JP2015524476A - ネプリライシン阻害剤 - Google Patents

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Abstract

一態様では、本発明は、式：（式中、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、およびＲ７は本明細書で定義された通りである）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。これらの化合物は、ネプリライシン阻害活性を有する化合物のプロドラッグである。別の態様では、本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物；これらの化合物を使用する方法；ならびにこれらの化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。本発明は、インビボで代謝されて、ネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を保有することが判明した化合物となる化合物を提供する。

Description

本発明は、ネプリライシン阻害活性を有する新規化合物、またはインビボで代謝されてこのような活性を有する化合物となる新規化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物、これらの化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに高血圧、心不全、肺高血圧、および腎疾患などの疾患を処置するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
（技術水準）
Ｆｌｅｕｒｙらにより２０１２年２月１６日に出願された、その開示が本明細書に参考として援用されている、同一出願人による米国特許公報第２０１２／０２１３８０６号は、ネプリライシン阻害剤としての活性を有する新規化合物について記載している。特に、属：
Figure 2015524476
の化合物が記載されている。変数記号に応じて、この属内の化合物を、その活性形態、またはプロドラッグであると呼ぶことができ、これは、インビボで代謝されて、化合物の活性形態を生成する。
しかし、これらの化合物があるにもかかわらず、異なる代謝特性および切断特性を有する、この属内の化合物およびプロドラッグに対する必要性が依然として存在する。例えば、改善された経口吸収を有する活性化合物および／またはプロドラッグ化合物、ならびに急速な切断が行われることによって、活性化合物を形成するプロドラッグ化合物に対する必要性が依然として存在する。本発明はその必要性を満たすことを対象とする。
米国特許公報第２０１２／０２１３８０６号明細書
（発明の要旨）
本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
Figure 2015524476
［式中、
（ｉ）Ｘは、
Figure 2015524476
であり、
（ａ）ＲａおよびＲｂはＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、および
Figure 2015524476
から選択されるか、
またはＲ２は−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ７はＨであるか、または
（ｂ）Ｒａは、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、およびＣｌから選択され、ＲｂはＨであるか、またはＲａは、Ｈ、−ＣＨ３、Ｃｌ、およびＦから選択され、ＲｂはＣｌであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、−ＣＨ３および−ＣＮから選択され、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、
および
Figure 2015524476
から選択されるか、または
（ｃ）ＲａはＨであり、ＲｂはＦであるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＨであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ７は、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択されるか、あるいは
（ｉｉ）Ｘは、
Figure 2015524476
であり、
（ａ）ＲａはＣｌであり、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択されるか、または
（ｂ）ＲａはＦであり、ＲｂはＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７は、
−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択されるか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｘは、
Figure 2015524476
であり、
（ａ）ＲａはＣｌであり、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択されるか、または
（ｂ）ＲａはＦであり、ＲｂはＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択されるか、あるいは
（ｉｖ）Ｘは、
Figure 2015524476
であり、
（ａ）ＲａおよびＲｂはＨであり、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ７はＨである、または
（ｂ）Ｒａは、ＣｌおよびＦから選択され、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択されるか、あるいは
（ｖ）Ｘは、
Figure 2015524476
であり、
Ｒａは、ＣｌおよびＦから選択され、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、ＲｂはＣｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２はＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ３は−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択されるか、あるいは
（ｖｉ）Ｘは、
Figure 2015524476
であり、
Ｒａは、ＣｌおよびＦから選択され、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択されるか、あるいは
（ｖｉｉ）Ｘは、
Figure 2015524476
であり、
Ｒａは、ＣｌおよびＦから選択され、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択されるか、あるいは
（ｖｉｉｉ）Ｘは、
Figure 2015524476
であり、
Ｒａは、ＣｌおよびＦから選択され、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択され、ここで、各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である］または薬学的に許容されるその塩に関する。
本発明は、インビボで代謝されて、ネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を保有することが判明した化合物となる化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、ＮＥＰ酵素を阻害することによってまたはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置するための治療剤として有用および有利であると予期されている。したがって、本発明の一態様は、高血圧、心不全、または腎疾患を処置する方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と、本発明の化合物とを含む薬学的組成物に関する。
本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、式Ｉの化合物を遊離酸または塩基形態で、薬学的に許容される塩基または酸と接触させるステップを含むプロセスに関する。他の態様では、本発明は、本明細書中に記載されているプロセスのいずれかで調製される生成物、ならびにこのようなプロセスで使用される新規の中間体に関する。
本発明のさらに別の態様は、医薬の製造のための、特に高血圧、心不全、または腎疾患を処置するのに有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、リサーチツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示されている。
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、他に指摘されない限り以下の用語は、以下の意味を有する。さらに、本明細書で使用する場合、単数の形態「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、使用されている文脈が明らかに他を指示していない限り、対応する複数の形態を含む。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する」という用語は、包括的であることが意図され、列挙した要素以外のさらなる要素も存在し得ることを意味する。本明細書中で使用された成分の量、特性、例えば分子量、反応条件などを表現するすべての数は、他に指摘されない限り、すべての場合において、「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書中に記述された数は、本発明により得ようとされている所望の特性に応じて異なり得る近似値である。少なくとも、しかも特許請求の範囲の同等物の原理の適用を限定しようと試みることなく、各数は、少なくとも、報告された有効数字を考慮して、かつ普通の丸め技法を適用することによって解釈すべきである。
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖状であってよい一価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキル基は通常、１〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ１〜６アルキルが挙げられ、炭素原子が任意の許容される配置である、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。代表的なアルキル基は、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「式の」または「式を有する」または「構造を有する」という語句は、限定的であることは意図されておらず、「含む」という用語が一般的に使用されるのと同じように使用される。例えば、１つの構造が描写されている場合、別途述べられていない限り、すべての立体異性体および互変異性体の形態が包含されることを理解されたい。
