ES2615275T3 - Inhibidores de neprilisina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** donde (i) X es**Fórmula** y (a) Ra y Rb son H; R2 es H; y R7 se selecciona entre -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -(CH2)5CH3, -(CH2)6CH3, y**Fórmula** o R2 es -alquilo C1-6 o -C(O)-alquilo C1-6, y R7 es H; o (b) R3 se selecciona entre -CH3, -OCH3, y Cl y Rb es H; o R3 se selecciona entre H, -CH3, Cl, y F, y Rb es Cl; o Ra es H y Rb se selecciona entre -CH3 y -CN; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2- 3NReRe; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)Ociclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo C0-6, y**Fórmula** o (c) R3 es H y Rb es F; o R3 es F y Rb es H; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; y R7 se selecciona entre -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CH2OC(O)CHR-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O30 ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo C0-6, y**Fórmula** o (ii) X es**Fórmula** y (a) Ra es Cl y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)5 2-3NReRe; R4 se selecciona entre -OH, -OCH3, - OCH2CH3, y -alquilo C1-4; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)Ociclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo C0-6, y**Fórmula** (b) Ra es F y Rb es H; R2 es H; R4 es -OH; y R7 se selecciona entre -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, - CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, -CHRcOC(O)Oalquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo C0-6, y**Fórmula** o (iii) X es**Fórmula** (a) Ra es Cl y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, - [(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2- alquilenmorfolinilo C0-6, y**Fórmula** (b) R3 es F y Rb es H; R2 es H; y R7 se selecciona entre -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo C0-6, y**Fórmula** (iv) X es**Fórmula** (a) Ra y Rb son H; R2 se selecciona entre -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; R3 se selecciona entre -OH, -OCH3, -OCH2CH3, y -alquilo C1-4; y R7 es H; o (b) R3 se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o R3 es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; R3 se selecciona entre -OH, -OCH3, -OCH2CH3, y -alquilo C1-4; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, - CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, -CHRcOC(O)O1 alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo C0-6, y**Fórmula** (v) X es**Fórmula** Ra se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; R3 se selecciona entre -OH, - OCH3, -OCH2CH3, y -alquilo C1-4; R4 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, y fenilo; y R7 se selecciona entre H, - alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)Oalquilo C1-6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4- N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo C0-6, y**Fórmula** o (vi) X es**Fórmula** Ra se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; R4 se selecciona entre H, - alquilo C1-6, y fenilo; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, - CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)Ociclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo C0-6, y**Fórmula** o (vii) X es**Fórmula** Ra se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; y R7 se selecciona entre H, - alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)Oalquilo C1-6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4- N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo C0-6, y**Fórmula** o (viii) X es**Fórmula** Ra se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; y R7 se selecciona entre H, - alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O20 alquilo C1-6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4- N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo C0-6, y**Fórmula** en el que cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo o bencilo; y cada Re es independientemente H o -CH3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
DESCRIPCION
Inhibidores de neprilisina Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad inhibidora de neprilisina o que se metabolizan in vivo en compuestos que tienen dicha actividad. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos. Se describen procesos e intermedios para preparar estos compuestos y metodos para usar estos compuestos para tratar enfermedades tales como la hipertension, insuficiencia cardfaca, hipertension pulmonar y enfermedad renal.
Estado de la tecnica
Ambos documentos US 2010/305145 y WO 2012/082853 describen inhibidores de neprilisina.
La publicacion de patente de los Estados Unidos de cesion comun n.° 2012/0213806, presentada el 16 de febrero de 2012 de Fleury et al., describe nuevos compuestos que tienen actividad como inhibidores de neprilisina, cuya divulgacion se incorpora al presente documento por referencia. En particular, se describen compuestos del genero:
Dependiendo de las variables, los compuestos dentro de este genero pueden citarse como en forma activa o en forma de un profarmaco, que se metaboliza in vivo para generar la forma activa del compuesto.
Sin embargo, a pesar de estos compuestos, sigue habiendo una necesidad de compuestos y profarmacos dentro de este genero que tienen diferentes propiedades metabolicas y de escision. Por ejemplo, sigue habiendo la necesidad de compuestos activos y/o de profarmacos que tienen absorcion oral mejorada y de compuestos de profarmacos que sufren escision rapida para formar el compuesto activo. La presente invencion aborda esa necesidad.
Sumario de la invencion
Un aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de formula I:
donde:
(i) X es
5
10
15
20
25
30
35
y
(a) Ra y Rb son H; R2 es H; y R7 se selecciona entre -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -(CH2)5CH3, -(CH2)aCH3, y
o R2 es -alquilo C1.6 o -C(O)-alquilo C1.6, y R7 es H; o
(b) Ra se selecciona entre -CH3, -OCH3, y Cl y Rb es H; o Ra se selecciona entre H, -CH3, Cl, y F, y Rb es Cl; o Ra es H y Rb se selecciona entre -CH3 y -CN; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2- 3NReRe; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3Ch3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O- ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo Cq.6, y
o
(c) Ra es H y Rb es F; o Ra es F y Rb es H; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-
3NReRe; y R7 se selecciona entre -alquilo C1.6, -[(CH2hO]1.3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd- NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo Cq-6, y
o
(ii) X es
N-N
y
(a) Ra es Cl y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; R4 se selecciona entre -OH, -OCH3, -OCH2CH3, y -alquilo C1-4; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4,
-CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo Cq-6, y
o
(b) Ra es F y Rb es H; R2 es H; R4 es -OH; y R7 se selecciona entre -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]i-3CH3, -
5 CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, -CHRcOC(O)O-
alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OcH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo
C0-6, y
10
o
(iii) X es
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y
(a) Ra es Cl y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se 20 selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -
[(CH2)2O]i-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, - alquilenmorfolinilo C0-6, y
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o
(b) Ra es F y Rb es H; R2 es H; y R7 se selecciona entre -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4,
-CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo C0-6, y
o
(iv) X es
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(a) Ra y Rb son H; R2 se selecciona entre -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe y -(CH2)2-3NReRe; R3 se selecciona entre -OH, -OCH3, -OCH2CH3, y -alquilo C1-4; y R7 es H; o
(b) Ra se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; R3 se selecciona entre -OH, - OCH3, -OCH2CH3, y -alquilo C1-4; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1.6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)- alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, - CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(Ch3)2, -alquilenmorfolinilo Cq.6, y
o
(v) X es
Ra se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; R3 se selecciona entre -OH, -OCH3, -OCH2CH3, y -alquilo C1-4; R4 se selecciona entre H, -alquilo C1.6, y fenilo; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1- 6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, - alquilenmorfolinilo Cq-6, y
o
(vi) X es
Ra se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; R4 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, y fenilo; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -[(CH2)20]1-3Ch3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd- NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo,
-CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo Cq-6, y
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(vii) X es
Ra se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe y -(CH2)2-3NReRe; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo Cq.6, y
o
(viii) X es
H
N-N
Cl
Ra se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1- 6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, - alquilenmorfolinilo Cq-6, y
en el que cada Rc es independientemente H o -alquilo C1.3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H o -CH3; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
La presente invencion proporciona compuestos que se metabolizan in vivo en compuestos que se ha observado que poseen actividad inhibidora de la enzima neprilisina (NEP). Por consiguiente, se espera que los compuestos de la invencion sean utiles y ventajosos como agentes terapeuticos para tratar pacientes que padecen una enfermedad o trastorno que se trata mediante la inhibicion de la enzima NEP o aumentando los niveles de sus sustratos peptfdicos. Por lo tanto, un aspecto de la invencion tiene su utilidad en un metodo para tratar la hipertension, la
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insuficiencia cardfaca, o la enfermedad renal, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion.
Otro aspecto de la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un portador farmaceuticamente aceptable y un compuesto de la invencion.
En el presente documento se describen procesos e intermedios utiles para preparar compuestos de la invencion, incluyendo un proceso para preparar una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula I, que comprende poner en contacto un compuesto de formula I en forma de acido o base libre con un acido o una base farmaceuticamente aceptable.
La invencion tambien muestra utilidad en el uso de un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabricacion de un medicamento, especialmente para la fabricacion de un medicamento util para tratar la hipertension, la insuficiencia cardfaca, o la enfermedad renal. La invencion tambien tiene utilidad en el uso de un compuesto de la invencion para inhibir una enzima NEP en un mairnfero, y en el uso de un compuesto de la invencion como herramienta para investigacion. Otros aspectos y realizaciones de la invencion se describen en el presente documento.
Descripcion detallada de la invencion
Cuando se describen los compuestos, composiciones, metodos y procesos de la invencion, los siguientes terminos tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. Ademas, tal como se usa en el presente documento, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen las formas plurales correspondientes a menos que el contexto de uso dicte claramente lo contrario. Los terminos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" estan destinados a ser inclusivos y significan que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos enumerados. Todos los numeros que expresan cantidades de ingredientes, propiedades, tales como peso molecular, condiciones de reaccion, etc., usados en el presente documento deben entenderse como que estan modificados en todos los casos por el termino "aproximadamente", a menos que se indique lo contrario. Por consiguiente, los numeros expuestos en el presente documento son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades que pretendan obtenerse mediante la presente invencion. Al menos, y no como un intento de limitar la aplicacion de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada numero debe interpretarse al menos a la luz de los dfgitos significativos indicados y aplicando tecnicas de redondeo habituales.
El termino "alquilo" significa un grupo hidrocarburo saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado. A menos que se definan de otro modo, tales grupos alquilo contienen tfpicamente de 1 a 10 atomos de carbono e incluyen, por ejemplo, -alquilo C1-6, que se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono donde los atomos de carbono estan en cualquier configuracion aceptable. Los grupos alquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, f-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Tal como se usa en el presente documento, la frase "de la formula" o "que tiene la formula" o "que tiene la estructura" no esta destinada a ser limitante y se usa de la misma manera que se usa comunmente la expresion "que comprende". Por ejemplo, si se representa una estructura, se entiende que estan abarcadas todas las formas estereoisomericas y tatutomericas, a menos que se indique lo contrario.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" se refiere a un material que no es biologicamente o de cualquier otra forma inaceptable cuando se usa en la invencion. Por ejemplo, la expresion "vehuculo farmaceuticamente aceptable" se refiere a un material que puede incorporarse en una composicion y se administra a un paciente sin provocar efectos biologicos inaceptables o sin interactuar de una manera inaceptable con otros componentes de la composicion. Tales materiales farmaceuticamente aceptables tfpicamente han reunido los estandares requeridos de ensayo toxicologico y de fabricacion, e incluyen aquellos materiales identificados como ingredientes inactivos adecuados por la Administracion de alimentos y farmacos de EE.UU.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" significa una sal preparada a partir de una base o un acido y que es aceptable para su administracion a un paciente, tal como un mai^ero (por ejemplo, sales que tienen una seguridad en marnfferos aceptable para un regimen de dosificacion dado). Sin embargo, se entiende que no se requiere que las sales cubiertas por la invencion sean sales farmaceuticamente aceptables, tales como sales de compuestos intermedios que no estan destinadas a su administracion a un paciente. Pueden obtenerse sales farmaceuticamente aceptables a partir de bases inorganicas u organicas farmaceuticamente aceptables y a partir de acidos inorganicos u organicos farmaceuticamente aceptables. Ademas, cuando un compuesto de formula I contiene tanto un resto basico, tal como una amina, piridina o imidazol, como un resto acido, tal como acido carboxflico o tetrazol, pueden formarse zwiteriones y se incluyen dentro del termino "sal" segun se usa en el presente documento. Las sales obtenidas a partir de bases inorganicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de amonio, calcio, cobre, ferricas, ferrosas, litio, magnesio, manganicas, manganosas, potasio sodio y zinc. Las sales obtenidas a partir de bases organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas dclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betama, cafema, colina, W,W'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina,
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etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procama, purinas, teobromina, trietilamina trimetilamina, tripropilamina y trometamina. Las sales obtenidas a partir de acidos inorganicos farmaceuticamente aceptables incluyen sales de acidos borico, carbonico, hidracido (bromtndrico, clortndrico, fluortndrico o yodtndrico), mtrico, fosforico, sulfamico y sulfurico. Las sales obtenidas a partir de acidos organicos farmaceuticamente aceptables incluyen sales de acidos hidroxil alifaticos (por ejemplo, acidos cftrico, gluconico, glicolico, lactico, lactobionico, malico y tartarico), acidos monocarboxflicos alifaticos (por ejemplo, acidos acetico, butmico, formico, propionico y trifluoroacetico), aminoacidos (por ejemplo, acidos aspartico y glutamico), acidos carboxflicos aromaticos (por ejemplo, acidos benzoico, p-clorobenzoico, difenilacetico, gentfsico, hipurico y trifenilacetico), acidos hidroxil aromaticos (por ejemplo, acidos o-hidroxibenzoico, p-hidroxibenzoico, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxflico y 3- hidroxinaftaleno-2-carbox^lico), ascorbico, acidos dicarboxflicos (por ejemplo, acidos fumarico, maleico, oxalico y succmico), acidos glucoronico, mandelico, mucico, nicotmico, orotico, pamoico, pantotenico, sulfonico (por ejemplo, acidos bencenosulfonico, alcanforsulfonico, edis^lico, etanosulfonico, isetionico, metanosulfonico, naftalenosulfonico, naftaleno-1,5-disulfonico, naftaleno-2,6-disulfonico y p-toluenosulfonico) y acido xinafoico.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "profarmaco" pretende significar un precursor inactivo (o significativamente menos activo) de un farmaco que se convierte en su forma activa en el organismo en condiciones fisiologicas, por ejemplo, mediante procesos metabolicos normales. Dichos compuestos pueden no poseer necesariamente actividad farmacologica en NEP, pero pueden administrarse por via oral o parenteral y posteriormente metabolizarse en el organismo para formar un compuesto que sea farmacologicamente activo en NEP.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente que lo necesita, es decir, la cantidad de farmaco necesaria para obtener el efecto terapeutico necesario. Por ejemplo, una cantidad terapeuticamente eficaz para tratar la hipertension es una cantidad de compuesto necesaria para, por ejemplo, reducir, suprimir, eliminar, o prevenir los smtomas de la hipertension, o para tratar la causa subyacente de la hipertension. En una realizacion, una cantidad terapeuticamente eficaz es aquella cantidad de farmaco necesaria para reducir la presion sangumea o la cantidad de farmaco necesaria para mantener la presion sangumea normal. Por otra parte, el termino "cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para obtener un resultado deseado, que puede no ser necesariamente un resultado terapeutico. Por ejemplo, cuando se estudia un sistema que comprende una enzima NEP, una "cantidad eficaz" puede ser la cantidad necesaria para inhibir la enzima.
El termino "tratar" o "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, significa el tratamiento o tratar una enfermedad o afeccion medica (tal como hipertension) en un paciente, tal como un mairnfero (en particular un ser humano) que incluye uno o mas de los siguientes: (a) prevenir que se produzca la enfermedad o la afeccion medica, es decir, prevenir la recurrencia de la enfermedad o de la afeccion medica o el tratamiento profilactico de un paciente que tiene predisposicion a la enfermedad o afeccion medica; (b) mejorar la enfermedad o la afeccion medica, es decir, eliminar o causar la regresion de la enfermedad o la afeccion medica en un paciente; (c) suprimir la enfermedad o la afeccion medica, es decir, frenar o detener el desarrollo de la enfermedad o de la afeccion medica en un paciente; o (d) aliviar los smtomas de la enfermedad o la afeccion medica en un paciente. Por ejemplo, la expresion "tratar la hipertension" podna incluir prevenir que se produzca la hipertension, aliviar la hipertension, suprimir la hipertension, y aliviar los smtomas de hipertension (por ejemplo, reducir la presion sangumea). El termino "paciente" pretende incluir aquellos mamfferos, tales como seres humanos, que necesitan tratamiento o prevencion de enfermedades o que en la actualidad se este tratando para la prevencion de enfermedades o el tratamiento de una enfermedad o afeccion medica espedfica, asf como sujetos de ensayo en los que se esta evaluando el compuesto cristalino o que se este usando en un ensayo, por ejemplo, un modelo animal.
Todos los demas terminos en el presente documento pretenden tener su significado convencional, como el entendido por un experto en la materia a la que pertenecen.
Los compuestos de la invencion contienen uno o mas centros quirales y por tanto, estos compuestos pueden prepararse y usarse en diversas formas estereoisomericas. En algunas realizaciones, para optimizar la actividad terapeutica de los compuestos de la invencion, por ejemplo, para tratar la hipertension, puede ser deseable que los atomos de carbono tengan una configuracion (R,R), (S,S), (S,R) o (R,S) particular o esten enriquecidos en una formas estereoisomerica que tenga tal configuracion. En otras realizaciones, los compuestos de la invencion estan presentes como mezclas racemicas. Por consiguiente, la invencion tambien se refiere a mezclas racemicas, estereoisomeros puros (por ejemplo, enantiomeros y diastereoisomeros), mezclas enriquecidas en estereoisomeros, y similares, a menos que se indique lo contrario. Cuando se representa una estructura qmmica en el presente documento sin ninguna estereoqmmica, se entiende que todos los estereoisomeros posibles estan abarcados por tal estructura. De un modo similar, cuando se muestra o se nombra un estereoisomero particular en el presente documento, se entendera por los expertos en la materia que pueden estar presentes cantidades menores de otros estereoisomeros en las composiciones de la invencion a menos que se indique lo contrario, con la condicion de que la utilidad de la composicion como un todo no se elimine por la presencia de otros de tales isomeros. Pueden obtenerse estereoisomeros individuales por numerosos metodos que son bien conocidos en la tecnica, incluyendo cromatograffa quiral usando un soporte o fase estacionaria quiral, o convirtiendolos qmmicamente en
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diastereoisomeros, separando los diastereoisomeros por medios convencionales, tales como cromatograffa o recristalizacion, y despues regenerando el estereoisomero original.
Ademas, cuando sea aplicable, todos los isomeros cis-trans o E/Z (isomeros geometricos), formas tautomericas y formas topoisomericas de los compuestos de la invencion estan incluidos dentro del alcance de la invencion a menos que se especifique lo contrario. Por ejemplo, aunque una formula se represente como:
se entiende que el compuesto tambien puede existir en una forma tautomerica, tal como:
y ambas formas estan cubiertas por la invencion. Tambien se entiende que un tautomero puede ser predominante.
Los compuestos de la invencion, asf como aquellos compuestos usados en sus smtesis, tambien pueden incluir compuestos marcados isotopicamente, es decir, donde uno o mas atomos se han enriquecido con atomos que tienen una masa atomica diferente de la masa atomica que se encuentra predominantemente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos de formula I, por ejemplo, incluyen, pero sin limitacion, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl, y 18F. Son de particular interes compuestos de formula I
enriquecidos en tritio o carbono-14 que pueden usarse, por ejemplo, en estudios de distribucion en tejido; compuestos de la invencion enriquecidos en deuterio espedficamente en un sitio de metabolismo que dan como resultado, por ejemplo, compuestos que tienen una estabilidad metabolica mayor; y compuestos de formula I enriquecidos en un isotopo emisor de positrones, tal como 11C, 18F, 15O y 13N, que pueden usarse, por ejemplo, en estudios de tomograffa de emision de positrones (PET).
La nomenclatura usada en el presente documento para nombrar los compuestos de la invencion se ilustra en los Ejemplos en el presente documento. Esta nomenclatura se ha obtenido usando el software AutoNom disponible en el mercado (MDL, San Leandro, California).
La publicacion de patente de Estados Unidos N.° 2012/0213806 desvela espedficamente acido (2S,4R)-5-bifenil-4-il- 2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]-pentanoico, que se representa mediante la formula I' (en la que Ra y Rb son H):
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Compuestos tales como este pueden existir en una forma tautomerica, por ejemplo, cono acido (2S,4R)-5-bifenil-4-il- 2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]pentanoico. En una realizacion, se hace referencia a este compuesto como la forma activa y se administra como un profarmaco, que se metaboliza in vivo para formar el compuesto de formula I'. La publicacion de patente de Estados Unidos N.° 2012/0213806 tambien desvela determinados profarmacos del compuesto de formula I', tales como los profarmacos de ester etflico, ester propilico, ester isoprc^lico, ester butnico, ester isobutflico, 3-metilbutil ester, pentil ester, medoxomil ester, 2-morfolin-4-iletil ester, 2-morfolin-4-il-2-oxo-etil ester, 2-metoxietil ester, 2-(2-metoxietoxi)etil ester, 2-metanosulfoniletil ester, 2- dimetilaminoetil ester, 2-piperidin-1-iletil ester, indan-5-il ester, oxetan-3-il ester, dimetilcarbamoilmetil ester, metoxicarbonil-metil ester, acetoximetil ester, butiriloximetil ester, benciloxicarbonilmetil ester, 2-(2-oxopirrolidin-1- il)etil ester, etoxicarboniloximetil ester, bencil ester, (S)-2-amino- 3-metil-butiriloximetil ester, (S)-2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiriloximetil ester, (R)-1-ciclohexiloxi-carboniloxietil ester, (S)-1- ciclohexiloxicarboniloxietil ester; y 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil ester.
Un aspecto de la invencion se refiere a otros profarmacos y variantes del compuesto de formula I'. Estos compuestos son compuestos de formula I, donde X es:
Estos compuestos se representan mediante la formula IIa o IIb:
En una realizacion de los compuestos de formula IIa y IIb, Ra y Rb son H; R2 es H; y R7 se selecciona entre -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -(CH2)5CH, -(CH2)aCH3, y
o R2 es -alquilo C1-6 o -C(O)-alquilo C1.6, y R7 es H. En una realizacion espedfica, R2 es H y R7 se selecciona entre
-CH2CF2CH3-CH2CF2CF3, -(CH2)5CH3, -(CH2)6CH3, y
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o
R2 se selecciona entre -CH3, -CH2CH3, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, y -C(O)CH2CH(CH3)2; y R7 es H.
En otra realizacion de los compuestos de formula IIa y IIb, Ra se selecciona entre -CH3, -OCH3, y Cl y Rb es H; o Ra se selecciona entre H, -CH3, Cl, y F, y Rb es Cl; o Ra es H y Rb se selecciona entre -CH3 y -CN; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3oRe, y -(CH2)2-3NReRe; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]i-3CH3, - CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo C0-6, y
en el que cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H o -CH3. En una realizacion espedfica, Ra se selecciona entre - CH3, -OCH3, y Cl y Rb es H; o Ra se selecciona entre H, -CH3, Cl, y F, y Rb es Cl; o Ra es H y Rb se selecciona entre -CH3 y -CN; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3), o -(CH2)4CH3), y -(CH2)2- 3ORe donde Re es H (por ejemplo, -(CH2)2OH y -(cH2)3oH) o -CH3 (por ejemplo, -(CH2)2oCh3); y R7 es H.
La publicacion de patente de Estados Unidos N.° 2012/0213806 tambien desvela compuestos de formula I', donde Ra es H y Rb es F, acido (2S,4R)-5-(3'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-
carbonil)amino]pentanoico, y donde Ra es F y Rb es H, acido (2S,4R)-5-(2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metil-4- [(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]pentanoico. Por lo tanto, otro aspecto de la invencion se refiere a profarmacos de tales compuestos. Por lo tanto, en otra realizacion de los compuestos de formula IIa y IIb, Ra es H y Rb es F; o Ra es F y Rb es H; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; y R7 se selecciona entre -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -
alquilenmorfolinilo C0-6, y
en el que cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H o -CH3.
Otro aspecto de la invencion se refiere a compuestos de formula I, donde X es:
Estos compuestos se representan mediante la formula III:
En una realizacion de los compuestos de formula III, Ra es Cl y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, - CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; R4 se 5 selecciona entre -OH, -OCH3, -OCH2CH3, y -alquilo C1.4; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, - CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo Cq.6, y
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en el que cada Rc es independientemente H o -alquilo C1.3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H o -CH3. En una realizacion espedfica, Ra es F, Rb es Cl, R2 es H, R4 es -OCH3 o -OCH2CH3, y R7 es H.
15 La publicacion de patente de Estados Unidos N.° 2012/0213806 desvela un compuesto de formula III, donde Ra es F, Rb es H, R2 es H, y R7 es H, acido (2S,4R)-5-(2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-4-[(1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4- carbonil)amino]- 2-metilpentanoico. Por lo tanto, otro aspecto de la invencion se refiere a profarmacos de este compuesto. Por lo tanto, en otra realizacion de los compuestos de formula III, Ra es F y Rb es H; R2 es H; R4 es -OH; y R7 se selecciona entre -alquilo C1.6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - 20 CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -
CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo Cq-6, y
25 en el que cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; y cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo.
Otro aspecto de la invencion se refiere a compuestos de formula I, donde X es:
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Estos compuestos se representan mediante la formula IVa o IVb:
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En una realizacion de los compuestos de formula IVa y IVb, Ra es Cl y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C-i-a, -(CH2)2-aORe, y -(CH2)2-aNReRe; y R7 se selecciona entre H, -alquilo Ci-a, -[(CH2)2O]--3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo Ci-a, -CHRcOC(O)O-alquilo C1.4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -
CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo Co-a, y
iV(c"’
V
o .
en el que cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H o -CH3. En una realizacion espedfica, Ra es F, Rb es Cl, R2 es H, y R7 es H.
La publicacion de patente de Estados Unidos N.° 2012/0213806 desvela un compuesto de formula IVa, donde Ra es F, Rb es H, R2 es H, y R7 es H, acido (2S,4R)-5-(2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metil-4-[(2-oxo-2,3- dihidrooxazol-4-carbonil)amino]pentanoico, y un compuesto de formula IVb, donde Ra es F, Rb es H, R2 es H, y R7 es H, acido (2S,4R)- 5-(2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metil-4-[(2-oxo-2,3-dihidrooxazol-5-
carbonil)amino]pentanoico. Por lo tanto, otro aspecto de la invencion relates profarmacos de estos compuestos. Por lo tanto, en otra realizacion de los compuestos de formula IVa y IVb, Ra es F y Rb es H; R2 es H; y R7 se selecciona entre -alquilo C1-a, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CH2OC(O)CHR-NH2, -CH2OC(O)CHR-NHC(O)O- alquilo C1-a, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, - alquilenmorfolinilo Cg.a, y
en el que cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; y cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo.
La publicacion de patente de Estados Unidos N.° 2012/021380a desvela espedficamente acido (2S,4R)-5-bifenil-4-il- 4-[(3-hidroxiisoxa- zol-5-carbonil)amino]-2-hidroximetil-2-metilpentanoico, que se representa mediante la formula V' (donde Ra y Rb son H y R3 es -OH):
la publicacion de patente de Estados Unidos N.° 2012/0213806 tambien desvela determinados profarmacos del compuesto de formula V', tales como el ester etilico. Un aspecto de la invencion se refiere a otros profarmacos y 5 variantes del compuesto de formula V'. Estos compuestos son compuestos de formula I, donde X es:
O—N
Estos compuestos se representan mediante la formula V:
10
En una realizacion de los compuestos de formula V, Ra y Rb son H; R2 se selecciona entre -alquilo C1-6, -(CH2)2- 3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; R3 se selecciona entre -OH, -OCH3, -OCH2CH3, y -alquilo C1-4; y R7 es H; donde cada Re es 15 independientemente H o -CH3. En una realizacion espedfica de los compuestos de formula V, Ra y Rb son H, R2 es - CH3, R3 es -OH u -OCH3, y R7 es H.
En otra realizacion de los compuestos de formula V, Ra se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y - 20 (CH2)2-3NReRe; R3 se selecciona entre -OH, -0CH3, -OCH2CH3, y -alquilo C1-4; y R7 se selecciona entre H, -alquilo
C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -
alquilenmorfolinilo C0-6, y
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en el que cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H o -CH3. En una realizacion espedfica de los compuestos de formula V, Ra es H, Rb es Cl, R2 es H, -CH3, -CH2CH, o -(CH2)2OH, R3 es -OH u -OCH3, y R7 es H; o Ra es F, Rb es 30 Cl, ( es H o -alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3 o -CH2CH3), R3 es -OH, -OCH3 o -alquilo C1.4 (por ejemplo, -CH2CH3, - (CH2)2CH3, o -CH2CH(CH3)2), y R7 es H.
Otro aspecto de la invencion se refiere a compuestos de formula I, donde X es:
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Estos compuestos se representan mediante la formula Via o VIb:
En una realizacion de los compuestos de formula VI, Ra se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y - (CH2)2-3NReRe; R3 se selecciona entre -OH, -OCH3, -OCH2CH3, y -alquilo C1-4; R4 se selecciona entre H, -alquilo Ci-6, y fenilo; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3cH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, - CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, -CHRcOC(O)O-alquilo C1.4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -
CH2CH(nH2)C(O)OCH2, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo Co-6, y
en el que cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H o -CH3. En una realizacion espedfica de los compuestos de formula Via y VIb, Ra es H o F; Rb es Cl; R2 es H o -alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3); R3 es -OCH3, -OCH2CH3 o - alquilo C1.4 (por ejemplo, -CH(CH3)1 o -CH2CH(CH3)2); R4, si este presente, es H; y R7 es H.
Otro aspecto de la invencion se refiere a compuestos de formula I, donde X es:
Estos compuestos se representan mediante la formula VIIa o VIIb:
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En una realizacion de los compuestos de formula VII, Ra se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y - (CH2)2-3NReRe; R4 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, y fenilo; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1- 3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, -CHRcOC(O)O- alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo C0-6, y
en el que cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H o -CH3. En una realizacion espedfica de los compuestos de formula Vila y VIIb, Ra es F, Rb es Cl, R2 es H o -alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3 o -CH2CH3), R4, si este presente, es H, y R7 es H.
