mg、129μmol)を加え、反応を2時間モニターした。さらなる1−ブロモ−2−メトキシエタン(3当量)、DIEA(4当量)、およびNaI(3当量)を加え、加熱を一晩継続した。さらなる1−ブロモ−2−メトキシエタン(3当量)、NaI(3当量)、およびDIEA(3当量)を加え、加熱を一晩継続した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(2.6mg、純度99%)。C24H25ClFN3O7に対するMS m/z[M+H]+計算値:522.14;測定値:522.4。
(実施例4F)
酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
酪酸クロロメチル(16.2μL、129μmol)およびNaI(19.4mg、129μmol)のアセトン(0.7mL、10mmol)中混合物を65℃で1時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(20.0mg)およびDIPEA(15.0μL、0.1mmol)のアセトン(0.3mL)中混合物を加えた。生成した混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をAcOH(2.0mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、冷凍乾燥させることによって、白色の固体を得た。固体を酢酸(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(6.5mg、純度100%)。C26H27ClFN3O8に対するMS m/z[M+H]+計算値:564.15;測定値:564。
(実施例4G)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
炭酸エチルクロロメチル(17.9mg、129μmol)およびNaI(19.4mg、129μmol)のアセトン(0.7mL、10mmol)中混合物を65℃で1時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(20.0mg)およびDIPEA(15.0μL、0.1mmol)のアセトン(0.3mL)中混合物を加えた。
生成した混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をAcOH(2.0mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、冷凍乾燥させることによって、白色の固体を得た。固体を酢酸(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(5.8mg、純度94%)。C25H25ClFN3O9に対するMS m/z[M+H]+計算値:566.13;測定値:566。
生成した混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をAcOH(2.0mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、冷凍乾燥させることによって、白色の固体を得た。固体を酢酸(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(5.8mg、純度94%)。C25H25ClFN3O9に対するMS m/z[M+H]+計算値:566.13;測定値:566。
(実施例4H)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−モルホリン−4−イルエチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−モルホリン−4−イルエチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(20.0mg、43μmol)、EDC(45.8μL、259μmol)およびHOBt水和物(39.6mg、259μmol)のDCM(0.5mL、8mmol)中混合物を室温で10分間撹拌した。4−モルホリンエタノール(41.8μL、345μmol)を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、TFA塩として、表題化合物を得た(14.1mg)。C27H30ClFN4O7に対するMS m/z[M+H]+計算値:577.18;測定値:577。
(実施例4I)
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(200mg、430μmol)、(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸クロロメチルエステル(193mg、860μmol)、NaI(129mg、860μmol)およびピリジン(136mg、1.7mmol)のDMF(5.0mL)中混合物を25℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を水の中に注ぎ入れ(30mL)、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)で精製することによって、無色の液体として表題化合物を得た(7mg)。LC−MS:651.1[M+H]+。1H NMR
(CD3OD, 400MHz): δ 0.95-0.97 (m, 6H), 2.06-2.14 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.08-4.11 (m, 1H), 4.22-4.24 (m, 2H), 4.38-4.40 (m, 1H), 5.78-5.91 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.18-7.22
(m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 5H).
(実施例4J)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
(CD3OD, 400MHz): δ 0.95-0.97 (m, 6H), 2.06-2.14 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.08-4.11 (m, 1H), 4.22-4.24 (m, 2H), 4.38-4.40 (m, 1H), 5.78-5.91 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.18-7.22
(m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 5H).
(実施例4J)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(200mg、430μmol)、炭酸イソプロピルクロロメチル(132mg、860μmol)、NaI(129mg、860μmol)およびピリジン(136mg、1.7mmol)のDMF(5.0mL)中混合物を25℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を水の中に注ぎ入れ(30mL)、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)で精製することによって、無色の液体として表題化合物を得た(10mg)。LC−MS:580[M+H]+。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 1.28 (d, J=6Hz, 6H), 3.37-3.39 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.22-4.24 (m, 2H), 4.38-4.40 (m, 1H), 5.78-5.91 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.22-7.18 (t, J=9Hz, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 5H).
(実施例4K)
(R)−2−(2−アミノアセトキシ)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]プロピオン酸エチルエステル
(実施例4K)
(R)−2−(2−アミノアセトキシ)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]プロピオン酸エチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(300.0mg、818mmol)および3−メトキシ−イソオキサゾール−5−カルボン酸(140.4mg、981μmol)のDMF(4.0mL、52mmol)中混合物に、室温で、HATU(373.2mg、981μmol)およびDIPEA(427μL、2.4mmol)を加えた。生成した混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(10.0mL)と水(2.0mL)との間に分配した。有機層を水で洗浄し(2×2.0mL)、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色がかった油を得た。油をフラッシュクロマトグラフィー(2×4g スタッカーカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮することによって、無色の油を得た。
油(28.8mg、58.5μmol)をDIPEA(30.6μL、176μmol)と合わせ、室温で、N−α−(t−ブトキシカルボニル)グリシン(12.3mg、70.2μmol)およびHATU(26.7mg、70.2μmol)のDMF(0.5mL、6mmol)中混合物に加えた。室温で一晩撹拌後、混合物をEtOAc(10.0mL)と水(2.0mL)との間に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、淡黄色がかった油を得た。次いで、油性残渣をDCM(0.2mL)中に溶解し、室温で30分間、1,4−ジオキサン(0.2mL、0.8mmol)中4.0M HClで処理した。混合物を濃縮し、生成した残渣を、EtOAc(3×2.0mL)と共に同時蒸発させることによって、白色の固体を得た。固体をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、冷凍乾燥させることによって、白色の固体のTFA塩として、表題化合物を得た(8mg)。C25H26ClFN4O7に対するMS m/z[M+H]+計算値:549.15;測定値:549。
(実施例4L)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−プロピオニルオキシプロピオン酸
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−プロピオニルオキシプロピオン酸
プロパノイルクロリド(7.3μL、84μmol)を、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(17.0mg、36.7μmol)およびDIPEA(12.8μL、73μmol)のDCM(0.5mL、8mmol)中混合物に加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、冷凍乾燥させることによって、白色の固体として表題化合物を得た(1.2mg)。C24H23ClFN3O7に対するMS m/z[M+H]+計算値:、520.12;測定値:520.1。
(実施例4M)
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
NaI(19.4mg、129μmol)および(S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸クロロメチルエステル(34.4mg、129μmol)のアセトン(0.5mL、7mmol)中混合物を65℃で1時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(20.0mg、43.1μmol)およびDIPEA(15.0μL、86.2μmol)のアセトン(0.3mL、4mmol)中溶液で処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、EtOAc(5.0mL)と水(2.0mL)との間に分配した。有機層を水(2.0mL)、飽和水性NaCl(2.0mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、
無色の油を得た。油を真空中で30分間さらに乾燥させ、次いで冷凍庫内で一晩保存した。次いで油を、室温で30分間、DCM/TFA(0.3mL)の1:1混合物で処理し、濃縮した。残渣をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、冷凍乾燥させることによって、白色の固体のTFA塩として表題化合物を得た(7.3mg)。C27H30ClFN4O8に対するMS m/z[M+H]+計算値:593.17;測定値:593.1。
無色の油を得た。油を真空中で30分間さらに乾燥させ、次いで冷凍庫内で一晩保存した。次いで油を、室温で30分間、DCM/TFA(0.3mL)の1:1混合物で処理し、濃縮した。残渣をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、冷凍乾燥させることによって、白色の固体のTFA塩として表題化合物を得た(7.3mg)。C27H30ClFN4O8に対するMS m/z[M+H]+計算値:593.17;測定値:593.1。
(実施例4N)
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−1−カルボキシ−2−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]エチルエステル
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−1−カルボキシ−2−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]エチルエステル
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(5.7mg、32.3μmol)およびHATU(12.3mg、32.3μmol)をDMA(1.0mL、11mmol)中で15分間撹拌した。(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(10.0mg、21.6μmol)およびDIPEA(11.3μL、64.7μmol)を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(2.7mg)。C28H30ClFN4O9に対するMS m/z[M+H]+計算値:621.17;測定値:621.3。
(実施例4O)
(S)−2−アミノプロピオン酸(R)−1−カルボキシ−2−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]エチルエステル
(S)−2−アミノプロピオン酸(R)−1−カルボキシ−2−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]エチルエステル
(S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸(12.2mg、64.7μmol)およびHATU(24.6mg、64.7μmol)を、DMA(1.0mL、11mmol)中で10分間撹拌した。(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(20.0mg、43.1μmol)およびDIPEA(22.5μL、129μmol)を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。1,4−ジオキサン(0.2mL、0.8mmol)中4.0M HClを加え、生成した混合物を1時間静置し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(3.9mg)。C24H24ClFN4O7に対するMS m/z[M+H]+計算値:535.13;測定値:535.4。
(実施例4P)
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−1−カルボキシ−2−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]エチルエステル
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−1−カルボキシ−2−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]エチルエステル
N−(t−ブトキシカルボニル)−L−バリン(14.0mg、64.7μmol)およびHATU(24.6mg、64.7μmol)を、DMA(1.0mL、11mmol)中で10分間撹拌した。(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(20.0mg、43.1μmol)およびDIPEA(22.5μL、129μmol)を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。1,4−ジオキサン(0.2mL、0.8mmol)中4.0M HClを加え、生成した混合物を1時間静置させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、TF
A塩として表題化合物を得た(3.5mg)。C26H28ClFN4O7に対するMS
m/z[M+H]+計算値:563.16;測定値:563.4。
A塩として表題化合物を得た(3.5mg)。C26H28ClFN4O7に対するMS
m/z[M+H]+計算値:563.16;測定値:563.4。
(実施例4Q)
(R)−2−(2−アミノアセトキシ)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]プロピオン酸
(R)−2−(2−アミノアセトキシ)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]プロピオン酸
N−α−(t−ブトキシカルボニル)グリシン(11.3mg、64.7μmol)およびHATU(24.6mg、64.7μmol)を、DMA(1.0mL、11mmol)中で10分間撹拌した。(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(20.0mg、43.1μmol)およびDIPEA(22.5μL、129μmol)を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。1,4−ジオキサン(0.2mL、0.8mmol)中4.0M HClを加え、生成した混合物を1時間静置させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(5.8mg)。C23H22ClFN4O7に対するMS
m/z[M+H]+計算値:521.12;測定値:521.6。
m/z[M+H]+計算値:521.12;測定値:521.6。
(実施例4R)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル
化合物(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチ
ル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(1.2g、3.0mmol)、EDC(742mg、3.9mmol)、HOBt(523mg、3.9mmol)および3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボン酸(468mg、3.3mmol)のDCM(20mL)中溶液に、窒素下でDIPEA(1.48mL、8.9mmol)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮乾燥させた。残渣をEtOAc(20mL)中に溶解し、0.5Nの水性HCl(10mL)、飽和水性NaHCO3(10mL)および飽和水性NaCl(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc、10:1〜3:1)で精製することによって、固体として化合物1を得た(970mg)。LC−MS:[M+H]+:492。
ル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(1.2g、3.0mmol)、EDC(742mg、3.9mmol)、HOBt(523mg、3.9mmol)および3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボン酸(468mg、3.3mmol)のDCM(20mL)中溶液に、窒素下でDIPEA(1.48mL、8.9mmol)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮乾燥させた。残渣をEtOAc(20mL)中に溶解し、0.5Nの水性HCl(10mL)、飽和水性NaHCO3(10mL)および飽和水性NaCl(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc、10:1〜3:1)で精製することによって、固体として化合物1を得た(970mg)。LC−MS:[M+H]+:492。
化合物1(970mg、2.0mmol)のMeOH(15mL)中溶液に、LiOH・H2O(248mg、5.9mmol)の水(3mL)中溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、不溶性の固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮することによって、黄色の固体を得た(780mg)。LC−MS:464[M+H]+。黄色の固体(200mg、430μmol)を2,6−ルチジン(460mg、4.3mmol)中に溶解し、炭酸1−クロロ−エチルエステルシクロヘキシルエステル(888mg、4.3mmol)を加えた。バイアルを密封し、次いで生成した混合物に、90℃で30分間、マイクロ波照射下での照射を行った。水(10mL)を加え、混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、0.5Nの水性HCl(4×5mL)および飽和水性NaCl(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(Gemini−C18、150×21.2mm、5μ、MeCN〜H2O(0.1%TFA);43%から43%)で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(7mg)。LC−MS:634[M+H]+。1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 1.28-1.37 (m, 6H), 1.54 (d, 3H), 1.70-1.73 (m, 2H),
1.84-1.87 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.19-4.20 (m, 2H), 4.38-4.50 (m, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 6.50 (m,
1H), 6.75 (t, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 4H).