「薬学的に許容される」という用語は、本発明で使用する場合、生物学的に、または別の点で、許容不可能ではない物質を指す。例えば「薬学的に許容される担体」という用語は、組成物に組み込むことができ、許容できない生物学的作用を引き起こすことなく、または組成物の他の構成成分と許容できない形で相互作用することなく、患者に投与される物質を指す。このような薬学的に許容される物質は通常、毒物学的試験および製造試験の必要とされる基準を満たし、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分として特定される物質を含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、患者、例えば哺乳動物などへの投与が許容される塩基または酸から調製した塩を意味する（例えば塩は、所与の投与計画に対して許容される哺乳動物の安全性を有する）。しかし、本発明に包含される塩は、薬学的に許容される塩である必要はないこと、例えば患者への投与を目的としない中間体化合物の塩などであることを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基から、および薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分、例えばアミン、ピリジンまたはイミダゾールなどと、酸性部分、例えばカルボン酸またはテトラゾールなどの両方を含有する場合、双性イオンを形成することができ、これは本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩として、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩として、置換アミン、環式アミン、天然由来のアミンなどを含めた第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩として、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩として、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）酸、マンデル酸、ムチン酸、ニコチン酸、オロト酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホ酸などの塩が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下、例えば、正常な代謝プロセスにおいて、体内で薬物の活性形態に変換される不活性な（または著しく活性の低い）薬物前駆体を意味することが意図される。このような化合物は、ＮＥＰで薬理学的活性を必ずしも保有しないこともあるが、経口または非経口的に投与することができ、その後体内で代謝されることによって、ＮＥＰで薬理学的活性のある化合物を形成することができる。
「治療有効量」という用語は、処置を必要とする患者に投与した場合、処置を実行するのに十分な量、すなわち所望の治療効果を得るのに必要とされる薬物の量を意味する。例えば高血圧を処置するための治療有効量は、例えば、高血圧の症状を減少させる、抑制する、排除する、もしくは予防する、または根底にある高血圧の原因を処置するのに必要とされる化合物の量である。一実施形態では、治療有効量は、血圧を減少させるのに必要とされる薬物の量、または正常な血圧を維持するために必要とされる薬物の量である。他方では、「有効量」という用語は、所望の結果を得るのに十分な量を意味するが、この所望の結果とは、必ずしも治療的結果でなくてもよい。例えば、ＮＥＰ酵素を含む系を研究する場合、「有効量」は、酵素を阻害するために必要とされる量であってよい。
「処置する」または「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物（特にヒト）などの患者における疾患または医学的状態（例えば高血圧）を処置すること、または処置を意味し、以下のうちの１つまたは複数を含む：（ａ）疾患または医学的状態が生じるのを予防する、すなわち、疾患もしくは医学的状態の再発を予防すること、または疾患もしくは医学的状態になる傾向がある患者の予防的処置；（ｂ）疾患または医学的状態を改善する、すなわち、患者における疾患または医学的状態を排除することまたは退化を引き起こすこと；（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち患者における疾患または医学的状態の進行を遅延させるまたは止めること；あるいは（ｄ）患者における疾患または医学的状態の症状を軽減すること。例えば、「高血圧を処置する」という用語では、高血圧が生じるのを予防する、高血圧を改善する、高血圧を抑制する、および高血圧の症状を軽減する（例えば、血圧を低下させる）ことを含むことになる。「患者」という用語は、処置もしくは疾患予防を必要とする、または特定の疾患もしくは医学的状態の疾患の予防もしくは処置のために現在処置を受けている、ならびにアッセイにおいて結晶性化合物が評価されている、または使用されている試験対象、例えば動物モデルなどである、ヒトなどの哺乳動物を含むことが意図される。
本明細書中で使用される他のすべての用語は、これらが関連する技術分野の当業者であれば理解されるようなこれらの普通の意味を有することが意図される。
本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有することができ、したがって、これらの化合物は、様々な立体異性形態で調製および使用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の治療的活性を最適化するために、例えば、高血圧を処置するために、炭素原子がある特定の（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、もしくは（Ｒ，Ｓ）配置を有するか、またはこのような配置を有する立体異性形態を豊富に含むことが望ましいこともある。他の実施形態では、本発明の化合物はラセミ混合物として存在する。したがって、本発明はまた、他に指摘されない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）、立体異性体を豊富に含む混合物などに関する。化学構造が任意の立体化学なしに本明細書中で描写されている場合、すべての可能な立体異性体がそのような構造に包含されることを理解されたい。同様に、ある特定の立体異性体が本明細書中で示されたかまたは名付けられた場合、他に指摘されない限り、より少ない量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得るが、ただし、全体としての組成物の有用性はこのような他の異性体の存在により排除されないものとすることを当業者であれば理解されよう。個々の立体異性体は、当技術分野で周知の多くの方法により得ることができるが、これらの方法には、適切なキラルな固定相もしくは担体を使用するキラルクロマトグラフィー、またはこれらをジアステレオ異性体へと化学的に変換し、これらのジアステレオ異性体を従来の手段、例えばクロマトグラフィーもしくは再結晶などで分離し、次いで元の立体異性体を再生することが含まれる。
さらに、適用できる場合、本発明の化合物のすべてのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体形態およびトポ異性体形態が、特に明記しない限り本発明の範囲内に含まれる。例えば、式は、
Figure 2015524476
として描写されているが、
化合物はまた、例えば、
Figure 2015524476
などの互変異性の形態でも存在することができ、
両方の形態が本発明で包含されることを理解されたい。１つの互変異性体が優勢となり得ることもまた理解されたい。
本発明の化合物、ならびにこれらの合成に使用される化合物は、同位体標識された化合物、すなわち、１つまたは複数の原子が、主に自然界に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子を豊富に含む化合物もまた含む。式Ｉの化合物に組み込むことができるアイソトープの例は、例えば、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１８Ｆなどである。特に興味深いのは、トリチウムまたは炭素−１４を豊富に含む本発明の化合物（これらは、例えば、組織分布研究に使用することができる）、特に代謝の部位において重水素を豊富に含む式Ｉの化合物（例えば、より高い代謝安定性を有する化合物をもたらす）、および陽電子を放射するアイソトープ、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどを豊富に含む式Ｉの化合物（これらは、例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において使用することができる）などである。
本発明の化合物を命名するために本明細書中で使用された命名法は、本明細書中の実施例において例示されている。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウエア（ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して導かれた。
米国特許公報第２０１２／０２１３８０６号は、（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］−ペンタン酸を具体的に開示しており、これは、式Ｉ’（式中、ＲａおよびＲｂはＨである）で表される：
Figure 2015524476
このような化合物は、例えば、（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸として互変異性体形態で存在することができる。一実施形態では、この化合物は活性形態と呼ばれ、プロドラッグとして投与され、このプロドラッグは、インビボで代謝されて、式Ｉ’の化合物を形成する。米国特許公報第２０１２／０２１３８０６号はまた、式Ｉ’の化合物の特定のプロドラッグ、例えば、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、３−メチルブチルエステル、ペンチルエステル、メドキソミルエステル、２−モルホリン−４−イルエチルエステル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル、２−メトキシエチルエステル、２−（２−メトキシエトキシ）エチルエステル、２−メタンスルホニルエチルエステル、２−ジメチルアミノエチルエステル、２−ピペリジン−１−イルエチルエステル、インダン−５−イルエステル、オキセタン−３−イルエステル、ジメチルカルバモイルメチルエステル、メトキシカルボニルメチルエステル、アセトキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、ベンジルオキシカルボニルメチルエステル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、ベンジルエステル、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルオキシメチルエステル、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルオキシメチルエステル、（Ｒ）−１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル、（Ｓ）−１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル；および５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステルプロドラッグなども開示している。
本発明の一態様は、式Ｉ’の化合物の他のプロドラッグおよび変異体に関する。これらの化合物は、式Ｉの化合物、（式中、Ｘは、
Figure 2015524476
である）である。
これらの化合物は、式ＩＩａまたはＩＩｂ：
Figure 2015524476
で表される。
式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物の一実施形態では、ＲａおよびＲｂはＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、および
Figure 2015524476
から選択されるか、
またはＲ２は−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ７はＨである。１つの特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、および
Figure 2015524476
から選択されるか、または
Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、Ｒ７はＨである。