Otro aspecto de la invencion se refiere a compuestos de formula I, donde X es:
Estos compuestos se representan mediante la formula VMI:
En una realizacion de los compuestos de formula VIII, Ra se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y - (CH2)2-3NReRe; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, - CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-
ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo C0-6, y
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en el que cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H o -CH3.
Otro aspecto de la invencion se refiere a compuestos de formula I, donde X es:
Estos compuestos se representan mediante la formula IX:
En una realizacion de los compuestos de formula IX, Ra se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y - (CH2)2-3NReRe; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, - CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, -CHRcOC(O)O-alquilo C1.4, -CHRcOC(O)O- ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(cH3)2, -alquilenmorfolinilo C0-6, y
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en el que cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H o -CH3.
Procedimientos sinteticos generales
Los compuestos de la invencion pueden prepararse a partir de materiales de partida facilmente disponibles usando los siguientes metodos generales, los procedimientos expuestos en los Ejemplos, o usando otros metodos, reactivos, y materiales de partida que son conocidos para los expertos en la materia. Aunque los siguientes procedimientos pueden ilustrar una realizacion particular de la invencion, se entiende que otras realizaciones de la invencion pueden prepararse de un modo similar usando los mismos metodos o similares o usando otros metodos, reactivos y materiales de partida conocidos para aquellos con una habilidad habitual en la tecnica. Tambien se apreciara que donde se dan condiciones de proceso tfpicas o preferidas (por ejemplo, temperaturas de reaccion, tiempos, proporciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), tambien pueden usarse otras condiciones a menos que se indique lo contrario. En algunos casos, las reacciones se realizaron a temperatura ambiente y no se recogio ninguna medicion real de temperatura. Se entiende que temperatura ambiente puede considerarse que significa una temperatura dentro del intervalo asociado comunmente con la temperatura ambiente en un entorno de laboratorio, y tfpicamente esta en el intervalo de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 30 °C. En otros casos, las reacciones se realizaron a temperatura ambiente y la temperatura se midio y registro realmente. Aunque las condiciones de reaccion optimas variaran tfpicamente dependiendo de diversos parametros de reaccion, tales como los reactivos particulares, disolventes y cantidades usadas, los expertos en la materia pueden determinar facilmente condiciones de reaccion adecuadas usando procedimientos de optimizacion rutinarios.
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Ademas, como sera evidente para los expertos en la materia, pueden ser necesarios o deseados grupos protectores convencionales para prevenir que determinados grupos funcionales experimenten reacciones indeseadas. La eleccion de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, asf como las condiciones adecuadas y reactivos para la proteccion y desproteccion de tales grupos funcionales son bien conocidas en la tecnica. Pueden usarse grupos protectores distintos de los ilustrados en los procedimientos descritos en el presente documento, si se desea. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introduccion y retirada, se describen en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Group in Organic Synthesis, cuarta edicion, Wiley, Nueva York, 2006, y referencias citadas en el mismo.
Los grupos protectores de carboxi son adecuados para prevenir reacciones indeseadas en un grupo carboxi, y los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, f-butilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), tri-metilsililo (TMS), t-butildimetilsililo (TBDMS), difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) y similares. Los grupos protectores de amino son adecuados para prevenir reacciones indeseadas en un grupo amino, y los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, f-butoxicarbonilo (BOC), tritilo (Tr), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo, trimetilsililo (TMS), /-butildimetilsililo (TBDMS), y similares. Los grupos protectores de hidroxilo son adecuados para prevenir reacciones indeseadas en un grupo hidroxilo, y los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, alquilos C1-6, grupos sililo que incluyen grupos trialquilsililo C1-6, tales como trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), y terc-butildimetilsililo (TBDMS); esteres (grupos acilo) incluyendo grupo alcanoflo C1-6, tales como formilo, acetilo, y pivaloflo, y grupos acilo aromaticos, tales como benzoflo; grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); y similares.
Se usan tecnicas de desproteccion convencionales para retirar los grupos protectores, y pueden variar dependiendo de que grupo se use. Por ejemplo, comunmente se usa hidroxido de sodio o de litio cuando el grupo protector de carboxi es metilo, un acido, tal como TFA o HCl (por ejemplo, HCl 4,0 M en 1,4-dioxano) se usa comunmente cuando el grupo protector de carboxi es etilo o f-butilo, y puede usarse H2/Pd/C cuando el grupo protector de carboxi es bencilo. Un grupo protector de amino BOC puede retirarse usando un reactivo acido, tal como TFA en DCM o HCl en 1,4-dioxano, mientras que un grupo protector Cbz de amino puede retirarse empleando condiciones de hidrogenacion catalftica, tales como H2 (1 atm) y Pd al 10%/C en un disolvente alcoholico ("H2/Pd/C"). Habitualmente, se usa H/Pd/C cuando el grupo protector de hidroxilo es bencilo, mientras que habitualmente se usa NaOH cuando el grupo protector de hidroxilo es un grupo acilo.
Los grupos salientes son grupos funcionales o atomos que pueden ser desplazados por otro grupo funcional o atomo en una reaccion de sustitucion, tal como una reaccion de sustitucion nucleofila. A modo de ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen cloro, bromo y grupos yodo; grupos de ester sulfonico, tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares; y grupos aciloxi, tales como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
Las bases adecuadas para su uso en estos esquemas incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, carbonato potasico, carbonato de calcio, carbonato de sodio, trietilamina (Et3N), piridina, 1,8-diazabiciclo-[5,4.0]undec-7-eno (DBU), W,W-diisopropiletilamina (DIPEA), 4-metilmorfolina, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, f-butoxido potasico, e hidruros metalicos.
Los diluyentes o disolventes inertes adecuados para su uso en estos esquemas incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo (MeCN), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfoxido (DMSO), tolueno diclorometano (DCM), cloroformo (CHCh), tetracloruro de carbono (CCU), 1,4-dioxano, metanol, etanol, agua eter dietflico, acetona, y similares.
Los reactivos de acoplamiento de acido carboxflico/amina adecuados incluyen hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de W,W,W,W-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (HATU), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), carbonildiimidazol (CDI), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), y similares. Las reacciones de acoplamiento se realizan en un diluyente inerte, en presencia de una base, tal como DIPEA, y se realizan en condiciones de formacion de enlace de amida convencionales.
Todas las reacciones se realizaron tfpicamente a temperatura ambiente dentro del intervalo de aproximadamente - 78 C a 100 °C, por ejemplo a temperatura ambiente. Las reacciones pueden supervisarse mediante el uso de cromatograffa de capa fina (TLC), cromatograffa lfquida de alto rendimiento (HPLC), y/o CLEM hasta su finalizacion. Las reacciones pueden completarse en minutos, o puede llevar horas, tipicamente de 1-2 horas hasta 48 horas. Una vez finalizada, la mezcla resultante o producto de reaccion puede tratarse adicionalmente para obtener el producto deseado. Por ejemplo, la mezcla resultante o producto de reaccion puede someterse a uno o mas de los siguientes procedimientos: concentracion o reparticion (por ejemplo, entre EtOAc y agua o entre THF al 5 % en EtOAc y acido fosforico 1 M); extraccion (por ejemplo, con EtOAc, CHCh, DCM, cloroformo); lavado (por ejemplo, con NaCl acuoso saturado, NaHCO3 acuoso saturado, Na2CO3 (5 %), CHCh o NaOH 1 M); secado (por ejemplo, sobre MgSO4, sobre Na2SO4, o al vado); filtrado; cristalizacion (por ejemplo, en EtOAc y hexanos); concentrandose (por ejemplo, al vado); y/o purificacion (por ejemplo, cromatograffa de gel de sflice, cromatograffa ultrarrapida, HPLC preparativa, HPLC de fase inversa, o cristalizacion).
A modo de ilustracion, los compuestos de formula I, asf como sus sales, pueden prepararse como se muestra en los Esquemas I-IV.
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El Esquema I es una reaccion de transesterificacion. En general, esta reaccion implica hacer reaccionar el ester con calor, el alcohol deseado (HO-R7) y un catalizador acido adecuado, por ejemplo acido clortndrico. Los alcohole sHO- R7estan disponibles en el mercado o pueden prepararse por tecnicas que son conocidas en la materia o se describen en el presente documento. Los grupos HO-R7 ejemplares incluyen HO-CH2CF2CH3, HO-CH2CF2CF3, y
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El Esquema II es una reaccion de sustitucion nucleofila, donde L es un grupo saliente adecuado. En general, la reaccion se realiza en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina en un disolvente o diluyente inerte 15 adecuado, tal como acetona. El compuesto de L-R7 esta disponible en el mercado o puede prepararse por tecnicas que son conocidas en la materia o se describen en el presente documento.
20 El Esquemas III es una reaccion de sustitucion nocleofila, donde L es un grupo saliente adecuado. En general, esta reaccion se realiza en presencia de una base adecuada, tal como N,N -diisopropiletilamina en un disolvente o diluyente inerte adecuado, tal como diclorometano. El compuesto L-R2 esta disponible en el mercado o puede
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prepararse por tecnicas que son conocidas en la materia o se describen en el presente documento. Los compuestos L-R2 ejemplares incluyen Cl-C(O)-CH3, Cl-C(O)-CH(CH3)2, y Cl- C(O)-CH2CH(CH3)2.
El Esquema IV es una reaccion de acoplamiento, donde P es H o un grupo protector de amino adecuado. Cuando P es un grupo protector de amino, el proceso comprende adicionalmente desproteger el compuesto, antes o in situ con la etapa de acoplamiento. Los reactivos de acoplamiento ejemplares incluyen HATU y HOBt con EDC. En general, esta reaccion se realiza en presencia de una base, tal como DlPEA o 4-metilmorfolina, y disolventes o diluyentes inertes, tales como DMF o DMA. Los materiales de partida de acido carboxflico estan generalmente disponibles en el mercado o pueden prepararse usando procedimientos que son conocidos en la tecnica.
A modo de ilustracion, los compuestos de formulas II-X, asf como sus sales, pueden prepararse como se muestra en el Esquema V.
Se combinan acido (R)-3-(4-bromofenil)-2-t-butoxicarbonilaminopropi6nico y el acido halofenilboronico deseado con un catalizador de paladio en un diluyente inerte, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato potasico o carbonato sodico. Son acidos halofenilboronicos ejemplares, acido 2-fluorofenilboronico, acido 3-fluorofenilboronico, acido 2-clorofenilboronico, acido 3-clorofenilboronico, y acido 2-fluoro-5-clorofenilboronico. Los catalizadores de paladio ejemplares incluyen cloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio, diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II), bis(tri-t-butilfosfina) paladio (0), y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0).
Despues, el compuesto 1 se convierte en el Compuesto 5 (donde P es H o un grupo protector de amino adecuado) mediante un proceso de varias etapas, que se detalla en la seccion de Ejemplos.
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Finalmente, El Compuesto 5 se acopla con el grupo X deseado como se ha descrito anteriormente en el Esquema IV:
En la seccion de Ejemplos expuesta mas adelante, se describen detalles adicionales con respecto a las condiciones de reaccion espedficas y otros procedimientos para preparar compuestos representativos de la invencion o intermedios de los mismos.
Utilidad
El compuesto de formula I' tiene actividad como un inhibidor de neprilisina, y se espera que tenga utilidad terapeutica como inhibidor de neprilisina. Los profarmacos de este compuesto, una vez metabolizados in vivo, se espera que tengan la misma utilidad. Por lo tanto, cuando se discute la actividad de los compuestos de la invencion, se entiende que estos profarmacos tienen la actividad esperada una vez metabolizados.
Los ensayos ejemplares incluyen, a modo ilustrativo y no limitativo, ensayos que miden la inhibicion de NEP. Los ensayos secundarios utiles incluyen ensayos para medir la inhibicion de ACE y la inhibicion de aminopeptidasa P (APP) (por ejemplo, tal como se describe en Sulpizio et al. (2005) JPET 315:1306-1313). Se describe un ensayo farmacodinamico para evaluar las potencias inhibidoras in vivo para ACE y NEP en ratas anestesiadas en Seymour et al. (1985) Hypertension 7(Supl I):I-35-I-42 y Wigle et al. (1992) Can. J. Physiol. Pharmacol. 70:1525-1528), donde la inhibicion de ACE se mide como el porcentaje de inhibicion de la respuesta presora de angiotensina I y se mide la inhibicion de NEP como aumento del gasto de guanosina 3', 5'-monofosfato (GMPc) dclica urinaria.
Tambien existen diversos ensayos in vivo que pueden usarse. El modelo de rata espontaneamente hipertensa consciente (SHR) es un modelo de hipertension dependiente de renina. Vease, por ejemplo, Intengan et al. (1999) Circulation 100(22):2267-2275 y Badyal et al. (2003) Indian Journal of Pharmacology 35:349-362. El modelo de rata consciente de sal de acetato de desoxicorticosterona (DOCA-sal) es un modelo de hipertension dependiente del volumen que es util para medir la actividad de NEP. Vease, por ejemplo, Trapani et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 14:419-424, Intengan et al. (1999) Hypertension 34(4):907-913, y Badyal et al. (2003) anteriormente citado). El modelo DOCA-sal es particularmente util para evaluar la capacidad de un compuesto de ensayo para reducir la presion sangumea, asf como para medir la capacidad de un compuesto de ensayo para prevenir o retrasar un aumento en la presion sangumea. El modelo de rata hipertensa sensible a la sal de Dahl (DSS) es un modelo de hipertension que es sensible a la sal en la dieta (NaCl), y se describe, por ejemplo, en Rapp (1982) Hypertension 4:753-763. El modelo de rata de hipertension pulmonar arterial de monocrotalina descrito, por ejemplo, en Kato et al. (2008) J. Cardiovasc. Pharmacol. 51(1):18-23, es un predictor fiable de la eficacia clmica para el tratamiento de la
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hipertension arterial pulmonar. Los modelos animales de insuficiencia cardfaca incluyen el modelo de rata DSS para la insuficiencia cardfaca y el modelo de fistula aorto-caval (derivacion AV), describiendose este ultimo, por ejemplo, en Norling et al. (1996) J. Amer. Soc. Nephrol. 7:1038-1044. Otros modelos animales, tales como las pruebas de la placa caliente, la sacudida de la cola y de formalina, pueden usarse para medir las propiedades analgesicas de un compuesto, asf como el modelo de ligamiento del nervio espinal (SNL) para el dolor neuropatico. Vease, por ejemplo, Malmberg et al. (1999) Current Protocols in Neuroscience 8.9.1-8.9.15. Otras propiedades y utilidades de los compuestos pueden demostrarse usando diversos ensayos in vitro e in vivo bien conocidos para los expertos en la materia.
Se espera que los compuestos de la invencion sean utiles para el tratamiento y/o la prevencion de afecciones medicas que respondan a la inhibicion de NEP. Por lo tanto, se espera que los pacientes que padecen una enfermedad o trastorno que se trata mediante la inhibicion de la enzima NEP o mediante el aumento de los niveles de estos sustratos pepfidicos, puedan tratarse mediante la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion. Por ejemplo, al inhibir a NEP, se espera que el compuesto potencie los efectos biologicos de peptidos endogenos que son metabolizados por NEP, tales como los peptidos natriureticos, bombesina, bradiquinina, calcitonina, endotelinas, encefalinas, neurotensina, sustancia P y peptido intestinal vasoactivo. Por lo tanto, se espera que los compuestos tengan otras acciones fisiologicas, por ejemplo, en los sistemas renal, nervioso central, reproductivo y gastrointestinal.
Enfermedades cardiovasculares
Al potenciar los efectos de los peptidos vasoactivos tales como los peptidos natriureticos y la bradiquinina, se espera que los compuestos de la invencion tengan utilidad para tratar y/o prevenir afecciones medicas, tales como enfermedades cardiovasculares. Vease, por ejemplo, Roques et al. (1993) Pharmacol. Rev. 45:87-146 y Dempsey et al. (2009) Amer. J. of Pathology 174(3):782-796. Las enfermedades cardiovasculares de interes particular incluyen hipertension e insuficiencia cardfaca. La hipertension incluye, a modo ilustrativo y no limitante: hipertension primaria, que tambien se cita como hipertension esencial o hipertension idiopatica; hipertension secundaria; hipertension acompanada de enfermedad renal; hipertension grave acompanada o no de enfermedad renal; hipertension pulmonar, incluyendo hipertension arterial pulmonar; e hipertension resistente. La insuficiencia cardfaca incluye, a modo de ilustracion y no de limitacion; insuficiencia cardfaca congestiva; insuficiencia cardfaca aguda; insuficiencia cardfaca cronica, por ejemplo, con fraccion de eyeccion ventricular izquierda reducida (tambien citada como insuficiencia cardfaca sistolica) o con fraccion de eyeccion ventricular izquierda conservada (tambien citada como insuficiencia cardfaca diastolica); e insuficiencia cardfaca descompensada aguda y cronica, acompanada o no de enfermedad renal. Por lo tanto, una realizacion de la invencion tiene utilidad en un metodo para tratar la hipertension, en particular, hipertension primaria o hipertension arterial pulmonar, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion.
Para el tratamiento de la hipertension primaria, la cantidad terapeuticamente eficaz es fipicamente la cantidad que es suficiente para reducir la presion sangumea del paciente. Esto podna incluir tanto hipertension de leve a moderada como hipertension grave. Cuando se usan para tratar la hipertension, el compuesto puede administrarse en combinacion con otros agentes terapeuticos, tales como antagonistas de aldosterona, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina e inhibidores de accion dual de enzima convertidora de angiotensina/neprilisina, activadores y estimuladores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), vacunas de angiotensina II, agentes anti-diabeticos, agentes anti-lfpidos, agentes anti-tromboticos, antagonistas del receptor AT1 y antagonistas del receptor AT-i/inhibidores de neprilisina de accion dual, antagonistas del receptor p1-adrenergico, antagonistas del receptor p-adrenergico/antagonistas del receptor a1 de accion dual, bloqueadores de los canales de calcio, diureticos, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina, inhibidores de neprilisina, peptidos natriureticos y sus analogos, antagonistas del receptor de eliminacion de peptido natriuretico, donantes de oxido mtrico, agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de fosfodiesterasa (espedficamente, inhibidores de PDE-V), agonistas del receptor de prostaglandina, inhibidores de renina, estimulantes y activadores de la guanilato ciclasa soluble, y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, se combina un compuesto de la invencion con un antagonista del receptor AT1, un diuretico, un bloqueante de los canales de calcio, o una combinacion de los mismos, y se usa para tratar la hipertension primaria; o se combina un compuesto de la invencion con un antagonista del receptor AT1, y se usa para tratar la hipertension acompanada de enfermedad renal.
Para el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar, la cantidad terapeuticamente eficaz es fipicamente la cantidad que es suficiente para reducir la resistencia vascular pulmonar. Otros objetivos del tratamiento son mejorar la capacidad deportiva de un paciente. Por ejemplo, en una situacion clrnica, la cantidad terapeuticamente eficaz puede ser la cantidad que mejora la capacidad de un paciente para caminar de manera confortable durante un periodo de 6 minutos (cubriendo una distancia de aproximadamente 20-40 metros). Cuando se usan para tratar la hipertension arterial pulmonar, el compuesto puede administrarse en combinacion con otros agentes terapeuticos, tales como antagonistas a-adrenergicos, antagonistas del receptor p1-adrenergico, agonistas del receptor p2- adrenergico, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, anticoagulantes, bloqueadores de los canales de calcio, diureticos, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de PDE-V, analogos de prostaglandina, inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina, y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, se combina un
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compuesto de la invencion con un inhibidor de PDE-V o un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina y se usa para tratar la hipertension arterial pulmonar.
La invencion tambien tiene utilidad en un metodo para tratar la insuficiencia cardfaca, en particular, insuficiencia cardfaca congestiva (incluyendo insuficiencia ca^aca congestiva tanto sistolica como diastolica), que comprende administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion. Tfpicamente, la cantidad terapeuticamente eficaz es la cantidad que es suficiente para reducir la presion sangumea y/o para mejorar las funciones renales. En una situacion clmica, la cantidad terapeuticamente eficaz puede ser la cantidad que es suficiente para mejorar la hemodinamica cardfaca, como por ejemplo, una reduccion en la presion de la cuna, la presion ventricular derecha, la presion de llenado, y la resistencia vascular. El compuesto puede administrarse como una forma de dosificacion intravenosa. Cuando se usan para tratar la insuficiencia cardfaca, puede administrarse el compuesto en combinacion con otros agentes terapeuticos, tales como antagonistas del receptor de adenosina, degradadores de los productos finales de glicacion avanzada, antagonistas de aldosterona, antagonistas del receptor AT1, antagonistas del receptor p1-adrenergico, antagonistas del receptor p-adrenergico/antagonistas del receptor ai de accion dual, inhibidores de quimasa, digoxina, diureticos, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (ECE), antagonistas del receptor de endotelina, peptidos natriureticos y sus analogos, antagonistas del receptor de eliminacion de peptido natriuretico, donantes de oxido rntrico, analogos de prostaglandina, inhibidores de PDE-V, estimulantes y activadores de la guanilato ciclasa soluble, y antagonistas del receptor de vasopresina. Por ejemplo, puede combinarse un compuesto de la invencion con un antagonista de aldosterona, un antagonista del receptor pi-adrenergico, un antagonista del receptor ATi, o un diuretico, y se usa para tratar la insuficiencia cardfaca congestiva.
Diarrea
Como inhibidores de NEP, se espera que los compuestos de la invencion inhiban la degradacion de encefalinas endogenas y por lo tanto, dichos compuestos tambien pueden ser de utilidad en el tratamiento de la diarrea, incluyendo la diarrea infecciosa y secretoria/acuosa. Vease, por ejemplo, Baumer et al. (1992) Gut 33:753-758; Farthing (2006) Digestive Diseases 24:47-58; y Margais-Collado (1987) Eur. J. Pharmacol. 144(2): 125-132. Cuando se usan para tratar la diarrea, los compuestos de la invencion pueden combinarse con uno o mas tratamientos antidiarreicos adicionales.
Enfermedades renales
Al potenciar los efectos de los peptidos vasoactivos tales como los peptidos natriureticos y la bradiquinina, se espera que los compuestos de la invencion potencien la funcion renal (vease Chen et al. (1999) Circulation 100:2443-2448; Lipkin et al. (1997) Kidney Int. 52:792-801; y Dussaule et al. (1993) Clin. Sci. 84:31-39) y tienen utilidad en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades renales. Las enfermedades renales de interes particular incluyen nefropatfa diabetica, enfermedad renal cronica, proteinuria, y en particular, lesion renal aguda o insuficiencia renal aguda (vease Sharkovska et al. (2011) Clin. Lab. 57:507-515 y Newaz et al. (2010) Renal Failure 32:384-390). Cuando se usan para tratar la enfermedad renal, el compuesto puede administrarse en combinacion con otros agentes terapeuticos, tales como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor AT1, y diureticos.
Terapia preventiva
Al potenciar los efectos de los peptidos natriureticos, se espera que los compuestos de la invencion tambien sean utiles en la terapia preventiva, debido a los efectos anti-hipertroficos y antifibroticos de los peptidos natriureticos (vease Potter et al. (2009) Handbook of Experimental Pharmacology 191:341-366), por ejemplo, para prevenir la progresion de la insuficiencia cardfaca despues del infarto de miocardio, prevenir la restenosis arterial despues de la angioplastia, prevenir el engrosamiento de las paredes de los vasos sangurneos despues de operaciones vasculares, prevenir la aterosclerosis, y prevenir la angiopatfa diabetica.
Glaucoma
Al potenciar los efectos de los peptidos natriureticos, se espera que los compuestos de la invencion sean utiles para tratar el glaucoma. Vease, por ejemplo, Diestelhorst et al. (1989) International Ophthalmology 12:99-101. Cuando se usan para tratar el glaucoma, los compuestos de la invencion pueden combinarse con uno o mas agentes antiglaucoma adicionales.
Alivio del dolor
Como inhibidores de NEP, se espera que los compuestos de la invencion inhiban la degradacion de encefalinas endogenas y por lo tanto, dichos compuestos tambien pueden ser utiles como analgesicos. Vease, por ejemplo, Roques et al. (1980) Nature 288:286-288 y Thanawala et al. (2008) Current Drug Targets 9:887-894. Cuando se usan para tratar el dolor, los compuestos de la invencion pueden combinarse con uno o mas farmacos anti- nociceptivos adicionales, tales como aminopeptidasa N o inhibidores de dipeptidil peptidasa III, agentes
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antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la recaptacion de monoamina, relajantes musculares, antagonistas del receptor de NMDA, agonistas del receptor de opioides, agonistas del receptor de serotonina 5-HT-id, y antidepresivos tridclicos.
Otras utilidades
Debido a sus propiedades inhibidoras de NEP, se espera que los compuestos de la invencion tambien sean utiles como agentes antitusivos, asf como ser de utilidad en el tratamiento de la hipertension portal asociada con cirrosis hepatica (vease Sansoe et al. (2005) J. Hepatol. 43:791-798), cancer (vease Vesely (2005) J. Investigative Med. 53:360-365), depresion (vease Noble et al. (2007) Exp. Opin. Ther. Targets 11:145-159), trastornos menstruales, parto prematuro, pre-eclampsia, endometriosis, trastornos reproductivos (por ejemplo, infertilidad masculina y femenina, smdrome del ovario poliqmstico, fallo de implantes), y disfuncion sexual masculina y femenina, incluyendo disfuncion erectil masculina y trastorno de la excitacion sexual femenina. Mas espedficamente, se espera que los compuestos de la invencion sean utiles en el tratamiento de la disfuncion sexual femenina (vease Pryde et al. (2006) J. Med. Chem. 49:4409-4424), que a menudo se define como la dificultad de un paciente femenino o la dificultad para obtener satisfaccion en la expresion sexual. Esto abarca una diversidad de trastornos sexuales femeninos, incluyendo, a modo de ilustracion y no de limitacion, trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de la excitacion sexual, trastorno orgasmico y trastorno del dolor sexual. Cuando se usan para tratar dichos trastornos, especialmente la disfuncion sexual femenina, los compuestos de la invencion pueden combinarse con uno o mas de los siguientes agentes secundarios: inhibidores de pDE-V, agonistas de dopamina, agonistas y/o antagonistas del receptor de estrogeno, androgenos, y estrogenos. Debido a sus propiedades inhibidoras de NEP, se espera que los compuestos de la invencion tambien tengan propiedades antiinflamatorias, y se espera que tengan utilidad como tales, en particular, cuando se usan en combinacion con estatinas.
Estudios recientes sugieren que NEP desempena un papel en la regulacion de la funcion nerviosa en la diabetes deficiente en insulina y en la obesidad inducida por la dieta. Coppey et al. (2011) Neuropharmacology 60:259-266. Por lo tanto, debido a sus propiedades inhibidoras de NEP, se espera que los compuestos de la invencion tambien sean utiles para proporcionar proteccion frente a la disfuncion nerviosa causada por la diabetes o la obesidad inducida por la dieta.
La cantidad del compuesto de la invencion administrada por dosis o la cantidad total administrada por dfa pueden predeterminarse o pueden determinarse basandose en el paciente individual, tomando en consideracion numerosos factores, incluyendo la naturaleza y la gravedad de la afeccion del paciente, la afeccion que se este tratando, la edad, el peso, y la salud general del paciente, la tolerancia del paciente al principio activo, la ruta de administracion, consideraciones farmacologicos, tales como la actividad, eficacia, los perfiles farmacocineticos y de toxicologfa del compuesto y cualquier agente secundario que se este administrando, y similares. El tratamiento de un paciente que padece una enfermedad o afeccion medica (tal como hipertension) puede comenzar con una dosis predeterminada o determinarse una dosificacion por el medico adjunto, y continuara durante un periodo de tiempo necesario para prevenir, mejorar, suprimir, o aliviar los smtomas de la enfermedad o la afeccion medica. Los pacientes que se someten a dicho tratamiento seran controlados tfpicamente de manera rutinaria para determinar la eficacia de la terapia. Por ejemplo, al tratar la hipertension, pueden usarse mediciones de la presion sangumea para determinar la eficacia del tratamiento. Indicadores similares para otras enfermedades y afecciones descritas en el presente documento, son de sobra conocidos y estan facilmente disponibles para el medico adjunto. El control continuo por el medico asegurara que se administre la cantidad optima del compuesto de la invencion en cualquier momento determinado, asf como facilitara la determinacion de la duracion del tratamiento. Esto es particularmente valioso cuando tambien se estan administrando agentes secundarios, ya que su seleccion, dosificacion, y duracion del tratamiento puede requerir su ajuste. De este modo, el regimen de tratamiento y la pauta de dosificacion pueden ajustarse durante el transcurso de la terapia de tal forma que se administra la cantidad mas baja del agente activo que muestra la eficacia deseada y, ademas, esa administracion se continua unicamente en tanto que sea necesario para tratar de manera exitosa la enfermedad o la afeccion medica.