(実施例5A)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
1.84-1.87 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.19-4.20 (m, 2H), 4.38-4.50 (m, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 6.50 (m,
1H), 6.75 (t, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 4H).
(実施例5A)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸(56.4mg、275μmol)を、DMF(852μL、11mmol)中でHCTU(154mg、371μmol)と合わせ、室温で15分間撹拌した。DIPEA(72μL、413μmol)および(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(50mg、0.1mmol)を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。EtOH(402μL、6.9mmol)、および水(1.1mL、1.1mmol)中の1M LiOHを加え、生成した混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(39.8mg、純度100%)。C25H21ClFN5O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:526.12;測定値:526.0。
(実施例5B)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
EDC(127mg、660μmol)およびHOBt(89mg、660μmol)を、5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸(150mg、330μmol)および(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル(68mg、330μmol)のDMF(10mL)中溶液に加えた。DIPEA(86mg、660μmol)を加え、生成した混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、混合物を飽和水性NaCl(2×30mL)で洗浄し、EtOAc(2×50mL)で抽出した
。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(67mg)。LC−MS:638.2[M+H]+。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.13 (s, 3H), 3.31-3.16 (m, 2H), 4.18-4.21 (q, 2H), 4.35 (br, 1H), 4.98-5.01 (m, 2H), 5.54 (br, 1H), 7.26-7.90 (m, 12H), 9.98 (s, 1H), 12.74 (s, 1H).
(実施例5C)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(67mg)。LC−MS:638.2[M+H]+。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.13 (s, 3H), 3.31-3.16 (m, 2H), 4.18-4.21 (q, 2H), 4.35 (br, 1H), 4.98-5.01 (m, 2H), 5.54 (br, 1H), 7.26-7.90 (m, 12H), 9.98 (s, 1H), 12.74 (s, 1H).
(実施例5C)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸(89.5mg、436μmol)を、DMF(1.0mL、13mmol)中のHCTU(244mg、589μmol)と合わせ、10分間撹拌した。(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(80.0mg、0.2mmol)およびDIPEA(0.1mL、0.7mmol)を加え、生成した混合物を一晩撹拌した。混合物をEtOAc(10.0mL)で希釈し、水(3.0mL)、飽和水性NaHCO3(2×3.0mL)、および飽和水性NaCl(3.0mL)で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色がかった固体を得た。固体の一部分(20mg)をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(1.6mg、純度100%)。C27H25ClFN5O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:554.15;測定値:554.4。
(実施例5D)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸イソブチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸イソブチルエステル
5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸(89.5mg、436μmol)を、DMF(1.0mL、13mmol)中のHCTU(244mg、589μmol)と合わせ、10分間撹拌した。(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(80.0mg、0.2mmol)およびDIPEA(0.1mL、0.7mmol)を加え、生成した混合物を一晩撹拌した。混合物をEtOAc(10.0mL)で希釈し、水(3.0mL)、飽和水性NaHCO3(2×3.0mL)、および飽和水性NaCl(3.0mL)で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色がかった固体を得た。固体の一部分(20mg)を、室温で一晩、イソブチルアルコール(170μL、1.8mmol)、および1,4−ジオキサン(36.0μL、144μmol)中の4.0M HClで処理した。混合物を濃縮し、残渣をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(1.6mg、純度100%)。C29H29ClFN5O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:582.18;測定値:582.4。
(実施例5E)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(200mg、38
0μmol)、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパン−1−オール(114mg、760μmol)、HOBT(103mg、760μmol)、EDC(145mg、760μmol)およびDIPEA(200mg、1.5mmol)のDMF(5.0mL)中混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水の中に注ぎ入れ(30mL)、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(20mg)。LC−MS:658[M+H]+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.44-3.40 (m, 2H), 4.25 (br, 2H), 4.58-4.61 (m, 3H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.41-7.55 (m, 8H), 7.84-7.92 (m, 3H).
(実施例5F)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
0μmol)、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパン−1−オール(114mg、760μmol)、HOBT(103mg、760μmol)、EDC(145mg、760μmol)およびDIPEA(200mg、1.5mmol)のDMF(5.0mL)中混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水の中に注ぎ入れ(30mL)、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(20mg)。LC−MS:658[M+H]+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.44-3.40 (m, 2H), 4.25 (br, 2H), 4.58-4.61 (m, 3H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.41-7.55 (m, 8H), 7.84-7.92 (m, 3H).
(実施例5F)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(200mg、335μmol)の乾燥DMF(6mL)中溶液に、酢酸ブロモメチル(76mg、503μmol)、NaI(101mg、670μmol)、および2,6−ジメチルピリジン(143mg、1.3mmol)を室温で少しずつ加えた。生成した混合物を室温で8時間撹拌した。水(12mL)を加え、混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(15mg)。LC−MS:597.7[M+H]+。1H NMR (CDCl3, 400MHz,) δ 2.02 (s, 3H), 3.37 (br, 2H), 4.22 (br, 2H), 4.38 (br, 1H), 5.78-6.02 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.50-7.91 (m, 7H), 8.15-8.17 (m, 2H).
(実施例5G)
酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
(実施例5G)
酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(200mg、335μmol)の乾燥DMF(6mL)中溶液に、酪酸クロロメチル(68mg、503μmol)、NaI(101mg、670μmol)、および2,6−ジメチルピリジン(143mg、1.3mmol)を室温で少しずつ加えた。生成した混合物を室温で8時間撹拌した。水(12mL)を加え、混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た(21mg)。LC−MS:625.9[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 0.84 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.45-1.56 (m, 2H), 2.29 (t,
J=7.3Hz, 2H), 3.31-3.17 (m, 2H), 4.18-4.35 (m, 2H), 4.35 (t, J=5.3Hz, 1H), 5.68-5.79 (m, 2H), 7.28 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.43-7.55 (m, 7H), 7.58 (dd, J=6.8, 2.6Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.6Hz, 2H), 9.98 (s, 1H), 12.76 (s, 1H).
(実施例5H)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
J=7.3Hz, 2H), 3.31-3.17 (m, 2H), 4.18-4.35 (m, 2H), 4.35 (t, J=5.3Hz, 1H), 5.68-5.79 (m, 2H), 7.28 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.43-7.55 (m, 7H), 7.58 (dd, J=6.8, 2.6Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.6Hz, 2H), 9.98 (s, 1H), 12.76 (s, 1H).
(実施例5H)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾ
ール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(200mg、335μmol)の乾燥DMF(10mL)中溶液に、炭酸エチルクロロメチル(69mg、503μmol)、NaI(101mg、670μmol)および2,6−ジメチルピリジン(143mg、1.3mmol)を室温で少しずつ加えた。生成した混合物を室温で8時間撹拌した。水(15mL)を加え、混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1〜1:100)で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(9.5mg)。LC−MS:627.9[M+H]+。1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 1.25 (t, J=7.1Hz, 3H)., 3.44 (br, 2H), 4.17-4.35 (m, 4H), 4.50 (s, 1H), 5.75-5.78 (m, 2H), 7.10 (t, J=9.3Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 7H), 7.87 (s, 2H), 8.37 (s, 1H).