式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物の別の実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、およびＣｌから選択され、ＲｂはＨであるか、またはＲａは、Ｈ、−ＣＨ３、Ｃｌ、およびＦから選択され、ＲｂはＣｌであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、−ＣＨ３および−ＣＮから選択され、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である。１つの特定の実施形態では、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、およびＣｌから選択され、ＲｂはＨであるか、またはＲａは、Ｈ、−ＣＨ３、Ｃｌ、およびＦから選択され、ＲｂはＣｌであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、−ＣＨ３および−ＣＮから選択され、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）、または−（ＣＨ２）４ＣＨ３）、および−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ（式中、ＲｅはＨ（例えば、−（ＣＨ２）２ＯＨおよび−（ＣＨ２）３ＯＨ）または−ＣＨ３（例えば、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）である）から選択され、Ｒ７はＨである。
米国特許公報第２０１２／０２１３８０６号はまた、式Ｉ’の化合物（式中、ＲａはＨであり、ＲｂはＦである）、（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸、および（式中、ＲａはＦであり、ＲｂはＨである）、（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸を開示している。したがって、本発明の別の態様は、このような化合物のプロドラッグに関する。したがって、式ＩａおよびＩｂの化合物の別の実施形態では、ＲａはＨであり、ＲｂはＦであるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＨであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ７は、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは独立してＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物（式中、Ｘは、
Figure 2015524476
である）に関する。
これらの化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 2015524476
で表される。
式ＩＩＩの化合物の一実施形態では、ＲａはＣｌであり、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である。１つの特定の実施形態では、ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ７はＨである。
米国特許公報第２０１２／０２１３８０６号は、式ＩＩＩの化合物、（式中、ＲａはＦであり、ＲｂはＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ７はＨである）、（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］−２−メチルペンタン酸を開示している。したがって、本発明の別の態様は、この化合物のプロドラッグに関する。したがって、式ＩＩＩの化合物の別の実施形態では、ＲａはＦであり、ＲｂはＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７は、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルである。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物（式中、Ｘは、
Figure 2015524476
である）に関する。
これらの化合物は、式ＩＶａまたはＩＶｂ：
Figure 2015524476
で表される。
式ＩＶａおよびＩＶｂの化合物の一実施形態では、ＲａはＣｌであり、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である。１つの特定の実施形態では、ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ７はＨである。
米国特許公報第２０１２／０２１３８０６号は、式ＩＶａの化合物（式中、ＲａはＦであり、ＲｂはＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ７はＨである）、（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸、および式ＩＶｂの化合物、（式中、ＲａはＦであり、ＲｂはＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ７はＨである）、（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸を開示している。したがって、本発明の別の態様は、これらの化合物のプロドラッグに関する。したがって、式ＩＶａおよびＩＶｂの化合物の別の実施形態では、ＲａはＦであり、ＲｂはＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルである。
米国特許公報第２０１２／０２１３８０６号は、（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸を具体的に開示しており、これは、式Ｖ’（式中、ＲａおよびＲｂはＨであり、Ｒ３は−ＯＨである）で表される：
Figure 2015524476
米国特許公報第２０１２／０２１３８０６号はまた、式Ｖ’の化合物の特定のプロドラッグ、例えば、エチルエステルなども開示している。本発明の一態様は、式Ｖ’の化合物の他のプロドラッグおよび変異体に関する。これらの化合物は、式Ｉの化合物（式中、Ｘは、
Figure 2015524476
である）である
これらの化合物は、式Ｖ：
Figure 2015524476
で表される。
式Ｖの化合物の一実施形態では、ＲａおよびＲｂはＨであり、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ７はＨであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である。式Ｖの化合物の１つの特定の実施形態では、ＲａおよびＲｂはＨであり、Ｒ２は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、Ｒ７はＨである。
式Ｖの化合物の別の実施形態では、Ｒａは、ＣｌおよびＦから選択され、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択され、各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である。式Ｖの化合物の１つの特定の実施形態では、ＲａはＨであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３もしくは−（ＣＨ２）２ＯＨであり、Ｒ３は−ＯＨもしくは−ＯＣＨ３であり、Ｒ７はＨであるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２はＨもしくは−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ３は−ＯＨ、−ＯＣＨ３もしくは−Ｃ１〜４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）であり、Ｒ７はＨである。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物（式中、Ｘは、
Figure 2015524476
である）に関する。
これらの化合物は、式ＶＩａまたはＶＩｂ：
Figure 2015524476
で表される。
式ＶＩの化合物の一実施形態では、Ｒａは、ＣｌおよびＦから選択され、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択され、各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である。式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物の１つの特定の実施形態では、ＲａはＨまたはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２はＨまたは−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３）であり、Ｒ３は−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−Ｃ１〜４アルキル（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）であり、Ｒ４は、存在する場合はＨであり、Ｒ７はＨである。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物（式中、Ｘは、
Figure 2015524476
である）に関する。
これらの化合物は、式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂ：
Figure 2015524476
で表される。
式ＶＩＩの化合物の一実施形態では、Ｒａは、ＣｌおよびＦから選択され、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択され、各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である。式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの化合物の１つの特定の実施形態では、ＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２はＨまたは−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ４は、存在する場合はＨであり、Ｒ７はＨである。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物（式中、Ｘは、
Figure 2015524476
である）に関する。
これらの化合物は、式ＶＩＩＩ：
Figure 2015524476
で表される。
式ＶＩＩＩの化合物の一実施形態では、Ｒａは、ＣｌおよびＦから選択され、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択され、各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物（式中、Ｘは、
Figure 2015524476
である）に関する。
これらの化合物は、式ＩＸ：
Figure 2015524476
で表される。
式ＩＸの化合物の一実施形態では、Ｒａは、ＣｌおよびＦから選択され、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
Figure 2015524476
から選択され、各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である。
一般的合成手順
本発明の化合物を、以下の一般的な方法、実施例に記述された手順を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。以下の手順は、本発明のある特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって同様に調製することができることを理解されたい。通常のまたは好ましいプロセス条件（例えば、反応温度、回数、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを理解されたい。場合によっては、反応は室温で行われ、実際の温度測定は行われなかった。室温は、実験室環境内の周辺温度に一般的に伴う範囲内の温度を意味するとみなすことができ、通常約１８℃〜約３０℃の範囲であることを理解されたい。他の場合には、反応は室温で行い、温度を実際に測定、記録した。最適反応条件は、様々な反応パラメータ、例えば使用される特定の反応物質、溶媒および量などに応じて通常異なることになるが、当業者であれば、所定の最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。