Herramientas de investigacion
Ya que las composiciones de la invencion se metabolizan in vivo en compuestos que tienen actividad como inhibidores de neprilisina, tambien son utiles como herramientas de investigacion para investigar o estudiar sistemas biologicos o muestras que tengan una enzima NEP, por ejemplo, para estudiar enfermedades donde esta implicada la enzima NEP o sus sustratos peptfdicos. Por consiguiente, la invencion tiene utilidad en un metodo para usar un compuesto de la invencion como herramienta de investigacion, que comprende llevar a cabo un ensayo biologico usando un compuesto de la invencion. Puede emplearse cualquier sistema biologico o muestra adecuada que tenga una enzima nEp en dichos estudios que pueden llevarse a cabo in vitro o in vivo. Los sistemas biologicos representativos o las muestras adecuadas para dichos estudios incluyen, pero sin limitacion, celulas, extractos celulares, membranas plasmaticas, muestras de tejidos, organos aislados, mairnferos (tales como ratones, ratas, cobayas, conejos, perros, cerdos, seres humanos, y asf sucesivamente), y similares, siendo particularmente interesantes los mamfferos. Por ejemplo, puede inhibirse la actividad enzimatica de NEP en un mamffero mediante la administracion de una cantidad inhibidora de NEP de un compuesto de la invencion. Estos compuestos tambien pueden usarse como herramientas de investigacion llevando a cabo ensayos biologicos usando dichos compuestos.
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Cuando se usan como herramienta de investigacion, se pone en contacto tipicamente un sistema biologico o una muestra que comprende una enzima NEP con una cantidad inhibidora de la enzima NEP de un compuesto de la invencion. Despues de que se exponga el sistema biologico o la muestra al compuesto, se determinan los efectos de la inhibicion de la enzima NEP usando procedimientos y equipos convencionales, tal como midiendo la union a receptor en un ensayo de union o midiendo los cambios mediados por ligando en un ensayo funcional. La exposicion abarca poner en contacto las celulas o tejido con el compuesto, administrar el compuesto cristalino a un mairnfero, por ejemplo, mediante administracion i.p., p.o, i.v., s.c., o inhalada, y asf sucesivamente. Esta etapa de determinacion puede implicar medir una respuesta (un analisis cuantitativo) o puede implicar efectuar una observacion (un analisis cuantitativo). Medir una respuesta implica, por ejemplo, determinar los efectos del compuesto en el sistema biologico o muestra usando procedimientos y equipamiento convencionales, tales como ensayos de actividad enzimatica y midiendo los cambios mediados por el sustrato o producto enzimatico en los ensayos funcionales. Pueden usarse los resultados del ensayo para determinar el nivel de actividad, asf como la cantidad de compuesto necesario para lograr el resultado deseado, es decir, una cantidad inhibidora de la enzima NEP. Tfpicamente, la etapa de determinacion implicara determinar los efectos secundarios de inhibir la enzima NEP.
Ademas, los compuestos de la invencion pueden usarse como herramientas de investigacion para evaluar otros compuestos qmmicos, y por lo tanto, tambien son utiles en ensayos exploratorios para descubrir, por ejemplo, nuevos compuestos que tienen actividad inhibidora de NEP. Por lo tanto, la invencion tiene utilidad en un metodo para evaluar un compuesto de ensayo en un ensayo biologico, que comprende: (a) llevar a cabo un ensayo biologico con un compuesto de ensayo para proporcionar un primer valor de ensayo; (b) llevar a cabo el ensayo biologico con un compuesto de la invencion para proporcionar un segundo valor de ensayo; en el que la etapa (a) se lleva a cabo antes, despues o de manera concurrente con la etapa (b); y (c) comparar el primer valor de ensayo de la etapa (a) con el segundo valor de ensayo de la etapa (b). Los ensayos biologicos ilustrativos incluyen un ensayo de inhibicion enzimatica de NEP. De este modo, los compuestos de la invencion se usan como referencias en un ensayo para permitir la comparacion de los resultados obtenidos con un compuesto de ensayo y con el compuesto de la invencion para identificar aquellos compuestos de ensayo que tienen una actividad igual o superior, en caso de haberla. Por ejemplo, los datos pKi para un compuesto de ensayo o un grupo de compuestos de ensayo se comparan con los datos pKi para un compuesto de la invencion para identificar aquellos compuestos de ensayo que tienen las actividades deseadas, por ejemplo, compuestos de ensayo que tienen un valor pKi aproximadamente igual o superior al compuesto de la invencion, en caso de haberla. Esto abarca tanto la generacion de datos comparativos (usando los ensayos adecuados) y el analisis de datos de ensayo para identificar compuestos de ensayo de interes.
La invencion tambien tiene utilidad en un metodo para estudiar un sistema o muestra biologica que comprende una enzima NEP, comprendiendo el metodo: (a) poner en contacto el sistema o la muestra biologica con un compuesto de la invencion; y (b) determinar los efectos causados por el compuesto en el sistema o la muestra biologica.
COMPOSICIONES Y FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Los compuestos de la invencion se administran tfpicamente a un paciente en forma de una composicion o formulacion farmaceutica. Dichas composiciones farmaceuticas pueden administrarse al paciente a traves de cualquier ruta de administracion aceptable, incluyendo, pero sin limitacion, los modos de administracion oral, rectal, vaginal, nasal, inhalada, topica (incluyendo transdermica), ocular y parenteral. Ademas, los compuestos de la invencion pueden administrarse, por ejemplo, por via oral, en multiples dosis al dfa (por ejemplo, dos, tres, o cuatro veces al dfa), en una sola dosis diaria o una sola dosis semanal. Se entendera que cualquier forma de los compuestos de la invencion (es decir, base libre, acido libre, sal farmaceuticamente aceptable, solvato, etc.) que sea adecuada para el modo de administracion farmaceutica puede usarse en las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento.
Por consiguiente, en una realizacion, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y un compuesto de la invencion. Las composiciones pueden contener otros agentes terapeuticos y/o de formulacion si se desea. Cuando se discuten las composiciones, el "compuesto de la invencion" tambien puede citarse en el presente documento como el "agente activo" para distinguirlo de otros componentes de la formulacion, tal como el portador. Por lo tanto, se entiende que el termino "agente activo" incluye compuestos de formula I asf como sales, solvatos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de ese compuesto.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen tfpicamente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion. Los expertos en la materia reconoceran, sin embargo, que una composicion farmaceutica puede contener mas de una cantidad terapeuticamente eficaz, tal como en composiciones a granel, o menos de una cantidad terapeuticamente eficaz, es decir, dosis unitarias individuales disenadas para administracion multiple para lograr una cantidad terapeuticamente eficaz. Tfpicamente, la composicion contendra aproximadamente un 0,01-95 % en peso de principio activo, incluyendo, aproximadamente un 0,01-30 % en peso, tal como aproximadamente un 0,01-10 % en peso, dependiendo la cantidad real de la formulacion en sf, la ruta de administracion, la frecuencia de dosificacion, y asf sucesivamente. En una realizacion, una composicion adecuada para una forma de dosificacion oral, por ejemplo, puede contener aproximadamente un 5-70 % en peso, o aproximadamente un 10-60 % en peso de agente activo.
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Puede usarse cualquier portador convencional en las composiciones farmaceuticas de la invencion. La seleccion de un portador o excipiente particular, o de combinaciones de portadores o excipientes, dependera del modo de administracion que se este usando para tratar a un paciente particular o un tipo de afeccion medica o patologfa. A este respecto, la preparacion de una composicion adecuada para un modo de administracion particular se encuentra dentro del alcance de los expertos en la tecnica farmaceutica. Ademas, los portadores o excipientes usados en dichas composiciones estan disponibles comercialmente. A modo de ilustracion adicional, se describen tecnicas de formulacion convencionales en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edicion, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); y H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a Edicion, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).
Los ejemplos representativos de materiales que pueden servir como portadores farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, los siguientes: azucares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidon de mafz y almidon de patata; celulosa, tales como celulosa microcristalina, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores, tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido algmico; agua despirogenada; suero salino isotonico; solucion de Ringer; alcohol etflico; soluciones de tampon fosfato; gases propulsores comprimidos, tales como clorofluorocarbonos e hidrofluorocarbonos; y otras sustancias compatibles no toxicas empleadas en composiciones farmaceuticas.
Las composiciones farmaceuticas se preparan tfpicamente mezclando exhaustiva e mtimamente el principio activo con un portador farmaceuticamente aceptable y uno o mas ingredientes opcionales. Despues, puede darse forma a la mezcla mezclada de manera uniforme o cargarse en comprimidos, capsulas, pfldoras, latas, cartuchos, dispensadores y similares usando procedimientos y equipos convencionales.
En una realizacion, las composiciones farmaceuticas son adecuadas para administracion oral. Las composiciones adecuadas para administracion oral pueden estar en forma de capsulas, comprimidos, pfldoras, pastillas para chupar, sellos, grageas, polvos, granulos; soluciones o suspensiones en un lfquido acuoso o no acuoso; emulsiones lfquidas de aceite en agua o de agua en aceite; elixires o jarabes; y similares; conteniendo cada una, una cantidad predeterminada del agente activo.
Cuando estan previstas para administracion oral en una forma de dosificacion solida (capsulas, comprimidos, pfldoras y similares), las composiciones comprenden tfpicamente el principio activo y uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicalcico. Las formas de dosificacion solidas tambien comprenden: cargas o extensores, tales como almidones, celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o acido silfcico; aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arabiga; humectantes, tales como glicerol; agentes disgregantes, tales como agar agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algmico, determinados silicatos, y/o carbonato de sodio; agentes retardantes de la disolucion, tales como parafina; aceleradores de la absorcion, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como alcohol cetflico y/o monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolm y/o arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, lauril sulfato sodico, y/o mezclas de los mismos; agentes colorantes; y agentes tamponadores.
Tambien pueden estar presentes en las composiciones agentes de liberacion, agentes humectantes, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes. Los agentes de recubrimiento ejemplares para comprimidos, capsulas, pfldoras y similares, incluyen aquellos usados para recubrimientos entericos, tales como ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolfmeros de ester del acido metacnlico-acido metacnlico, trimelitato de acetato de celulosa, carboximetiletilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, y similares. Los ejemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceptables incluyen: antioxidantes hidrosolubles, tales como acido ascorbico, clorhidrato de cistema, bisulfato de sodio, metabisulfito sodico, sulfito sodico y similares; antioxidantes hidrosolubles, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, lecitina, galato de propilo, alfa- tocoferol, y similares; y agentes metaquelantes, tales como acido cftrico, acido etilendiaminotetraacetico, sorbitol, acido tartarico, acido fosforico, y similares.
Las composiciones tambien pueden formularse para proporcionar liberacion lenta o controlada del agente activo usando, a modo de ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en diversas proporciones u otras matrices de polfmero, liposomas y/o microesferas. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden contener agentes opacificantes y pueden formularse de tal forma que liberan unicamente el agente activo, o preferentemente, en una porcion determinada del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que pueden utilizarse incluyen sustancias polimericas y ceras. El agente activo tambien puede estar en forma microencapsulada, opcionalmente con uno o mas de los excipientes anteriormente descritos.
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Las formas de dosificacion Ifquida adecuadas para administracion oral incluyen, a modo ilustrativo, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Las formas de dosificacion lfquidas comprenden tipicamente el agente activo en un diluyente inerte, tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etilico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (por ejemplo, de semilla de algodon, de cacahuete, de mafz, de germen, de oliva, de ricino y de sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofunlico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan, y mezclas de los mismos. Las suspensiones pueden contener agentes de suspension, tales como, por ejemplo, alcoholes isoesteanlicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Cuando estan previstas para administracion oral, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden envasarse en una forma de dosificacion unitaria. La expresion "forma de dosificacion unitaria" se refiere a una unidad ffsicamente discreta para su dosificacion a un paciente, es decir, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del agente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado ya sea sola o en combinacion con una o mas unidades adicionales. Por ejemplo, dichas formas de dosificacion unitarias pueden ser capsulas, comprimidos, pfldoras, y similares.
En otra realizacion, las composiciones de la invencion son adecuadas para administracion inhalada, y tfpicamente estaran en forma de un aerosol o de un polvo. Dichas composiciones se administran generalmente usando dispositivos de suministro bien conocidos, tales como un nebulizador, o un inhalador de polvo seco o de dosis medida. Los dispositivos nebulizadores producen una corriente de aire a alta velocidad que hace que la composicion se rode en forma de una niebla que se transporta al tracto respiratorio de un paciente. Una formulacion en nebulizador ilustrativa comprende el agente activo disuelto en un vehfculo para formar una solucion, o micronizado y combinado con un portador para formar una suspension de partfculas micronizadas de un tamano respirable. Los inhaladores de polvo seco administran el agente activo en forma de un polvo de flujo libre que se dispersa en la corriente de aire de un paciente durante la inspiracion. Una formulacion de polvo seco ilustrativa comprende el agente activo mezclado en seco con un excipiente, tal como lactosa, almidon, manitol, dextrosa, acido polilactico, polilactida-co-glicolido, y combinaciones de los mismos. Los inhaladores de dosis medida descargan una cantidad medida del agente activo usando gas propulsor comprimido. Una formulacion ejemplar de dosis medida ilustrativa comprende una solucion o suspension del agente activo en un propulsor licuado, tal como un clorofluorocarbono o un hidrofluoroalcano. Los componentes opcionales de dichas formulaciones incluyen co-disolventes, tales como etanol o pentano, y tensioactivos, tales como trioleato de sorbitan, acido oleico, lecitina, glicerina, y lauril sulfato de sodio. Dichas composiciones se preparan tfpicamente anadiendo hidrofluoroalcano enfriado o a presion a un envase adecuado que contiene el agente activo, etanol (en caso de estar presente) y el tensioactivo (en caso de estar presente). Para preparar una suspension, se microniza el agente activo y despues se combina con el propulsor. Como alternativa, puede prepararse una formulacion en suspension mediante secado por pulverizacion de un recubrimiento de tensioactivo en partfculas micronizadas del agente activo. Despues, la formulacion se carga en una lata de aerosol, que forma una parte del inhalador.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse por via parenteral (por ejemplo, por inyeccion subcutanea, intravenosa, intramuscular, o intraperitoneal). Para dicha administracion, el agente activo se proporciona en una solucion, suspension, o emulsion esteril. Los disolventes ejemplares para preparar dichas formulaciones incluyen agua, suero salino, alcoholes de bajo peso molecular tales como propilenglicol, polietilenglicol, aceites, gelatina, esteres de acidos grasos, tales como oleato de etilo, y similares. Las formulaciones parenterales tambien pueden contener uno o mas antioxidantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, agentes humectantes, emulsionantes, y agentes dispersantes. Los tensioactivos, agentes estabilizantes adicionales o agentes para el ajuste del pH (acidos, bases o tampones) y antioxidantes son particularmente utiles para proporcionar estabilidad a la formulacion, por ejemplo, para minimizar o evitar la hidrolisis de los enlaces ester y amida o la dimerizacion de tioles que pueden estar presentes en el compuesto. Estas formulaciones pueden hacerse esteriles mediante el uso de un medio inyectable esteril, un agente esterilizante, filtracion, irradiacion, o calor. En una realizacion particular, la formulacion parenteral comprende una solucion acuosa de ciclodextrina como portador farmaceuticamente aceptable. Las ciclodextrinas adecuadas incluyen moleculas dclicas que contienen seis o mas unidades de a-D-glucopiranosa unidas en las posiciones 1,4 mediante un enlace como en la amilasa, la p- ciclodextrina o la cicloheptaamilosa. Las ciclodextrinas ejemplares incluyen derivados de ciclodextrina, tales como ciclodextrinas de hidroxipropilo y sulfobutilo, tales como hidroxipropil-p-ciclodextrina y sulfobutil eter p-ciclodextrina. Los tampones adecuados para dichas formulaciones incluyen tampones basados en acido carboxflico, tales como soluciones tampon citrato, lactato y maleato.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse por via transdermica usando sistemas y excipientes de suministro transdermico conocidos. Por ejemplo, el compuesto puede premezclarse con potenciadores de la permeacion, tales como propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, azacicloalcan-2-onas y similares, y se incorporan en un parche o un sistema de suministro similar. Pueden usarse excipientes adicionales, incluyendo agentes gelificantes, emulsionantes y tampones en dichas composiciones transdermicas en caso de que se desee.
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Agentes secundarios
Los compuestos de la invencion pueden ser utiles como tratamiento unico de una enfermedad o pueden combinarse con uno o mas agentes terapeuticos adicionales para obtener el efecto terapeutico deseado. Por lo tanto, en una realizacion, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen otros farmacos que se coadministran con un compuesto de la invencion. Por ejemplo, la composicion puede comprender uno o mas farmacos (tambien citados como "agentes secundarios"). Dichos agentes terapeuticos son de sobra conocidos en la tecnica, e incluyen antagonistas del receptor de adenosina, antagonistas del receptor a-adrenergico, antagonistas del receptor pi- adrenergico, agonistas del receptor p2-adrenergico, antagonistas del receptor p-adrenergico/antagonistas del receptor ai de accion dual, degradadores de los productos finales de glicacion avanzada, antagonistas de aldosterona, inhibidores de aldosterona sintasa, inhibidores de aminopeptidasa N, androgenos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina e inhibidores de accion dual de enzima convertidora de angiotensina/neprilisina, activadores y estimuladores de la enzima convertidora de angiotensina 2, vacunas de angiotensina II, anticoagulantes, agentes anti-diabeticos, agentes antidiarreicos, agentes anti-glaucoma, agentes anti-ffpidos, agentes anti-nociceptivos, agentes anti-tromboticos, antagonistas del receptor ATi y antagonistas del receptor ATi/inhibidores de neprilisina de accion dual y bloqueantes del receptor de angiotensina multifuncionales, antagonistas del receptor de bradiquinina, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de quimasa, digoxina, diureticos, agonistas de dopamina, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de HGM-CoA reductasa, estrogenos, agonistas y/o antagonistas del receptor de estrogeno, inhibidores de la recaptacion de monoamina, relajantes musculares, peptidos natriureticos y sus analogos, antagonistas del receptor de eliminacion de peptido natriuretico, inhibidores de neprilisina, donantes de oxido mtrico, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antagonistas del receptor de N-metil d-aspartato, agonistas del receptor de opioides, inhibidores de fosfodiesterasa, analogos de prostaglandina, agonistas del receptor de prostaglandina, inhibidores de renina, inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina, bloqueantes de los canales de sodio, estimulantes y activadores de la guanilato ciclasa soluble, antidepresivos tridclicos, antagonistas del receptor de vasopresina, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos espedficos de estos agentes se detallan en el presente documento.
Por consiguiente, en otro aspecto mas de la invencion, una composicion farmaceutica comprende un compuesto de la invencion, un segundo agente activo, y un portador farmaceuticamente aceptable. Tambien pueden incluirse terceros, cuartos, etc. agentes activos en la composicion. En terapia combinada, la cantidad de compuesto de la invencion que se administra, asf como la cantidad de agentes secundarios, puede ser menor que la cantidad administrada ffpicamente en monoterapia.
Los compuestos de la invencion pueden mezclarse ffsicamente con el segundo agente activo para formar una composicion que contiene ambos agentes; o puede estar presente cada agente en composiciones separadas y distintas que se administran al paciente de manera simultanea o en momentos separados. Por ejemplo, puede combinarse un compuesto de la invencion con un segundo agente activo usando procedimientos y equipamientos convencionales para formar una combinacion de agentes activos que comprenden un compuesto de la invencion y un segundo agente activo. Ademas, los agentes activos pueden combinarse con un portador farmaceuticamente activo para formar una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion, un segundo agente activo y un portador farmaceuticamente aceptable. En esta realizacion, los componentes de la composicion se mezclan ffpicamente para crear una mezcla ffsica. Despues, se administra la mezcla ffsica en una cantidad terapeuticamente eficaz usando cualquiera de las rutas descritas en el presente documento.
Como alternativa, los agentes activos pueden permanecer separados y distintos antes de su administracion al paciente. En esta realizacion, los agentes no se mezclan juntos ffsicamente antes de su administracion, pero se administran simultaneamente o en instantes separados en forma de composiciones separadas. Dichas composiciones pueden envasarse por separado o pueden envasarse juntas en un kit. Cuando se administran en tiempos separados, el agente secundario se administrara ffpicamente en menos de 24 horas despues de la administracion del compuesto de la invencion, en cualquier intervalo desde concurrente con la administracion del compuesto de la invencion a aproximadamente 24 horas despues de la dosis. Esto tambien se cita como administracion secuencial. Por lo tanto, un compuesto de la invencion puede administrarse por via oral de manera simultanea o secuencial con otro agente activo usando dos comprimidos, con un comprimido para cada agente activo, donde secuencial puede significar administrado inmediatamente despues de la administracion del compuesto de la invencion o en cualquier momento posterior predeterminado (por ejemplo, una hora despues o tres horas despues). Tambien se contempla que el agente secundario pueda administrarse mas de 24 horas despues de la administracion del compuesto de la invencion. Como alternativa, la combinacion puede administrarse por diferentes rutas de administracion, es decir, una por via oral y la otra por inhalacion.
En una realizacion, el kit comprende una primera forma de dosificacion que comprende un compuesto de la invencion y al menos una forma de dosificacion adicional que comprende uno o mas de los agentes secundarios expuestos en el presente documento, en cantidades suficientes para llevar a cabo los metodos de la invencion. La primera forma de dosificacion y la segunda (o tercera, etc.) forma de dosificacion comprenden juntas una cantidad terapeuticamente eficaz de agentes activos para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o afeccion medica en un paciente.
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Los agentes secundarios, cuando se incluyen, estan presentes en una cantidad terapeuticamente eficaz de tal forma que se administran tipicamente en una cantidad que produce un efecto terapeuticamente beneficioso cuando se coadministra con un compuesto de la invencion. El agente secundario puede estar en forma de una sal, solvato o estereoisomero opticamente puro farmaceuticamente aceptable, y asf sucesivamente. El agente secundario tambien puede estar en forma de un profarmaco, por ejemplo, un compuesto que tiene un grupo acido carboxflico que se ha esterificado. Por lo tanto, se pretende que los agentes secundarios listados en el presente documento incluyan todas estas formas, y estan disponibles comercialmente o pueden prepararse usando procedimientos y reactivos convencionales.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor de adenosina, cuyos ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, naxifilina, rolofilina, SLV-320, teofilina, y tonapofilina.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor a-adrenergico, cuyos ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, doxazosina, prazosina, tamsulosina y terazosina.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en combinacion con un antagonista del receptor p1- adrenergico ("p-1-bloqueantes"). Los pi-bloqueantes representativos incluyen, pero sin limitacion, acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, bubridina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol tal como succinato de metoprolol y tartrato de metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, perbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sufinalol, talindol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, xibenolol, y combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el pi- antagonista se selecciona entre atenolol, bisoprolol, metoprolol, propranolol, sotalol, y combinaciones de los mismos. Tfpicamente, el pi-bloqueante se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 2-900 mg por dosis.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran con un agonista del receptor p2-adrenergico, cuyos ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, albuterol, bitolterol, fenoterol, formoterol, indacaterol, isoetarina, levalbuterol, metaproterenol, pirbuterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, terbutalina, vilanterol, y similares. Tfpicamente, el agonista del receptor p2 adrenergico se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 0,05-500 mg por dosis.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un desintegrador de los productos finales de glicacion avanzada (AGE), cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, alagebrium (o ALT- 711), y TRC4149.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista de aldosterona, cuyos ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, eplerenona, espironolactona, y combinaciones de los mismos. Tfpicamente, el antagonista de aldosterona se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 5-300 mg al dfa.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con una aminopeptidasa N o un inhibidor de dipeptidil peptidasa III, cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, bestatina y PC 18 (2-amino-4-metilsulfonil butano tiol, tiol de metionina).
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en combinacion con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). Los inhibidores de ACE representativos incluyen, pero sin limitacion, accupril, alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceranapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, moexipril, monopril, moveltipril, pentopril, perindopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, acetato de saralasina, spirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion particular, el inhibidor de ACE se selecciona entre: benazepril, captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, y combinaciones de los mismos. Tfpicamente, el inhibidor de ACE se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar 1-150 mg por dfa. En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina/neprilisina (ACE/NEP) de accion dual, cuyos ejemplos incluyen, pero sin limitacion: AVE-0848 (acido (4S,7S,12bR)-7-[3-metil-2(S)-sulfanilbutiramido]-6- oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]-benzazepina-4-carboxflico); AVE-7688 (ilepatril) y su compuesto parental; BMS-182657 (acido 2-[2-oxo-3-(S)-[3-fenil-2(S)-sulfanilpropionamido]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin- 1-il]acetico); CGS-35601 (N-[1-[4-metil-2(S)-sulfanilpentanamido]ciclopentil-carbonil]-L-triptofano); fasidotril;
fasidotrilato; enalaprilat; Er-32935 (acido (3R,6S,9aR)-6-[3(S)-metil-2(s)-sulfanilpentanamido]-5- oxoperhidrothiazol[3,2-a]azepin-3-carboxflico); gempatrilat; MDL-101264 (acido (4S,7S,12bR)-7-[2(S)-(2- morfolinoacetiltio)-3-fenilpropionamido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxflico); MDL-101287 (acido [4S-[4a,7a(R*),12bp]]-7-[2-(carboximetil)-3-fenilpropionamido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-
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fenilalanina); Sch-50690 (N-[1(S)-carboxi-2-[N2-(metanosulfonil)-L-lisilamino]etil]-L-valil-L-tirosina); y combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el inhibidor de ACE/NEP se selecciona entre: AVE-7688, enalaprilat, fasidotril, fasidotrilato, omapatrilat, sampatrilat, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un activador o estimulador de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con una vacuna de angiotensina II, cuyos ejemplos incluyen, pero sin limitacion ATR12181 y CYT006-AngQb.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un anticoagulante, cuyos ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion: coumarinas, tales como warfarina; heparina; e inhibidores directos de trombina, tales como argatroban, bivalirudina, dabigatran, y lepirudina.
En otra realizacion mas, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agente anti- diabetico. Los agentes antidiabeticos representativos incluyen farmacos inyectables, asf como farmacos oralmente eficaces, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de farmacos inyectables incluyen, pero sin limitacion, insulina y derivados de insulina. Los ejemplos de farmacos oralmente eficaces incluyen, pero sin limitacion: biguanidas, tales como metformina; antagonistas de glucagon; inhibidores de a-glucosidasa, tales como acarbosa y miglitol; inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (inhibidores de DPP-IV) tales como alogliptina, denagliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, y vildagliptina; meglitinidas, tales como repaglinida; oxadiazolidindionas; sulfonilureas, tales como clorpropamida, glimepirida, glipizida, gliburida, y tolazamida; tiazolidindionas, tales como pioglitazona y rosiglitazona; y combinaciones de los mismos.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con tratamientos antidiarreicos. Las opciones de tratamiento representativas incluyen, pero sin limitacion, soluciones para rehidratacion oral (ORS), loperamida, difenoxilato, y subsalicilato de bismuto.
En otra realizacion mas, se administra un compuesto de la invencion en combinacion con un agente contra el glaucoma. Los agentes contra el glaucoma representativos incluyen, pero sin limitacion: agonistas a-adrenergicos, tales como brimonidina; antagonistas del receptor p-i-adrenergico; p1-bloqueantes topicos, tales como betaxolol, levobunolol, y timolol; inhibidores de anhidrasa carbonica, tales como acetazolamida, brinzolamida, o dorzolamida; agonistas colinergicos, tales como cevimelina y DMXB-anabaseina; compuestos de epinefrina; mioticos, tales como policarpina; y analogos de prostaglandina.
En otra realizacion mas, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agente anti-lfpidos. Los agentes anti-lfpidos representativos incluyen, pero sin limitacion: inhibidores de la protema de transferencia de ester de colesterilo (CETP), tales como anacetrapib, dalcetrapib, y torcetrapib; estatinas, tales como atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina; y combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agente anti-trombotico. Los agentes anti-tromboticos representativos incluyen, pero sin limitacion: aspirina; agentes antiplaquetarios, tales como clopidogrel, prasugrel, y ticlopidina; heparina, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor AT1, tambien conocidos como bloqueantes del receptor de angiotensina II de tipo 1 (ARB). Los ARB representativos incluyen, pero sin limitacion, abitesartan, azilsartan (por ejemplo, azilsartan medoxomil), bencilosartan, candesartan, candesartan cilexetil, elisartan, embusartan, enoltasosartan, eprosartan, EXP3174, fonsartan, forasartan, glicilosartan, irbesartan, isoteolina, losartan, medoxomil, milfasartan, olmesartan (por ejemplo, olmesartan medoxomil), opomisartan, pratosartan, ripisartan, saprisartan, saralasina, sarmesina, tAK-591, tasosartan, telmisartan, valsartan, zolasartan, y combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el ARB se selecciona entre azilsartan medoxomil, candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan medoxomil, saprisartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, y combinaciones de los mismos. Las sales y/o profarmacos ejemplares incluyen candesartan cilexetil, mesilato de eprosartan, sal potasica de losartan, y olmesartan medoxomil. Tfpicamente, el ARB se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 4-600 mg por dosis, oscilando las dosis diarias ejemplares entre 20-320 mg al dfa.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en combinacion con un agente de accion dual, tal como un antagonista del receptor AT 1/inhibidor de neprilisina (ARB/NEP), cuyos ejemplos incluyen, pero sin limitacion, los compuestos descritos en las Publicaciones de los Estados Unidos n.° 2008/0269305 y 2009/0023228, ambas de Allegretti et al. presentadas el 23 de abril de 2008, tales como el compuesto, acido 4’-{2-etoxi-4-etil-5- [((SJ-2-mercapto-4-metilpentanoilamino)-metil]imidazol-1-il-metil}-3’-fluorobifenil-2-carboxflico.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en combinacion con bloqueantes multifuncionales del
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receptor de angiotensina, tal como se describe en Kurtz y Klein (2009) Hypertension Research 32:826-834.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor de bradiquinina, por ejemplo, icatibant (HOE-140). Se espera que esta terapia combinada pueda presentar la ventaja de prevenir el angioedema u otras consecuencias no deseadas de los niveles elevados de bradiquinina.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un bloqueante de los canales de calcio. Los bloqueantes de los canales de calcio representativos incluyen, pero sin limitacion, amlodipina, anipamilo, aranipina, barnidipina, benciclano, benidipina, bepridilo, clentiazem, cilnidipina, cinnarizina, diltiazem, efonidipina, elgodipina, etafenona, felodipina, fendilina, flunarizina, galopamilo, isradipina, lacidipina, lercanidipina, lidoflazina, lomerizina, manidipina, mibefradilo, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, nivaldipina, perhexilina, prenilamina, riosidina, semotiadilo, terodilina, tiapamilo, verapamilo, y combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el bloqueante de los canales de calcio se selecciona entre amlodipina, bepridilo, diltiazem, felodipina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, riosidina, verapamilo, y combinaciones de los mismos. Tfpicamente, el bloqueante de los canales de calcio se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 2-500 mg por dosis.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de quimasa, tal como TPC-806 y 2-(5-formilamino-6-oxo-2-fenil-1,6-dihidropirimidin-1-il)-N-[{3,4-dioxo-1-fenil-7-(2-piridiloxi)}-2- heptil]acetamida (NK3201).