(実施例5I)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
ール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(200mg、335μmol)の乾燥DMF(10mL)中溶液に、炭酸エチルクロロメチル(69mg、503μmol)、NaI(101mg、670μmol)および2,6−ジメチルピリジン(143mg、1.3mmol)を室温で少しずつ加えた。生成した混合物を室温で8時間撹拌した。水(15mL)を加え、混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1〜1:100)で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(9.5mg)。LC−MS:627.9[M+H]+。1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 1.25 (t, J=7.1Hz, 3H)., 3.44 (br, 2H), 4.17-4.35 (m, 4H), 4.50 (s, 1H), 5.75-5.78 (m, 2H), 7.10 (t, J=9.3Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 7H), 7.87 (s, 2H), 8.37 (s, 1H).
(実施例5I)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(200mg、335μmol)の乾燥DMF(6mL)中溶液に、炭酸イソプロピルクロロメチル(76mg、503μmol)、NaI(101mg、670μmol)および2,6−ジメチルピリジン(143mg、1.3mmol)を室温で少しずつ加えた。生成した混合物を室温で8時間撹拌した。水(12mL)を加え、混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(12.8mg)。LC−MS:641.9[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 1.21 (d, J=6.2Hz, 6H), 3.21-3.28 (m, 2H),
4.12-4.30 (m, 2H), 4.40-4.52 (m, 1H), 4.77-4.79 (m, 1H), 5.68-5.76 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.50-7.87 (m, 9H), 7.90 (d, J=7.7Hz, 2H),
9.98 (s, 1H), 12.76 (s, 1H).
(実施例5J)
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジ
ノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
4.12-4.30 (m, 2H), 4.40-4.52 (m, 1H), 4.77-4.79 (m, 1H), 5.68-5.76 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.50-7.87 (m, 9H), 7.90 (d, J=7.7Hz, 2H),
9.98 (s, 1H), 12.76 (s, 1H).
(実施例5J)
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジ
ノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(200mg、335μmol)の乾燥DMF(6mL)中溶液に、(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸クロロメチルエステル(112mg、503μmol)、NaI(101mg、670μmol)、2,6−ジメチルピリジン(143mg、1.3mmol)を室温で少しずつ加えた。生成した混合物を室温で8時間撹拌した。水(12mL)を加え、混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(8.4mg)。LC−MS:712.9[M+H]+。1H NMR: (MeOD, 400MHz) δ 0.85 (dd, J=14.1, 6.8Hz, 6H), 2.01-2.17 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.69 (s,
3H), 4.00 (d, J=5.9Hz, 1H), 4.23 (br, 2H), 4.42 (t, J=4.7Hz, 1H), 5.83 (dd, J=31.5, 5.6Hz, 2H), 7.19 (t, J=9.4Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 4H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.0Hz, 2H).
(実施例5K)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル
3H), 4.00 (d, J=5.9Hz, 1H), 4.23 (br, 2H), 4.42 (t, J=4.7Hz, 1H), 5.83 (dd, J=31.5, 5.6Hz, 2H), 7.19 (t, J=9.4Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 4H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.0Hz, 2H).
(実施例5K)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例6A)
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(69.3mg、450μmol)およびHCTU(186mg、450μmol)をDMF(1.9mL、24.5mmol)中で合わせ、室温で撹拌した。15分後、DIPEA(214μL、1.2mmol)および(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(150mg、0.4mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をEtOH(1.4mL、24.5mmol)中に溶解した。1.0M LiOHの水(2.0mL、2.0mmol)中溶液を加え、生成した混合物を40℃で3時間撹拌した。溶媒を加圧下で除去し、残渣を分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(110mg、純度100%)。C22H20ClFN4O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:475.11;測定値:475.1。
(実施例6B)
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(168mg、1.1mmol)およびHCTU(451mg、1.1mmol)をDMF(6.8mL、87.2mmol)中で合わせ、室温で撹拌した。15分後、DIPEA(570μL、3.3mmol)および(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(400mg、1.1mm
ol)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させることによって、表題化合物を得た。C24H24ClFN4O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:503.14;測定値:503.2。
ol)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させることによって、表題化合物を得た。C24H24ClFN4O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:503.14;測定値:503.2。
(実施例6C)
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−モルホリン−4−イルエチルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−モルホリン−4−イルエチルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−プロピオン酸(41.0mg、86μmol)、HOBt(70.0mg、518μmol)およびEDC(92μL、520μmol)をDCM(0.7mL、10mmol)中で合わせた。生成した溶液を10分間撹拌した。4−モルホリンエタノール(84μL、691μmol)を加え、反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した(約2時間)。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、精製することによって(逆相カラム)、TFA塩として表題化合物を得た(7.5mg、純度98%)。C28H31ClFN5O6に対するMS m/z[M+H]+計算値:588.19;測定値:588.1。
(実施例6D)
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸イソブチルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸イソブチルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(15.0mg、32μmol)をイソブチルアルコール(876μL
、9.5mmol)と合わせた。4M HClのジオキサン(282μL、1.1mmol)中溶液を加え、生成した混合物を室温で15分間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、生成物を凍結乾燥させることによって、白色の粉末のTFA塩として、表題化合物を得た(19mg、純度99%)。C26H28ClFN4O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:、531.17;測定値:531.1。
、9.5mmol)と合わせた。4M HClのジオキサン(282μL、1.1mmol)中溶液を加え、生成した混合物を室温で15分間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、生成物を凍結乾燥させることによって、白色の粉末のTFA塩として、表題化合物を得た(19mg、純度99%)。C26H28ClFN4O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:、531.17;測定値:531.1。
(実施例6E)
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(30.0mg、63μmol)、HOBt(26mg、190μmol)およびEDC(34μL、190μmol)をDCM(243μL、3.8mmol)中で合わせ、10分間撹拌した。4−ヒドロキシメチル−5−メチル−[1,3]ジオキソール−2−オン(66mg、0.5mmol)および4−メチルモルホリン(28μL、250μmol)を加え、生成した混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、茶色の油を得、これを分取HPLCで精製することによってTFA塩として表題化合物を得た(4.6mg、純度97%)。C27H24ClFN4O8に対するMS m/z[M+H]+計算値:587.13;測定値:587.1。
(実施例6F)
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2,2−ジフルオロプロピルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2,2−ジフルオロプロピルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(15.0mg、32μmol)、HOBt(12.8mg、95μmol)およびEDC(16.8μL、95μmol)をDCM(121μL、1.9mmol)中で合わせ、10分間撹拌した。2,2−ジフルオロプロパノール(24.3mg、253μmol)を加え、反応が完了するまで生成した混合物を室温で撹拌した(約48時間)。混合物を減圧下で蒸発させ、生成物を精製することによって(逆相カラム)、TFA塩として表題化合物を得た(13.8mg、純度96%)。C25H24ClF3N4O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:553.14;測定値:553.1。
(実施例6G)
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−メトキシエチルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−メトキシエチルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(10.0mg、21μmol)を、2−メトキシエタノール(0.1mL、1.3mmol)と合わせた。4M HClのジオキサン(53μL、0.2mmol)中溶液を加え、生成した混合物を室温で1時間撹拌した。LC/MSは、所望の生成物の質量を示した。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、精製することによって(逆相カラム)、白色の固体のTFA塩として表題化合物を得た(2.7mg、純度95%)。C25H26ClFN4O6に対するMS m/z[M+H]+計算値:、533.15;測定値:533.1。
(実施例6H)
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸3−アセチル−5−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)−N’−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]ピラゾール−1−イルメチルエステル
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸3−アセチル−5−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)−N’−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]ピラゾール−1−イルメチルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(95.5mg、0.2mmol)をアセトン(886μL、12.1mmol)中に溶解した。Et3N(70μL、503μmol)および(S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸クロロメチルエステル(56.1mg、211μmol)を加え、生成した混合物を60℃で6時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、フラッシュクロマトグラフィー(flashy chromatography)(順相;MeOH:EtOAc=0:50)を使用して残渣を精製した。純粋な画分を収集し、濃縮し、次いでMeCN(630μL、12.1mmol)中に溶解した。4.0M HClの1,4−ジオキサン(503μL、2.0mmol)中溶液を加え、生成した混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去することによって、表題化合物を得た(90mg)。
(実施例6I)
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸3−アセチル−5−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)−N’−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]ピラゾール−1−イルメチルエステル
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸3−アセチル−5−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)−N’−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]ピラゾール−1−イルメチルエステル
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸3−アセチル−5−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)−N’−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]ピラゾール−1−イルメチルエステル(21.0mg、35μmol)をDCM(134μL、2.1mmol)およびEt3N(15μL、0.1mmol)と合わせた。クロロギ酸メチル(2.7μL、35μmol)を
加え、混合物を室温で20分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(0.7mg)。C30H33ClFN5O9に対するMS m/z[M+H]+計算値:662.20;測定値:662.1。
加え、混合物を室温で20分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(0.7mg)。C30H33ClFN5O9に対するMS m/z[M+H]+計算値:662.20;測定値:662.1。
(実施例6J)
イソ酪酸(R)−2−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−1−カルボキシエチルエステル
イソ酪酸(R)−2−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−1−カルボキシエチルエステル
塩化イソブチリル(23.4μL、221.1μmol)および(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(10.5mg、22.1μmol)をTHF(108μL、1.3mmol)中で合わせ、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(4.9mg)。C26H26ClFN4O6に対するMS
m/z[M+H]+計算値:545.15;測定値:545.1。
m/z[M+H]+計算値:545.15;測定値:545.1。
(実施例6K)
3−メチル酪酸(R)−2−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−1−カルボキシエチルエステル
3−メチル酪酸(R)−2−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−1−カルボキシエチルエステル
イソバレリルクロリド(51.4μL、421.2μmol)および(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(20.0mg、42.1μmol)をTHF(205μL、2.5mmol)中で合わせ、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を精製することによって(逆相HPLCカラム)、TFA塩として表題化合物を得た(11.8mg)。C27H28ClFN4O
6に対するMS m/z[M+H]+計算値:559.17;測定値:559.1。
6に対するMS m/z[M+H]+計算値:559.17;測定値:559.1。
(実施例6L)
(R)−2−アセトキシ−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]プロピオン酸
(R)−2−アセトキシ−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]プロピオン酸
塩化アセチル(30μL、421.2μmol)および(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(20.0mg、42.1μmol)をTHF(205μL、2.5mmol)中で合わせ、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を精製することによって(逆相HPLCカラム)、TFA塩として表題化合物を得た(12.2mg)。C24H22ClFN4O6に対するMS m/z[M+H]+計算値:517.12;測定値:517.2。