さらに、当業者であれば明らかなように、特定の官能基が所望しない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要となるか、または所望されることもある。ある特定の官能基に対して適切な保護基の選択、ならびにこのような官能基の保護および脱保護に対しての適切な条件および試薬の選択は当技術分野で周知である。所望する場合、本明細書中に記載されている手順に例示されたもの以外の保護基を使用することができる。例えば、多くの保護基、ならびにこれらの導入および除去は、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＧ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００６年およびこの中に引用された参考文献の中に記載されている。
カルボキシ保護基は、カルボキシ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられる。アミノ保護基は、アミノ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などが挙げられる。ヒドロキシル保護基は、ヒドロキシル基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、Ｃ１〜６アルキル、シリル基、例えばトリＣ１〜６アルキルシリル基、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などを含めたもの、エステル（アシル基）、例えば、Ｃ１〜６アルカノイル基、例えば、ホルミル、アセチル、およびピバロイルなどを含めたもの、ならびに芳香族アシル基、例えば、ベンゾイルなど、アリールメチル基、例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられる。
標準的な脱保護技法および試薬が保護基を除去するために使用され、これらは、どの基が使用されるかに応じて異なってもよい。例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムは、カルボキシ保護基がメチルの場合、一般的に使用され、カルボキシ保護基がエチルまたはｔ−ブチルの場合、ＴＦＡまたはＨＣｌ（例えば、１，４−ジオキサン中の４．０ＭＨＣｌ）などの酸が一般的に使用され、カルボキシ保護基がベンジルの場合には、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃを使用することができる。ＢＯＣアミノ保護基は、ＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどの酸性試薬を使用して除去することができるが、Ｃｂｚアミノ保護基は、Ｈ２（１ａｔｍ）およびアルコール溶媒中の１０％Ｐｄ／Ｃ（「Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ」）などの触媒水素添加条件を利用することによって除去することができる。Ｈ２／Ｐｄ／Ｃは、ヒドロキシル保護基がベンジルである場合一般的に使用されるが、ＮａＯＨは、ヒドロキシル保護基がアシル基である場合一般的に使用される。
脱離基とは、求核置換反応などの置換反応において、別の官能基または原子で置換することができる官能基または原子である。代表的な脱離基の例として、クロロ、ブロモおよびヨード基；スルホン酸エステル基、例えば、メシル酸エステル、トシル酸エステル、ブロシレート、ノシレートなど；およびアシルオキシ基、例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。
これらのスキームにおける使用に対して適切な塩基は、例示として、およびこれらに限定されずに、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、４−メチルモルホリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、および金属水素化物が挙げられる。
これらのスキームにおける使用に対して適切な不活性希釈剤または溶媒は、例示としておよびこれらに限定されずに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水、ジエチルエーテル、アセトンなどが挙げられる。
適切なカルボン酸／アミンカップリング試薬として、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などが挙げられる。カップリング反応は、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、不活性な希釈剤内で行われ、従来のアミド結合形成条件下で実施される。
すべての反応は通常、約−７８℃〜１００℃の範囲内の温度、例えば室温で行われる。反応は、完了するまで薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはＬＣＭＳの使用によりモニターすることができる。反応は数分で完了してもよいし、または数時間、通常１〜２時間から４８時間までの時間をかけてもよい。完了時には、生じた混合物または反応生成物をさらに処理することによって、所望の生成物を得ることができる。例えば、生じた混合物または反応生成物は、以下の手順のうちの１つまたは複数にかけることができる：濃縮もしくは分配する（例えば、ＥｔＯＡｃと水の間、またはＥｔＯＡｃ中５％ＴＨＦと１Ｍリン酸の間）；抽出（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、クロロホルムを用いて）；洗浄する（例えば、飽和水性ＮａＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３（５％）、ＣＨＣｌ３または１Ｍ ＮａＯＨを用いて）；乾燥させる（例えば、ＭｇＳＯ４で、Ｎａ２ＳＯ４で、または真空中で）；濾過する；結晶化する（例えば、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから）；濃縮する（例えば、真空中で）；および／または精製（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、または結晶化）。
例示として、式Ｉの化合物、ならびにこれらの塩は、スキームＩ〜ＩＶで示されているように調製することができる。
Figure 2015524476
スキームＩはエステル交換反応である。一般的に、この反応は、加熱と共にエステルを、所望のアルコール（ＨＯ−Ｒ７）および適切な酸触媒、例えば塩酸と反応させることを含む。ＨＯ−Ｒ７アルコールは市販されているか、または当技術分野で公知の技法もしくは本明細書に記載されている技法により調製することができる。典型的なＨＯ−Ｒ７基は、ＨＯ−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、ＨＯ−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、
Figure 2015524476
を含む。
Figure 2015524476
スキームＩＩは、求核置換反応であり、Ｌは適切な脱離基である。一般的に、この反応は、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、アセトンなどの適切な不活性希釈剤または溶媒中で行われる。Ｌ−Ｒ７化合物は、市販されているか、または当技術分野で公知の技法もしくは本明細書に記載されている技法により調製することができる。
Figure 2015524476
スキームＩＩＩは求核置換反応であり、Ｌは適切な脱離基である。一般的に、この反応は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な不活性希釈剤または溶媒中で行われる。Ｌ−Ｒ２化合物は、市販されているか、または当技術分野で公知の技法もしくは本明細書に記載されている技法により調製することができる。典型的なＬ−Ｒ２化合物として、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
Figure 2015524476
スキームＩＶはカップリング反応であり、ＰはＨまたは適切なアミノ保護基である。Ｐがアミノ保護基である場合、本プロセスは、カップリングステップ前またはカップリングステップと共にインサイチュで化合物を脱保護するステップをさらに含む。典型的なカップリング試薬として、ＨＡＴＵ、およびＥＤＣを加えたＨＯＢｔが挙げられる。一般的に、この反応は、ＤＩＰＥＡまたは４−メチルモルホリンなどの塩基存在下、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの不活性希釈剤または溶媒中で行われる。カルボン酸出発物質は、一般的に市販されているか、または当技術分野で公知の手順を使用して調製することができる。
例示として、式ＩＩ−Ｘの化合物、ならびにこれらの塩は、スキームＶにおいて示されているように調製することができる。
Figure 2015524476
適切な塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの存在下で、（Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸および所望のハロフェニルボロン酸を、不活性希釈剤中でパラジウム触媒と合わせる。典型的なハロフェニルボロン酸は、２−フルオロフェニルボロン酸、３−フルオロフェニルボロン酸、２−クロロフェニルボロン酸、３−クロロフェニルボロン酸、および２−フルオロ−５−クロロフェニルボロン酸である。典型的なパラジウム触媒として、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が挙げられる。
次いで、化合物１を、いくつかのステッププロセスにより化合物５（式中、ＰはＨまたは適切なアミノ保護基である）に変換するが、これは、実施例のセクションで詳述されている。
Figure 2015524476
最後に、化合物５を、スキームＩＶにおいて、上に記載されているような所望のＸ基とカップリングする：
Figure 2015524476
代表的な本発明の化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下に記述される実施例において記載されている。
有用性
式Ｉ’の化合物は、ネプリライシン阻害剤としての活性を有し、ネプリライシン阻害剤としての治療的有用性を有することが予期される。この化合物のプロドラッグは、一度インビボで代謝されると、同じ有用性を有することが予期される。したがって、本発明の化合物の活性について論じる場合、これらのプロドラッグは一度代謝されてから予期される活性を有するということを理解されたい。
典型的なアッセイは、実施例に記載されており、例示として、およびこれらに限定されずに、ＮＥＰ阻害を測定するアッセイが挙げられる。有用な第２のアッセイとして、ＡＣＥ阻害およびアミノペプチダーゼＰ（ＡＰＰ）阻害（例えば、Ｓｕｌｐｉｚｉｏら、（２００５年）ＪＰＥＴ、３１５巻：１３０６〜１３１３頁に記載されている）を測定するアッセイが挙げられる。麻酔下のラットにおけるＡＣＥおよびＮＥＰについてのインビボでの阻害効力を評価するための薬力学的アッセイがＳｅｙｍｏｕｒら、（１９８５年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、７巻（補遺Ｉ）：Ｉ−３５〜Ｉ−４２頁およびＷｉｇｌｅら、（１９９２年）Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０巻：１５２５〜１５２８頁に記載されており、ＡＣＥ阻害は、アンジオテンシンＩの昇圧反応の阻害（パーセント）として測定され、ＮＥＰ阻害は、増加した尿の環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）産出量として測定される。