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un diuretico. Los diureticos representativos incluyen, pero sin limitacion: inhibidores de anhidrasa carbonica, tales como acetazolamida y diclorofenamida; diureticos del asa, que incluyen derivados de sulfonamida, tales como acetazolamida, ambusida, azosemida, bumetanida, butazolamida, cloraminofenamida, clofenamida, clopamida, clorexolona, disulfamida, etoxzolamida, furosemida, mefrusida, metazolamida, piretanida, torasemida, tripamida, y xipamida, asf como diureticos no de sulfonamida, tales como acido etacrmico y otros compuestos de acido fenoxiacetico, tales como acido tiemlico, indacrinona y quincarbato; diureticos osmoticos, tales como manitol; diureticos ahorradores de potasio, que incluyen antagonistas de aldosterona, tales como espironolactona, e inhibidores de los canales de Na+, tales como amilorida y tramtereno; diureticos de tiazida y similares a tiazida, tales como altiazida, bendroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, benztiazida, butiazida, clortalidona, clorotiazida, ciclopentiazida, ciclotiazida, epitiazida, etiazida, fenquizona, flumetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, metilclotiazida, meticrano, metolazona, paraflutizida, politiazida, quinetazona, teclotiazida, y triclorometiazida; y combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el diuretico se selecciona entre amilorida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, diclorfenamida, acido etacrmico, furosemida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, metilclotiazida, metolazona, torasemida, triamtereno, y combinaciones de los mismos. El diuretico se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 5-50 mg por dosis, mas tfpicamente de 6-25 mg al dfa, siendo las dosificaciones comunes de 6,25 mg, 12,5 mg o 25 mg al dfa.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en combinacion con un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina (ECE), cuyos ejemplos incluyen, pero sin limitacion, fosforamidon, CGS 26303, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion particular, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor de endotelina. Los antagonistas del receptor de endotelina representativos incluyen, pero sin limitacion: antagonistas selectivos del receptor de endotelina que afectan a los receptores de endotelina A, tales como avosentan, ambrisentan, atrasentan, BQ-123, clazosentan, darusentan, sitaxentan, y zibotentan; y antagonistas duales del receptor de endotelina que afectan a receptores tanto de endotelina A como B, tales como bosentan, macitentan, tezosentan).
En otra realizacion mas, se administra un compuesto de la invencion en combinacion con uno o mas inhibidores de HMG-CoA reductasa, que tambien se conocen como estatinas. Las estatinas representativas incluyen, pero sin limitacion, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la recaptacion de monoamina, cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, inhibidores de la recaptacion de norepinefrina, tales como atomoxetina, buproprion y el metabolito del buproprion, hidroxibuproprion, maprotilina, reboxetina, y viloxazina; inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (SSRI), tales como citalopram, y el metabolito del citalopram, desmetilcitalopram, dapoxetina, escitalopram (por ejemplo, oxalato de escitalopram), fluoxetina y el metabolito desmetilado de fluoxetina, norfluoxetina, fluvoxamina (por ejemplo, maleato de fluvoxamina), paroxetina, sertralina y el metabolito de sertralina, desmetilsertralina; inhibidores duales de la recaptacion de serotonina-norepinefrina (SNRI), tales como bicifadina, duloxetina, milnacipran, nefazodona, y venlafaxina; y combinaciones de los mismos.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un relajante muscular, cuyos
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ejemplos incluyen, pero sin limitacion: carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, diflunisal, metaxalona, metocarbamol, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un peptido natriuretico o un analogo, cuyos ejemplos incluyen, pero sin limitacion: carperitida, CD-NP (Nile Therapeutics), CU-NP, nesiritida, PL- 3994 (Palatin Technologies, Inc.), ularitida, cenderitida, y los compuestos descritos en Ogawa et al (2004) J.Biol.Chem. 279:28625-31. Estos compuestos tambien se citan como agonistas del receptor A de peptido natriuretico (NPR-A). En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor de eliminacion de peptido natriuretico (NPR-C), tal como SC-46542, cANF (4-23), y AP-811 (Veale (2000) Bioorg Med Chem Lett 10:1949-52). Por ejemplo, AP-811 ha mostrado sinergia cuando se combina con el inhibidor de NEP, tiorfano (Wegner (1995) Clin. Exper. Hypert. 17:861-876).
En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de neprilisina (NEP). Los inhibidores de NEP incluyen, pero sin limitacion: AHU-377; candoxatril; candoxatrilat; dexecadotril (ester bendlico de (+)-N-[2(R)-(acetiltiometil)-3-fenilpropionil]glicina); CGS-24128 (acido 3-[3-(bifenil-4-il)-2- (fosfonometilamino)propionamido]propionico); CGS-24592 (acido (S)-3-[3-(bifenil-4-il)-2-
(fosfonometilamino)propionamido]propionico); CGS-25155 (ester bendlico de N-[9(R)-(acetiltiometil)-10-oxo-1- azaciclodecan-2(S)-ilcarbonil]-4(R)-hidroxi-L-prolina); derivados del acido 3-(1-carbamoilciclohexil)propionico, descritos en el documento WO 2006/027680 de Hepworth et al. (Pfizer Inc.); JMV-390-1 (2(R)-bencil-3-(N- hidroxicarbamoil)propionil-L-isoleucil-L-leucina); ecadotril; fosforamidon; retrotiorfano; RU-42827 (2-(mercaptometil)- N-(4-piridinil)bencenopropionamida); RU-44004 (N-(4-morfolinil)-3-fenil-2-(sulfanilmetil)propionamida); SCH-32615 ((S)-N-[N-(1-carboxi-2-feniletil)-L-fenilalanil]-p-alanina) y su profarmaco, SCH-34826 ((S)-N-[N-[1-[[(2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metoxi]carbonil]-2-feniletil]-L-fenilalanil]-p-alanina); sialorfina; SCH-42495 (etil ester de N-[2(S)- (acetilsulfanilmetil)-3-(2-metilfenil)propionil]-L-metionina); espinorfina; SQ-28132 (N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3- fenilpropil]leucina); SQ-28603 (N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-p-alanina); SQ-29072 (acido 7-[[2- (mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]heptanoico); tiorfano y su profarmaco, racecadotril; UK-69578 (acido cis-4- [[[1-[2-carboxi-3-(2-metoxietoxi)propil]ciclopentil]carbonil]amino]ciclohexanocarboxflico); UK-447,841 (acido 2-{1-[3- (4-clorofenil)propil-carbamoil]-ciclopentilmetil}-4-metoxibutmco); UK-505,749 (acido (R)-2-metil-3-{1-[3-(2-
metilbenzotiazol-6-il)propilcarbamoil]ciclopentil}propionico); acido 5-bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)-2- metilpentanoico y etil ester del acido 5-bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)-2-metilpentanoico (documento WO 2007/056546); daglutril [acido (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenilbutil]-ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5- tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acetico] descrito en el documento WO 2007/106708 de Khder et al. (Novartis AG); y combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el inhibidor de NEP se selecciona entre AHU- 377, candoxatril, candoxatrilato, CGS-24128, fosforamidon, SCH-32615, SCH-34826, SQ-28603, tiorfano, y combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el inhibidor de NEP es un compuesto, tal como daglutril o CGS-26303 (acido [N-[2-(bifenil-4-il)-1(S)-(1H-tetrazol-5-il)etil]amino]metilfosfonico), que tienen actividad tanto como inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (ECE) como de NEP. Tambien pueden usarse otros compuestos de accion dual sobre ECE/NEP. El inhibidor de NEP se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar 20-800 mg por dfa, oscilando las dosis diarias tfpicas entre 50-700 mg al dfa, mas normalmente de 100-600 o de 100-300 mg al dfa.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un donante de oxido mtrico, cuyos ejemplos incluyen, pero sin limitacion, nicorandil; nitratos organicos, tales como tetranitrato de pentaeritritol; y sidnomidinas, tales como linsdomina y molsidomina.
En otra realizacion mas, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Los AINE representativos incluyen, pero sin limitacion; acemetacina, acido acetil salidlico, alclofenaco, alminoprofeno, amfenaco, amiprilosa, aloxiprina, anirolaco, apazona, azapropazona, benorilato, benoxaprofeno, bezpiperilon, broperamol, acido bucloxico, carprofeno, clidanaco, diclofenaco, diflunisal, diftalona, enolicam, etodolac, etoricoxib, fenbufeno, fenclofenaco, acido fenclozico, fenoprofeno, fentiazaco, feprazona, acido flufenamico, flufenisal, fluprofeno, flurbiprofeno, furofenaco, ibufenaco, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, isoxepaco, isoxicam, ketoprofeno, ketorolac, lofemizol, lornoxicam, meclofenamato, acido meclofenamico, acido mefenamico, meloxicam, mesalamina, miroprofeno, mofebutazona, nabumetona, naproxeno, acido niflumico, oxaprozina, oxpinaco, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, salsalato, sudoxicam, sulfasalazina, sulindaco, suprofeno, tenoxicam, tiopinaco, acido tiaprofenico, tioxaprofeno, acido tolfenamico, tolmetina, triflumidato, zidometacina, zomepiraco, y combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el AINE se selecciona entre etodolaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, meloxicam, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor de N-metil d-aspartato (NMDA), cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, amantadina, dextrometorfano, dextropropoxifeno, ketamina, cetobemidona, memantina, metadona, y asf sucesivamente.
En otra realizacion mas, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agonista del receptor de opioides (tambien citados como analgesicos opioides). Los agonistas del receptor de opipodes representativos incluyen, pero sin limitacion: buprenorfina, butorfanol, codema, dihidrocodema, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona,
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levalorfan, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno, tramadol, y combinaciones de los mismos. En determinadas realizaciones, el agonista del receptor de opioides se selecciona entre codema, dihidrocodema, hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona, oximorfona, tramadol, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion particular, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE), en particular, un inhibidor de PDE-V. Los inhibidores de PDE-V representativos incluyen, pero sin limitacion, avanafilo, lodenafilo, mirodenafilo, sildenafilo (Revatio®), tadalafilo (Adcirca®), vardenafilo (Levitra®), y udenafilo.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un analogo de prostaglandinas (tambien citados como prostanoides o analogos de prostaciclina). Los analogos de prostaglandinas representativos incluyen, pero sin limitacion, beraprost sodico, bimatoprost, epoprostenol, iloprost, latanoprost, tafluprost, travoprost, y treprostinilo, siendo particularmente interesantes bimatoprost, latanoprost y tafluprost.
En otra realizacion mas, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agonista del receptor de prostaglandinas, cuyos ejemplos incluyen, pero sin limitacion, bimatoprost, latanoprost, travoprost, y asf sucesivamente.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en combinacion con un inhibidor de renina, cuyos ejemplos incluyen, pero sin limitacion, aliskireno, enalkiren, remikiren, y combinaciones de los mismos.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina (SSRI). Los SSRI representativos incluyen, pero sin limitacion: citalopram y el metabolito de citalopram, desmetilcitalopram, dapoxetina, escitalopram (por ejemplo, oxalato de escitalopram), fluoxetina y el metabolito desmetilado de fluoxetina, norfluoxetina, fluvoxamina (por ejemplo, maleato de fluvoxamina), paroxetina, sertralina y el metabolito de sertralina, desmetilsertralina, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agonista del receptor de serotonina 5-HTid, cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, triptanos tales como almotriptano, avitriptano, eletriptan, frovatriptan, naratriptano, rizatriptano, sumatriptan y zolmitriptano.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un bloqueante de los canales de sodio, cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, carbamazepina, fosfenitoma, lamotrigina, lidocama, mexiletina, oxcarbazepina, fenitoma, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un estimulador o activador de la guanilato ciclasa soluble, cuyos ejemplos incluyen, pero sin limitacion, ataciguat, riociguat, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antidepresivo tridclico (TCA), cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, amitriptilina, amitriptilinoxida, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dosulepina, doxepina, imipramina,
imipraminoxida, lofepramina, melitraceno, metapramina, nitroxazepina, nortriptilina, noxiptilina, pipofezina,
propizepina, protriptilina, quinupramina, y combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor de vasopresina, cuyos ejemplos incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, conivaptano y tolvaptano.
Tambien pueden ser utiles agentes terapeuticos secundarios combinados en terapia combinada adicional con compuestos de la invencion. Por ejemplo, los compuestos de la invencion pueden combinarse con un diuretico y un ARB, o un bloqueante de los canales de calcio y un ARB, o un diuretico y un inhibidor de ACE, o un bloqueante de los canales de calcio y una estatina. Los ejemplos espedficos incluyen, una combinacion del inhibidor de ACE, enalapril (en la forma de sal de malato) y el diuretico hidroclorotiazida, que se comercializa como Vaseretic®, o una combinacion del bloqueante de los canales de calcio, amlodipina (en forma de sal de besilato) y el ARB olmesartan (en forma de profarmaco de medoxomilo), o una combinacion de un bloqueante de los canales de calcio y una estatina, pueden usarse con los compuestos de la invencion. Tambien pueden ser utiles en terapia combinada otros agentes terapeuticos, tales como agonistas del receptor a2-adrenergico y antagonistas del receptor de vasopresina. Los agonistas del receptor a2-adrenergico incluyen clonidina, dexmedetomidina, y guanfacina.
Las siguientes formulaciones ilustran composiciones farmaceuticas representativas de la invencion.
Capsulas de gelatina dura ilustrativas para administracidn oral
Se mezclan exhaustivamente un compuesto de la invencion (50 g), 440 g de lactosa secada por pulverizacion y 10 g de estearato de magnesio. Despues se carga la composicion resultante en capsulas de gelatina dura (500 mg de
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composicion por capsula). Como alternativa, se mezcla exhaustivamente un compuesto de la invencion (20 mg) con almidon (89 mg), celulosa microcristalina (89 mg) y estearato de magnesio (2 mg). Despues, se hace pasar la mezcla a traves de un tamiz US de malla n.° 45 y se carga en una capsula de gelatina dura (200 mg de composicion por capsula).
Como alternativa, se mezclan exhaustivamente un compuesto de la invencion (30 g), un agente secundario (20 g), 440 g de lactosa secada por pulverizacion y 10 g de estearato de magnesio, y se procesan como se ha descrito anteriormente.
Formulacion ejemplar de capsula de gelatina para administracion oral
Se mezcla exhaustivamente un compuesto de la invencion (100 mg),con monooleato de polioxietileno sorbitan (50 mg) y polvo de almidon (250 mg). Despues, se carga la mezcla en una capsula de gelatina (400 mg de composicion por capsula). Como alternativa, se mezclan exhaustivamente un compuesto de la invencion (70 mg) y un agente secundario (30 mg) con monooleato de polioxietileno sorbitan (50 mg) y polvo de almidon (250 mg), y la mezcla resultante se carga en una capsula de gelatina (400 mg de composicion por capsula).
Como alternativa, se mezcla exhaustivamente un compuesto de la invencion (40 mg) con celulosa microcristalina (Avicel PH 103; 259,2 mg) y estearato de magnesio (0,8 mg). Despues, se carga la mezcla en una capsula de gelatina (tamano n.° 1, White, opaca) (300 mg de composicion por capsula).
Formulacion ejemplar de comprimido para administracion oral
Se hacen pasar un compuesto de la invencion (10 mg), almidon (45 mg) y celulosa microcristalina (35 mg) a traves de un tamiz de malla US del n.° 20 y se mezclan exhaustivamente. Los granulos producidos de este modo se secan a 50-60 °C y se hacen pasar a traves de un tamiz US de malla n.° 16. Se mezcla una solucion de polivinilpirrolidona (4 mg en forma de una solucion al 10 % en agua esteril) con carboximetil almidon sodico (4,5 mg), estearato de magnesio (0,5 mg), y talco (1 mg), y despues se hace pasar la mezcla a traves de un tamiz de malla US del n.° 16. Despues, se anaden a los granulos el carboximetil almidon sodico, el estearato de magnesio y el talco. Despues de mezclar, se comprime la mezcla en una maquina para comprimidos para dar un comprimido que pesa 100 mg.
Como alternativa, se mezcla exhaustivamente un compuesto de la invencion (250 mg) con celulosa microcristalina (400 mg), dioxido de silicio fumante (10 mg), y acido estearico (5 mg). Despues, se comprime la mezcla para formar comprimidos (665 mg de composicion por comprimido).
Como alternativa, se mezcla exhaustivamente un compuesto de la invencion (400 mg) con almidon de mafz (50 mg), croscarmelosa sodica (25 mg), lactosa (120 mg), y estearato de magnesio (5 mg). Despues, se comprime la mezcla para formar un comprimido ranurado en una cara (600 mg de composicion por comprimido).
Como alternativa, se mezcla exhaustivamente un compuesto de la invencion (100 mg) con almidon de mafz (100 mg), con una solucion acuosa de gelatina (20 mg). La mezcla se seca y se tritura para dar un polvo fino. Despues se mezclan celulosa microcristalina (50 mg) y estearato de magnesio (5 mg) con la formulacion de gelatina, se granula y la mezcla resultante se comprime para formar comprimidos (100 mg del compuesto de la invencion por comprimido).
Formulacion ejemplar de suspension para administracion oral
Se mezclan los siguientes ingredientes para formar una suspension que contiene 100 mg del compuesto de la invencion por cada 10 ml de suspension:
Ingredientes_________________________
Compuesto de la invencion Acido fumarico Cloruro de sodio Metil parabeno Propil parabeno Azucar granulado Sorbitol (solucion al 70 %)
Veegum® K (aluminio silicato de magnesio)
Aromatizante
Colorantes
Agua destilada
Cantidad______
1.0 g 0,5 g
2.0 g 0,15 g 0,05 g 25,5 g 12,85 g
1.0 g 0,035 ml 0,5 mg
c.s. hasta 100 ml
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Formulacion Hquida ejemplar para administracion oral
Una formulacion Ifquida adecuada es una con un tampon basado en acido carboxflico, tal como soluciones de tampon citrato, lactato y maleato. Por ejemplo, se mezcla un compuesto de la invencion (que puede estar premezclado con DMSO) con un tampon citrato 100 mM y se ajusta el pH a pH 5, o se mezcla con una solucion de acido dtrico 100 mM y se ajusta el pH a pH 2. Dichas soluciones tambien pueden incluir un excipiente solubilizante, tal como ciclodextrina, por ejemplo, la solucion puede incluir un 10 % en peso de hidroxipropil-p-ciclodextrina.
Otras formulaciones adecuadas incluyen solucion de NaHCO3 al 5 %, con o sin ciclodextrina.
Formulacion inyectable ilustrativa para su administracion mediante inyeccion
Se mezcla un compuesto de la invencion (0,2 g) con solucion de tampon acetato sodico 0,4 M (2,0 ml). Se ajusta el pH de la solucion resultante a pH 4 usando acido clorhndrico acuoso 0,5 N o hidroxido de sodio acuoso 0,5 N, segun sea necesario, y despues se anade agua para inyeccion en cantidad suficiente para proporcionar un volumen total de 20 ml. Despues, se filtra la mezcla a traves de un filtro esteril (0,22 micrometres) para proporcionar una solucion esteril adecuada para su administracion por inyeccion.
Composiciones ilustrativas para administracion por inhalacion
Se microniza un compuesto de la invencion (0,2 mg) y despues se mezcla con lactosa (25 mg). Despues, se carga esta mezcla en un cartucho para inhalacion de gelatina. Los contenidos del cartucho se administran usando un inhalador de polvo seco, por ejemplo.
Como alternativa, se dispersa un compuesto de la invencion (10 g) micronizado en una solucion preparada disolviendo lecitina (0,2 g) en agua desmineralizada (200 ml). La suspension resultante se seca por pulverizacion y despues se microniza para formar una composicion micronizada que comprende partfculas que tienen un diametro medio menor de aproximadamente 1,5 pm. Despues, se carga la composicion micronizada en cartuchos para inhalacion de dosis medida que contienen 1,1,1,2-tetrafluoroetano a presion en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 500 pg del compuesto de la invencion cuando se administra mediante el inhalador.
Como alternativa, se disuelve un compuesto de la invencion (25 mg) en suero salino isotonico tamponado con citrato (pH 5) (125 ml). La mezcla se agita y sonica hasta que se disuelve el compuesto. Se comprueba y se ajusta el pH de la solucion, en caso necesario, a pH 5 anadiendo lentamente NaOH 1 N. La solucion se administra usando un dispositivo nebulizador que proporciona de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 500 pg del compuesto de la invencion por dosis.
Ejemplos
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos se proporcionan para ilustrar realizaciones espedficas de la invencion. Estas realizaciones espedficas, sin embargo, no estan destinadas a limitar el alcance de la invencion de ninguna manera a menos que se indique espedficamente lo contrario.
Las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario y cualquier otra de las abreviaturas usadas en el presente documento y no definidas tiene su significado habitual, generalmente
- aceptado:
- AcOH
- acido acetico
- BOC
- t-butoxicarbonilo (-C(O)OC(CH3)3)
- (BOC)2O
- dicarbonato de di-t-butilo
- CPME
- ciclopentil metil eter
- DCC
- 1,3-diciclohexilcarbodiimida
- DCM
- diclorometano o cloruro de metileno
- DIPEA
- W,W-diisopropiletilamina
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- DMF
- W,W-dimetilformamida
- EDC
- 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- Et3N
- trietilamina
- EtOAc
- acetato de etilo
- HATU
- hexafluorofosfato de W,W,W,W-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio
- HCTU
- (hexafluorofosfato de 2-(6-cloro-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio)
- HOBt
- 1-hidroxibenzotriazol
- MeCN
- acetonitrilo
- MeOH
- metanol
- MTBE
- metil t-butil eter
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Pd(dppf)2Cl2 cloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio PE eter de petroleo
THF tetrahidrofurano
A menos que se indique lo contrario, todos los materiales, tales como reactivos, materiales de partida y disolventes, se adquirieron de proveedores comerciales (tales como Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen, y similares) y se usaron sin purificacion adicional.
Las reacciones se realizaron en una atmosfera de nitrogeno, a menos que se indique lo contrario. Los progresos de las reacciones se supervisaron por cromatograffa de capa fina (TLC), cromatograffa lfquida analffica de alto rendimiento (HPLC anal.), y espectrometna de masas, los detalles de las mismas se dan en los ejemplos espedficos. Los disolventes usados en la HPLC analftica fueron de la siguiente manera: el disolvente A fue H2O al 98 %/MeCN al 2 %/TFA 1,0 ml/l; el disolvente B fue MeCN al 90 %/H2O al 10 %/TFA 1,0 ml/l.
Las reacciones se trataron como se describe espedficamente en cada preparacion, por ejemplo; comunmente las mezclas de reaccion se purificaron mediante extraccion y otros metodos de purificacion, tales como cristalizacion dependiente de temperatura y de disolvente, y precipitacion. Ademas, las mezclas de reaccion se purificaron rutinariamente por HPLC preparativa, ffpicamente usando envases de columna Microsorb C18 y Microsorb BDS y eluyentes convencionales. Los progresos de las reacciones se midieron ffpicamente mediante espectrometna de masas con cromatograffa lfquida (CLEM). La caracterizacion de isomeros se realizo mediante espectroscopfa nuclear de efecto Overhauser (NOE). La caracterizacion de productos de reaccion se realizo rutinariamente por espectrometna de masas y RMN 1H. Para la medicion de RMN, las muestras se disolvieron en un disolvente deuterado (CD3OD, CDCh, o DMSO-d6), y se adquirieron espectros de RMN 1H con un instrumento Varian Gemini 2000 (400 MHz) en condiciones de observacion convencionales. La identificacion espectrometrica de masas de compuestos se realizo ffpicamente usando un metodo de ionizacion por electronebulizacion (ENEM) con un instrumento Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo API 150 EX o un instrumento Agilent (Palo Alto, CA) modelo 1200 LC/MSD.
Preparacion 1: Acido 1-tritil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilico
Se combino acido 1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico (20,0 g, 177 mmol) con DMF (200 ml, 2,6 mol) y piridina (100 ml, 1,2 mol), y la mezcla resultante se enfrio a 0 °C. Se anadio en porciones cloruro de trifenilmetilo (54 g, 190 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspension resultante se filtro y la torta de filtro se lavo con agua (2 x 200 ml) y se seco al aire para producir un solido blanquecino (60 g). El solido se suspendio en THF (800 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas, despues se filtro. Despues, el filtrado se concentro por evaporacion rotatoria, produciendo un aceite espeso. Se anadio EtOAc (500 ml) y el volumen se redujo a ~ 200 ml. La suspension espesa resultante se filtro y se seco para producir el compuesto del fftulo (35,5 g).
Preparacion 2: Acido f2S.4ffl-5-bifenil-4-il-4-f-butoxicarbonilamino-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloximetil)pentanoico
Se combinaron acido ('RJ-3-bifenil-4-il-2-f-butoxicarbonilamino-propionico (5,0 g, 15 mmol) y 2,2-dimetil-1,3-dioxano- 4,6-diona (2,3 g, 16,1 mmol) en DMAP (3,2 g, 26,4 mmol). Se anadio mas cantidad de DMaP (2,0 g, 16,1 mmol) y DCM (50 ml) y la mezcla resultante se agito y se enfrio a -5 °C (purga de nitrogeno) durante 30 minutos. Se anadio en porciones EDCI (HCl; (3,1 g, 16,1 mmol), mientras se mantema la temperatura interna por debajo de 0 °C con agitacion. Despues, la mezcla se enfrio a -5 °C, se agito a esa temperatura durante 3 horas, despues se dejo a - 20 °C durante una noche. Despues, la mezcla se lavo con KHSO4 acuoso 0,4 M (80 ml) y NaCl acuoso saturado (20 ml), despues se seco sobre MgSO4 durante una noche. Los solidos se retiraron por filtracion y despues el filtrado se evaporo a sequedad para producir el Compuesto 1 en bruto (3,2 g).
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Se anadio AcOH (8,6 ml) a una solucion del Compuesto 1 en bruto (6,4 g, 14 mmol, 1,0 eq.) en MeCN anhidro (90 ml) a -5 °C en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a -5 °C durante 30 minutos, despues se anadio en pequenas porciones borohidruro sodico (1,3 g, 34,5 mmol, 2,5 eq.) durante 2 horas. Despues de agitar durante 1 hora mas a -5 °C, se anadio NaCl acuoso saturado y 1,7 M de NaCl en agua (30 ml). Las capas se separaron y la capa organica se lavo con NaCl acuoso saturado (2 x 30 ml) y agua (2 x 30 ml), se secaron en MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto resultante se purifico por cromatograffa (5:1 de heptano:EtOAc) para producir el Compuesto 2 (1,1 g, pureza 98,4 %) en forma de un solido de color amarillo claro.
El Compuesto 2 (5,0 g, 11 mmol, 1,0 eq.) y K2CO3 (1,8 g, 13,2 mmol, 1,2 eq.) se disolvieron en DMF (33,9 ml) y se enfriaron a 0°C con agitacion en una atmosfera de nitrogeno. Se anadio yoduro de metilo (892 pl, 1,3 eq.) y la mezcla resultante se agito a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente (23 °C) y se mantuvo durante una noche. Se anadieron NaCl acuoso saturado (35 ml) y EtOAc (35 ml), y la mezcla resultante se agito durante 2 minutos. Las capas se separaron y la capa organica se evaporo. El residuo se trituro con EtOAc (20 ml). El solido se retiro por filtracion y se seco al vacfo. El filtrado se concentro y se trituro de nuevo con EtOAc para producir el Compuesto 3 (3,9 g), t-Butil ester del acido [(R)-2-bifenil-4-il-1-(2,2,5-trimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5- ilmetil)etil]carbamico.