(実施例6M)
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸3−ジメチルアミノプロピルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸3−ジメチルアミノプロピルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(10.0mg、21μmol)を、DCM(0.2mL、3mmol)中でHOBt(17.1mg、126μmol)およびEDC(22μL、130μmol)と合わせ、10分間撹拌した。3−ジメチルアミノ−1−プロパノール(19.9μL、168μmol)を加え、生成した混合物を室温で撹拌し、完了までモニターした(約4時間)。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、残渣を分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(6.4mg)。C27H31
ClFN5O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:560.20;測定値:560.1。
ClFN5O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:560.20;測定値:560.1。
(実施例6N)
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸4−ジメチルアミノブチルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸4−ジメチルアミノブチルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(10.0mg、21μmol)を、DCM(0.2mL、3mmol)中でHOBt(17.1mg、126μmol)およびEDC(22μL、130μmol)と合わせ、10分間撹拌した。4−ジメチルアミノ−1−ブタノール(22.4μL、168μmol)を加え、生成した混合物を室温で撹拌し、完了までモニターした(約4時間)。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、残渣を分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(4.2mg)。C28H33ClFN5O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:574.22;測定値:574.1。
(実施例6O)
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸3−モルホリン−4−イル−プロピルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸3−モルホリン−4−イル−プロピルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(10.0mg、21μmol)をDCM(0.2mL、3mmol)中でHOBt(17.1mg、126μmol)およびEDC(22μL、130μmol)と合わせ、10分間撹拌した。3−モルホリノプロパノール(24.5mg、168μmol)を加え、生成した混合物を室温で撹拌し、完了までモニターした(約4時間
)。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、残渣を分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(4.9mg)。C29H33ClFN5O6に対するMS m/z[M+H]+計算値:602.21;測定値:602.1。
)。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、残渣を分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(4.9mg)。C29H33ClFN5O6に対するMS m/z[M+H]+計算値:602.21;測定値:602.1。
(実施例6P)
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−ジメチルアミノエチルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−ジメチルアミノエチルエステル
表題化合物は以下の通り調製することができる:(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(10.0mg、21μmol)を、DCM(0.2mL、3mmol)中でHOBt(17.1mg、126μmol)およびEDC(22μL、130μmol)と合わせ、10分間撹拌した。N,N−ジメチルアミノエタノール(16.9μL、168μmol)を加え、生成した混合物を室温で撹拌し、完了までモニターした。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、残渣を分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た。
(実施例6Q)
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸4−モルホリン−4−イル−ブチルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸4−モルホリン−4−イル−ブチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例6R)
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−2−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−ビフェニル−4−イルメチルヒドラジノ]−1−イソブトキシカルボニルエチルエステル
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−2−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−ビフェニル−4−イルメチルヒドラジノ]−1−イソブトキシカルボニルエチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例6S)
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸3−アセチル−5−[N’−ビフェニル−4−イルメチル−N’−((R)−2−ヒドロキシ−2−イソブトキシカルボニルエチル)ヒドラジノカルボニル]ピラゾール−1−イルメチルエステル
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸3−アセチル−5−[N’−ビフェニル−4−イルメチル−N’−((R)−2−ヒドロキシ−2−イソブトキシカルボニルエチル)ヒドラジノカルボニル]ピラゾール−1−イルメチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例6T)
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−2−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−ビフェニル−4−イルメチルヒドラジノ]−1−エトキシカルボニルエチルエステル
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−2−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−ビフェニル−4−イルメチルヒドラジノ]−1−エトキシカルボニルエチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例6U)
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸3−アセチル−5−[N’−ビフェニル−4−イルメチル−N’−((R)−2−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシエチル)ヒドラジノカルボニル]ピラゾール−1−イルメチルエステル
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸3−アセチル−5−[N’−ビフェニル−4−イルメチル−N’−((R)−2−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシエチル)ヒドラジノカルボニル]ピラゾール−1−イルメチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例6V)
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例6W)
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例6X)
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2−ホスホノオキシメチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸イソブチルエステル
(R)−3−[N’−(5−アセチル−2−ホスホノオキシメチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸イソブチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例7A)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−
N’−(2−トリチル−2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(30.0mg、44μmol)を、アセトン(0.4mL、5mmol)中で4−クロロメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン(9.9mg、66μmol)およびDIPEA(15.4μL、89μmol)と合わせた。混合物を56℃で一晩維持した。混合物を濃縮し、残渣を、室温で1時間、DCM(0.2mL)、ならびにジオキサンおよびDCM(0.2mL)の混合物中の2M HClと合わせた。混合物を濃縮し、残渣を50%水/AcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、白色の固体のTFA塩として表題化合物を得た(3.3mg)。C23H20ClFN6O7に対するMS m/z[M+H]+計算値:547.11;測定値:547。
N’−(2−トリチル−2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(30.0mg、44μmol)を、アセトン(0.4mL、5mmol)中で4−クロロメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン(9.9mg、66μmol)およびDIPEA(15.4μL、89μmol)と合わせた。混合物を56℃で一晩維持した。混合物を濃縮し、残渣を、室温で1時間、DCM(0.2mL)、ならびにジオキサンおよびDCM(0.2mL)の混合物中の2M HClと合わせた。混合物を濃縮し、残渣を50%水/AcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、白色の固体のTFA塩として表題化合物を得た(3.3mg)。C23H20ClFN6O7に対するMS m/z[M+H]+計算値:547.11;測定値:547。
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
(実施例7B)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2−トリチル−2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(42.4mg、63μmol)を、DCM(0.7mL、10mmol)中でEDC(66.5μL、376μmol)およびHOBt水和物(57.5mg、376μmol)と合わせ、室温で10分間撹拌した。2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−プロパノール(75.2mg、501μmol)を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を室温でDCM(0.4mL、6mmol)中に溶解し、2時間、1,4−ジオキサン(0.2mL、0.8mmol)中4.0M
HClで処理した。混合物を濃縮し、残渣をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、冷凍乾燥することによって、白色の固体のTFA塩として表題化合物を得た(8.3mg)。C21H17ClF6N6O4に対するMS m/z[M+H]+計算値:567.09;測定値:567。
HClで処理した。混合物を濃縮し、残渣をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、冷凍乾燥することによって、白色の固体のTFA塩として表題化合物を得た(8.3mg)。C21H17ClF6N6O4に対するMS m/z[M+H]+計算値:567.09;測定値:567。
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン
酸2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルエステルとして存在することができることに注意されたい。
酸2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルエステルとして存在することができることに注意されたい。
(実施例7C)
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸5−[N’−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−((R)−2−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシエチル)−ヒドラジノカルボニル]テトラゾール−2−イルメチルエステル
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸5−[N’−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−((R)−2−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシエチル)−ヒドラジノカルボニル]テトラゾール−2−イルメチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2−トリチル−2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル(15.1mg、21.4μmol)を、DCM(0.2mL、3mmol)および1,4−ジオキサン(0.1mL、0.4mmol)中の4.0M HClの混合物の中で、室温で1時間撹拌し、次いで濃縮した。これに、アセトン(0.5mL)中のCs2CO3(14.0mg、42.8μmol)、およびアセトン(0.5μL、7μmol)中、60℃で1時間撹拌した(S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸クロロメチルエステル(17.1mg、64.2μmol)およびNaI(9.6mg、64.2μmol)の混合物を加えた。生成した混合物を60℃で4時間撹拌し、次いで濃縮した。TFA(0.1mL、1mmol)およびDCM(0.1mL、2mmol)を残渣に加え、室温で1時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、白色の固体のTFA塩として表題化合物を得た(4.3mg)。C26H31ClFN7O6に対するMS m/z[M+H]+計算値:、592.20;測定値:592.4。
さらに、表題化合物の位置異性体、(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸5−[N’−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−((R)−2−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシエチル)ヒドラジノカルボニル]テトラゾール−1−イルメチルエステルもまた白色の固体のTFA塩として生成されたことが判明した(2.7mg):
両方の位置異性体を単離し、NMR、HPLC、およびLCMSで特徴づけた。
(実施例7D)
酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
酪酸クロロメチル(6.8μL、54.5μmol)およびNaI(8.2mg、54.5μmol)のアセトン(0.5mL、7mmol)中混合物を、60℃で1時間撹拌し、次いでこれを、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2−トリチル−2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(12.3mg、18.2μmol)およびDIPEA(4.8μL、27.2μmol)のアセトン(0.5mL)中混合物に加えた。生成した混合物を40℃で2時間撹拌し、濃縮し、EtOAc(10mL)と水(2mL)との間に分配した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。1,4−ジオキサン(40.0μL、160μmol)中4.0M HClをMeCN(0.2mL、4mmol)中で加え、生成した混合物を室温で20分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(1.3mg)。C23H24ClFN6O6に対するMS m/z[M+H]+計算値:535.14;測定値:535.1。
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態で、例えば、酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
(実施例7E)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
リチウム(R)−3−(2−(1−アリル−1H−テトラゾール−5−カルボニル)−1−((5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)ヒドラジニル)−2−ヒドロキシプロパノエート(300mg、624μmol)のDMF(3mL)中溶液に、窒素下、0℃で、酢酸ブロモメチル(144mg、936μmol)、NaI(140mg、936μmol)および2,6−ルチジン(134mg、1.2mmol)を滴加した。生成した混合物を3.5時間撹拌し、次いで水の中に注ぎ入れた(30mL)。生成した溶液をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(PE:EtOAc〜1:2)で精製することによって、黄色の油として化合物1を得た(170mg)。LC−MS:547[M+H]+。
化合物1(80mg、146μmol)の乾燥DCM(3mL)中溶液に、Pd(PPh3)4(50mg、43.9μmol)、トリエチルシラン(51mg、439μmol)およびAcOH(26mg、439μmol)を加えた。生成した混合物を窒素下、室温で30時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC[Gemini−C18、150×21.2mm、5μ;MeCN〜H2O(0.1%TFA)43%から43%]で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(10mg)。LC−MS:507[M+H]+。1H NMR (CDCl3): δ 1.27 (s, 3H), 3.41-3.53 (m, 2H), 4.21-4.24 (dd, 2H), 4.51-4.53 (t, 1H), 5.68-5.75 (dd, 2H), 7.05-7.09 (t, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.36-7.38 (dd, 1H), 7.48 (s, 4H), 8.84 (s, 1H).