本発明の化合物のさらなる有用性を確かめるために使用することができる多くのインビボのアッセイもまた存在する。意識のある高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）モデルは、レニン依存性高血圧モデルである。例えば、Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００巻（２２号）：２２６７〜２２７５頁およびＢａｄｙａｌら、（２００３年）Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３５巻：３４９〜３６２頁も参照されたい。意識のあるデスオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ塩）ラットモデルは、ＮＥＰ活性を測定するのに有用な容量依存性高血圧モデルである。例えば、Ｔｒａｐａｎｉら、（１９８９年）Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４巻：４１９〜４２４頁、Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３４巻（４号）：９０７〜９１３頁およびＢａｄｙａｌら（２００３年）（上記を参考）も参照されたい。ＤＯＣＡ塩モデルは、特に、血圧を減少させる試験化合物の能力を評価し、ならびに血圧の上昇を予防するかまたは遅延させる試験化合物の能力を測定するのに有用である。ダール食塩感受性（ＤＳＳ）高血圧ラットモデルは、食塩（ＮａＣｌ）に感受性のある高血圧のモデルである。例えば、Ｒａｐｐ、（１９８２年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、４巻：７５３〜７６３頁も参照されたい。肺動脈高血圧のラットモノクロタリンモデルは、例えば、Ｋａｔｏら、（２００８年）Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１巻（１号）：１８〜２３頁において記載されており、このモデルは、肺動脈高血圧の処置に対する臨床効果の信頼できる予測材料である。心不全動物モデルとして、心不全に対するＤＳＳラットモデルおよび大動静脈瘻モデル（ＡＶシャント）などが挙げられるが、後者は、例えば、Ｎｏｒｌｉｎｇら、（１９９６年）Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ．７巻：１０３８〜１０４４頁において記載されている。化合物の鎮痛特性を測定するために、他の動物モデル、例えばホットプレート、テイル−フリックおよびホルマリンテストなど、ならびに神経障害性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルを使用することができる。例えば、Ｍａｌｍｂｅｒｇら、（１９９９年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ８．９．１〜８．９．１５を参照されたい。化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知の様々なインビトロおよびインビボのアッセイを使用して実証することができる。
本発明の化合物は、ＮＥＰ阻害に応答して医学的状態の処置および／または予防に対して有用であることが予期されている。したがって、ＮＥＰ酵素を阻害することによって、またはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者は、本発明の化合物の治療有効量を投与することによって、処置され得ることが予期されている。例えば、ＮＥＰを阻害することによって、化合物は、ＮＥＰによって代謝される内因性ペプチド、例えば、ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、物質Ｐおよび血管作用性腸ペプチドなどの生物学的作用を増強することが予期される。したがって、化合物は、例えば、腎臓、中枢神経、生殖および消化器系などに対する他の生理学的作用を有すると予期されている。
心血管疾患
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンのような血管作用性ペプチドの作用を増強することによって、本発明の化合物に、心血管疾患などの医学的状態を処置および／または予防することにおいて有用性が見出されると予期されている。例えば、Ｒｏｑｕｅｓら、（１９９３年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．４５巻：８７〜１４６頁およびＤｅｍｐｓｅｙら、（２００９年）Ａｍｅｒ． Ｊ． ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１７４巻（３号）：７８２〜７９６頁を参照されたい。特に興味深い心血管疾患として、高血圧および心不全が挙げられる。高血圧は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる：原発性高血圧（これはまた本態性高血圧または特発性高血圧とも呼ばれる）；続発性高血圧；付随的腎疾患を伴う高血圧；付随的腎疾患を伴う、または伴わない重症の高血圧；肺高血圧（肺動脈高血圧を含む）；および治療抵抗性高血圧。心不全は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる：うっ血性心不全；急性心不全；慢性心不全、例えば左室駆出率の減少を有するもの（収縮期心不全とも呼ばれる）または左室駆出率が保たれているもの（拡張期心不全ともと呼ばれる）；ならびに急性および慢性の非代償性心不全（付随的腎疾患が伴うものと伴わないもの）。したがって、本発明の一実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、高血圧、特に原発性高血圧または肺動脈高血圧を処置する方法に関する。
原発性高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、患者の血圧を低下させるのに十分な量である。これは、軽度から中等度の高血圧および重症の高血圧の両方を含む。高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗糖尿病剤、抗脂質剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、ネプリライシン阻害剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤（具体的にはＰＤＥ−Ｖ阻害剤）、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーターならびにこれらの組合せなどと組み合わせて投与することができる。本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、またはこれらの組合せと組み合わせて、原発性高血圧を処置するために使用される。本発明の別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて、付随的腎疾患を伴う高血圧を処置するために使用される。
肺動脈高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、肺血管の抵抗性を低下させるのに十分な量である。療法の他の目的は、患者の運動能力を改善することである。例えば、臨床的な状況では、治療有効量は、６分間の間快適に歩行するように（約２０〜４０メートルの距離にわたり）患者の能力を改善する量とすることができる。肺動脈高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばα−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリンアンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗凝血剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、プロスタグランジン類似体、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、およびこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤または選択的セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせて、肺動脈高血圧を処置するために使用される。
本発明の別の実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、心不全、特にうっ血性心不全（心臓収縮期と心臓拡張期の両方のうっ血性心不全を含む）を処置するための方法に関する。通常、治療有効量は、血圧を低下させ、そして／または腎機能を改善するのに十分な量である。臨床的な状況において、治療有効量は、心臓の血流力学を改善する、例えば楔入圧、右心房圧、充満圧、および血管抵抗性における減少などに十分な量とすることができる。一実施形態では、化合物は静脈内投与形態として投与される。心不全を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアデノシン受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、プロスタグランジン類似体、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼアクチベーターおよび刺激物質、ならびにバソプレッシン受容体アンタゴニストなどと組み合わせて投与することができる。本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、または利尿剤と併用し、うっ血性心不全を処置するために使用される。
下痢
ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害することが予期され、したがってこのような化合物に、伝染性および分泌性／水様性の下痢を含めた下痢の処置に対しても有用性を見出すことができる。例えば、Ｂａｕｍｅｒら、（１９９２年）Ｇｕｔ、３３巻：７５３〜７５８頁；Ｆａｒｔｈｉｎｇ（２００６年）Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、２４巻：４７〜５８頁；およびＭａｒｃａｉｓ−Ｃｏｌｌａｄｏ（１９８７年）Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４４巻（２号）：１２５〜１３２頁を参照されたい。下痢を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の下痢の処置と併用することができる。
腎疾患
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンなどの血管作用性ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物に、腎機能を向上させ（Ｃｈｅｎら、（１９９９年）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００巻：２４４３〜２４４８頁；Ｌｉｐｋｉｎら、（１９９７年）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．５２巻：７９２〜８０１頁；およびＤｕｓｓａｕｌｅら、（１９９３年）Ｃｌｉｎ． Ｓｃｉ．８４巻：３１〜３９頁を参照されたい）、腎疾患の処置および／または予防における有用性を見出すことが予期されている。特に興味深い腎疾患として、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、タンパク質尿、および特に急性腎臓傷害または急性腎不全が挙げられる（Ｓｈａｒｋｏｖｓｋａら、（２０１１年）Ｃｌｉｎ． Ｌａｂ．５７巻：５０７〜５１５頁およびＮｅｗａｚら、（２０１０年）Ｒｅｎａｌ Ｆａｉｌｕｒｅ、３２巻：３８４〜３９０頁を参照されたい）。腎疾患を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、および利尿剤などと組み合わせて投与することができる。
予防療法
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物はまた、予防療法において、ナトリウム利尿ペプチドの抗肥大性および抗線維性作用により（Ｐｏｔｔｅｒら、（２００９年）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９１巻：３４１〜３６６頁を参照されたい）、例えば心筋梗塞後の心機能不全の進行を予防すること、血管形成後の動脈再狭窄を予防すること、血管手術後の血管壁の増粘を予防すること、アテローム性動脈硬化症を予防すること、および糖尿病の脈管症を予防することにおいて有用であることも予期されている。