El Compuesto 3 (400,0 g, 855,5 mmol) se combino con CPME (2 l) para formar una suspension. La suspension se enfrio a 0 °C y se anadio HCl 3,0 M en CPME (2,0 l). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 24 horas, produciendo una suspension de flujo libre. La filtracion y el secado produjeron el Compuesto 4 en forma de una mezcla 93:7 de diastereoisomeros (206 g totales). La resuspension en MeTHF (1 l) a temperatura ambiente, seguido de la adicion de CPME (1 l; suspension durante una noche a temperatura ambiente) produjo el Compuesto 5 (170 g, ed y pureza 98 %).
El Compuesto 5 (25,0 g, 80,8 mmol) se combino con THF (500 ml) y NMM (25 ml, 230 mmol). La mezcla resultante se enfrio a 0 °C (temperatura de la camisa ajustada a -5 °C) y se anadio gota a gota cloroformiato de isobutilo (21,0 ml, 162 mmol) mediante un embudo de adicion, mientras se mantema la temperatura interna por debajo de 5 °C). La mezcla se agito a 0 °C durante 20 minutos. Se anadio gota a gota borohidruro sodico (12,2 g, 323 mmol) disuelto en agua (40 ml) y la mezcla se agito a 0 °C durante 20 minutos (conversion >98 %). La reaccion se
interrumpio con HCl acuoso 1 M (300 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mayona del disolvente se retiro por destilacion, dejando una suspension de color blanco. La suspension se agito durante 60 minutes y despues se filtro (pequenas partteulas, filtracion lenta) para producir el Compuesto 6 en forma de un solido de color blanco (23 g, pureza >98 %).
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El Compuesto 6 (300 g, 1,0 mol) y DCM (3,8 l) se combinaron y la mezcla resultante se enfrio a 0 °C. Se anadieron dihidropirano (185 ml, 2,0 mol) y acido p-toluenosulfonico (52,5 g, 305 mmol) y la mezcla se agito a temperatura 10 ambiente durante 2 horas. Se anadio NaHCO3 acuoso saturado (10:90, NaHCO3:agua, 3 l) y las fases se separaron. La capa organica se seco con Na2SO4, seguido de retirada del disolvente a aproximadamente 500 ml. En el producto de reaccion en bruto se anadio eter diisopropflico (2 l) y cristales de siembra. La suspension resultante se agito durante una noche a temperatura ambiente. La filtracion y el secado produjeron el Compuesto 7 cristalino (320 g, pureza >98 %).
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El Compuesto 7 (320,0 g, 843,2 mmol) se disolvio en THF (2,5 l) para producir una solucion transparente, que se purgo con nitrogeno. La solucion se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota NaHMDS 1,0 M en THF (920 ml, 20 920 mmol) durante 30 minutos. La mezcla se agito a 0°C durante 15 minutos, despues se anadio gota a gota
dicarbonato de di-f-butilo (202 g, 926 mmol) disuelto en THF (500 ml) durante 1 hora, mientras se mantema la temperatura interna por debajo de 5 °C. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente (conversion >99 % en el Compuesto 8). La mezcla se enfrio a <5 °C, seguido de la adicion de LiOH acuoso 1,0 M (2,5 l, 2,5 mol). El bano de refrigeracion se retiro y la mezcla se agito durante una noche a 27 °C (~4 % de material de partida restante). La 25 mezcla se calento a 35 °C durante 4 horas (conversion >98 %), despues se enfrio a 15 °C. La mezcla se diluyo con EtOAc (3 l) y NH4Cl acuoso saturado (0,37:0,63, NH4Cl:agua, 3 l). Las fases se separaron, y la capa organica se lavo con NH4Cl acuoso saturado (3 l) y NaCl acuoso saturado (3 l). La capa organica se seco con Na2SO4 (1 kg), seguido de retirada del disolvente para producir el compuesto del tftulo en bruto (463 g) en forma de un solido pegajoso vftreo.
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Preparacion 3: Acido f2S.4ffl-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-4-r(1-tritil-1H-1,2,3-triazol-4- carbonil)amino1pentanoico
Se combino acido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-f-butoxicarbonilamino-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloximetil)pentanoico (10,0 g, 20,1 mmol) con DMF (5o ml, 600 mmol), y se agito. Se anadio K2CO3 (3,3 g, 24 mmol) y la mezcla resultante se enfrio a 0 °C. Se anadio bromuro de bencilo (3,0 ml, 25 mmol) y la mezcla se agito de 0 °C a temperatura ambiente, y despues durante una noche. Se anadieron HCl 1,0 M en agua (250 ml, 250 mmol) y EtOAc (300 ml, 3,0 5 mol). Las fases se separaron y la capa organica se lavo con NaCl acuoso saturado (200 ml) y se seco sobre Na2SO4, seguido de retirada del disolvente. Se anadieron DCM (50 ml) y HCl 3,0 M en cPmE (l00 ml, 300 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. El volumen se redujo a la mitad mediante evaporacion rotatoria, produciendo una suspension de flujo libre, que se filtro. El matraz y la torta de filtro se lavaron con CPME (20 ml) y se secaron. El residuo se disolvio en DCM (50 ml, 800 mmol) y la suspension resultante se 10 enfrio a 0 °C a 10 °C. Se anadieron dihidropirano (3,7 ml, 40,2 mmol) y acido p-toluenosulfonico (692 mg, 4,0 mmol) y la mezcla resultante se agito a 0 °C durante 2 horas, despues se agito durante una noche a una temperatura fria. El volumen se redujo a ~20 ml mediante evaporacion rotatoria. Se anadio MTBE (~30mL) seguido de cristales de siembra, produciendo una suspension fina despues de 15 minutos de agitacion. El volumen se redujo a la mitad y se anadio mas cantidad de MTBE (20 ml), mientras se agitaba a temperatura ambiente para producir una suspension 15 espesa. Se anadio mas cantidad de MTBE (a un volumen de 100 ml) y la mezcla se agito durante 1 hora. La filtracion y el secado produjeron el Compuesto 1 (8,9 g) en forma de una sal de HCl.
20 Se disolvio acido 1-tritil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico (9,2 g, 26 mmol) en THF (200 ml, 2,0 mol). Se anadio DIPEA (9,0 ml, 52 mmol) y la mezcla resultante se enfrio a 0 °C. Se anadio en porciones HCTU (11 g, 26 mmol) y la mezcla se agito a 0 °C durante 15 minutos. El Compuesto 1 (sal de HCl; 9,0 g, 17 mmol) se anadio y la mezcla resultante se agito de 0 °C a temperatura ambiente. La reaccion se superviso y se inactivo con agua (200 ml) despues de 90 minutos. Se anadio EtOAc (200 ml). La capa organica se lavo con NaCl acuoso saturado (200 ml), se seco sobre 25 Na2SO4, y el disolvente se retiro. El residuo (15 g) se disolvio en DCM (100 ml), los solidos se retiraron por filtracion
y la solucion transparente se purifico (columna de SiG 300 g; elusion con EtOAc al 10-30% en hexanos) para producir el Compuesto 2 (7,5 g).
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El Compuesto 2 (0,20 g, 0,24 mmol) se combino con EtOAc (3 ml, 30 mmol). Se anadio NaHCO3 (50 mg, 0,6 mmol) y la solucion transparente resultante se purgo con nitrogeno. Se anadio Pd al 10 %/C (0,05:0,45, Paladio:negro de carbono, 50 mg, 0,05 mmol) y la mezcla resultante se purgo con hidrogeno y despues se hidrogeno durante una noche a temperatura ambiente. Los solidos se retiraron por filtracion y el disolvente se retiro por evaporacion 35 rotatoria para producir el compuesto del tftulo.
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Se combino ester bendlico del acido (2S.4R)-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-4-[(1-tritil-1H-1.2.3- triazol-4-carbonil)amino]pentanoico (7.5 g. 9.1 mmol) con EtOAc (80 ml. 800 mmol). La solucion transparente resultante se purgo con nitrogeno y se anadio Pd al 10 %/C (0.05:0.45. Paladio:negro de carbono. 1.0 g. 0.94 mmol). La mezcla resultante se purgo con hidrogeno y despues se hidrogeno durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se purgo con nitrogeno. los solidos se retiraron por filtracion. y el disolvente se retiro por evaporacion rotatoria para producir el compuesto del tftulo (7 g).
Preparacion 5: Acido ffi)-3-(4-bromofenil)-2-f-butoxicarbonilaminopropionico
A una solucion de acido (R)-2-amino-3-(4-bromofenil)propionico (50 g. 0.2 mol) en MeCN (700 ml) se anadio a una solucion de NaOH (16.4 g. 0.4 mol) en agua (700 ml) a -5 °C. Despues de agitar durante 10 minutos. se anadio una solucion de (BOC)2O (44.7 g. 0.2 mol) en MeCN (100 ml). La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante una noche. Despues de la evaporacion del MeCN. el residuo se diluyo con DCM (800 ml) y se acidifico con HCl 1 M a pH 2 a -5 °C. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (500 ml). se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (64.2 g). CL-EM: [M+Na]: 366. [2M+Na]: 709.
Preparacion 6: f-Butil ester del acido [(^)-1-(3'-Fluorobifenil-4-ilmetil)-2-(2.2.5-trimetil-4.6-dioxo-[1.3ldioxan-5- il)etillcarbamico
A una solucion de acido (R)-3-(4-bromofenil)-2-f-butoxicarbonilaminopropionico (64.2 g. 187 mmol) en 1.4-dioxano (500 ml) se le anadio acido 3-fluorofenilboronico (31.3 g. 224 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (13.7 g. 19 mmol) a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno. Despues de agitar durante 10 minutos. se anadio una solucion de K2CO3 (51.7 g. 374 mmol) en agua (250 ml). La mezcla se calento a 100 °C y se agito durante una noche. Despues de la evaporacion del disolvente. se anadio agua (200 ml). La capa acuosa se acidifico a HCl 1 M a pH 2 y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (400 ml). se secaron sobre Na2SO4 anhidro. y se concentraron para producir el producto en bruto. que se purifico adicionalmente por cromatograffa en columna (hexanos: EtOAc = 4:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un aceite de color amarillo claro (45 g). CL-EM: [M+Na]: 382. [2M+Na]: 741.
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A una solucion del Compuesto 1 (45 g, 125 mmol), acido de Meldrum (23,5 g, 163 mmol), y DMAP (26,0 g, 213 mmol) en DCM anhidro (500 ml) se le anadio una solucion de DCC (33,3 g, 163 mmol) en dCm anhidro (200 ml) durante 1 hora a -5 °C en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a -5 °C durante 8 horas, despues se refrigero durante una noche, tiempo durante el cual precipitaron pequenos cristales de diciclohexilurea. Despues de filtracion, la mezcla se lavo con KHSO4 al 5 % (4 x 200 ml) y NaCl acuoso saturado (1 x 200 ml), despues se seco en refrigeracion con MgSO4 anhidro durante una noche. Esta solucion se evaporo para producir el Compuesto 2 en bruto, en forma de un aceite de color amarillo claro (57,7 g). CL-EM: [M+Na]: 508, [2M+Na]: 993.
A una solucion del Compuesto 2 (57,7 g, 119 mmol) en DCM anhidro (1 l) se le anadio AcOH (78,4 g, 1,3 mol) a - 5 °C en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a -5 °C durante 0,5 horas, despues se anadio NaBH4 (11,3 g, 0,3 mol) en pequenas porciones durante 1 hora. Despues de agitar durante 1 hora mas a -5 °C, se anadio NaCl acuoso saturado (300 ml). La capa organica se lavo con NaCl acuoso saturado (2 x 300 ml) y agua (2 x 300 ml), se seco sobre MgSO4 anhidro, se filtro y se concentro para dar el producto en bruto, que se purifico adicionalmente por cromatograffa (hexanos:EtOAc=6:1) para producir el Compuesto 3 en forma de un aceite de color amarillo claro (28 g). CL-EM: [M+Na]: 494, [2M+Na]: 965.
A una solucion del Compuesto 3 (28 g, 60 mmol) en DMF anhidra (250 ml) se le anadio K2CO3 (9,9 g, 72 mmol) y yoduro de metilo (25,6 g, 180 mmol) a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno. Despues de agitar durante 1 hora a 0 °C, la mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante una noche. La mezcla se diluyo con agua (3 l) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (500 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron para dar el producto en bruto, que se purifico adicionalmente por cromatograffa (hexanos:EtOAc = 5:1) para producir el compuesto del fftulo en forma de un solido de color amarillo claro (11,7 g). CL-EM: [M+Na] = 508, [2M+Na] = 993. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 87,52-7,49 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 3H), 7,07-7,01 (m, 1H), 6,21-6,18 (d, 1H), 3,79 (m, 1H), 2,78-2,61 (m, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 1,76 (s, 6H), 1,59 (s, 3H), 2,21 (s, 1H), 1,28 (s, 9H).
Preparacion 7: Acido (2S.4ffl-4-f-butoxicarbonilamino-5-(3'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico
(Compuesto 1) y acido (2S.4ffl-4-amino-5-(3'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (Compuesto 2)
Se purgo agua destilada (181 ml) 1 hora en una atmosfera de nitrogeno, despues se canulo en un recipiente que contema 0,1 M de diyoduro de samario en THF (800 ml). Mientras se mantema una atmosfera de nitrogeno, se anadio una solucion desgasificada de un modo similar de f-butil ester del acido /('R)-1-(3'-fluorobifenil-4-ilmetil)-2- (2,2,5-trimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-il)etil]carbamico (4,9 g, 10,0 mmol, 1,0 eq.) y se anadio mediante una canula THF (20 ml). La mezcla resultante se agito durante 15 minutos, despues se expuso al aire. El disolvente se evaporo, y se anadieron EtOAc (200 ml), NaCl acuoso saturado (50 ml) y acido cftrico al 10 % (20 ml). La mezcla se agito durante 5 minutos, despues se extrajeron ambas capas. La capa organica se seco sobre Na2sO4 y se concentro al
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vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa (columna Gold de 330 g, 1:1 de eter:EtOAc con AcOH al 0,5%) para producir el Compuesto 1 del tftulo (1,5 g). Una porcion del Compuesto 1 se disolvio en HCl 4 M en dioxano (6 ml) y MeCN (10 ml). El disolvente se evaporo al vado para producir el Compuesto 2 del tftulo.
Preparacion 8: f-Butil ester del acido [(ffl-1-(4-bromobencil)-2-(2,2,5-trimetil-4,6-dioxo-[1,31dioxan-5-il)etil1carbamico
A una mezcla de acido (R)-2-amino-3-(4-bromofenil)propionico (100 g, 410|jmol) en MeCN (600 ml) se le anadio gota a gota una solucion de NaOH (32,8 g, 820 pmol) en agua (800 ml) a 0 °C. La solucion resultante se agito durante 30 minutos. Se anadio una solucion de (BOC)2O (93,8 g, 430 pmol) en MeCN (200 ml), y la mezcla resultante se calento a temperatura ambiente y se agito durante una noche. El MeCN se evaporo y el residuo se diluyo con DCM (1 l) y se acidifico con HCl 2 M a pH = 2 a -5 °C. El material acuoso se extrajo y las capas organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (500 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para producir el Compuesto 1 en bruto (141 g, 100 %) en forma de un solido de color amarillo. CL-EM: 366 [M+Na]+.
El Compuesto 1 (20 g, 58,1 mmol) se combino con 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (9,2 g, 63,9 mmol), DMAP (10,7 g, 87,2 mmol), y DCM anhidro (400 ml), y se enfrio a 0 °C. Despues de agitar durante 30 minutos, se anadio gota a gota una solucion de DCC (13,2 g, 63,9 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno. Despues de la adicion, el bano de hielo se retiro y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se enfrio a -20 °C durante 1 hora y despues los solidos se retiraron por filtracion. El filtrado se lavo con una solucion al 5 % de KHSO4 (4 x 100 ml) y NaCl acuoso saturado (200 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se evaporo para producir el Compuesto 2 en bruto (27,5 g) en forma de un solido de color gris. CL-EM: 492 [M+Na1+.
A una solucion del Compuesto 2 (27,5 g, 58,1 mmol) en DCM anhidro (400 ml) se le anadio AcOH (38,4 g, 639,1 mmol) a -5 °C en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a -5 °C durante 30 minutos. Se anadio en porciones NaBH4 (5,5 g, 145,2 mmol) durante 30 minutos, y la solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio NaCl acuoso saturado (300 ml) para interrumpir la reaccion. La capa organica se lavo con NaCl acuoso saturado (2 x 200 ml), se seco sobre Na2sO4 anhidro y se concentro para producir el Compuesto 3 en bruto (22,6 g). CL-EM: 478 [M+Na]+.
A una solucion del Compuesto 3 (22,6 g, 49,6 mmol) y K2CO3 (8,3 g, 59,5 mmol) en DMF anhidra (160 ml) se le anadio gota a gota yoduro de metilo (14 g, 99,2 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion, la solucion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporo y el residuo se disolvio en EtOAc (500 ml) y se lavo con NaCl acuoso saturado (2 x 200 ml). La solucion organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para producir el producto en bruto, que se trituro con eter eftlico (100 ml), despues se filtro para producir el compuesto del tftulo (14,5 g) en forma de un solido de color blanco. CL-EM: 492 [M+Na]+.
Preparacion 9: Acido (2S.4ffl-4-f-butoxicarbonilamino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico
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Una mezcla de t-butil ester del acido [('R/)-1-(4-bromobencil)-2-(2,2,5-trimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-il)etil]carbamico (8 g, 17 mmol), acido 3-clorofenilboronico (3 g, 18,7 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (400 mg, 550 pmol) y fluoruro potasico (2 g, 34 mmol) en agua (80 ml) y dioxano (80 ml) se agito a 60 °C en una atmosfera de argon durante 3 horas. La mezcla se concentro, se disperso en agua (150 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se evaporo para producir el producto en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (PE:EtOAc=10:1) para producir el Compuesto 1 (7 g) en forma de un solido de color blanco. CL-EM: 524 [M+Na]+.
Se enjuago polvo de samario (50 g, 330 pmol) con argon (20 minutos). Se anadio THF anhidro (1,5 l) y la suspension resultante se burbujeo con argon (15 minutos). Se anadio yodo (70 g, 270 mmol) y la mezcla se enjuago de nuevo con argon (10 minutos). La mezcla se cubrio con una hoja de aluminio y se calento a 65 °C durante una noche, despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. Una solucion del Compuesto 1 (7 g, 13,9 mmol) en THF (200 ml) y agua (100 ml) se cerro hermeticamente y se enjuago con argon (10 minutos), se enfrio a -70 °C, se enjuago con argon (10 minutos), se enfrio a -70 °C, y se enjuago con argon (30 minutos). Despues, la solucion de polvo de samario (1,5 l) se anadio a la solucion fffa mediante una canula, y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La solucion se evaporo, y el residuo se disolvio en EtOAc (200 ml), se lavo con una solucion de acido tartarico (10%, 150 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro y se purifico por cromatograffa en columna (PE:EtOAc = de 0 a 30 %, anadido con AcOH al 0,05 %) para producir el compuesto del fftulo (3 g) en forma de un solido de color blanco. CL-EM: 470 [M+Na]+. RMN 1H (300 MHz, CD30D): 8 7,28-7,56 (m, 8H), 3,94 (s, 1H), 3,563,66 (m, 2H), 2,69-2,82 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,17-1,31(m, 12H).
Preparacion 10: Acido (2S.4ffl-4-f-butoxicarbonilamino-5-(2'-clorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico
Una mezcla de t-butil ester del acido [(R)-1-(4-bromobencil)-2-(2,2,5-trimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-il)etil]carbamico (4,8 g, 30,6 mmol), acido 2-clorofenilboronico, Pd(dppf)2Cl2 (1,0 g, 1,3 mmol) y fluoruro potasico (2,9 g, 51 mmol) en agua (50 ml) y dioxano (250 ml) se agito a 60 °C en una atmosfera de argon durante 3 horas. La mezcla se concentro, se disolvio en agua (150 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se evaporo para producir el producto en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (PE:EtOAc=3:1) para producir el Compuesto 1 (10 g) en forma de un solido de color blanco. CL-EM: 402 [M-Boc]+. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 7,47 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,23 (dd, J = 9,9, 5,7 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,01 (s, 1H), 2,87 (dd, J = 13,8, 5,7 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 13,7, 6,6 Hz, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,75 (s, 6H), 1,65 (s, 3H), 1,33 (d, J = 11,7 Hz, 9H).
Se enjuago polvo de samario (50 g, 330 pmol) con argon (20 minutos). Se anadio THF anhidro (1,5 l) y la suspension resultante se burbujeo con argon (15 minutos). Se anadio yodo (70 g, 270 mmol) y la mezcla se enjuago de nuevo con argon (10 minutos). La mezcla se cubrio con una hoja de aluminio y se calento a 65 °C durante una noche, despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. Una solucion del Compuesto 1 (7 g, 13,9 mmol) en THF (200 ml) y agua (100 ml) se cerro hermeticamente y se enjuago con argon (10 minutos), se enfrio a -70 °C, se enjuago con argon (10 minutos), se enfrio a -70 °C, y se enjuago con argon (30 minutos). Despues, la solucion de polvo de samario (1,5 l) se anadio a la solucion fffa mediante una canula, y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La solucion se evaporo, y el residuo se disolvio en EtOAc (200 ml), se lavo con una solucion de acido tartarico (10 %, 150 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentro y se purifico por cromatograffa en columna (PE:EtOAc = de 0 a 30 %, anadido con AcOH al 0,05 %) para producir el compuesto del fftulo (2,8 g) en forma de un solido de color blanquecino. CL-EM: 348 [M-Boc]+. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 8 7,46 (m, 1H), 7,28 (m, 7H), 3,97 (s, 1H), 3,63 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,33 (m, 7H), 1,22 (m, 5H).
Preparacion 11: Acido (2S.4ffl-4-f-butoxicarbonilamino-5-(2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico
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Una mezcla de t-butil ester del acido [(R)-1-(4-bromobencil)-2-(2,2,5-trimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-il)etil]carbamico (12 g, 25,6 mmol), acido 2-fluorofenilboronico (4,3 g, 30,7 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (950 mg, 1,3 mmol) y fluoruro potasico (3,0 g, 51,2 mmol) en agua (50 ml) y dioxano (100 ml) se agito a 60 °C en una atmosfera de argon durante 2 horas. La mezcla se concentro, se diluyo con agua (100 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se evaporo para producir el producto en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (PE:EtOAc = 3:1) para producir el Compuesto 1 (10 g). CL-EM: 386,1 [M-Boc]+. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 8 7,43 (m, 3H), 7,21 (m, 6H), 4,15 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 13,8, 6,8 Hz, 1H), 2,26 (m, 2H), 1,74 (s, 6H), 1,63 (s, 3H), 1,27 (m, 9H).
Se enjuago polvo de samario (50 g, 330 jmol) con argon (20 minutos). Se anadio THF anhidro (1,5 l) y la suspension resultante se burbujeo con argon (15 minutos). Se anadio yodo (70 g, 270 mmol) y la mezcla se enjuago de nuevo con argon (10 minutos). La mezcla se cubrio con una hoja de aluminio y se calento a 65 °C durante una noche, despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. Una solucion del Compuesto 1 (7 g, 14,4 mmol) en THF (200 ml) y agua (100 ml) se cerro hermeticamente y se enjuago con argon (10 minutos), se enfrio a -70 °C, se enjuago con argon (10 minutos), se enfrio a -70 °C, y se enjuago con argon (30 minutos). Despues, la solucion de polvo de samario (1,5 l) se anadio a la solucion fna mediante una jeringa, y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La solucion se evaporo, y el residuo se disolvio en EtOAc (200 ml), se lavo con una solucion de acido tartarico (10 %, 150 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentro y se purifico por cromatograffa en columna (PE:EtOAc = de 0 a 30 %, anadido con AcOH al 0,05 %) para producir el compuesto del tftulo (2,6 g) en forma de un solido de color blanquecino. CL-EM: 332,0 [M-Boc]+. RMN 1H(CD3OD, 300 Hz): 8 7,29 (m, 8H), 3,96 (s, 1H), 3,62 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,31 (m, 7H), 1,23 (m, 5H).
Preparacion 12: Acido (2S.4ffl-4-amino-5-(2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico
Se combino acido (2S,4R)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico (114 mg, 265 |jmol) con DIPEA (3 eq.) en DMF (0,2 ml) para producir el compuesto del fftulo.
Preparacion 13: Acido (2S.4ffl-5-(4-bromofenil)-4-f-butoxicarbonilamino]-2-(hidroximetil)-2-metilpentanoico
Se anadio polvo de samario (32 g, 210 mmol) en un matraz secado al horno, y el matraz se cerro hermeticamente y se purgo con argon durante 20 minutos. Se anadio THF anhidro (800 ml) y la suspension resultante se burbujeo con argon durante 15 minutos. Se anadio yodo (44,8 g, 176 mmol) y el matraz se enjuago de nuevo con argon durante 10 minutos. El matraz se cubrio y se calento a 65 °C durante una noche, despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. La solucion de Sml2 resultante se uso directamente en la siguiente etapa.
Una solucion de t-butil ester del acido [(R)-1-(4-bromobencil)-2-(2,2,5-trimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-il)etil]carbamico (4 g, 8,5 mmol) en THF (200 ml) y agua (100 ml) se cerro hermeticamente y se enjuago con argon durante 10 min, despues se enfrio a -70 °C y se enjuago con argon durante 10 minutos mas, despues se enfrio de nuevo a -70 °C y se enjuago con argon durante 30 minutos mas. Despues, la solucion de Sml2 (800 ml) se anadio y la solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La solucion se evaporo, se diluyo con EtOAc (200 ml), se lavo con una solucion de acido tartarico (10 %, 150 ml), se seco, se concentro y se purifico por cromatograffa en columna (PE:EA = de 0 a 30 %, anadido con acido acetico al 0,05 %) para producir el compuesto del tftulo (1,7 g) en forma de un solido de color blanquecino. CL-EM: [M-Boc]+: 316. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 8 7,36 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 3,97 (s, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 2H), 1,69-1,81 (m, 2H), 1,15-1,37 (m, 12H).
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Se combino acido (2S,4R)-5-(4-bromofenil)-4-f-Butoxicarbonilamino)-2-(hidroximetil)-2-metilpentanoico (1.0 g. 2.4 mmol) con MeCN (20 ml). Se anadio HCl 4N en dioxano (1.8 ml. 7.2 mmol). La mezcla resultante se agito durante 30 minutos y despues se concentro a presion reducida.
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Se combinaron acido 1H-[1,2,3]triazol-4-carbox^lico (272 mg. 2.4 mmol) y HATU (959 mg. 2.5 mmol) en DMF (2 ml) y se agito durante 10 minutos. Se anadieron DIPEA (1.3 ml. 7.2 mmol) y el Compuesto 1 en DMF (2 ml) y la mezcla resultante se agito durante 30 minutos. despues se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa de fase 15 inversa (MeCN al 20-100 % en agua) para producir el compuesto del fftulo (287 mg).
Preparacion 15: Ester etilico del acido (2S.4ffl-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-
metilpentanoico (Compuesto 2) y ester etilico del acido (2S.4ffl-4-f-butoxicarbonilamino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4- il)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico
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(Compuesto 3)
25 Se combino acido (2S,4R)-5-(4-bromofenil)-4-((f-butoxicarbonil)amino)-2-(hidroximetil)-2-metilpentanoico (1.3 mg. 3.1 mmol) con acido 5-cloro-2-fluorofenilboronico (708 mg. 4.1 mmol). carbonato sodico (993 mg. 9.4 mmol). agua (0.2 ml) y dioxano (1.5 ml). El recipiente de reaccion se cerro hermeticamente. se retiro aire mediante vado. y el recipiente se purgo con nitrogeno. Se anadio rapidamente tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (541 mg. 468 pmol) y se retiro aire mediante vado. La mezcla se calento a 90 °C durante 45 minutos. La mezcla se acidifico con HCl 30 1 N/agua a pH ~4. despues se extrajo con EtOAc. El disolvente se retiro y el residuo se disolvio en AcOH y se
purifico por cromatograffa de fase inversa para producir el Compuesto 1.
35 El Compuesto 1 (1.0 g. 2.1 mmol) se disolvio en EtOH (4 ml) y HCl 4 N en dioxano (4 ml) y se agito durante 3 horas a 60 °C. El disolvente se evaporo para producir el Compuesto 2 en bruto. que se llevo directamente a la siguiente
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etapa.
El Compuesto 2 (800 mg, 2,0 mmol) se disolvio en DCM y (BOC)2O (472 ml, 2,0 mmol), seguido de la adicion de Et3N (566 pl, 4,1 mmol) y DMAP (1 copo). La mezcla resultante se agito durante 3 horas. El disolvente se retiro y el producto en bruto se trituro con DCM y se filtro para producir el Compuesto 3 (800 g), que se uso sin purificacion adicional.
Preparacion 16: Acido (2S.4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico
El compuesto del tttulo se preparo mediante desproteccion de ester etflico del acido (2S,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'- fluorobifenil-4-il)- 2-hidroximetil-2-metilpentanoico.