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
(実施例7F)
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
(実施例7G)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
リチウム(R)−3−(2−(1−アリル−1H−テトラゾール−5−カルボニル)−1−((5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)ヒドラジニル)−2−ヒドロキシプロパノエート(250mg、526μmol)の炭酸イソプロピルクロロメチル(2mL)中溶液に、NaI(113mg、1.1mmol)および2,6−ルチジン(158mg、1.1mmol)を加えた。生成した混合物を80℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、次いで水の中に注ぎ入れた(10mL)。生成した溶液をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1〜4:1〜3:1)で精製することによって、無色の油として化合物1を得た(165mg)。LC−MS:591[M+H]+。
化合物1(150mg、254μmol)の乾燥DCM(5mL)中溶液に、Pd(PPh3)4(88mg、76μmol)、トリエチルシラン(148mg、1.3mmo
l)およびAcOH(76mg、1.3mmol)を加えた。生成した混合物を窒素下、室温で2日間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC[Gemini−C18、150×21.2mm、5μ;MeCN〜H2O(0.1%TFA)50%から80%]で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(15mg)。LC−MS:551[M+H]+。1H NMR (CDCl3) δ 1.25-1.29 (d, 6H), 3.44-3.56 (m, 2H), 4.23-4.31 (dd, 2H), 4.54-4.56 (t, 1H), 4.85-4.91 (m, 1H),
5.74 (s, 2H), 7.04-7.08 (t, 1H), 7.23-7.25(m, 1H), 7.35-7.36(m, 1H),
7.46 (s, 4H), 9.06 (s, 1H).
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
l)およびAcOH(76mg、1.3mmol)を加えた。生成した混合物を窒素下、室温で2日間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC[Gemini−C18、150×21.2mm、5μ;MeCN〜H2O(0.1%TFA)50%から80%]で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(15mg)。LC−MS:551[M+H]+。1H NMR (CDCl3) δ 1.25-1.29 (d, 6H), 3.44-3.56 (m, 2H), 4.23-4.31 (dd, 2H), 4.54-4.56 (t, 1H), 4.85-4.91 (m, 1H),
5.74 (s, 2H), 7.04-7.08 (t, 1H), 7.23-7.25(m, 1H), 7.35-7.36(m, 1H),
7.46 (s, 4H), 9.06 (s, 1H).
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
(実施例7H)
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−1−カルボキシ−2−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]エチルエステル
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−1−カルボキシ−2−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]エチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−1−カルボキシ−2−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]エチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
(実施例7I)
(R)−2−アセトキシ−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]プロピオン酸
(R)−2−アセトキシ−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]プロピオン酸
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、(R)−2−アセトキシ−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]プロピオン酸として存在することができることに注意されたい。
(実施例7J)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
リチウム(R)−3−(2−(1−アリル−1H−テトラゾール−5−カルボニル)−1−((5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)ヒドラジニル)−2−ヒドロキシプロパノエート(250mg、526μmol)の炭酸エチルクロロメチル(2mL)中懸濁液に、NaI(158mg、1.1mmol)および2,6−ルチジン(113mg、1.1mmol)を加えた。生成した混合物を50℃で4時間撹拌し、室温に冷却し、次いで水の中に注ぎ入れた(10mL)。生成した溶液をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=4:1〜3:1〜2:1)で精製することによって、黄色の固体として化合物1を得た(170mg)。LC−MS:577[M+H]+。
化合物1(160mg、277μmol)の乾燥DCM(5mL)中溶液に、Pd(PPh3)4(96mg、83μmol)、トリエチルシラン(161mg、1.4mmol)およびAcOH(83mg、1.4mmol)を加えた。生成した混合物を、窒素下、室温で2日間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC[Gemini−C18、150×21.2mm、5μ;MeCN〜H2O(0.1%TFA)50%から
60%]で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(7mg)。LC−MS:537[M+H]+。1H NMR (CDCl3) δ 1.28-1.33 (t, 3H), 3.47-3.50 (t, 2H), 4.21-4.24 (m, 4H), 4.50-4.52 (t, 1H), 5.72-5.77 (dd, 2H),
7.06-7.11 (t, 1H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.28-7.38(m, 1H), 7.49 (s, 4H),
8.69 (s, 1H).
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
60%]で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(7mg)。LC−MS:537[M+H]+。1H NMR (CDCl3) δ 1.28-1.33 (t, 3H), 3.47-3.50 (t, 2H), 4.21-4.24 (m, 4H), 4.50-4.52 (t, 1H), 5.72-5.77 (dd, 2H),
7.06-7.11 (t, 1H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.28-7.38(m, 1H), 7.49 (s, 4H),
8.69 (s, 1H).
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
(実施例7K)
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
(R)−3−[N’−(1−アリル−1H−テトラゾール−5−カルボニル)−N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸およびメタン(200mg、421μmol)のTHF(5mL)中懸濁液に、(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸クロロメチルエステル(1.88g、8.42mmol)、NaI(126mg、842μmol)および2,6−ルチジン(90mg、842μmol)を加えた。混合物を窒素下で30時間還流させ、次いで室温に冷却し、水の中に注ぎ入れた(20mL)。混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc、5:1〜4:1〜3:1)で精製することによって、黄色の油として化合物1を得た(110mg)。LC−MS:662[M+H]+。
化合物1(110mg、166μmol)の乾燥DCM(3mL)中溶液に、Pd(PPh3)4(57mg、50μmol)、Et3SiH(97mg、831μmol)およびAcOH(50mg、831μmol)を加えた。混合物を窒素下、室温で2日間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(Gemini−C18、150×21.2mm、5μ、MeCN〜H2O(0.1%TFA);50%から60%)で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(20mg)。LC−MS:62
2[M+H]+。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.02-1.05 (d, 6H), 2.06-2.09
(m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.23-4.37 (dd, 2H), 4.42 (s,
1H), 4.70 (t, 1H), 5.27-5.28 (d, 1H), 5.69-5.74 (dd, 2H), 7.06-7.08
(m, 1H). 7.24-7.26(m, 1H), 7.34-7.34 (d, 1H),7.42-7.44 (dd, 2H), 7.50-7.52 (dd, 2H).
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
2[M+H]+。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.02-1.05 (d, 6H), 2.06-2.09
(m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.23-4.37 (dd, 2H), 4.42 (s,
1H), 4.70 (t, 1H), 5.27-5.28 (d, 1H), 5.69-5.74 (dd, 2H), 7.06-7.08
(m, 1H). 7.24-7.26(m, 1H), 7.34-7.34 (d, 1H),7.42-7.44 (dd, 2H), 7.50-7.52 (dd, 2H).