緑内障
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物は、緑内障を処置するのに有用であると予期されている。例えば、Ｄｉｅｓｔｅｌｈｏｒｓｔら、（１９８９年）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１２巻：９９〜１０１頁を参照されたい。緑内障を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の抗緑内障剤と併用することができる。
疼痛緩和
ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害すると予期されており、したがってこのような化合物に、鎮痛剤としての有用性を見出すこともできる。例えば、Ｒｏｑｕｅｓら、（１９８０年）Ｎａｔｕｒｅ、２８８巻：２８６〜２８８頁およびＴｈａｎａｗａｌａら、（２００８年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、９巻：８８７〜８９４頁を参照されたい。疼痛を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の抗侵害受容性薬物、例えばアミノペプチダーゼＮまたはジペプチジルペプチダーゼＩＩＩ阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、５−ＨＴ１Ｄセロトニン受容体アゴニストおよび三環式抗うつ剤などと併用することができる。
他の有用性
これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、鎮咳剤として有用であることも予期され、ならびに肝硬変に伴う門脈圧亢進症（Ｓａｎｓｏｅら、（２００５年）Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ．４３巻：７９１〜７９８頁を参照されたい）、がん（Ｖｅｓｅｌｙ、（２００５年）Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｍｅｄ．５３巻：３６０〜３６５頁を参照されたい）、うつ病（Ｎｏｂｌｅら、（２００７年）Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｔａｒｇｅｔｓ、１１巻：１４５〜１５９頁を参照されたい）、月経障害、早期陣痛、子癇前症、子宮内膜症、繁殖障害（例えば、男性および女性の不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）、ならびに男性の勃起不全および女性の性的興奮障害を含めた男性および女性の性機能不全の処置における有用性が見出されている。さらに具体的には、本発明の化合物は、女性の性機能不全を処置するのに有用であると予期されており（Ｐｒｙｄｅら、（２００６年）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．４９巻：４４０９〜４４２４頁を参照されたい）、この性機能不全とは、多くの場合、女性患者が、性的表現に満足を見出すことが困難であること、またはできないことと定義される。性機能不全は、様々な多様な女性の性的疾患をカバーし、例示として、これらに限定されずに、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害が挙げられる。このような疾患、特に女性の性機能不全を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、以下の第２の剤のうちの１つまたは複数と併用してもよい：ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、アンドロゲン、ならびにエストロゲン。これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、抗炎症特性を有することが予期され、よって、特にスタチンと組み合わせて使用する場合、有用性を有することが予期される。
最近の研究は、ＮＥＰがインスリン分泌低下型糖尿病および食生活誘発性肥満において神経機能を調整する役割を果たしていることを示唆している。Ｃｏｐｐｅｙら、（２０１１年）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６０巻：２５９〜２６６頁。したがって、これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、糖尿病または食生活誘発性肥満により引き起こされる神経機能障害に対する保護を提供するのに有用であると予期されている。
本発明の化合物の１回あたり投与される量または一日あたり投与される総量は、既定であってもよいし、または患者の状態の性質および重症度、処置を受けている状態、患者の年齢、体重、および全般的健康状態、活性剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的考慮、例えば投与される化合物および任意の第２の剤の活性、効力、薬動学および毒性学プロファイルなどを含めた多くの要素を考慮に入れることによって、個々の患者ベースで決定してもよい。疾患または医学的状態（例えば高血圧など）に罹患している患者の処置は、既定の用量または処置する医師によって決定された用量を用いて開始することができ、疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制、または軽減するのに必要な一時期の間継続することになる。このような処置を受ける患者は通常、日常的にモニターすることによって、療法の有効性を決定する。例えば、高血圧の処置において、血圧測定を使用することによって、処置の有効性を決定することができる。本明細書中に記載されている他の疾患および状態に対する同様の指標は、周知であり、処置する医師にとっては容易に入手可能である。医師による連続的なモニタリングによって、本発明の化合物の最適な量が任意の所定の時間に投与されること、ならびに処置期間の決定が促進されることが保証される。第２の剤も投与される場合には、これらの選択、用量、および療法の期間の調整が必要とされることもあるので、これが特に重要となる。こうして、処置レジメンおよび投薬計画は、所望の有効性を示す最低量の活性剤が投与され、さらに、疾患または医学的状態の処置を成功させるのに必要な期間だけ投与が継続するように、療法コースにわたって調整することができる。
リサーチツール
本発明の化合物はインビボで代謝されて、ネプリライシン阻害剤としての活性を有する化合物となるので、これらは、ＮＥＰ酵素を有する生物学的系または試料を調査または研究する、例えば、ＮＥＰ酵素またはそのペプチド基質がある役割を果たしている疾患を研究するためのリサーチツールとしても有用である。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物をリサーチツールとして使用する方法であって、本発明の化合物を使用して生物学的アッセイを行うことを含む方法に関する。ＮＥＰ酵素を有する任意の適切な生物学的系または試料を、インビトロまたはインビボのいずれかで行うことができるような研究において利用することができる。このような研究に対して適切な代表的な生物学的系または試料として、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、単離した器官、哺乳動物（例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）などが挙げられ、哺乳動物が特に興味深い。本発明の１つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素活性は、本発明の化合物のＮＥＰ阻害量を投与することによって阻害される。これらの化合物は、このような化合物を使用する生物学的アッセイを行うことによって、リサーチツールとして使用することもできる。
リサーチツールとして使用する場合、通常、ＮＥＰ酵素を含む生物学的系または試料を、本発明の化合物のＮＥＰ酵素阻害量と接触させる。生物学的系または試料を化合物に曝露した後、従来の手順および機器を使用して、例えば結合アッセイで受容体結合を測定することにより、または機能アッセイでリガンドが媒介する変化を測定することにより、ＮＥＰ酵素を阻害する作用を判定する。曝露は、細胞または組織を結晶性化合物に接触させること、例えばｉ．ｐ．、ｐ．ｏ、ｉ．ｖ．、ｓ．ｃ．、または吸入による投与などにより化合物を哺乳動物に投与することを包含する。この判定ステップは、応答（定量分析）を測定するステップを含むことができるか、または観察（定性分析）を行うステップを含むことができる。応答を測定するステップは、例えば、従来の手順および機器、例えば酵素活性アッセイなどを使用して生物学的系または試料に対する化合物の作用を判定すること、ならびに機能アッセイで酵素基質または生成物が媒介する変化を測定することなどを含む。アッセイの結果を使用して、活性レベルならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわち、ＮＥＰ酵素阻害量を判定することができる。通常、この判定ステップは、ＮＥＰ酵素を阻害する作用を判定することを含むことになる。
さらに、本発明の化合物は、他の化学物質を評価するためのリサーチツールとして使用することができ、したがって、例えば、ＮＥＰ阻害活性を有する新規化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。したがって、本発明の別の態様は、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法であって、（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第１のアッセイ値を得るステップと、（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第２のアッセイ値を得るステップと、（ｃ）ステップ（ａ）で得た第１のアッセイ値を、ステップ（ｂ）で得た第２のアッセイ値と比較するステップとを含み、ステップ（ａ）が、ステップ（ｂ）の前もしくは後、またはそれと同時に行われる方法に関する。典型的な生物学的アッセイは、ＮＥＰ酵素阻害アッセイを含む。このように、本発明の化合物は、アッセイにおいて標準として使用されることによって、試験化合物を用いて、および本発明の化合物を用いて得た結果を比較して、もしある場合には、ほぼ等しいまたは優れた活性を有するような試験化合物を特定することを可能にする。例えば、本発明の化合物とほぼ等しいか、またはもしあるとすれば、より優れたｐＫｉ値を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、興味深い試験化合物を特定するための、比較データの生成（適当なアッセイを使用して）と、試験データの分析との両方を別々の実施形態として含む。
本発明のさらなる別の態様は、ＮＥＰ酵素を含む生物学的系または試料を研究する方法であって、（ａ）前記生物学的系または試料を本発明の化合物に接触させるステップと、（ｂ）生物学的系または試料に対する、前記化合物により引き起こされた作用を決定するステップとを含む方法に関する。
薬学的組成物および製剤
本発明の化合物は通常、薬学的組成物または製剤の形態で患者に投与される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、直腸、経膣、鼻、吸入、局所用（経皮的を含む）、眼、および非経口モードの投与を含めた、任意の許容される投与経路で患者に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、例えば経口的に、一日あたり複数回投与（例えば、毎日、２、３、または４回）するか、一日量を単回で投与するか、または週間用量を単回で投与することができる。特定のモードの投与に対して適切な本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物など）が、本明細書中で考察された薬学的組成物で使用することができることを理解されたい。
したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。組成物は、所望する場合、他の治療剤および／または配合剤を含有してもよい。組成物を考察する場合、「本発明の化合物」はまた、本明細書中で「活性剤」として言及されてもよく、製剤の他の成分、例えば担体などからこれを区別することもできる。したがって、「活性剤」という用語は、式Ｉの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを含むことを理解されたい。
本発明の薬学的組成物は通常、本発明の化合物の治療有効量を含有する。しかし、当業者であれば、薬学的組成物は、例えばバルク組成物などは、治療有効量よりも多い量を含有してもよく、または治療有効量よりも少ない量、すなわち、複数の投与により治療有効量を達成するように計画されている個々の単位用量を含有してもよいことを認識されよう。通常、組成物は、約０．０１〜９５重量％（約０．０１〜３０重量％、例えば約０．０１〜１０重量％を含めて）の活性剤を含有することになり、実際の量は、製剤それ自体、投与経路、投薬頻度などに依存する。一実施形態では、経口投与剤形に対して適切な組成物は、例えば、約５〜７０重量％、または約１０〜６０重量％の活性剤を含有してもよい。
任意の従来の担体または賦形剤を、本発明の薬学的組成物に使用することができる。ある特定の担体もしくは賦形剤、または担体もしくは賦形剤の組合せの選択は、ある特定の患者または種類の医学的状態もしくは疾患状態を処置するために使用されている投与の形式に依存することになる。この点について、ある特定の形式の投与に対して適切な組成物の調製は、十分に薬学的技術分野の当業者の範囲内にある。さらに、このような組成物において使用される担体または賦形剤は市販されている。さらなる例示として、従来の製剤技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）；およびＨ． Ｃ． Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。
薬学的に許容される担体として機能できる物質の代表的な例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプンなど；セルロース、例えば微結晶性セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックスなど；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸塩緩衝液；圧縮された噴霧剤気体、例えばクロロフルオロ炭素およびヒドロフルオロカーボンなど；ならびに薬学的組成物に利用される他の無毒性の相容性物質。
薬学的組成物は通常、活性剤と、薬学的に許容される担体および１つまたは複数の任意の成分とを、十分におよび密に混合またはブレンドすることによって調製する。次いで、生成された、均一にブレンドされた混合物は、従来の手順および機器を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどへと成形または充填することができる。
一実施形態では、薬学的組成物は、経口投与に対して適切である。経口投与に対して適切な組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、粒剤；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液；水中油型または油中水型の液体エマルジョン；エリキシル剤またはシロップ剤などの形態であってよく、それぞれが既定の量の活性剤を含有する。
固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤など）での経口投与を目的とする場合、組成物は通常、活性剤と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどを含むことになる。固形剤形はまた、以下を含んでもよい：充填剤または増量剤、例えばデンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；保湿剤、例えばグリセロールなど；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウムなど；溶解遅延剤、例えばパラフィンなど；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなど；吸収剤、例えばカオリンおよび／またはベントナイト粘土など；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物など；着色剤；ならびに緩衝剤。
剥離剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた薬学的組成物中に存在し得る。錠剤、カプセル剤、丸剤などに対する典型的コーティング剤として、腸溶コーティングに対して使用されるもの、例えば酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなどが挙げられる。薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる：水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、αトコフェロールなど；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。
組成物はまた、例として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／もしくはミクロスフェアなどを使用して、活性剤の徐放性または制御性放出を提供するように製剤化され得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を含有してもよく、また、本発明の薬学的組成物は、活性剤を、消化管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、必要に応じて遅延型の形式で放出するように製剤化されてもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性剤はまた、必要に応じて１つまたは複数の上記賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態にすることもできる。
経口投与に対して適切な液体剤形は、例示として、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は通常、活性剤と不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
経口投与を目的とする場合、本発明の薬学的組成物は、単位剤形で包装されていてもよい。「単位剤形」という用語は、患者への投薬に対して適切な物理的に別個の単位を指し、すなわち、各単位が、単独で、または１つもしくは複数の追加の単位と組み合わせて、所望の治療効果が生じるように計算された既定の量の活性剤を含有している。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤などであってよい。
別の実施形態では、本発明の組成物は、吸入による投与に対して適切であり、通常エアゾール剤または散剤の形態である。このような組成物は一般的に、周知のデリバリーデバイス、例えばネブライザー、ドライパウダー、または計量式吸入器などを使用して投与される。ネブライザーデバイスは、高速の空気の流れを生成し、これにより組成物がミストとして噴霧され、このミストが患者の呼吸器内へ運ばれる。典型的なネブライザー製剤は、担体に溶解して溶液を形成する活性剤、または微粉化され、担体と混合されて、呼吸に適したサイズの微粉化粒子の懸濁液を形成する活性剤を含む。ドライパウダー吸入器は、自由流動性粉末として活性剤を投与するが、この自由流動性粉末は吸息の間に患者の空気流の中に分散する。典型的なドライパウダー製剤は、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリ乳酸−ｃｏ−グリコリド、およびこれらの組合せなどの賦形剤とドライブレンドした活性剤を含む。計量式吸入器は、圧縮された噴霧剤気体を使用して測定した量の活性剤を放出する。典型的な定量製剤は、液化性噴霧剤、例えばクロロフルオロ炭素またはヒドロフルオロアルカンなどの中に活性剤の溶液または懸濁液を含む。このような製剤の任意の構成成分は、共溶媒、例えばエタノールまたはペンタンなど、ならびに界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。このような組成物は通常、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に加えることによって調製する。懸濁液を調製するため、活性剤を、微粉化し、次いで噴霧剤と合わせる。あるいは、懸濁液製剤は、界面活性剤のコーティングを、活性剤の微粉化した粒子上にスプレー乾燥することによって調製することもできる。次いでこの製剤を、吸入器の一部を形成するエアゾールキャニスターに充填する。
本発明の化合物はまた、非経口的（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内注射）に投与することができる。このような投与に関して、活性剤は、無菌溶液、懸濁液、またはエマルジョン中で提供される。このような製剤を調製するための典型的な溶媒として、水、生理食塩水、低分子量アルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、油、ゼラチン、脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルなどが挙げられる。非経口製剤はまた、１つまたは複数の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有してもよい。界面活性剤、追加の安定化剤またはｐＨ調整剤（酸、塩基または緩衝剤）および抗酸化剤は、製剤に安定性を提供する、例えば、化合物中に存在し得るエステルおよびアミド結合の加水分解、またはチオールの二量化を最小限に抑えるかまたは回避するのに、特に有用である。これらの製剤は、無菌注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射、または熱の使用により無菌にすることができる。１つの特定の実施形態では、非経口製剤は、薬学的に許容される担体としてシクロデキストリン水溶液を含む。適切なシクロデキストリンとして、アミラーゼ、β−シクロデキストリンまたはシクロヘプタアミロースなどの場合のように、連結により１，４位で連結されている６つ以上のα−Ｄ−グルコピラノース単位を含有する環状分子が挙げられる。典型的なシクロデキストリンとして、シクロデキストリン誘導体、例えばヒドロキシプロピルシクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどが挙げられる。このような製剤に対する典型的な緩衝剤として、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などが挙げられる。
本発明の化合物はまた、公知の経皮的デリバリーシステムおよび賦形剤を使用して経皮的に投与され得る。例えば、化合物は、透過促進剤、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなどと混和することができ、パッチまたは同様のデリバリーシステムに組み込むことができる。所望する場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含めた追加の賦形剤をこのような経皮的組成物に使用することができる。
第２の剤
本発明の化合物は、疾患の単独処置として有用であってもよいし、または所望の治療効果を得るための１つもしくは複数の追加の治療剤と併用してもよい。したがって、一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と共投与される他の薬物を含有する。例えば、組成物は、１つまたは複数の薬物（また「第２の剤（複数可）」とも呼ばれる）をさらに含んでもよい。このような治療剤は、当技術分野で周知であり、アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、ならびにこれらの組合せが挙げられる。これら剤の具体例は、本明細書中で詳述されている。