Preparacion 17: Acido (2S.4R)-5-bifenil-4-il-4-f-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metilpentanoico (P2 =BOC) y acido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metilpentanoico (P2 retirado)
Se purgo agua destilada (140 ml) durante 30 minutos en una atmosfera de nitrogeno, despues se canulo en un recipiente que contema 0,1 M de diyoduro de samario en THF (800 ml), teniendo precaucion de no dejar entrar nada de aire en contacto con la solucion. Mientras se mantema una atmosfera de nitrogeno, una solucion desgasificada de f-butil ester del acido [(R)-2-bifenil-4-il-1-(2,2,5-trimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxinan-5-ilmetil)etil]carbamico (3,7 g, 8,0 mmol, 1,0 eq.) y THF (100 ml) se anadio mediante una canula. La mezcla resultante se agito durante 15 minutos, despues se expuso al aire. Se anadieron NaCl acuoso saturado (12 ml), acido dtrico al 10 % (6 ml), y EtOAc (30 ml). La mezcla se agito durante 5 minutos, despues se extrajeron ambas capas. La capa organica se seco sobre Na2sO4 y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa (columna Gold de 330 g, gradiente de EtOAc al 50% con AcOH al 0,5%/eter) para producir el acido protegido con BOC (P2 = BOC) (1,4 g). El acido protegido con BOC se disolvio en MeCN (10 ml), seguido de la adicion de HCl 4 N en dioxano (10 ml). El disolvente se evaporo y el producto se destilo azeotropicamente con tolueno (2x) para producir el acido. (P2 retirado) (1,0 g).
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Se combinaron ester efflico del acido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-f-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metilpentanoico (100 mg, 226 pmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilammonio (15 mg, 45 pmol) con DCM (1 ml) y NaOH (159 pl, 1,6 mmol). Se anadio sulfato de dimetilo (114 mg, 906 pmol) y el recipiente de reaccion se cerro hermeticamente y se agito vigorosamente durante una noche. Despues, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en AcOH y se purifico por cromatograffa de fase inversa (MeCN al 30-100 % agua) para producir el Compuesto 1 (30 mg).
El Compuesto 1 (30 mg, 66 pmol) se combino con MeCN (1 ml) y HCl 4 N en dioxano (0,3 ml) y se agito durante 10 minutos, despues se concentro a presion reducida para producir el compuesto del tftulo (23 mg).
Preparacion 19: Ester etilico del acido (2S.4ffl-4-f-butoxicarbonilamino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2- metilpentanoico
Se disolvio acido (2S,4R)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico (860 mg, 1,9 mmol) en EtOH (4 ml) y HCl 4 N en dioxano (4 ml) y se agito durante 3 horas a 60 °C. El disolvente se evaporo y el Compuesto 1 en bruto se llevo a la siguiente etapa.
El Compuesto 1 (722 mg, 1,9 mmol) se disolvio en DCM y (BOC)2O (446 pl, 1,9 mol). Se anadieron Et3N (535 pl, 3,8 mmol) y DMAP (1 copo) y la mezcla resultante se agito durante 3 horas. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico (cromatograffa de fase normal con EtOAc al 0-60 %/hexanos) para producir el compuesto del tftulo (800 mg).
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Se combinaron ester etilico del acido (2S,4R)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2- metilpentanoico (100 mg, 226 pmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (15 mg, 45 pmol) con DCM (1 ml) y NaOH (159 pl, 1,6 mmol). Se anadio sulfato de dimetilo (114 mg, 906 pmol) y el recipiente de reaccion se cerro hermeticamente y se agito vigorosamente durante una noche. Despues, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en AcOH y se purifico por cromatogratia de fase inversa (MeCN al 30-100 % agua) para producir el Compuesto 1 (32 mg).
El Compuesto 1 (32 mg, 66 pmol) se combino con MeCN (1 ml) y HCl 4 N en dioxano (0,3 ml) y se agito durante 10 minutos, despues se concentro a presion reducida para producir el compuesto del titulo (26 mg).
Preparacion 21: Ester etilico del acido (2S.4ffl-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-metoximetil-2- metilpentanoico
Se combinaron ester etilico del acido (2S,4R)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2- metil-pentanoico (415 mg, 840 pmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (57 mg, 168 pmol) con DCM (1 ml) y NaOH (588 pl, 5,9 mmol). Se anadio sulfato de dimetilo (424 mg, 3,4 mmol) y el recipiente de reaccion se cerro hermeticamente y se agito vigorosamente durante una noche. La mezcla se extrajo con DCM y agua, se purifico (cromatogratia de fase normal; 0-60 de EtOAc:hexanos), y se concentro a presion reducida para producir el Compuesto 1 (220 mg).
El Compuesto 1 (88 mg, 173 pmol) se combino con MeCN (1 ml) y HCl 4 N en dioxano (0,3 ml) y se agito durante 10 minutos, despues se concentro a presion reducida para producir el compuesto del tftulo (34 mg).
Preparacion 22: Ester etilico del acido (2S,4ffl-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluoro-bifenil-4-il)-2-etoximetil-2-metilpentanoico 5
Se combinaron ester etflico del acido (2S.4R)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2- metil-pentanoico (415 mg, 840 pmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (57 mg, 168 pmol) con DCM (1 ml) y 10 NaOH (588 pl, 5,9 mmol). Se anadio sulfato de dietilo (518 mg, 3,4 mmol) y el recipiente de reaccion se cerro hermeticamente y se agito vigorosamente durante una noche. La mezcla se extrajo con DCM y agua, se purifico (cromatograffa de fase normal; 0-60 de EtOAc:hexanos), y se concentro a presion reducida para producir el Compuesto 1 (110 mg).
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El Compuesto 1 (90 mg, 173 pmol) se combino con MeCN (1 ml) y HCl 4 N en dioxano (0,3 ml) y se agito durante 10 minutos, despues se concentro a presion reducida para producir el compuesto del tftulo (35,2 mg).
20 EJEMPLO 1
Se entiende que los compuestos del Ejemplo 1 pueden existir en una forma tautomerica, y que ambas formas estan cubiertas por este ejemplo. Por ejemplo, En el Ejemplo 1A se representa 5-f-butil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil ester del acido (2S.4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,31triazol-4-carbonil)-amino]pentanoico, pero se entiende 25 que este compuesto puede existir en una forma tautomerica, por ejemplo, como 5-f-butil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil ester del acido (2S.4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico. Lo mismo es cierto para los compuestos en los Ejemplos 1B-1J.
1A: 5-f-Butil-2-oxo-[1,31dioxol-4-ilmetil ester del acido (2S.4ffl-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-
30 [1.2.31triazol-4-carbonil)-amino1pentanoico
Se combino acido (2S.4R)-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-4-[(1-tritil-1H-1,2,3-triazol-4-
35 carbonil)amino]pentanoico (57 mg, 77 pmol) con HOBt (31 mg, 230 pmol) y EDC (41 pl, 230 pmol) en DCM (5 ml) y se agito durante 15 minutos. Se anadio DMF (0,7 ml, 10 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 15 minutos. Se anadieron 4-f-butil-5-hidroximetil-1,3-dioxol-2-ona (40 mg, 230 pmol) y 4-metilmorfolina (34 pl, 0,31 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc
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(20 ml), la capa organica se seco, y el disolvente se evaporo. La reaccion se superviso y despues se interrumpio (HCl 1 N en agua con MeCN). Se anadio HCl 1,2 M en MeOH (10-20 volumenes) y la mezcla se agito durante 2 horas, despues se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (1,6 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C30H34N4O7, 563,24; encontrado 563.
1B: 2.2.3.3.3-Pentafluoropropil ester del acido (2S.4ffl-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,31triazol-4- carbonil)amino1pentanoico
Se combino acido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-4-[(1-tritil-1H-1,2,3-triazol-4-
carbonil)amino]pentanoico (57 mg, 77 pmol) con HOBt (31 mg, 230 pmol) y EDC (41 pl, 230 pmol) en DCM (5 ml) y se agito durante 15 minutos. Se anadio DMF (0,7 ml, 10 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 15 minutos. Se anadieron 2,2,3,3,3-pentafluoro-1-propanol (23,2 pl, 230 pmol) y 4-metilmorfolina (34 pl, 0,31 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml), la capa organica se seco, y el disolvente se evaporo. La reaccion se superviso y despues se interrumpio (HCl 1 N en agua con MeCN). Se anadio HCl 1,2 M en MeOH (10-20 volumenes) y la mezcla se agito durante 2 horas, despues se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (1,2 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C25H25F5N4O4, 541,18; encontrado 541.
1C: 2,2-Difluoropropil ester del acido (2S.4ffl-5-Bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,31triazol-4-carbonil)- aminolpentanoico
Se combino acido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-4-[(1-tritil-1H-1,2,3-triazol-4- carbonil)amino]pentanoico (57 mg, 77 fmol) con HOBt (31 mg, 230 pmol) y EDC (41 pl, 230 pmol) en DCM (5 ml) y se agito durante 15 minutos. Se anadio DMF (0,7 ml, 10 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 15 minutos. Se anadieron 2,2-difluoropropanol (22,3 mg, 230 pmol) y 4-metilmorfolina (34 pl, 0,31 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml), la capa organica se seco, y el disolvente se evaporo. La reaccion se superviso y despues se interrumpio (HCl 1 N en agua con MeCN). Se anadio HCl 1,2 M en MeOH (10-20 volumenes) y la mezcla se agito durante 2 horas, despues se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (1,4 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C25H28FN4O4, 487,21; encontrado 487.
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Se combino acido (2S.4R)-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-4-[(1H-1,2,3-triazol-4-
carbonil)amino]pentanoico (126 mg, 255 pmol) con HCl 4 M en dioxano (191 pl, 765 pmol) en MeCN (0,7 ml, 10 pmol). Despues, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa de fase inversa. Se anadieron DCM (1 ml, 20 pmol) y cloruro de acetilo (24 mg, 306 pmol), seguido de DIPEA (133 pl, 765 pmol). La mezcla resultante se agito durante 10 minutos. El disolvente se evaporo y el residuo se disolvio en AcOH y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (5 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C24H26N4O5, 451,19; encontrado 451.
Se combino acido (2S.4R)-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-4-[(1H-1,2,3-triazol-4-
carbonil)amino]pentanoico (126 mg, 255 pmol) con HCl 4 M en dioxano (191 pl, 765 pmol) en MeCN (0,7 ml, 10 mmol). Despues, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa de fase inversa. Se anadieron DCM (1 ml, 20 mmol) y cloruro de isobutirilo (32,6 mg, 306 pmol), seguido de DIPEA (133 pl, 765 pmol). La mezcla resultante se agito durante 10 minutos. El disolvente se evaporo y el residuo se disolvio en AcOH y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (5 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C26H30N4O5, 479,22; encontrado 479.
1F: Acido (2S.4ffl-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(3-metilbutiriloximetil)-4-[(3H-[1,2,31triazol-4-carbonil)amino]pentanoico
Se combino acido (2S.4R)-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-4-[(1H-1,2,3-triazol-4-
carbonil)amino]pentanoico (126 mg, 255 pmol) con HCl 4M en dioxano (191 pl, 765 pmol) en MeCN (0,7 ml, 10 mmol). Despues, la mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa de fase inversa. Se anadieron DCM (1 ml, 20 mmol) y cloruro de isovalerilo (39,9 mg, 306 pmol), seguido de DIPEA (133 pl, 765 pmol). La mezcla resultante se agito durante 10 minutos. El disolvente se evaporo y el residuo se disolvio en AcOH y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (3 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C27H32N4O5, 493,24; encontrado 493.
5 se combino acido (2S,4RJ-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-4-[(1H-1.2.3-triazol-4-
carbonil)amino]pentanoico (100 mg. 0.2 mmol) con 1-hexanol (0.3 ml. 2 mmol) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (0.3 ml. 1 mmol). La mezcla se agito durante 2 horas a 60 °C. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa de fase inversa para producir el compuesto del fftulo (51 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C28H36N4O4. 493.27; encontrado 493.
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1H: Heptil ester del acido (2S.4ffl-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1.2.3ltriazol-4-carbonil)aminolpentanoico
15 Se combino acido (2S,4RJ-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-4-[(1H-1.2.3-triazol-4- carbonil)amino]pentanoico (100 mg. 0.2 mmol) con 1-heptanol (0.3 ml. 2 mmol) y HCl 4 M en 1.4-dioxano (0.3 ml. 1 mmol). La mezcla se agito durante 2 horas a 60 °C. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa de fase inversa para producir el compuesto del fftulo (60 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C29H38N4O4. 507.29; encontrado 507.
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1I: Acido (2S.4R)-5-bifenil-4-il-2-etoximetil-2-metil-4-[(1H-[1.2.3ltriazol-4-carbonil)aminolpentanoico
25 Se hicieron reaccionar acido 1H-[1,2,3]triazol-4-carbox^lico y acido (2S.4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-etoximetil-2- metilpentanoico como se describe en el presente documento para producir el compuesto del fftulo (0.8 mg). EM m/z [M+H^ calc. para C24H28N4O4. 437.21; encontrado 437.2.
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Se combinaron acido 3H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (3.5 mg. 31 pmol) y HATU (12 mg. 31 pmol) en DMF (0.5 ml) y se agitaron durante 5 minutos. Una solucion de ester etflico del acido (2S.4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-metoximetil-2- metilpentanoico (11 mg. 31 pmol) y DIPEA (16 pl. 93 pmol) en DMF (0.5 ml) se anadio y la mezcla resultante se agito durante 20 minutos y despues se concentro a presion reducida.
El residuo se combino con THF (0.6 ml) y NaOH (124 ml. 124 mmol) y se agito a 60 °C durante 2 horas. despues se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en AcOH y los compuestos se purificaron por HPLC preparativa para producir el compuesto del tttulo (1 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C23H26N4O4. 423.20; encontrado 423.2.
EJEMPLO 2
Se entiende que los compuestos del Ejemplo 2 pueden existir en una forma tautomerica. y que ambas formas estan cubiertas por este ejemplo. Por ejemplo. En el Ejemplo 2A se representa acido (2S,4R)-2-hidroximetil-5-(2’- metoxibifenil-4-il)-2-metil-4-[(1H-[1.2.3]triazol-4-carbonil)aminolpentanoico pero se entiende que este compuesto puede existir en una forma tautomerica. por ejemplo. como acido (2S,4R)-2-hidroximetil-5-(2’-metoxibifenil-4-il)-2- metil-4-[(3H-[1.2.3]triazol-4-carbonil)aminolpentanoico. Lo mismo es cierto para los compuestos en los Ejemplos 2B- 2S.
2A: Acido (2S.4^)-2-hidroximetil-5-(2'-metoxibifenil-4-il)-2-metil-4-[(1H-[1.2.3ltriazol-4-carbonil)aminolpentanoico
Se combino acido (2S,4R)-5-(4-bromofenil)-2-l^idroximetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]pentanoico (38 mg. 92 pmol) con acido 2-metoxifenilboronico (28.1 mg. 185 pmol). carbonato sodico (29.4 mg. 277 pmol). agua (0.2 ml) y dioxano (1.5 ml). El recipiente de reaccion se cerro hermeticamente. se retiro aire mediante vado. y el recipiente se purgo con nitrogeno. Se anadio rapidamente tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (21.4 mg. 18 pmol) y el aire se retiro al vacfo. La mezcla se calento a 90 °C durante 45 minutos. La mezcla se acidifico a pH ~3 y se filtro. y el solvato se concentro. El residuo se disolvio en AcOH (0.7 ml) y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (12.5 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C23H26N4O5. 439.19; encontrado 439.2.
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Se combino acido (2S.4R)-5-(4-bromofenil)-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1.2.3ltriazol-4-carbonil)aminolpentanoico (38 mg. 92 pmol) con acido 2-clorofenilboronico (28.9 mg. 185 pmol). carbonato sodico (29.4 mg. 277 pmol), agua (0.2 ml) y dioxano (1.5 ml). El recipiente de reaccion se cerro hermeticamente. se retiro aire mediante vado. y el recipiente se purgo con nitrogeno. Se anadio rapidamente tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (21.4 mg. 18 pmol) y se retiro aire mediante vado. La mezcla se calento a 90 °C durante 45 minutos. La mezcla se acidifico a pH ~3 y se filtro. y el solvato se concentro. El residuo se disolvio en AcOH (0.7 ml) y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tttulo (18.2 mg).EM m/z [M+H]+ calc. para C22H23ClN4O4. 443.14; encontrado 443.2.
Se combino acido (2S.4R/)-5-(4-bromofenil)-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1.2.3ltriazol-4-carbonil)aminolpentanoico (38 mg. 92 pmol) con acido 2-metilfenilboronico (25.1 mg. 185 pmol). carbonato sodico (29.4 mg. 277 pmol). agua (0.2 ml) y dioxano (1.5 ml). El recipiente de reaccion se cerro hermeticamente. se retiro aire mediante vado. y el recipiente se purgo con nitrogeno. Se anadio rapidamente tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (21.4 mg. 18 pmol) y se retiro aire mediante vado. La mezcla se calento a 90 °C durante 45 minutos. La mezcla se acidifico a pH ~3 y se filtro. y el solvato se concentro. El residuo se disolvio en AcOH (0.7 ml) y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tttulo (13.3 mg).EM m/z [M+Hf calc. para C23H26N4O4. 423.20; encontrado 423.2.
Se combino acido (2S.4R)-5-(4-bromofenil)-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1.2.3ltriazol-4-carbonil)aminolpentanoico (38 mg. 92 pmol) con acido 3-clorofenilboronico (28.9 mg. 185 pmol). carbonato sodico (29.4 mg. 277 pmol). agua (0.2 ml) y dioxano (1.5 ml). El recipiente de reaccion se cerro hermeticamente. se retiro aire mediante vado. y el recipiente se purgo con nitrogeno. Se anadio rapidamente tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (21.4 mg. 18 pmol) y se retiro aire mediante vado. La mezcla se calento a 90 °C durante 45 minutos. La mezcla se acidifico a pH ~3 y se filtro. y el solvato se concentro. El residuo se disolvio en AcOH (0.7 ml) y se purifico por HPLC preparativa para
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Se combino acido (2S.4R)-5-(4-bromofenil)-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]pentanoico (38 mg, 92 pmol) con acido 5-cloro-2-fluorofenilboronico (32,2 mg, 185 pmol), carbonato sodico (29,4 mg, 277 pmol), agua (0,2 ml) y dioxano (1,5 ml). El recipiente de reaccion se cerro hermeticamente, se retiro aire mediante vado y el recipiente se purgo con nitrogeno. Se anadio rapidamente tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (21,4 mg, 18 pmol) y se retiro aire mediante vado. La mezcla se calento a 90 °C durante 45 minutos. La mezcla se acidifico a pH ~3 y se filtro, y el solvato se concentro. El residuo se disolvio en AcOH (0,7 ml) y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (2 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C22H22CFN4O4, 461,13; encontrado 461,2.
Se combino acido (2S.4R)-5-(4-bromofenil)-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]pentanoico (38 mg, 92 pmol) con acido 2,5-diclorofenilboronico (35,3 mg, 185|jmol), carbonato sodico (29,4 mg, 277 pmol), agua (0,2 ml) y dioxano (1,5 ml). El recipiente de reaccion se cerro hermeticamente, se retiro aire mediante vado, y el recipiente se purgo con nitrogeno. Se anadio rapidamente tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (21,4 mg, 18 pmol) y se retiro aire mediante vado. La mezcla se calento a 90 °C durante 45 minutos. La mezcla se acidifico a pH ~3 y se filtro, y el solvato se concentro. El residuo se disolvio en AcOH (0,7 ml) y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (4,6 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C22H22Cl2^O4, 477,10; encontrado 478,2.
2G: Acido (2S.4^)-5-(5’-cloro-2’-metilbifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1,2.31triazol-4- carbonil)amino]pentanoico
Se combino acido (2S.4R)-5-(4-bromofenil)-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]pentanoico (38 mg, 92 pmol) con acido 5-cloro-2-metilfenilboronico (31,4 mg, 185 pmol), carbonato sodico (29,4 mg, 277 pmol), agua (0,2 ml) y dioxano (1,5 ml). El recipiente de reaccion se cerro hermeticamente, se retiro aire mediante vado, y el recipiente se purgo con nitrogeno. Se anadio rapidamente tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (21,4 mg, 18 pmol) y
se retiro aire mediante vacte. La mezcla se calento a 90 °C durante 45 minutes. La mezcla se acidifico a pH ~3 y se filtro, y el solvato se concentro. El residuo se disolvio en AcOH (0,7 ml) y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (12,1 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C23H25ClN4O4, 457,16; encontrado 457,2.
5 2H: Acido (2S.4^)-5-(3'-cianobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1.2.31triazol-4-carbonil)amino1pentanoico
Se combino acido (2S.4R)-5-(4-Bromofenil)-4-f-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metilpentanoico (40 mg, 10 96 |jmol) con acido 3-cianofenilboronico (14 mg, 96 jmol), carbonato sodico (10,2 mg, 96 jmol), agua (0,5 ml) y
dioxano (2 ml). El recipiente de reaccion se cerro hermeticamente, se retiro aire mediante vacte, y el recipiente se purgo con nitrogeno. Se anadio rapidamente tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (11 mg, 9,6 jmol), se retiro aire mediante vacte, y el recipiente se purgo con nitrogeno. La mezcla se calento a 90 °C durante 45 minutos. La mezcla se filtro y el solvato se concentro. El residuo se disolvio en AcOH y se purifico por cromatograffa de fase inversa para 15 producir el Compuesto 1 (30 mg).
El Compuesto 1 (30 mg, 68 jmol) se combino con MeCN (1 ml) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (103 jl, 410 jmol) y se 20 agito durante 10 minutos. Despues, la mezcla se concentro a presion reducida para producir el Compuesto 2 (27 mg).
Se combino acido 3H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (9,1 mg, 80 jmol) con HATU (30 mg, 80 jmol) en DMF (0,5 ml) y se agito durante 5 minutos. El Compuesto 2 (27 mg, 80 jmol) se anadio, seguido de DIPEA (42 jl, 240 jmol) y la 25 mezcla resultante se agito durante 30 minutos. El disolvente se evaporo y el residuo se disolvio en AcOH y se purifico por mediante fase inversa para producir el compuesto del tftulo (3 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C23H23N5O4, 434,18; encontrado 434.
2I: Acido (2S.4ffl-2-hidroximetil-2-metil-5-(3'-metilbifenil-4-il)-4-[(1H-[1,2,31triazol-4-carbonil)amino1pentanoico 30
Se combino acido (2S.4R/)-5-(4-bromofenil)-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]pentanoico (38 mg, 92 jmol) con acido 3-metilfenilboronico (25,1 mg, 185 jmol), carbonato sodico (29,4 mg, 277 jmol), agua 35 (0,2 ml) y dioxano (1,5 ml). El recipiente de reaccion se cerro hermeticamente, se retiro aire mediante vacte, y el
recipiente se purgo con nitrogeno. Se anadio rapidamente tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (21,4 mg, 18 jmol) y se
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retiro aire mediante vado. La mezcla se calento a 90 °C durante 45 minutos. La mezcla se acidifico a pH ~3 y se filtro, y el solvato se concentro. El residuo se disolvio en AcOH (0,7 ml) y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del fftulo (10 mg).
Se combinaron acido 3H-[1,2,31triazol-4-carbox^lico (3,5 mg, 31 pmol) y HATU (12 mg, 31 pmol) en DMF (0,5 ml) y se agitaron durante 5 minutos. Una solucion de ester efflico del acido (2S.4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2- metoximetil-2-metilpentanoico (12 mg, 31 pmol) y DIPEA (16 pl, 93 pmol) en DMF (0,5 ml) se anadio y la mezcla resultante se agito durante 20 minutos, despues se concentro a presion reducida.
El residuo se combino con THF (0,6 ml) y NaOH (124 pl, 124 pmol) y se agito a 60 °C durante 2 horas, despues se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en AcOH y se purifico por cromatograffa de fase inversa para producir el compuesto del fftulo (4,0 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C23H25ClN4O4, 457,16; encontrado 457,2.
2K: Acido (2S.4ffl-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-etoximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,31triazol-4-carbonil)amino1pentanoico
En un vial se anadio ester efflico del acido (2S.4R)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2- metilpentanoico (400 mg, 840 pmol), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (57 mg, 168 pmol), DCM (1 ml) y NaOH (588 pl, 5,9 mmol), seguido de sulfato de dietilo (518 mg, 3,4 mmol). El recipiente de reaccion se cerro y se agito vigorosamente durante una noche. La mezcla se extrajo con DCM y agua, se purifico (cromatograffa de fase normal, EtOAc al 0-60 %:hexanos), despues se concentro a presion reducida para producir el Compuesto 1 (180 mg).
El Compuesto 1 (87 mg, 173 pmol) en MeCN (1 ml) se combino con HCl 4 N en dioxano (0,3 ml). La mezcla se agito durante 10 minutos, despues se concentro a presion reducida para producir el Compuesto 2.
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El Compuesto 2 (33,7 mg, 83 pmol) se combino con HATU (38,0 mg, 100 pmol), acido 3H-[1,2,31triazol-4-carbox^lico (12,3 mg, 108 pmol) en DMF (0,5 ml). Se anadio DIPEA (43,7 pl, 250 pmol) y la mezcla se agito durante 2 horas. Se anadio EtOAc, seguido de una solucion acuosa saturada de NH4Cl. La mezcla se agito durante 10 minutos, despues se concentro a presion reducida para producir el Compuesto 3.
El Compuesto 3 (40,7 mg, 82 pmol) se combino con THF (0,6 ml) y NaOH (326 pl, 326 pmol) y unas pocas gotas de MeOH. La mezcla resultante se agito a 60 °C durante 2 horas, despues se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en AcOH y se purifico mediante una fase inversa para producir el compuesto del tftulo (12 mg). EM mlz [M+H]+calc. para C24H27ClN4O4, 471,17; encontrado 471,2.
2L: Acido (2S,4R)-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-(2-hidroxietoximetil)-2-metil-4-[(1H-n,2,31triazol-4- carbonil)amino1pentanoico
En un vial se anadio ester etflico del acido (2S,4R)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2- metilpentanoico (400 mg, 840 pmol), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (57 mg, 168 pmol), DCM (1 ml) y NaOH (588 pl, 5,9 mmol), seguido de 2,2-dioxido de [1,3,2]dioxatiolano (417 mg, 3,4 mmol). El recipiente de reaccion se cerro y se agito vigorosamente durante una noche. La mezcla se extrajo con DCM y agua, se purifico (cromatograffa de fase normal, EtOAc al 0-60 %:hexanos), despues se concentro a presion reducida para producir el Compuesto 1 (90 mg).
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El Compuesto 2 (35 mg, 83 jmol) se combino con HATU (38 mg, 100|jmol), acido 1H-[1,2,31triazol-4-carbox^lico (12,3 mg, 108 jmol) en DMF (0,5 ml). Se anadio DIPEA (43,7 jl, 250 jmol) y la mezcla se agito durante 2 horas. Se anadio EtOAc, seguido de una solucion acuosa saturada de NH4CL La mezcla se agito durante 10 minutos, despues se concentro a presion reducida para producir el Compuesto 3.
El Compuesto 3 (42 mg, 82 jmol) se combino con THF (0,6 ml) y NaOH (326 jl, 326 jmol) y unas pocas gotas de MeOH. La mezcla resultante se agito a 60 °C durante 2 horas, despues se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en AcOH y se purifico mediante una fase inversa para producir el compuesto del tttulo (11 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C24H27ClN4O5, 487,17; encontrado 487,2.
2M: Acido (2S.4ffl-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-(3-hidroxipropoximetil)-2-metil-4-[(1H-[1,2,31triazol-4- carbonil)amino1pentanoico
En un vial se anadio ester etflico del acido (2S.4R)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2- metilpentanoico (67 mg, 140 jmol), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (9,5 mg, 28 jmol), DCM (1 ml) y NaOH (98 jl, 982 jmol), seguido de sulfato dclico de 1,3-propanodiol (78 mg, 561 jmol). La mezcla se agito durante una noche, despues se extrajo con DCM y se purifico (cromatograffa de fase normal (EtOAc al 0-100 %:hexanos) para producir el Compuesto 1 (7 mg).
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El Compuesto 2 (18 mg, 47 pmol) se disolvio en DMF (0,3 ml) y acido 1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico (5,3 mg, 47 pmol). Se anadio HATU (l8 mg, 47 pmol), seguido de DIPEA (25 pl, 141 pmol). La mezcla se agito durante 30 minutos, despues se concentro a presion reducida para producir el Compuesto 3, que se uso sin purificacion adicional.
El Compuesto 3 (23 mg, 47 pmol) se disolvio en THF y se anadio NaOH (188 pl, 188 pmol) y la mezcla se agito a 60 °C durante una noche. El residuo se disolvio en AcOH y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (1,2 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C25H2gClN4O5, 501,18; encontrado 502,2.
2N: Acido (2S.4ffl-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-metoximetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,31triazol-4- carbonil)amino1pentanoico
En un vial se anadio ester etflico del acido (2S.4R)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2- hidroximetil-2-metilpentanoico (82 mg, 166 pmol), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (11 mg, 33 pmol), DCM (1 ml) y NaOH (116 pl, 1,2 mmol), seguido de sulfato de dimetilo (84 mg, 664 mmol). El recipiente de reaccion se cerro y se agito vigorosamente durante una noche. La mezcla se extrajo con DCM y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en AcOH y se purifico por cromatograffa de fase inversa (MeCN al 30-100 % en agua) para producir el Compuesto 1 (30 mg).