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
(実施例7L)
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−プロピオニルオキシプロピオン酸
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−プロピオニルオキシプロピオン酸
プロピオニルクロリド(24mg、55μmol)を、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(6.1mg。66μmol)およびDCM(2mL)の混合物に加え、生成した混合物を室温で1時間撹拌した。次いで混合物を60℃に1時間加熱した。次いで、反応を停止し、混合物を濃縮し、分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(1mg)。C21H20ClFN6O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:491.12;測定値:491.2。
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−プロピオニルオキシプロピオン酸として存在することができることに注意されたい。
(実施例7M)
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−1−カルボキシ−2−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]エチルエステル
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−1−カルボキシ−2−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]エチルエステル
(S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタン酸(12.9mg、73μmol)を、DCM(2mL)中で、HOBt(12.4mg、92μmol)およびEDC(11.4mg、73μmol)と合わせ、15分間撹拌した。(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(26.6mg、61μmol)および4−メチルモルホリン(7.4mg、73μmol)を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(6mg)。C25H27ClFN7O7に対するMS m/z[M+H]+計算値:592.16;測定値:592.2。
本明細書中で説明されているように、このような化合物は、互変異性体形態、例えば、(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−1−カルボキシ−2−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]エチルエステルとして存在することができることに注意されたい。
(実施例8A)
(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−プロピオニルオキシプロピオン酸
(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−プロピオニルオキシプロピオン酸
プロパノイルクロリド(3.5μL、40μmol)を、(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−オキソ−2−フェニルエチルエステル(20.0mg、36.4μmol)およびEt3N(12.7μL、90.9μmol)のDCM(0.5mL、8mmol)中混合物に加えた。生成した混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン=0〜100%)で精製することによって、固体を得た(15.5mg)。固体をAcOH
(1.5mL、26mmol)中に溶解した。亜鉛(119mg、1.8mmol)を加え、生成した混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、亜鉛粉末をAcOH(0.5mL)で洗浄した。合わせた洗浄液を逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(3.9mg)。C23H22ClN3O7に対するMS m/z[M+H]+計算値:488.11;測定値:488.3。
(1.5mL、26mmol)中に溶解した。亜鉛(119mg、1.8mmol)を加え、生成した混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、亜鉛粉末をAcOH(0.5mL)で洗浄した。合わせた洗浄液を逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(3.9mg)。C23H22ClN3O7に対するMS m/z[M+H]+計算値:488.11;測定値:488.3。
(実施例8B)
3−メチル酪酸(R)−1−カルボキシ−2−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]エチルエステル
3−メチル酪酸(R)−1−カルボキシ−2−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]エチルエステル
イソバレリル(Isovalery)クロリド(15.5μL、127μmol)を、(R)−
3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(25.0mg、58μmol)およびEt3N(40.3μL、289μmol)のDCM(0.5mL、8mmol)中混合物に加えた。生成した混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣をMeOH(1.0mL)中で飽和水性NaHCO3(10:90、NaHCO3:水、0.1mL、0.1mmol)と合わせ、15分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(2.4mg)。C25H26ClN3O7に対するMS m/z[M+H]+計算値:516.15;測定値:516.5。
3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(25.0mg、58μmol)およびEt3N(40.3μL、289μmol)のDCM(0.5mL、8mmol)中混合物に加えた。生成した混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣をMeOH(1.0mL)中で飽和水性NaHCO3(10:90、NaHCO3:水、0.1mL、0.1mmol)と合わせ、15分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(2.4mg)。C25H26ClN3O7に対するMS m/z[M+H]+計算値:516.15;測定値:516.5。
(実施例8C)
(R)−3−[N’−(3−アセトキシメトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)−N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
(R)−3−[N’−(3−アセトキシメトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)−N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
酢酸ブロモメチル(16.0μL、164μmol)およびNaI(24.5mg、164μmol)のアセトン(2.0mL、27mmol)中混合物を、60℃で1時間撹
拌し、次いで室温に冷却した。(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−オキソ−2−フェニルエチルエステル(30.0mg、54.5μmol)およびEt3N(38.0μL、273μmol)のアセトン(1mL)中混合物を次いで加えた。生成した混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、AcOH(2mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥することによって、固体を得た(19.2mg)。固体を、AcOH(1.0mL、18mmol)中の亜鉛(178mg、2.7mmol)と合わせ、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させ、AcOH(1.5mL)中に溶解し、逆相分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(3.8mg)。C23H22ClN3O8に対するMS
m/z[M+H]+計算値:504.11;測定値:504.0。
拌し、次いで室温に冷却した。(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−オキソ−2−フェニルエチルエステル(30.0mg、54.5μmol)およびEt3N(38.0μL、273μmol)のアセトン(1mL)中混合物を次いで加えた。生成した混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、AcOH(2mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥することによって、固体を得た(19.2mg)。固体を、AcOH(1.0mL、18mmol)中の亜鉛(178mg、2.7mmol)と合わせ、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させ、AcOH(1.5mL)中に溶解し、逆相分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(3.8mg)。C23H22ClN3O8に対するMS
m/z[M+H]+計算値:504.11;測定値:504.0。
(実施例8D)
酪酸5−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)−N’−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]イソオキサゾール−3−イルオキシメチルエステル
酪酸5−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)−N’−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]イソオキサゾール−3−イルオキシメチルエステル
酪酸クロロメチル(20.5μL、164μmol)およびNaI(24.5mg、164μmol)のアセトン(2.0mL、27mmol)中混合物を60℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却し、(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−オキソ−2−フェニルエチルエステル(30.0mg、54.5μmol)およびEt3N(38.0μL、273μmol)のアセトン(1mL)中混合物に加えた。生成した混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、AcOH(2mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させた。亜鉛(178mg、2.7mmol)およびAcOH(1.0mL、18mmol)を加え、生成した混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(2.5mg)。C25H26ClN3O8に対するMS m/z[M+H]+計算値:、532.14;測定値:532.2。
(実施例8E)
(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−エトキシカルボニルオキシメトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−エトキシカルボニルオキシメトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
炭酸エチルクロロメチル(22.7mg、164μmol)およびNaI(24.5mg、164μmol)のアセトン(2.0mL、27mmol)中混合物を、60℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却し、(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−オキソ−2−フェニルエチルエステル(30.0mg、54.5μmol)および炭酸セシウム(17.8mg、0.054.5μmol)のアセトン(1mL)中混合物に加えた。生成した混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、AcOH(2mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。所望の画分を合わせ、濃縮した。亜鉛(178mg、2.7mmol)およびAcOH(1.0mL、18mmol)を加え、生成した混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(2.2mg)。C24H24ClN3O9に対するMS m/z[M+H]+計算値:534.12;測定値:534.3。
(実施例8F)
(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
炭酸イソプロピルクロロメチル(15.6mg、102μmol)およびNaI(15.3mg、102μmol)のアセトン(0.7mL、10mmol)中混合物を65℃で1時間撹拌し、次いで、アセトン(0.4mL、5mmol)中に室温で溶解し、炭酸セシウム(13.0mg、40μmol)で処理した(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボ
ニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−オキソ−2−フェニルエチルエステル(20.0mg、36.4μmol)を加えた。次いで生成した混合物を40℃で1時間加熱した。DIPEA(0.2mL、1mmol)を加え、加熱を1時間継続した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をEtOAc(10.0mL)と水(2.0mL)との間に分配した。有機層を飽和水性NaHCO3(3.0mL)、飽和水性NaCl(3.0mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。亜鉛(90.8mg、1.4mmol)およびAcOH(0.5mL、9mmol)を加え、生成した混合物を室温で1時間撹拌した。固体をAcOH(1.0mL)で洗浄し、次いで濾過した。濾液を合わせ、逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(3.8mg)。C25H26ClN3O9に対するMS m/z[M+H]+計算値:548.14;測定値:548.5。
ニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−オキソ−2−フェニルエチルエステル(20.0mg、36.4μmol)を加えた。次いで生成した混合物を40℃で1時間加熱した。DIPEA(0.2mL、1mmol)を加え、加熱を1時間継続した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をEtOAc(10.0mL)と水(2.0mL)との間に分配した。有機層を飽和水性NaHCO3(3.0mL)、飽和水性NaCl(3.0mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。亜鉛(90.8mg、1.4mmol)およびAcOH(0.5mL、9mmol)を加え、生成した混合物を室温で1時間撹拌した。固体をAcOH(1.0mL)で洗浄し、次いで濾過した。濾液を合わせ、逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(3.8mg)。C25H26ClN3O9に対するMS m/z[M+H]+計算値:548.14;測定値:548.5。
(実施例8G)
(R)−3−{N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸
(R)−3−{N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[3−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメトキシ)−イソオキサゾール−5−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸
4−クロロメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン(11.9μL、109μmol)およびNaI(16.4mg、109μmol)のアセトン(2.0mL、27mmol)中混合物を、60℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却し、(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−オキソ−2−フェニルエチルエステル(20.0mg、36.4μmol)および炭酸セシウム(14.2mg、43.6μmol)のアセトン(1mL)中混合物に加えた。生成した混合物を60℃で2時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=0〜100%)で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮した。亜鉛(178mg、2.7mmol)およびAcOH(1.0mL、18mmol)を加え、生成した混合物を室温で2時間撹拌した。固体をAcOH(0.5mL)で洗浄し、次いで濾過した。濾液を合わせ、逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(2.8mg)。C25H22ClN3O9に対するMS m/z[M+H]+計算値:544.10;測定値:544.5。
(実施例8H)
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸5−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)−N’−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]イソオキサゾール−3−イルオキシメチルエステル
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸5−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)−N’−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]イソオキサゾール−3−イルオキシメチルエステル
(S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸クロロメチルエステル(52.8mg、198μmol)およびNaI(29.8mg、198μmol)のアセトン(1.0mL、14mmol)中混合物を65℃で1時間加熱し、次いで(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−オキソ−2−フェニルエチルエステル(36.4mg、66.2μmol)および炭酸セシウム(25.9mg、79.4μmol)を加えた。生成した混合物を65℃で3時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した(EtOAc/ヘキサン=0〜100%)。亜鉛(216mg、3.3mmol)およびAcOH(1.0mL、18mmol)を加え、生成した混合物を室温で1時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーションで濃縮した。TFA(0.1mL、1mmol)およびDCM(0.1mL、2mmol)を加え、混合物を30分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をAcOH(1.5mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(3.0mg)。C26H29ClN4O8に対するMS m/z[M+H]+計算値:561.17;測定値:561.2。
(実施例8I)
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−1−カルボキシ−2−[N−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]エチルエステル
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−1−カルボキシ−2−[N−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]エチルエステル
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(9.6mg、54.5μmo
l)およびHATU(23.5mg、62μmol)をDCM(1.0mL、16mmol)中で10分間撹拌した。(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−オキソ−2−フェニルエチルエステル(20.0mg、36.4μmol)およびDIPEA(31.7μL、182μmol)を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=0〜100%)で精製した。亜鉛(119mg、1.8mmol)およびAcOH(0.5mL、9mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、濾過した。固体をAcOH(1mL)で洗浄し、濾過した。合わせた濾液を逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(0.8mg)。C27H29ClN4O9に対するMS m/z[M+H]+計算値:、589.16;測定値:589.3。
l)およびHATU(23.5mg、62μmol)をDCM(1.0mL、16mmol)中で10分間撹拌した。(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸2−オキソ−2−フェニルエチルエステル(20.0mg、36.4μmol)およびDIPEA(31.7μL、182μmol)を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=0〜100%)で精製した。亜鉛(119mg、1.8mmol)およびAcOH(0.5mL、9mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、濾過した。固体をAcOH(1mL)で洗浄し、濾過した。合わせた濾液を逆相分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(0.8mg)。C27H29ClN4O9に対するMS m/z[M+H]+計算値:、589.16;測定値:589.3。
(実施例8J)
(S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸5−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)−N’−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]イソオキサゾール−3−イルオキシメチルエステル
(S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸5−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)−N’−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]イソオキサゾール−3−イルオキシメチルエステル
(R)−3−[N’−t−ブトキシカルボニル−N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−プロピオン酸(406mg、965μmol)をDMF(5mL)中に溶解した。炭酸カリウム(333mg、2.4mmol)を加え、続いて2−ブロモ−1−フェニルエタノン(230mg、1.2mmol)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を精製した(コンビフラッシュ順相カラム)。清浄な画分を収集し、合わせて、化合物1を得た(280mg)。
化合物1(200mg、371μmol)をMeCN(3mL)中に溶解した。4.0M HClのジオキサン(928μL、3.7mmol)中溶液を加え、生成した混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣である化合物2を、あらゆるさらなる精製なしに次のステップで使用した。
3−((S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチルブチリルオキシメトキシ)イソオキサゾール−5−カルボン酸(44.1mg、123μmol)およびHATU(78mg、205μmol)をDMF(1mL)中で合わせ、室温で15分間撹拌した。化合物2(45mg、103μmol)およびDIPEA(54μL、307μmol)を加え、生成した混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を精製した(コンビフラッシュ順相カラム)。清浄な画分を収集し、合わせて、化合物3を得た(41mg)。
化合物3(41mg、53μmol)をAcOH(1mL)中に溶解し、亜鉛(172mg、2.6mmol)を加えた。反応が完了するまで混合物を室温で45分間から1時間撹拌した。亜鉛を濾別し、溶液を精製することによって(逆相カラム)、表題化合物を得た(7mg)。C31H37ClN4O10に対するMS m/z[M+H]+計算値:661.22;測定値:661.2。
(実施例8K)
(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例8L)
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例8M)
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例8N)
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−1−カルボキシ−2−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カル
ボニル)ヒドラジノ]エチルエステル
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸(R)−1−カルボキシ−2−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カル
ボニル)ヒドラジノ]エチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例9A)
(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
1−ヒドロキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(42.6mg、330μmol)およびHATU(125mg、330μmol)をDMF(2mL)中で合わせ、室温で5分間撹拌した。DIPEA(86μL、495μmol)および(R)−3−[N−(4−ブロモベンジル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル(50mg、0.2mmol)を加え、生成した混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、生成物をEtOH(0.8mL、10mmol)および水(0.2mL、10mmol)中に溶解した。2,5−ジクロロフェニルボロン酸(57mg、297μmol)、K2CO3(68mg、495μmol)、およびSilicaCat(登録商標)DPP−Pd(0.28mmol/gで充填;58.9mg、16.5μmol)を加え、生成した混合物を120℃で10分間加熱した。混合物を濾過し、1Mの水性LiOH(1.2mL、1.2mmol)を濾過した混合物に加えた。反応が完了するまで(1時間)混合物を撹拌し、次いで真空で乾燥させ、分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(14mg、純度95%)。C19H17Cl2N5O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:466.06;測定値:466.2。
(実施例9B)
(R)−3−[N’−(1−アセトキシメトキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
(R)−3−[N’−(1−アセトキシメトキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸
酢酸ブロモメチル(15.3mg、100μmol)を、(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(31.2mg、66.8μmol)のアセトン(0.5mL、6.8mmol)中溶液、続いてEt3N(18.6μL、134μmol)に加えた。生成した混合物を55℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮することによって、黄色の液体を得た。粗製の液体を精製することによって(分取スケールC18カラムクロマトグラフィー、0.05%TFAを加えた、水中30〜90%MeCNを使用する小さなカラム)、白色の固体として表題化合物を得た(5.2mg、純度96%)。C22H21Cl2N5O7に対するMS m/z[M+H]+計算値:538.08;測定値:538.1。
(実施例9C)
酪酸4−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)−N’−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イルオキシメチルエステル
酪酸4−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)−N’−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イルオキシメチルエステル
酪酸クロロメチル(13.7mg、100μmol)を、(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(31.2mg、66.8μmol)のアセトン(0.5mL、6.8mmol)中溶液、続いてEt3N(18.6μL、134μmol)に加えた。生成した混合物を65℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮することによって、黄色の液体を得た。粗製の液体を精製することによって(分取スケールC18カラムクロマトグラフィー、0.05%TFAを加えた、水中30〜90%MeCNを使用する小さなカラム)、白色の固体として、表題化合物を得た(6.1mg、純度99%)。C24H25Cl2N5O7に対するMS m/z[M+H]+計算値:566.11;測定値:566.1。
(実施例9D)
(R)−3−{N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメトキシ)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸
(R)−3−{N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−[1−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメトキシ)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシプロピオン酸
4−クロロメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン(14.9mg、100μmol)を、(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(31.2mg、66.8μmol)のアセトン(0.5mL、6.8mmol)中溶液、続いてEt3N(18.6μL、134μmol)に加えた。生成した混合物を65℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮することによって、黄色の液体を得た。粗製の液体を精製することによって(分取スケールC18カラムクロマトグラフィー、0.05%TFAを加えた、水中30〜90%MeCNを使用する小さなカラム)、白色の固体として、表題化合物を得た(10.0mg、純度99%)。C24H21Cl2N5O8に対するMS m/z[M+H]+計算値:578.08;測定値:578.1。
(実施例9E)
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]−トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]−トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例9F)
(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1
−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1
−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
(R)−3−[N’−(1−アリルオキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(400mg、790μmol)および炭酸クロロメチルエステルイソプロピルエステル(1.5mL)の混合物に、NaI(237mg、1.6mmol)およびルチジン(166mg、1.6mmol)を加えた。混合物を50℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1〜2:1)で精製することによって、淡黄色の固体として化合物1を得た(230mg)。LC−MS:622[M+H]+。
化合物1(230mg、370μmol)のTHF(5mL)中溶液に、Pd(PPh3)4(64mg、56μmol)および1,3−ジメチルバルビツール酸(577mg、3.7mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、および次いで濃縮した。残渣を分取HPLC[Daisogel−C18、250×50mm、10μ;MeCN−H2O(0.1%TFA)50%から90%]で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(120mg)。LC−MS:582[M+H]+。1H-NMR (MeOD,
400Hz): δ 1.13-1.24 (d, 6H), 3.33-3.36 (m, 2H), 4.08-4.11 (m, 2H),
4.34-4.35 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 7.15-7.38 (m, 4H), 7.39-7.44 (m, 3H), 8.11 (s, 1H).
(実施例9G)
(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
400Hz): δ 1.13-1.24 (d, 6H), 3.33-3.36 (m, 2H), 4.08-4.11 (m, 2H),
4.34-4.35 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 7.15-7.38 (m, 4H), 7.39-7.44 (m, 3H), 8.11 (s, 1H).
(実施例9G)
(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例9H)
(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例9I)
(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例9J)
酪酸(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
酪酸(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
(R)−3−[N’−(1−アリルオキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(300mg、590μmol)および酪酸クロロメチル(1.5mL)の混合物に、NaI(178mg、1.2mmol)およびルチジン(124mg、1.2mmol)を加えた。混合物を50℃で5時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル:200〜300メッシュ;PE:EtOAc=5:1〜2:1で溶出)で精製することによって、淡黄色の固体として化合物1を得た(220mg)。LC−MS:606[M+H]+、608[(M+2)+H]+。
化合物1(220mg、360μmol)のTHF(5mL)中溶液に、Pd(PPh3)4(22mg、20μmol)および1,3−ジメチルバルビツール酸(525mg、3.6mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLC[Daisogel−C18、250×50mm、10μ;MeCN−H2O(0.1%TFA)60%から90%]で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(80mg)。LC−MS:566[M+H]+、568[(M+2)+H]+。1H-NMR (CD3OD, 400Hz): δ 0.93 (t, 3H), 1.62 (q, 2H), 2.31 (t,
2H), 3.32-3.37 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 5.75 (dd, 2H),
7.35 (m, 4H), 7.47-7.54 (m, 3H), 8.20 (s, 1H).
(実施例9K)
(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル
2H), 3.32-3.37 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 5.75 (dd, 2H),
7.35 (m, 4H), 7.47-7.54 (m, 3H), 8.20 (s, 1H).
(実施例9K)
(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル
(R)−3−[N’−(1−アリルオキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸(300mg、590μmol)および炭酸1−クロロ−エチルエステルシクロヘキシルエステル(1.5mL)の混合物に、NaI(178mg、1.2mmol)およびルチジン(124mg、1.2mmol)を加えた。混合物を50℃で5時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1〜2:1)で精製することによって、淡黄色の固体として化合物1を得た(200mg)。LC−MS:676[M+H]+。
化合物1(200mg、296μmol)のTHF(5mL)中溶液に、Pd(PPh3)4(46mg、40μmol)および1,3−ジメチルバルビツール酸(461mg、3.0mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、分取HPLC[Daisogel−C18、250×50mm、10μ;MeCN−H2O(0.1%TFA)60%から90%]で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(60mg)。LC−MS:636[M+H]+。1H-NMR (MeOD, 400Hz): δ 1.29-1.55 (m, 9H), 1.70-1.74 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 3.33-3.40 (m, 2H), 4.19-4.22 (m, 2H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.57-4.60 (m, 1H), 6.67-6.74 (q, 1H), 7.33-7.36 (m, 4H), 7.46-7.53 (m, 3H), 8.19 (s,
1H).
(実施例9L)
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸4−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)−N’−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イルオキシメチルエステル
1H).