Se combino acido 3H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (21 mg, 183 pmol) con HATU (69 mg, 183 pmol), en DMF (0,5 ml), El Compuesto 2 (68 mg, 166 pmol) y DIPEA (87 pl, 498 pmol). La mezcla resultante se agito durante 20 minutos y 5 despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico (cromatograffa de fase normal, EtOAc al 080 %:hexanos) para producir el Compuesto 3.
10 El Compuesto 3 (65 mg, 129 pmol) se combino con THF (0,6 ml) y NaOH (516 pl, 516 pmol). La mezcla resultante se agito a 60 °C durante 2 horas. Se anadio una pequena cantidad de NaOH y MeOH y la mezcla se agito durante una noche. La mezcla se acidifico con HCl concentrado a pH ~4, despues se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en AcOH y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (35 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C23H24CFN4O4, 475,15; encontrado 475,2.
15
2O: Acido (2S.4ft)-5-(5’-cloro-2’-fluoro-bifenil-4-il)-2-etoximetil-2-metil-4-[(1H-n.2.31triazol-4- carbonil)amino]pentanoico
20
En un vial se anadio ester etflico del acido (2S.4R)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il)-2- hidroximetil-2-metilpentanoico (415 mg, 840 pmol), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (57 mg, 168 pmol), DCM (1 ml) y NaOH (588 pl, 5,9 mmol), seguido de sulfato de dietilo (518 mg, 3,4 mmol). El recipiente de reaccion se cerro y se agito vigorosamente durante una noche. La mezcla se extrajo con DCM y agua, se purifico (cromatograffa 25 de fase normal, EtOAc al 0-60 %:hexanos), despues se concentro a presion reducida para producir el Compuesto 1 (110 mg).
5
10
15
20
25
El Compuesto 1 (90 mg, 173 pmol) en MeCN (1 ml) se combino con HCl 4 N en dioxano (0,3 ml). La mezcla se agito durante 10 minutos, despues se concentro a presion reducida para producir el Compuesto 2.
El Compuesto 2 (35,2 mg, 83 pmol) se combino con HATU (38,0 mg, 100 pmol), acido 3H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (12,3 mg, 108 pmol) en DMF (0,5 ml). Se anadio DIPEA (43,7 pl, 250 pmol) y la mezcla se agito durante 2 horas. Se anadio EtOAc, seguido de una solucion acuosa saturada de NH4Cl. La mezcla se agito durante 10 minutos, despues se concentro a presion reducida para producir el Compuesto 3.
El Compuesto 3 (42,2 mg, 82 pmol) se combino con THF (0,6 ml) y NaOH (326 pl, 326 pmol) y unas pocas gotas de MeOH. La mezcla resultante se agito a 60 °C durante 2 horas, despues se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en AcOH y se purifico mediante una fase inversa para producir el compuesto del tttulo (23 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C24H26CFN4O4, 489,16; encontrado 489,2.
2P: Acido (2S.4ffl-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-(3-hidroxipropoximetil)-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4- carbonil)amino]pentanoico
Tambien se preparo el compuesto del tftulo (4 mg). EM m/z [M+H]+ calc, para C25H28CIFN4O5, 519,17, encontrado 519.
5
10
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30
Tambien se preparo el compuesto del tftulo (6 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C27Hg2ClFN4O4. 531.21. encontrado 531.
2R: Acido (2S.4^)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-isopropoxietil-2-metil-4-[(3H-[1.2.3ltriazol-4- carbonil)amino1pentanoico
Tambien se preparo el compuesto del tftulo (7 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C25H28ClFN4O4. 503.18. encontrado 503.
2S: Acido (2S.4^)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-(2-hidroxietoximetil-2-metil-4-[(3H-[1.2.3ltriazol-4- carbonl)amino1pentanoico
Tambien se preparo el compuesto del tftulo (4 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C24H24FN7O2. 462.20; encontrado 462.2.
EJEMPLO 3
Se entiende que los compuestos del Ejemplo 3 pueden existir en una forma tautomerica. y que ambas formas estan cubiertas por este ejemplo. Por ejemplo. en el Ejemplo 3A se representa acido (2S,4R)-5-(3'-fluorobifenil-4-il)-2- hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1.2.3]triazol-4-carbonil)amino]pentanoico. pero se entiende que este compuesto puede existir en forma tautomerica. por ejemplo. como acido (2S,4R)-5-(3'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H- [1.2.3]triazol-4-carbonil)amino]pentanoico. Lo mismo es cierto para el compuesto en el Ejemplo 3B.
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Se combino acido 1,2,3-triazol-4-carboxflico (27,3 mg, 241 pmol) con EDC (42,7 pl, 241 pmol), 4-metilmorfolina (1eq.) y HOBt (32,6 mg, 241 pmol) en DMF (0,2 ml). La mezcla resultante se agito durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se anadio una solucion de acido (2S.4R)-4-amino-5-(3'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico (80 mg, 240 pmol) y 4-metilmorfolina (53,1 pl, 483 pmol) en DMF (0,3 ml), y la mezcla resultante se agito durante 15 minutos. La reaccion se interrumpio con ACOH y el producto se purifico por HPLC preparativa y se liofilizo para producir el compuesto del tttulo (30 mg). EM m/z [M+h]+ calc. para C22H23FN4O4, 427,17; encontrado 427,2.
Se combino acido 1,2,3-triazol-4-carboxflico (30 mg, 260 pmol) con DIPEA (92,4 pl, 531 pmol) y HATU (101 mg, 265 pmol) en DMF (0,2 ml). La mezcla resultante se agito durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se anadio una solucion de acido (2S.4R)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico (114 mg, 265 pmol) y DIPEA (3 eq.) en DMF (0,2 ml), y la mezcla resultante se agito durante 15 minutos. La reaccion se interrumpio con ACOH y el producto se purifico por HPLC preparativa y se liofilizo para producir el compuesto del tttulo (16 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C22H23FN4O4, 427,17; encontrado 427,2.
EJEMPLO 4
4A: Acido (2S.4ffl-5-(2'-Fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-4-[(1-hidroxi-1H-[1,2,31triazol-4-carbonil)amino]-2-metil-
pentanoico
Se combino acido 1-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico (15 mg, 116 pmol) con DIPEA (40,5 pl, 232 pmol) y HATU (44,2 mg, 116 pmol) en DMF (0,2 ml). La mezcla resultante se agito durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se anadio una solucion de acido (2S.4R)-4-amino-5-(2’-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metiipentanoico (38,5 mg, 166 pmol) y DIPEA (3 eq.) en DMF (0,2 ml), y la mezcla resultante se agito durante 15 minutos. La reaccion se interrumpio con ACOH y el producto se purifico por HPLC preparativa y se liofilizo para producir el compuesto del tttulo (8 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C22H23FN4O5, 443,17; encontrado 443,2.
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Se combinaron acido 1-metoxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxflico (4.3 mg. 30 pmol) y HATU (11.4 mg. 30 pmol) en DMF (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadieron acido (2S,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'- fluorobifenil-4-il)-2- hidroximetil-2-metilpentanoico (10 mg. 27 pmol) y DIPEA (14 pl. 82 pmol) y la mezcla resultante se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se retiro al vacfo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (1.1 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C23H24ClFN4O5. 491.14; encontrado 491.2.
4C: Acido (2S.4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-4-[(1-etom-1H-[1.2.3ltriazol-4-carbonil)-aminol-2-hidroximetil-2-
metilpentanoico
Se combinaron acido 1-etoxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carbox^lico (4.7 mg. 30 pmol) y HATU (11.4 mg. 30 pmol) en DMF (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadieron acido (2S,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'- fluorobifenil-4-il)-2- hidroximetil-2-metilpentanoico (10 mg. 27 pmol) y DIPEA (14 pl. 82 pmol). y la mezcla resultante se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se retiro al vacfo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (2 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C24H26ClFN4O5. 505.16; encontrado 505.1.
EJEMPLO 5
5A: Acido (2S.4R)-5-(2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metil-4-[(2-oxo-2.3-dihidrooxazol-4- carbonil)aminolpetanoico
Se combinaron THF (1 ml. 10 mmol). 2-oxo-2.3-dihidrooxazol-4-carboxilato de etilo (12 mg. 76.4 pmol) y NaOH 1 M en agua (229 pl. 229 pmol) y se agitaron hasta la finalizacion. La mezcla se acidifico a pH~ 5 con HCl 1 N. el
disolvente se evaporo al vado, y el producto se destilo azeotropicamente en tolueno y se seco al vado. A esto se le anadio una solucion de DIPEA (26,6 pl, 153 pmol) y HATU (29,0 mg, 76,4 pmol) en DMF (0,2 ml), y la mezcla resultante se agito durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se anadio acido (2S,4R)-4-amino-5-(2'-fluorobifenil-4- il)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico (25,3 mg, 76,4 pmol) y la mezcla resultante se agito durante 15 minutos. La 5 reaccion se interrumpio con EtOAc y NH4Cl saturado. El producto se extrajo y se seco. Se anadio AcOH y el producto se purifico por HPLC para producir el compuesto del tttulo (2,5 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C23H23FN2O6, 443,15; encontrado 443,2.
5B: Acido (2S.4ffl-5-(2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metil-4-[(2-oxo-2,3-dihidrooxazol-5- 10 carbonil)amino1pentanoico
Se combinaron THF (1 ml, 10 mmol), 2-oxo-2,3-dihidrooxazol-5-carboxilato de etilo (12 mg, 76,4 pmol) y NaOH 1 M 15 en agua (229 pl, 229 pmol) y se agitaron hasta la finalizacion. La mezcla se acidifico a pH~ 5 con HCl 1 N, el disolvente se evaporo al vado, y el producto se destilo azeotropicamente en tolueno y se seco al vado. A esto se le anadio una solucion de DIPEA (26,6 pl, 153pmol) y HATU (29,0 mg, 76,4 pmol) en DMF (0,2 ml), y la mezcla resultante se agito durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se anadio acido (2S.4R)-4-amino-5-(2’-fluorobifenil-4- il)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico (25,3 mg, 76,4 pmol) y la mezcla resultante se agito durante 15 minutos. La 20 reaccion se interrumpio con EtOAc y NH4Cl saturado. El producto se extrajo y se seco. Se anadio AcOH y el producto se purifico por HPLC para producir el compuesto del tftulo (5 mg). eM m/z [M+H]+ calc. para C23H23FN2O6, 443,15; encontrado 443,2.
5C: Acido (2S.4ffl-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metil-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-oxazol-4- 25 carbonil)amino1pentanoico
Se combinaron acido 2-oxo-2,3-dihidrooxazol-4-carboxflico (7 mg, 55 pmol) y HATU (20,8 mg, 55 pmol) en DMF 30 (0,2 ml) y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadieron acido (2S,4R)-4-amino-5-(5’-
cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2- hidroximetil-2-metilpentanoico (20 mg, 55 pmol) en DMF y DIPEA (28,6 pl, 164 pmol) y la mezcla resultante se agito durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en AcOH y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (0,6 mg). eM m/z [M+H]+ calc. para C23H22CFN2O6, 477,12; encontrado 477,2.
5
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15
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30
Se combinaron acido 2-oxo-2,3-dihidrooxazol-5-carboxflico (7.1 mg. 55 pmol) y HATU (21 mg. 55 pmol) en DMF (0.3 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se anadieron acido (2S.4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'- fluorobifenil-4-il)-2- hidroximetil-2-metilpentanoico (20 mg. 55 pmol) en DMF (0.5 ml) y DIPeA (29 pl. 164 pmol). y la mezcla resultante se agito durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en AcOH y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tttulo (3 mg). eM m/z [M+H]+ calc. para C23H22ClFN2O6. 477.12; encontrado 477.
EJEMPLO 6
Se combino acido 3-metoxiisoxazol-5-carboxflico (9 mg. 32 pmol) con HATU (12 mg. 32 pmol) y DMF (0.2 ml) y la mezcla resultante se agito durante 5 minutos. Se anadieron DIPEA (17 pl. 96 pmol) y acido (2S.4R)-4-amino-5-(3'- clorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico (79 mg. 38 pmol) predisuelto en DMF y la mezcla resultante se agito durante 15 minutos y despues se concentro. El residuo se disolvio en AcOH y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (2.2 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C24H25ClN2O6. 473.14; encontrado 473.2.
Se combinaron acido 3-metoxiisoxazol-5-carboxflico (4.4 mg. 31 pmol) y HATU (12 mg. 31 pmol) en DMF (0.5 ml) y se agitaron durante 5 minutos. Una solucion de ester etflico del acido (2S.4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2- metoximetil-2-metilpentanoico (12 mg. 31 pmol) y DIPEA (16 pl. 93 pmol) en DMF (0.5 ml) se anadio y la mezcla resultante se agito durante 20 minutos y despues se concentro a presion reducida.
El residuo se combino con THF (0,6 ml) y NaOH (124 pl, 124 pmol) y se agito a 60 °C durante 2 horas, despues se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en AcOH y los compuestos se purificaron por HPLC preparativa para producir el compuesto del tttulo (1 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C25H27ClN2O6, 487,16; encontrado 487,2.
Se hicieron reaccionar acido 3-metoxiisoxazol-5-carboxflico y acido (2S,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2- 10 etoximetil-2-metilpentanoico como se describe en el presente documento para producir el compuesto del tttulo (2 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C26H2gClN2O6, 501,17; encontrado 501,2.
6D: Acido (2S.4ffl-5-bifenil-4-il-4-[(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil)amino1-2-hidroximetil-2-metilpentanoico
15
Se combinaron acido 3-hidroxi-isoxazol-5-carboxflico (10,6 mg, 82 pmol), EDC (14,5 pl, 82 pmol) y HOBt (11,1 mg, 82 pmol) en DMF (0,2 ml) y se agitaron durante 5 minutos. Se anadio acido (2S.4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2- hidroximetil-2-metilpentanoico (26 mg, 82 pmol) y la mezcla resultante se agito durante 18 horas. La reaccion se 20 interrumpio con AcOH y el producto se purifico por HPLC preparativa y despues se liofilizo para producir el compuesto del tttulo en forma de una sal de TFA (7 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C23H24N2O6, 425,16; encontrado 425,4.
6E: Acido (2S.4ffl-5-bifenil-4-il-4-[(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil)amino1-2-metoximetil-2-metilpentanoico 25
Se hicieron reaccionar acido 3-hidroxi-isoxazol-5-carboxflico y ester etflico del acido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2- metoximetil-2-metilpentanoico como se describe en el presente documento para producir el compuesto del tttulo 30 (2,4 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C24H26N2O6, 439,18; encontrado 439,2.
5 Se combinaron acido 3-metoxiisoxazol-5-carboxflico (4,4 mg, 31 pmol) y HATU (12 mg, 31 pmol) en DMF (0,5 ml) y se agitaron durante 5 minutos. Una solucion de ester etflico del acido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-metoximetil-2- metilpentanoico (11 mg, 31 pmol) y DIPEA (16 pl, 93 pmol) en DMF (0,5 ml) se anadio y la mezcla resultante se agito durante 20 minutos y despues se concentro a presion reducida.
10 El residuo se combino con THF (0,6 ml) y NaOH (124 pl, 124 pmol) y se agito a 60 °C durante 2 horas, despues se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en AcOH y los compuestos se purificaron por HPLC preparativa para producir el compuesto del tttulo (1 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C25H28N2O6, 453,19; encontrado 453.
6G: Acido (2S.4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-4-[(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)aminol-2-metil- 15 pentanoico
Se combinaron acido 3-metoxiisoxazol-5-carboxflico (8 mg, 55 pmol) y HATU (20,8 mg, 55 pmol) en DMF (0,2 ml) y 20 se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadieron acido (2S,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'- fluorobifenil-4-il)-2- hidroximetil-2-metilpentanoico (20 mg, 55 pmol) en DMF y DIPEA (28,6 pl, 164 pmol), y la mezcla resultante se agito durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en AcOH y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (5,4 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C24H24CFN2O6, 491,13; encontrado 491,2.
25
6H: Acido (2S.4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-4-[(3-etilisoxazol-5-carbonil)aminol-2-hidroximetil-2-metilpentanoico
30 Se combinaron acido 3-etilisoxazol-5-carboxflico (8 mg, 55 pmol) y HATU (20,8 mg, 55 pmol) en DMF (0,2 ml) y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadieron acido (2S,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'- fluorobifenil-4-il)-2- hidroximetil-2-metilpentanoico (20 mg, 55 pmol) en DMF y DIPEA (28,6 ml, 164 pmol), y la mezcla resultante se agito durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en AcOH y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (3,6 mg). eM 35 m/z [M+H]+ calc. para C25H26CFN2O5, 489,15; encontrado 490,2.
5
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15
20
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30
Se combinaron acido 3-isobutilisoxazol-5-carboxflico (9 mg, 55 pmol) y HATU (20,8 mg, 55 pmol) en DMF (0,2 ml) y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadieron acido (2S,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'- fluorobifenil-4-il)-2- hidroximetil-2-metilpentanoico (20 mg, 55 pmol) en DMF y DIPEA (28,6 pl, 164 pmol), y la mezcla resultante se agito durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en AcOH y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tttulo (0,3 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C27H30CFN2O5, 517,18; encontrado 517,2.
6J: Acido (2S.4R,)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3-propilisoxazol-5- carbonil)aminolpentanoico
Se combinaron acido 3-propilisoxazol-5-carboxflico (9 mg, 55 pmol) y HATU (20,8 mg, 55 pmol) en DMF (0,2 ml) y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadieron acido (2S,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'- fluorobifenil-4-il)-2- hidroximetil-2-metilpentanoico (20 mg, 55 pmol) en DMF y DIPEA (28,6 pl, 164 pmol), y la mezcla resultante se agito durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en AcOH y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tttulo (0,5 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C26H28CFN2O5, 503,17; encontrado 504,2.
6K: Acido (2S.4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-4-[(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil)aminol-2-metoximetil-2-metil- pentanoico
Se combinaron acido 3-hidroxi-isoxazol-5-carboxflico (4 pg, 0,03 pmol) y HATU (11 pg, 0,03 pmol) con ester etflico del acido (2S,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-metoximetil-2-metilpentanoico (10 pg, 0,03 pmol) en DMF (0,5 ml) y se agito durante 5 minutos. Se anadio DIPEA (0,01 pl, 0,07 pmol), y la mezcla resultante se agito 20 min y se evaporo para producir el Compuesto 1 en bruto, que se uso directamente en la siguiente etapa.
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El Compuesto 1 (10 mg) en THF (1 ml) se combino con NaOH 1 N (0,3 ml) y la mezcla resultante se agito a 60 °C durante 3 horas. Se anadio AcOH y el producto se purifico (fase inversa) para producir el compuesto del tttulo (1 mg). EM m/z [M+H]+calc. para C24H24ClFN2O6, 491,13; encontrado 491.
6L: Acido (2S.4ffl-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-(2-hidroxietoximetil)-4-[(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil)amino1-2- metilpentanoico
Se combinaron ester etflico del acido (2S.4R)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2- metilpentanoico (415 mg, 840 pmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (57 mg, 168 pmol) con DCM (1 ml) y NaOH (588 pl, 5,9 mmol). Se anadio 2,2-dioxido de [1,3,2]dioxatiolano (424 mg, 3,4 mmol) y el recipiente de reaccion se cerro hermeticamente y se agito vigorosamente durante una noche. La mezcla se extrajo con DCM y agua y despues se purifico (cromatograffa de fase normal, EtOAc al 0-60 % a hexanos) para producir el Compuesto 1 (90 mg).
El Compuesto 1 (90 mg, 173 pmol) se combino con MeCN (1 ml) y HCl 4 N en dioxano (0,3 ml) y se agito durante 10 minutos, despues se concentro a presion reducida para producir el Compuesto (2).
El Compuesto 2 (35 mg, 83 pmol), HATU (38,0 mg, 100 pmol), acido 3-hidroxi-isoxazol-5-carboxflico (12,3 mg, 108 pmol) y DMF (0,5 ml) se combinaron, seguido de DIPEA (43,7 pl, 250 pmol). La mezcla resultante se agito
durante 2 horas. Se anadio EtOAc, despues NH4CI acuoso saturado. Despues, la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se combino con THF (0,6 ml) y NaOH (326 pl, 326 pmol) con unas pocas gotas de MeOH, y se agito a 60 °C durante 2 horas. Despues, la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en AcOH y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (8 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para 5 C25H27ClN2O7, 503,15; encontrado 503.
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Se combinaron ester etflico del acido (2S,4R)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2- metilpentanoico (415 mg, 840 pmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (57 mg, 168 pmol) con DCM (1 ml) y NaOH (588 pl, 5,9 mmol). Se anadio sulfato de dietilo (518 mg, 3,4 mmol) y el recipiente de reaccion se cerro hermeticamente y se agito vigorosamente durante una noche. La mezcla se extrajo con DCM y agua y despues se 15 purifico (cromatograffa de fase normal, EtOAc al 0-60 % a hexanos) para producir el Compuesto 1 (180 mg).
El Compuesto 1 (87 mg, '73 pmol) se combino con MeCN (1 ml) y HCl 4 N en dioxano (0,3 ml) y se agito durante 10 20 minutos, despues se concentro a presion reducida para producir el Compuesto (2).
El Compuesto 2 (33,7 mg, 83 pmol), HATU (38,0 mg, 100 pmol), acido 3-hidroxi-isoxazol-5-carboxflico (12,3 mg, 25 108 pmol) y DMF (0,5 ml) se combinaron, seguido de DIPEa (43,7 pl, 250 pmol). La mezcla resultante se agito
durante 2 horas. Se anadio EtOAc, despues NH4Cl acuoso saturado. Despues, la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se combino con THF (0,6 ml) y NaOH (326 pl, 326 pmol) con unas pocas gotas de MeOH, y se agito a 60 °C durante 2 horas. Despues, la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en AcOH y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (8 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para 30 C25H27ClN2O6, 487,16; encontrado 486,9.
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Se combino ester bendlico del acido (2S.4R)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-etoximetil-2- metilpentanoico (720 mg, 1,2 mmol) con MeCN (6 ml), seguido de la adicion de HCl 4N en dioxano (5 ml). La mezcla resultante se agito durante 10 minutos, despues se concentro a presion reducida para producir el Compuesto 1.
Se combino acido 3-hidroxiisoxazol-5-carboxflico (53,3 mg, 413 jmol) con HATU (157 mg, 413 jmol) y DMF (0,5 ml) y la mezcla resultante se agito durante 20 minutos. Se anadio N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1 eq.) y la mezcla resultante se agito durante 1 minuto. El Compuesto 1 (100 mg, 207 jmol) predisuelto en DMF (2 ml) y DIPEA (108 |jl, 620 |jmol) se anadio despues y la mezcla resultante se agito durante una noche y despues se concentro a presion reducida. Despues, el material se purifico mediante fase normal (EtOAc al 40 %/hexanos) para producir el Compuesto 2 (90 mg).
El Compuesto 2 (90 mg, 151 jmol) se combino con paladio sobre carbono (16,1 mg, 30 jmol) disuelto en EtOAc (1 ml) y AcOH (1 ml). La solucion resultante se desgasifico al vacfo y se purgo con gas de hidrogeno. La solucion se agito durante 2 horas. El gas de hidrogeno se retiro y la solucion se purgo con nitrogeno. La solucion se filtro, el disolvente en exceso se retiro del filtrado y el residuo se purifico por cromatograffa de fase inversa para producir el compuesto del tttulo (60 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C25H26CFN2O6, 505,15; encontrado 505.
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Se combino acido (2S,4R)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-etoximetil-2-metilpentanoico (220 mg, 445 jmol) con MeCN (5 ml), seguido de la adicion de HCl 4 N en dioxano (4 ml). La mezcla resultante se agito durante 10 minutos, despues se concentro a presion reducida para producir el Compuesto 1.
Se combino acido 3-etilisoxazol-5-carboxflico (6,0 mg, 42 jmol) con HATU (16,1 mg, 42 jmol) y DMF (0,5 ml) y la mezcla resultante se agito durante 10 minutos. Se anadio N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1 eq.) y la mezcla resultante se agito durante 1 minuto. El Compuesto 1 (20 mg, 51 jmol) predisuelto en DMF (0,5 ml) y DIPEA (22,2 |jl, 127 |jmol) se anadio despues y la mezcla resultante se agito durante 30 minutos. Despues, la mezcla se concentro a presion reducida, retirando aproximadamente la mitad del disolvente. Se anadio AcOH al residuo, y el material se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tttulo (2,5 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C27H30CFN2O5, 517,18; encontrado 518,2.
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos previos, y sustituyendo los materiales de partida y reactivos adecuados, tambien pueden prepararse los siguientes compuestos.
6P: Acido (2S.4ffl-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-4-[(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil)aminol-2-hidroximetil-2- metilpentanoico
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Se combino acido 5-etoxi-1H-pirazol-3-carbox^lico (10 mg, 32 pmol) con HATU (12 mg, 32 pmol) en DMF (0,2 ml) y la mezcla resultante se agito durante 5 minutos. Se anadieron DIPEA (17 pl, 96 pmol) y acido (2S.4R)-4-amino-5-(3'- clorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico (79 mg, 38 pmol) predisuelto en DMF y la mezcla resultante se agito durante 15 minutos y despues se concentro. El residuo se disolvio en AcOH y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tttulo en forma de una sal del TFA (1 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C25H2sClN3O5, 486,17; encontrado 486,2.
7B: Acido (2S.4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-4-[(5-etoxi-1H-pirazol-3-carbonil)-aminol-2-hidroximetil-2- metilpentanoico
Se combino acido 5-etoxi-1H-pirazol-3-carboxflico (8,5 mg, 55 pmol) con HATU (21 mg, 55 pmol) en DMF (0,3 ml) y la mezcla resultante se agito durante 5 minutos. Se anadieron DIPEA (29 pl, 164 pmol) y acido (2S.4R)-4-amino-5- (5'-cloro- 2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico (20 mg, 55 pmol) predisuelto en DMF (0,5 ml) y la mezcla resultante se agito durante 10 minutos y despues se concentro. El residuo se disolvio en AcOH y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tttulo en forma de una sal del TFA (2 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C25H27CFN3O5, 504,16; encontrado 503,9.
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Se combinaron acido 5-isopropil-2H-pirazol-3-carboxflico (8 mg, 55 pmol) y HATU (20,8 mg, 55 pmol) en DMF (0,2 ml) y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadieron acido (2S,4R)-4-amino-5-(5'- cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2- hidroximetil-2-metilpentanoico (20 mg, 55 pmol) en DMF y DIPEA (28,6 pl, 164 pmol), y la mezcla resultante se agito durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en AcOH y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal de TFA (2 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C26H29CFN3O4, 502,18; encontrado 503,2.
7D: Acido (2S.4^)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-4-[(5-etoxi-2H-pirazol-3-carbonil)-aminol-2-metoximetil-2- metilpentanoico
Se combino ester etflico del acido (2S,4R)-5-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il)-4-[(5-etoxi-2H-pirazol-3-carbonil)amino]-2- metoximetil-2-metilpentanoico (11 mg) en THF (1 ml) con NaOH 1 N (0,3 ml) y la mezcla resultante se agito a 60 °C durante 3 horas. Se anadio AcOH y el producto se purifico (fase inversa) para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal de TFA (4 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C26H29CIFN3O5, 518,18; encontrado 518.
7E: Acido (2S.4^)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-4-[(5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil)aminol-2- metilpentanoico
Se combinaron ester etflico del acido (2S,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico (30 mg, 76 pmol), HATU (29,0 mg, 0,076 mmol) y DIPEA (39,9 pl, 0,228 mmol), con acido 1H-[1,2,4]triazol-3- carboxflico (8,61 mg, 0,076 mmol) en DMF (0,5 ml). La mezcla resultante se agito durante 2 horas, despues se concentro a presion reducida. El residuo se combino con THF (1 ml) y NaOH (456 pl, 456 pmol) y se agito durante 2 dfas a 40 °C. La reaccion se interrumpio con AcOH y el material se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal de TFA (16,4 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C24H25cIfNsO5, 490,15; encontrado 490,2.
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Se combinaron acido 5-isobutil-2H-pirazol-3-carboxflico (10,1 mg, 60 pmol) y HATU (22,9 mg, 60 pmol) y despues se agitaron en DMF (1 ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se premezclaron juntos acido (2S,4R)-4-amino- 5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico (20 mg, 55 pmol) y EtaN (38 pl, 273 pmol) y despues se anadieron a la solucion de reaccion. La mezcla resultante se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. El 10 disolvente se retiro al vado y el residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal del TFA (13,3 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C27H31CFN3O4, 516,20; encontrado 516,2.
EJEMPLO 8
15 8A: Acido (2S.4R)-4-[(5-aceton-2H-pirazol-3-carbonil)aminol-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-
metilpentanoico
20 Se combinaron acido 5-acetil-2H-pirazol-3-carboxflico (8 mg, 55 pmol) y HATU (20,8 mg, 55 pmol) en DMF (0,2 ml) y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadieron acido (2S.4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'- fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico (20 mg, 55 pmol) en DMF y DIPEA (28,6 ml, 164 pmol), y la mezcla resultante se agito durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en AcOH y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo en forma de 25 una sal de TFA (2,1 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C25H25CFN3O5, 502,15; encontrado 503,2.