(実施例9L)
(S)−2−アミノ−3−メチル酪酸4−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)−N’−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イルオキシメチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
(実施例9M)
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸4−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチル)−N’−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イルオキシメチルエステル
(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸4−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチル)−N’−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)ヒドラジノカルボニル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イルオキシメチルエステル
本明細書に記載されている手順を使用して、表題化合物もまた調製することができる。
アッセイ
ヒトおよびラットNEP、ならびにヒトACEにおける阻害剤効力の定量化(IC50)のためのインビトロアッセイ
ヒトおよびラットネプリライシン(EC3.4.24.11;NEP)ならびにヒトアンジオテンシン変換酵素(ACE)での化合物の阻害活性を、以下に記載されているインビトロアッセイを使用して決定した。
ヒトおよびラットNEP、ならびにヒトACEにおける阻害剤効力の定量化(IC50)のためのインビトロアッセイ
ヒトおよびラットネプリライシン(EC3.4.24.11;NEP)ならびにヒトアンジオテンシン変換酵素(ACE)での化合物の阻害活性を、以下に記載されているインビトロアッセイを使用して決定した。
ラット腎臓からのNEP活性の抽出
Sprague Dawleyラット成体の腎臓からラットNEPを調製した。全腎臓を冷たいリン酸緩衝生理食塩水(PBS)の中で洗浄し、氷冷した溶解緩衝剤(1%Triton X−114、150mM NaCl、50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)pH7.5;Bordier(1981年)J. Biol. C
hem.256巻:1604〜1607頁)の中に、腎臓1グラムあたり5mLの緩衝剤の比率で入れた。ポリトロン手持ち組織粉砕機を使用して氷上で試料をホモジナイズした。スイングバケットローターで、3℃で5分間、1000×gでホモジネートを遠心分離した。ペレットを20mLの氷冷した溶解緩衝剤中に再懸濁させ、氷上で30分間インキュベートした。次いで試料(15〜20mL)を、25mLの氷冷したクッション緩衝剤(6%w/vスクロース、50mM pH7.5トリス、150mM NaCl、0.06%、Triton X−114)の上に重ね、3〜5分間37℃に加熱し、スイングバケットローターで、室温で3分間、1000×gで遠心分離した。2つの上部の層を吸引して、膜画分を豊富に含有する粘性の油性の沈殿物を残した。グリセロールを濃度50%まで加え、試料を−20℃で保存した。標準としてウシ血清アルブミン(BSA)を用いて、BCA検出システムで、タンパク質濃度を定量した。
Sprague Dawleyラット成体の腎臓からラットNEPを調製した。全腎臓を冷たいリン酸緩衝生理食塩水(PBS)の中で洗浄し、氷冷した溶解緩衝剤(1%Triton X−114、150mM NaCl、50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)pH7.5;Bordier(1981年)J. Biol. C
hem.256巻:1604〜1607頁)の中に、腎臓1グラムあたり5mLの緩衝剤の比率で入れた。ポリトロン手持ち組織粉砕機を使用して氷上で試料をホモジナイズした。スイングバケットローターで、3℃で5分間、1000×gでホモジネートを遠心分離した。ペレットを20mLの氷冷した溶解緩衝剤中に再懸濁させ、氷上で30分間インキュベートした。次いで試料(15〜20mL)を、25mLの氷冷したクッション緩衝剤(6%w/vスクロース、50mM pH7.5トリス、150mM NaCl、0.06%、Triton X−114)の上に重ね、3〜5分間37℃に加熱し、スイングバケットローターで、室温で3分間、1000×gで遠心分離した。2つの上部の層を吸引して、膜画分を豊富に含有する粘性の油性の沈殿物を残した。グリセロールを濃度50%まで加え、試料を−20℃で保存した。標準としてウシ血清アルブミン(BSA)を用いて、BCA検出システムで、タンパク質濃度を定量した。
酵素阻害アッセイ
組換え型ヒトNEPおよび組換え型ヒトACEを購入して得た(R&D Systems、Minneapolis、MN、カタログ番号はそれぞれ1182−ZNおよび929−ZN)。蛍光発生ペプチド基質Mca−D−Arg−Arg−Leu−Dap−(Dnp)−OH(Medeirosら、(1997年)Braz. J. Med. Biol. Res.30巻:1157〜62頁;Anaspec、San Jose、CA)およびAbz−Phe−Arg−Lys(Dnp)−Pro−OH(Araujoら、(2000年)Biochemistry、39巻:8519〜8525頁;Bachem、Torrance、CA)をNEPおよびACEアッセイにそれぞれ使用した。
組換え型ヒトNEPおよび組換え型ヒトACEを購入して得た(R&D Systems、Minneapolis、MN、カタログ番号はそれぞれ1182−ZNおよび929−ZN)。蛍光発生ペプチド基質Mca−D−Arg−Arg−Leu−Dap−(Dnp)−OH(Medeirosら、(1997年)Braz. J. Med. Biol. Res.30巻:1157〜62頁;Anaspec、San Jose、CA)およびAbz−Phe−Arg−Lys(Dnp)−Pro−OH(Araujoら、(2000年)Biochemistry、39巻:8519〜8525頁;Bachem、Torrance、CA)をNEPおよびACEアッセイにそれぞれ使用した。
このアッセイは、アッセイ緩衝剤(NEP:50mM HEPES、pH7.5、100mM NaCl、0.01%ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート(Tween−20)、10μM ZnSO4;ACE:50mM HEPES、pH7.5、100mM NaCl、0.01%Tween−20、1μM ZnSO4)中で、蛍光発生ペプチド基質を濃度10μMで使用して、384ウェル白色不透明プレート内で、37℃で実施した。それぞれの酵素は、37℃で20分後に1μMの基質を定量的にタンパク質分解するような濃度で使用した。
10μM〜20pMの濃度範囲にわたり試験化合物を評価した。試験化合物を酵素に加え、37℃で30分間インキュベートしてから、基質の添加により反応を開始した。反応は、37℃でのインキュベーションから20分後に、氷酢酸を最終濃度3.6%(v/v)まで加えることによって停止した。
プレートは、励起波長および発光波長をそれぞれ320nmおよび405nmに設定した蛍光光度計で読み取った。式(GraphPad Software,Inc.、San Diego、CA):
ν=ν0/[1+(I/K’)]
(式中、νは反応速度であり、ν0は無阻害の反応速度であり、Iは阻害剤の濃度であり、K’はみかけの阻害定数である)を使用して、データの非線形回帰により阻害定数を得た。
ν=ν0/[1+(I/K’)]
(式中、νは反応速度であり、ν0は無阻害の反応速度であり、Iは阻害剤の濃度であり、K’はみかけの阻害定数である)を使用して、データの非線形回帰により阻害定数を得た。
式I’の化合物(実施例1A)をこのアッセイで試験すると、ヒトNEP≧9.0においてpKi値を有することが判明した。実施例1Bおよび1Cのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、または活性が予期されなかったので、試験しなかったかのいずれかであった;しかし、活性形態の活性に基づき、これらのプロドラッグは、インビボでNEP活性を有すると予期される。
式II’の化合物(実施例2A)をこのアッセイ試験すると、ヒトNEP≧9.0にお
いてpKi値を有することが判明した。実施例2Bのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかったかのいずれかであった;しかし、活性形態の活性に基づき、このプロドラッグは、インビボでNEP活性を有すると予期される。
いてpKi値を有することが判明した。実施例2Bのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかったかのいずれかであった;しかし、活性形態の活性に基づき、このプロドラッグは、インビボでNEP活性を有すると予期される。
式III’の化合物(実施例3A)をこのアッセイで試験すると、ヒトNEP≧9.0においてpKi値を有することが判明した。実施例3B〜Lのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかったかのいずれかであった;しかし、活性形態の活性に基づき、このプロドラッグは、インビボでNEP活性を有すると予期される。
式IV’の化合物(実施例4A)をこのアッセイで試験すると、ヒトNEP≧9.0においてpKi値を有することが判明した。実施例4B〜Qのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかったかのいずれかであった;しかし、活性形態の活性に基づき、これらのプロドラッグは、インビボでNEP活性を有すると予期される。
式V’の化合物(実施例5A)をこのアッセイで試験すると、ヒトNEP≧9.0においてpKi値を有することが判明した。実施例5B〜Kのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかったかのいずれかであった;しかし、活性形態の活性に基づき、このプロドラッグは、インビボでNEP活性を有すると予期される。
実施例6Aの化合物をこのアッセイで試験すると、ヒトNEP≧9.0においてpKi値を有することが判明した。実施例6B〜Pのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかったかのいずれかであった;しかし、活性形態の活性に基づき、これらのプロドラッグは、インビボでNEP活性を有すると予期される。
式VII’の化合物をこのアッセイで試験すると、ヒトNEP≧9.0においてpKi値を有することが判明した。実施例7A〜Eおよび7Jのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかったかのいずれかであった;しかし、活性形態の活性に基づき、このプロドラッグは、インビボでNEP活性を有すると予期される。
式VIII’の化合物をこのアッセイで試験すると、ヒトNEP≧9.0においてpKi値を有することが判明した。実施例8A〜Iのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかったかのいずれかであった;しかし、活性形態の活性に基づき、このプロドラッグは、インビボでNEP活性を有すると予期される。
実施例9Aの化合物をこのアッセイで試験すると、ヒトNEP≧9.0においてpKi値を有することが判明した。実施例9B〜Kのプロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、またはこのアッセイでは活性が予期されなかったので、試験しなかったかのいずれかであった;しかし、活性形態の活性に基づき、このプロドラッグは、インビボでNEP活性を有すると予期される。
本発明は、その特定の態様または実施形態を参照して記載してきたが、当業者であれば、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、または等価物に置き換えることができることを理解されよう。さらに、適用可能な特許法お
よび規則で許される程度まで、本明細書中に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、まるで各文書が個々に参考として本明細書中に援用されているのと同程度まで、これら全体が参考として本明細書に援用されている。
よび規則で許される程度まで、本明細書中に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、まるで各文書が個々に参考として本明細書中に援用されているのと同程度まで、これら全体が参考として本明細書に援用されている。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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