8B: Acido (2S.4R)-4-[(5-acetil-2H-pirazol-3-carbonil)aminol-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-metoximetil-2- metilpentanoico
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En un vial se anadio ester etflico del acido (2S,4R)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(5’-cloro-2’-fluoro-bifenil-4-il)-2- hidroximetil-2-metilpentanoico (415 mg, 840 pmol), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (57 mg, 168 mmol), DCM (1 ml) y NaOH (588 pl, 5,9 mmol), seguido de sulfato de dietilo (518 mg, 3,4 mmol). El recipiente de reaccion se 35 cerro y se agito vigorosamente durante una noche. La mezcla se extrajo con DCM y agua, se purifico (cromatograffa de fase normal, EtOAc al 0-60 %:hexanos), despues se concentro a presion reducida para producir el Compuesto 1
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(220 mg).
El Compuesto 1 (88 mg, 173 jmol) en MeCN (1 ml) se combino con HCl 4 N en dioxano (0,3 ml). La mezcla se agito durante 10 minutos, despues se concentro a presion reducida para producir el Compuesto 2.
El Compuesto 2 (10 |jg, 0,03 jmol) en DMF (0,5 ml) se combino con HATU (11 |jg, 0,03 jmol) y acido 5-acetil-2H- pirazol-3-carbox^lico (4 jg, 0,03 jmol), y la mezcla resultante se agito durante 5 minutos. Se anadio DIPEA (0,01 jl, 0,07 jmol) y la mezcla se agito durante 20 minutos. El disolvente se evaporo para producir el Compuesto 3, que se uso sin purificacion adicional.
El Compuesto 3 (11 mg, 20 jmol) se combino con THF (1 ml) y NaOH 1 N (0,3 ml). La mezcla resultante se agito a 60 °C durante 3 horas. Se anadio AcOH y el producto se purifico por HPLC de fase inversa para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal de TFA (2 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C26H27CFN3O5, 516,16; encontrado 516.
8C: Acido (2S.4ffl-4-[(5-acetil-1H-pirazol-3-carbonil)amino1-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-etoximetil-2-metil-
pentanoico
Se combino acido (2S.4R)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-etoximetil-2-metilpentanoico (220 mg, 445 jmol) con MeCN (5 ml), seguido de la adicion de HCl 4 N en dioxano (4 ml). La mezcla resultante se
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agito durante 10 minutos, despues se concentro a presion reducida para producir el Compuesto 1.
Se combino acido 5-acetil-1H-pirazol-3-carbox^lico (6,5 mg, 42 jmol) con HATU (16,1 mg, 42 jmol) y DMF (0,5 ml) y la mezcla resultante se agito durante 10 minutos. Se anadio N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1 eq.) y la mezcla resultante se agito durante 1 minuto. El Compuesto 1 (20 mg, 51 jmol) predisuelto en DMF (0,5 ml) y DIPEA (22,2 |jl, 127 |jmol) se anadio despues y la mezcla resultante se agito durante 30 minutos. Despues, la mezcla se concentro a presion reducida, retirando aproximadamente la mitad del disolvente. Se anadio AcOH al residuo, y el material se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal de TFA (3,1 mg). EM m/z [M+H]+ calc. para C27H29CFN3O5, 530,18; encontrado 531,2.
ENSAYO
Ensayos in vitro para la cuantificacion de las potencias inhibidoras (Ckn) en NEP humana y de rata, y ACE humana
Se determinaron las actividades inhibidoras de los compuestos en neprilisina humana y de rata (EC 3.4.24.11; NEP) y en enzima convertidora de angiotensina humana (ACE) usando ensayos in vitro como se describen a continuacion.
Extraccion de la actividad de NEP de rinones de rata
Se preparo NEP de rata a partir de los rinones de ratas Sprague Dawley adultas. Los rinones enteros se lavaron en suero salino tamponado con fosfato (PBS) frio y se introdujeron en tampon de lisis enfriado en hielo (Triton X-114 al 1 %, NaCl 150 mM, tris(hidroximetil)aminometano (Tris) 50 mM, pH 7,5; Bordier (1981) J. Biol. Chem. 256: 16041607) a una proporcion de 5 ml de tampon por cada gramo de rinon. Las muestras se homogeneizaron sobre hielo usando un triturador de tejidos manual politron. Los homogenizados se centrifugaron a 1000 x g en un rotor de cabezal oscilante durante 5 minutos a 3 °C. El sedimento se resuspendio en 20 ml de tampon de lisis enfriado en hielo y se incubo sobre hielo durante 30 minutos. Despues, se dispusieron en capas las muestras (15-20 ml) sobre 25 ml de tampon amortiguador enfriado en hielo (sacarosa al 6 % p/v, Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, Triton X- 114 al 0,06%), se calentaron a 37 °C durante 3-5 minutos y se centrifugaron a 1000 x g en un rotor de cabezal oscilante a temperatura ambiente durante 3 minutos. Las dos capas superiores se eliminaron por aspiracion, dejando un precipitado oleoso viscoso que contema la fraccion de membrana enriquecida. Se anadio glicerol a una concentracion del 50 % y se almacenaron las muestras a -20 °C. Las concentraciones de protema se cuantificaron un sistema de deteccion BCA con albumina serica bovina (BSA) como patron.
Ensayos de inhibicion enzimatica
Se obtuvieron comercialmente NEP humana recombinante y ACE humana recombinante (R&D Systems, Minneapolis, MN, numeros de catalogo 1182-ZN y 929-ZN, respectivamente). Los sustratos peptfdicos fluorogenicos Mca-D-Arg-Arg-Leu-Dap-(Dnp)-OH (Medeiros et al. (1997) Braz. J. Med. Biol. Res. 30:1157-62; Anaspec, San Jose, CA) y Abz-Phe- Arg-Lys(Dnp)-Pro-OH (Araujo et al. (2000) Biochemistry 39:8519-8525; Bachem, Torrance, CA) se usaron en los ensayos de nEp y ACE, respectivamente.
Los ensayos se efectuaron en placas opacas blancas de 384 pocillos a 37 °C usando los sustratos de peptido fluorogenico a una concentracion de 10 pM en tampon de ensayo (NEP: HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, monolaurato de polioxietilenglicol sorbitano (Tween-20) al 0,01 %, ZnSO4 10 mM; ACE: HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, Tween-20 al 0,01 %, ZnSO4 1 pM). Se usaron las enzimas respectivas a concentraciones que dieron como resultado una proteolisis cuantitativa de 1 pM de sustrato despues de 20 minutos a 37 °C.
Los compuestos se ensayaron frente al intervalo de concentraciones de 10 pM a 20 pM. Se anadieron los compuestos de ensayo a las enzimas y se incubaron durante 30 minutos a 37 °C antes de iniciar la reaccion mediante la adicion de sustrato. Las reacciones se terminaron despues de 20 minutos de incubacion a 37 °C mediante la adicion de acido acetico glacial a una concentracion final del 3,6 % (v/v).
Las placas se leyeron en un fluorometro con longitudes de onda de excitacion y emision ajustadas a 320 nm y 405 nm, respectivamente. Las constantes de inhibicion se obtuvieron mediante regresion no lineal de los datos usando la ecuacion (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA):
5 V = Vo/[I +(I/K')]
donde v es la velocidad de reaccion, vo es la velocidad de reaccion sin inhibir, I es la concentracion inhibidora y K es la constante de inhibicion aparente.
10 Se ensayaron los compuestos de formula I' donde Ra y Rb son H en este ensayo y se observo que teman un valor de pKi en NEP humana de > 9,0. Se hallo que los siguientes compuestos teman valores de pKi en NEP humana como los que siguen:
- Ej.
- pKi
- 1A
- n.d.
- 1B
- n.d.
- 1C
- n.d.
- ID
- > 9,0
- 1E
- > 9,0
- 1F
- > 9,0
- 1G
- n.d.
- 1H
- n.d.
- 1I
- 8,5-9,0
- 1J
- 8,5-9,0
- 2A
- 8,5-9,0
- 2B
- > 9,0
- 2C
- > 9,0
- 2D
- > 9,0
- 2E
- 8,5-9,0
- 2F
- > 9,0
- 2G
- > 9,0
- 2H
- 8,0-8,5
- 2I
- n.d.
- Ej.
- pKi
- 2J
- 8,5-9,0
- 2K
- > 9,0
- 2L
- > 9,0
- 2M
- > 9,0
- 2N
- > 9,0
- 2O
- > 9,0
- 2P
- > 9,0
- 2Q
- 8,5-9,0
- 2R
- > 9,0
- 2S
- 8,0-8,5
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Los demas compuestos no se ensayaron (n.d.) ya que no se esperaba actividad en este ensayo in vitro; sin embargo, basandose en la actividad de las formas activas, se espera que los correspondientes profarmacos tengan actividad en NEP in vivo.
Se ensayaron el compuesto de formula I' donde R3 es H y Rb es F (Ejemplo 3A) y el compuesto de formula I' donde R3 es F y Rb es H (Ejemplo 3B) en este ensayo y se observo que teman un valor de pKi en NEP humana de > 9,0. Basandose en la actividad de estas formas activas, se espera que los correspondientes profarmacos de los compuestos tengan actividad en NEP in vivo.
El compuesto de formula II donde R3 es F, Rb es H, R2 es H, y R7 es H (Ejemplo 4A) se ensayo en este ensayo y se observo que tema un valor de pKi en NEP humana de > 9,0. Basandose en la actividad de esta forma activa, se espera que los correspondientes profarmacos de los compuestos tengan actividad en NEP in vivo. Se hallo que los siguientes compuestos teman tambien valores de pKi en NEP humana:
- Ej.
- pKi
- 4B
- > 9,0
- 4C
- > 9,0
El compuesto de formula IIIa, donde R3 es F, Rb es H, R2 es H, y R7 es H (Ejemplo 5A), y los compuestos de formula IIIb, donde R3 es F, Rb es H, R2 es H, y R7 es H (Ejemplo 5B) se ensayaron en este ensayo y se observo que teman valor de pKi en NEP humana de > 9,0. Basandose en la actividad de estas formas activas, se espera que los correspondientes profarmacos de los compuestos tengan actividad en NEP in vivo. Ademas, se hallo que los siguientes compuestos teman tambien valores de pKi en NEP humana:
- Ej.
- pKi
- 5C
- > 9,0
- 5D
- > 9,0
El compuesto de formula V, donde Ra es H, Rb es Cl, R2 es H, R3 es -OCH3, y R7 es H (Ejemplo 6A) y el compuesto de formula V (donde R3 y Rb son H y R3 es -OH; Ejemplo 6D) se ensayaron en este ensayo y se observo que teman un valor de pKi en NEP humana de > 9,0. Basandose en la actividad de estas formas activas, se espera que los correspondientes profarmacos de los compuestos tengan actividad en NEP in vivo. Ademas, se hallo que los siguientes compuestos teman tambien valores de pKi en NEP humana:
- Ej.
- pKi
- 6B
- 7,0-8,0
- 6C
- n.d.
- Ej.
- pKi
- 6E
- n.d.
- 6F
- n.d.
- 6G
- > 9,0
- 6H
- > 9,0
- 6I
- > 9,0
- 6J
- > 9,0
- 6K
- 8,5-9,0
- 6L
- > 9,0
- 6M
- > 9,0
- 6N
- >9,0
- 60
- > 9,0
Los demas compuestos o no se ensayaron o no mostraron actividad en este ensayo in vitro (n.d.) ya que no se podiia esperar actividad; sin embargo, basandose en la actividad de las formas activas, se espera que los profarmacos correspondientes tengan actividad de NEP in vivo.
5 Se ensayaron compuestos de formula VI en este ensayo y se observo que teman valores de pKi en NEP humana como los siguientes:
- Ej.
- pKi
- 7A
- > 9,0
- 7B
- > 9,0
- 7C
- > 9,0
- 7D
- 8,5-9,0
- 7E
- > 9,0
- 7F
- > 9,0
Basandose en la actividad de estas formas activas, se espera que los correspondientes profarmacos de los 10 compuestos tengan actividad en NEP in vivo.
Se ensayaron compuestos de formula VII en este ensayo y se observo que teman valores de pKi en NEP humana como los siguientes:
- Ej.
- pKi
- 8A
- > 9,0
- 8B
- 8,5-9,0
- 8C
- > 9,0
15
Basandose en la actividad de esta forma activa, se espera que los correspondientes profarmacos de los compuestos tengan actividad en NEP in vivo.
Claims (21)
- 51015202530351. Un compuesto de formula I:
imagen1 donde (i) X esimagen2 y(a) Ra y Rb son H; R2 es H; y R7 se selecciona entre -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -(CH2)5CH3, -(CH2)aCH3, yimagen3 o R2 es -alquilo C1-6 o -C(O)-alquilo Ci-6, y R7 es H; o(b) R3 se selecciona entre -CH3, -OCH3, y Cl y Rb es H; o R3 se selecciona entre H, -CH3, Cl, y F, y Rb es Cl; o Ra es H y Rb se selecciona entre -CH3 y -CN; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2- 3NReRe; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1.3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, - CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O- ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo Co-6, yimagen4 o(c) R3 es H y Rb es F; o R3 es F y Rb es H; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; y R7 se selecciona entre -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CH2OC(O)CHR-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O- ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(Ch3)2, -alquilenmorfolinilo Co-6, yimagen5 o(ii) X es5101520253035yimagen6 (a) Ra es Cl y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; R4 se selecciona entre -OH, -OCH3, - OCH2CH3, y -alquilo C1-4; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1.6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O- ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo Cq.6, yimagen7 o(b) Ra es F y Rb es H; R2 es H; R4 es -OH; y R7 se selecciona entre -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, -CHRcOC(O)O- alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfoliniloCq-6, yimagen8 o(iii) X esimagen9 (a) Ra es Cl y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, - [(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, - CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2- alquilenmorfolinilo Cq-6, yimagen10 o(b) R3 es F y Rb es H; R2 es H; y R7 se selecciona entre -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4,-CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo Cq-6, yoimagen11 5101520253035(iv) X esimagen12 (a) Ra y Rb son H; R2 se selecciona entre -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; R3 se selecciona entre -OH, -OCH3, -OCH2CH3, y -alquilo C1-4; y R7 es H; o(b) R3 se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o R3 es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; oRa es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; R3 se selecciona entre -OH, -OCH3, -OCH2CH3, y -alquilo C1-4; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1.6, -[(CH2)2O]1-3CH3, - CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, -CHRcOC(O)O- alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OcH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo C0-6, y(v) X esimagen13 Ra se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; R3 se selecciona entre -OH, - OCH3, -OCH2CH3, y -alquilo C1-4; R4 se selecciona entre H, -alquilo C1.6, y fenilo; y R7 se selecciona entre H, - alquilo C1.6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, -CHR OC(O)O-alquilo C2-4, N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo C0-6, y-CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-imagen14 o(vi) X esimagen15 Ra se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; R4 se selecciona entre H, - alquilo C1-6, y fenilo; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, - CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O- ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo C0-6, yimagen16 o(vii) X esimagen17 101520Ra se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; y R7 se selecciona entre H, - alquilo C1.6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O- alquilo C1.6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4- N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo Cq.6, yo(viii) X esimagen18 imagen19 Ra se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; y R7 se selecciona entre H, - alquilo C1.6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O- alquilo C1.6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4- N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo Cq-6, yimagen20 25 en el que cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3,-CH(CH3)2, fenilo o bencilo; y cada Re es independientemente H o -CH3; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. - 2. El compuesto de la reivindicacion 1, de la formula IIa o IIb:30
imagen21 - 3. El compuesto de la reivindicacion 2, donde R3 y Rb son H; y R2 * es H; y R7 se selecciona entre -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -(CH2)5CH3, -(CH2)6CH3, y3551015202530
imagen22 oR2 es -alquilo Ci-a o -C(O)-alquilo Ci-a, preferiblemente -CH3, -CH2CH3, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, y - C(O)CH2CH(CH3)2, y R7 es H. - 4. El compuesto de la reivindicacion 2, donde R3 se selecciona entre -CH3, -OCH3, y Cl y Rb es H; o R3 se selecciona entre H, -CH3, Cl, y F, y Rb es Cl; o Ra es H y Rb se selecciona entre -CH3 y -CN; y R2 se selecciona entre H, -alquilo Ci-a, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe, y R7 se selecciona entre H, -alquilo Ci-a, -[(CH2)2O]i-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHR-NHC(O)O-alquilo Ci-a, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O- ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo Co-a, y
imagen23 Oo R2 se selecciona entre H, -alquilo Ci-a, y -(CH2)2-3ORe donde Re es H o -CH3, y R7 es H. - 5. El compuesto de la reivindicacion 2, donde Ra es H y Rb es F; o Ra es F y Rb es H; R2 se selecciona entre H, -alquilo Ci-a, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3nR0R0; y R7 se selecciona entre -alquilo Ci-a, -[(CH2)2O]i-3CH3, -CHRcOC(O)- alquilo Ci-4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo Ci-a, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4,-CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo Co-a, ya. El compuesto de la reivindicacion i, de la
imagen24 imagen25 - 7. El compuesto de la reivindicacion a, donde R3 es Cl y Rb es H; o R3 es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y - CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo Ci-a, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; R4 se selecciona entre -OH, -OCH3, -OCH2CH3, y -alquilo Ci.4; y R7 se selecciona entre H, -alquilo Ci-a, -[(CH2)2O]i-3CH3, - CHRcOC(O)-alquilo Ci-4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo Ci-a, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo Co-a, y
imagen26 51015202530o donde Ra es F, Rb es Cl, R2 es H, R4 es -OCH3 o -OCH2CH3, y R7 es H. - 8. El compuesto de la reivindicacion 6, donde R3 es F y Rb es H; R2 es H; R4 es -OH; y R7 se selecciona entre -alquilo Ci-6, -[(CH2)2O]i-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo Ci-6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo Co-6, y
imagen27 - 9. El compuesto de la reivindicacion 1, de la formula IVa o IVb:
imagen28 - 10. El compuesto de la reivindicacion 9, donde R3 es Cl y Rb es H; o Ra es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o Ra es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd- NHC(O)O-alquilo C1-6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4- N(CH3)2, -alquilenmorfolinilo Cq.6, yo donde R3 es F, Rb es Cl, R2 es H y R7 es H.
- 11. El compuesto de la reivindicacion 9, donde R3 es F y Rb es H; R2 es H; y R7 se selecciona entre -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2,-alquilenmorfolinilo Co-6, y
imagen29 imagen30 - 12. El compuesto de la reivindicacion 1, de la formula V:510152025
imagen31 - 13. El compuesto de la reivindicacion 12, donde Ra y Rb son H; R2 se selecciona entre -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y - (CH2)2-3NReRe; R3 se selecciona entre -OH, -OCH3, -OCH2CH3, y -alquilo C1-4; y R7 es H; o donde Ra y Rb son H, R2 es -CH3, R3 es -OH u -OCH3, y R7 es H.
- 14. El compuesto de la reivindicacion 12, donde R3 se selecciona entre Cl y F y Rb es H; o R3 es H y Rb se selecciona entre Cl, F, -CH3, y -CN; o R3 es F y Rb es Cl; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2-3ORe, y -(CH2)2-3NReRe; R3 se selecciona entre -OH, -0CH3, -OCH2CH3, y -alquilo C1-4; y R7 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -[(CH2)2O]1-3CH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1.4, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1.6, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -CH2CH(NH2)C(O)OCH3, -alquilen C2-4-N(CH3)2,-alquilenmorfolinilo Co-6, y
imagen32 - 15. El compuesto de la reivindicacion 14, donde R3 es H, Rb es Cl, R2 es H, -CH3, -CH2CH3 o -(CH2I2OH, R3 es -OH u -OCH3, y R7 es H; o Ra es F, Rb es Cl, R2 es H o -alquilo C1-6, R3 es -OH, -OCH3 o -alquilo C1.4, y R7 es H.
- 16. El compuesto de la reivindicacion 1, de la formula Via o VIb:
imagen33 donde R3 es H o F; Rb es Cl; R2 es H o -alquilo C1-6; R3 es -OCH3, -OCH2CH3, o -alquilo C1-4; R4, si esta presente, es H; y R7 es H. - 17. El compuesto de la reivindicacion 1, de la formula Vila o Viib:510152025
imagen34 donde R3 es F, Rb es Cl, R2 es H o -alquilo C1-6, R4, si esta presente, es H, y R7 es H. - 18. El compuesto de la reivindicacion 1, de la formula VIII:
imagen35 imagen36 - 20. El compuesto de la reivindicacion 1, que es acido (2S,4R)-5-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il)-2-etoximetil-4-[(3- hidroxiisoxazol-5-carbonil)amino]-2-metilpentanoico.
- 21. Una composicion farmaceutica que comprende un vetnculo farmaceuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que ademas comprende opcionalmente un agente terapeutico adicional.
- 22. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 21, en la que el agente terapeutico adicional se selecciona entre antagonistas del receptor de adenosina, antagonistas del receptor a-adrenergico, antagonistas del receptor p1- adrenergico, agonistas del receptor p2-adrenergico, antagonistas del receptor p-adrenergico/antagonistas del receptor a1 de accion dual, degradadores de los productos finales de glicacion avanzada, antagonistas de aldosterona, inhibidores de aldosterona sintasa, inhibidores de aminopeptidasa N, androgenos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina e inhibidores de accion dual de la enzima convertidora de angiotensina/neprilisina, activadores y estimuladores de la enzima convertidora de angiotensina 2, vacunas deangiotensina II, anticoagulantes, agentes anti-diabeticos, agentes antidiarreicos, agentes anti-glaucoma, agentes anti-Kpidos, agentes anti-nociceptivos, agentes anti-tromboticos, antagonistas del receptor ATi y antagonistas del receptor AT1/inhibidores de neprilisina de accion dual y bloqueantes del receptor de angiotensina multifuncionales, antagonistas del receptor de bradiquinina, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de quimasa, digoxina, 5 diureticos, agonistas de dopamina, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de HGM-CoA reductasa, estrogenos, agonistas y/o antagonistas del receptor de estrogeno, inhibidores de la recaptacion de monoamina, relajantes musculares, peptidos natriureticos y sus analogos, antagonistas del receptor de eliminacion de peptido natriuretico, inhibidores de neprilisina, donantes de oxido mtrico, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antagonistas del receptor de N-metil d-aspartato, agonistas del receptor de10 opioides, inhibidores de fosfodiesterasa, analogos de prostaglandina, agonistas del receptor de prostaglandina, inhibidores de renina, inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina, bloqueantes de los canales de sodio, estimulantes y activadores de la guanilato ciclasa soluble, antidepresivos tridclicos, antagonistas del receptor de vasopresina, y combinaciones de los mismos.15 23. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 22, en la que el agente terapeutico es un antagonista delreceptor ATi.
- 24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para su uso en terapia.20 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 24, para su uso en el tratamiento de hipertension, insuficienciacardfaca o enfermedad renal.
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| TWI562986B (en) * | 2012-02-15 | 2016-12-21 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Process for preparing 4-amino-5-biphenyl-4-yl-2-hydroxymethyl-2-methyl-pentanoic acid compounds |
| CN104470521B (zh) | 2012-06-08 | 2017-04-12 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 脑啡肽酶抑制剂 |
| LT2882716T (lt) | 2012-08-08 | 2017-02-10 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilizino inhibitoriai |
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| KR20160113291A (ko) | 2014-01-30 | 2016-09-28 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | 네프리리신 저해제 |
| AU2015211041B2 (en) * | 2014-01-30 | 2018-11-08 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors |
| CN107074744B (zh) * | 2014-12-03 | 2019-06-18 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | Nep抑制剂结晶型游离酸、钙盐多晶型及其制备方法和应用 |
| AU2016219362B2 (en) | 2015-02-11 | 2019-11-14 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | (2S,4R)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-4-(ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor |
| EP3259255B1 (en) | 2015-02-19 | 2020-10-21 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | (2r,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid |
| SG11201807591VA (en) | 2016-03-08 | 2018-10-30 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Crystalline(2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(ethoxymethyl)-4-(3-hydroxyisoxazole-5-carboxamido)-2-methylpentanoic acid and uses thereof |
| CN105753741A (zh) * | 2016-04-26 | 2016-07-13 | 常州制药厂有限公司 | 一种抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法 |
| CN107903191A (zh) * | 2017-12-04 | 2018-04-13 | 武汉药明康德新药开发有限公司 | 2‑NH‑Boc‑3‑(3`,4`‑二甲基‑[1,1`‑联苯]‑4)丙酸的制法 |
| UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
| EP3887388A1 (en) | 2018-11-27 | 2021-10-06 | Novartis AG | Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders |
| UY38485A (es) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación |
| US20230089867A1 (en) | 2018-11-27 | 2023-03-23 | Novartis Ag | Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder |
| RU2736511C1 (ru) * | 2020-01-24 | 2020-11-17 | Автономная некоммерческая образовательная организация высшего образования "Сколковский институт науки и технологий" | Производные бифенила, обладающие биологической активностью, фармацевтические композиции и способы лечения на основе этих соединений и их применение |
| WO2023084449A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Novartis Ag | Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder |
| KR102485499B1 (ko) * | 2022-07-15 | 2023-01-09 | 오가노이드사이언스 주식회사 | 신장 질환의 치료 또는 예방용 조성물 |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4189604A (en) | 1975-07-22 | 1980-02-19 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Bestatin |
| US4206232A (en) | 1976-05-10 | 1980-06-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids |
| IL58849A (en) | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2480747A1 (fr) | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| US4906615A (en) | 1980-12-18 | 1990-03-06 | Schering Corporation | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases |
| US4722810A (en) | 1984-08-16 | 1988-02-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
| US4939261A (en) | 1984-06-08 | 1990-07-03 | Ciba-Geigy Corporation | N-substituted butyramide derivatives useful for treatment of conditions responsive to inhibition of enkephalinase |
| EP0225292A3 (en) | 1985-12-06 | 1988-11-30 | Ciba-Geigy Ag | Certain n-substituted butyramide derivatives |
| US4929641B1 (en) | 1988-05-11 | 1994-08-30 | Schering Corp | Mercapto-acylamino acid antihypertensives |
| KR880007441A (ko) | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
| FR2623498B1 (fr) | 1987-11-24 | 1990-04-06 | Bioprojet Soc Civ | Nouveaux composes enantiomeres derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
| GB8820844D0 (en) | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5599951A (en) | 1989-09-15 | 1997-02-04 | Societe Civile Bioprojet | Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy |
| US5155100A (en) | 1991-05-01 | 1992-10-13 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives |
| US5294632A (en) | 1991-05-01 | 1994-03-15 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives |
| US5217996A (en) | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
| US5508272A (en) | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| DE19510566A1 (de) | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| JPH11505522A (ja) | 1995-04-21 | 1999-05-21 | ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト | エンドセリン阻害剤としてのｎ−アロイルアミノ酸アミド |
| US6660756B2 (en) | 2001-03-28 | 2003-12-09 | Pfizer Inc. | N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase |
| GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
| WO2006027680A1 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Pfizer Limited | 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme |
| AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
| WO2007106708A2 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Novartis Ag | Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril |
| LT2121578T (lt) | 2007-01-12 | 2016-11-25 | Novartis Ag | 5-bifenil-4-amino-2-metilpentano rūgšties gavimo būdas |
| TWI448284B (zh) | 2007-04-24 | 2014-08-11 | Theravance Inc | 雙效抗高血壓劑 |
| PE20091364A1 (es) | 2008-01-17 | 2009-10-13 | Novartis Ag | Proceso para la preparacion de inhibidores de nep |
| JP5466759B2 (ja) * | 2009-05-28 | 2014-04-09 | ノバルティス アーゲー | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 |
| CN103896796B (zh) * | 2009-05-28 | 2016-04-27 | 诺华股份有限公司 | 作为脑啡肽酶抑制剂的取代的氨基丙酸衍生物 |
| CN102459393B (zh) * | 2009-06-15 | 2014-10-01 | 东洋油墨Sc控股株式会社 | 聚氨酯树脂、活性能量线固化性粘合剂及太阳能电池用背面保护片 |
| JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
| PT2526088E (pt) | 2010-01-22 | 2015-11-03 | Novartis Ag | Intermediários dos inibidores da endopeptidase neutra e método de preparação dos mesmos |
| US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
| US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
| US8586536B2 (en) * | 2010-12-15 | 2013-11-19 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
| AU2011343903B2 (en) | 2010-12-15 | 2016-06-30 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
| US8449890B2 (en) | 2011-02-17 | 2013-05-28 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
| RU2604522C2 (ru) * | 2011-02-17 | 2016-12-10 | ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи,ЭлЭлСи | Замещенные аминомасляные производные в качестве ингибиторов неприлизина |
| EP2714660B1 (en) | 2011-05-31 | 2018-09-26 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Neprilysin inhibitors |
| US8513244B2 (en) | 2011-05-31 | 2013-08-20 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
| ES2642883T3 (es) | 2011-05-31 | 2017-11-20 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina |
| TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
| TWI562986B (en) * | 2012-02-15 | 2016-12-21 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Process for preparing 4-amino-5-biphenyl-4-yl-2-hydroxymethyl-2-methyl-pentanoic acid compounds |
| ES2609810T3 (es) | 2012-05-31 | 2017-04-24 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina donadores de óxido nítrico |
| CN104470521B (zh) | 2012-06-08 | 2017-04-12 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 脑啡肽酶抑制剂 |
| MX356260B (es) | 2012-06-08 | 2018-05-21 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibidores de la neprilisina. |
| LT2882716T (lt) | 2012-08-08 | 2017-02-10 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilizino inhibitoriai |
| KR20160113291A (ko) | 2014-01-30 | 2016-09-28 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | 네프리리신 저해제 |
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