したがって、本発明のさらに別の態様では、薬学的組成物は、本発明の化合物と、第２の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む。第３、第４などの活性剤も組成物中に含まれていてもよい。併用療法では、投与される本発明の化合物の量、ならびに第２の剤の量は、単剤療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）で通常投与される量より少なくてもよい。
本発明の化合物は、第２の活性剤と物理的に混合することによって、両方の剤を含有する組成物を形成することもでき、または各剤が、患者に同時にもしくは別々の時間に投与される、別々の異なる組成物の中に存在してもよい。例えば、本発明の化合物は、従来の手順および機器を使用して、第２の活性剤と併用することによって、本発明の化合物と第２の活性剤とを含む、活性剤を組合せたものを形成することができる。さらに、活性剤を、薬学的に許容される担体と併用することによって、本発明の化合物と、第２の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を形成することができる。本実施形態では、組成物の構成成分は通常、混合またはブレンドして、物理的混合物を作り出す。次いで物理的混合物は、本明細書中に記載されている経路のいずれかを使用して治療有効量で投与する。
あるいは、活性剤は、患者への投与前、別々に、およびはっきりと区別されたままであってもよい。本実施形態では、剤は、投与前に一つに物理的に混合されることはなく、同時にまたは別々の時間に別々の組成物として投与される。このような組成物は、別々に包装することもできるし、またはキット内で一緒に包装することもできる。別々の時間に投与する場合、第２の剤は、本発明の化合物の投与後２４時間より短い時間で、つまり本発明の化合物の投与と同時刻から、投与後約２４時間までの範囲のどこかの時点で、通常投与されることになる。これは連続投与とも呼ばれる。したがって、各活性剤を１つの錠剤にして、２つの錠剤を使用し、本発明の化合物を別の活性剤と共に、同時または逐次的に経口投与することができ、この場合逐次とは、本発明の化合物の投与の直後、またはいくらかの既定の時間後に（例えば、１時間後または３時間後）投与することを意味し得る。第２の剤が、本発明の化合物の投与から２４時間超後に投与し得ることも想定される。あるいは、この組合せは、異なる投与経路により投与してもよい、すなわち、一方は経口的に、他方は吸入により投与してもよい。
一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第１の剤形と、本明細書中に記述された１つまたは複数の第２の剤を含む少なくとも１つの追加の剤形とを、本発明の方法を実行するのに十分な量で含む。第１の剤形および第２（または第３など）の剤形は一緒になって、患者における疾患または医学的状態の処置または予防のための治療有効量の活性剤を含む。
第２の剤（複数可）は、含まれるとすれば、本発明の化合物と共投与された場合、治療上有利な作用を生じる量でこれらが通常投与されるように、治療有効量で存在する。第２の剤は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体などの形態とすることができる。第２の剤はまた、プロドラッグ、例えばエステル化したカルボン酸基を有する化合物の形態であってもよい。したがって、本明細書中に列挙した第２の剤は、すべてのこのような形態を含むことが意図され、市販されているか、または従来の手順および試薬を使用して調製することができる。
一実施形態では、本発明の化合物は、アデノシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ナキシフィリン、ロロフィリン、ＳＬＶ−３２０、テオフィリン、およびトナポフィリンが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、α−アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが挙げられる。
本発明の化合物はまたβ１−アドレナリン受容体アンタゴニスト（「β１遮断剤」）と組み合わせて投与することができる。代表的なβ１遮断剤として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、例えばコハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タルインドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、ならびにこれらの組合せが挙げられる。１つの特定の実施形態では、β１−アンタゴニストは、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、およびこれらの組合せから選択される。通常、β１遮断剤は、投与１回あたり約２〜９００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、β２−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソエタリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、テルブタリン、ビランテロールなどが挙げられる。通常、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、投与１回あたり約０．０５〜５００μｇを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、進行糖化終末産物（ＡＧＥ）ブレーカーと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アラゲブリウム（またはＡＬＴ−７１１）、およびＴＲＣ４１４９が挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、エプレレノン、スピロノラクトン、およびこれらの組合せが挙げられる。通常、アルドステロンアンタゴニストは、一日あたり約５〜３００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、アミノペプチダーゼＮまたはジペプチジルペプチダーゼＩＩＩ阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ベスタチンおよびＰＣ１８（２−アミノ−４−メチルスルホニルブタンチオール、メチオニンチオール）が挙げられる。
本発明の化合物はまた、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができる。代表的なＡＣＥ阻害剤として、これらに限定されないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組合せが挙げられる。
ある特定の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびこれらの組合せから選択される。通常、ＡＣＥ阻害剤は、一日あたり約１〜１５０ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ＡＶＥ−０８４８（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［３−メチル−２（Ｓ）−スルファニルブチルアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；ＡＶＥ−７６８８（イレパトリル）およびその親化合物；ＢＭＳ−１８２６５７（２−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−フェニル−２（Ｓ）−スルファニルプロピオンアミド］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル］酢酸）；ＣＧＳ−３５６０１（Ｎ−［１−［４−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］シクロペンチル−カルボニル］−Ｌ−トリプトファン）；ファシドトリル；ファシドトリレート；エナラプリラート；ＥＲ−３２９３５（（３Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［３（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−５−オキソパーヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸）；ジェムパトリラト；ＭＤＬ−１０１２６４（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（２−モルホリノアセチルチオ）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；ＭＤＬ−１０１２８７（［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［２−（カルボキシメチル）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；オマパトリラト；ＲＢ−１０５（Ｎ−［２（Ｓ）−（メルカプトメチル）−３（Ｒ）−フェニルブチル］−Ｌ−アラニン）；サムパトリラト；ＳＡ−８９８（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン）；Ｓｃｈ−５０６９０（Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−２−［Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｌ−リシルアミノ］エチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン）；およびこれらの組合せもまた含まれていてもよい。１つの特定の実施形態では、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤は、ＡＶＥ−７６８８、エナラプリラート、ファシドトリル、ファシドトリレート、オマパトリラト、サムパトリラト、およびこれらの組合せから選択される。
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）アクチベーターまたは刺激物質と組み合わせて投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン−ＩＩワクチンと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ＡＴＲ１２１８１およびＣＹＴ００６−ＡｎｇＱｂが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、抗凝血剤と組み合わせて投与される。代表的な例として、これらに限定されないが、クマリン、例えばワルファリンなど；ヘパリン；ならびにダイレクトトロンビン阻害剤、例えばアルガトロバン、ビバリルジン、ダビガトラン、およびレピルジンなどが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病剤と組み合わせて投与される。代表的な抗糖尿病剤として、注射用薬物ならびに経口的に効果的な薬物、およびこれらの組合せが挙げられる。注射用薬物の例として、これらに限定されないが、インスリンおよびインスリン誘導体が挙げられる。経口的に効果的な薬物の例として、これらに限定されないが：ビグアナイド、例えばメトホルミンなど；グルカゴンアンタゴニスト；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースおよびミグリトールなど；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）例えばアログリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、およびビルダグリプチンなど；メグリチニド、例えばレパグリニドなど；オキサジアゾリジンジオン；スルホニル尿素、例えばクロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミドなど；チアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど；ならびにこれらの組合せが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、抗下痢処置と組み合わせて投与される。代表的な処置の選択肢として、これらに限定されないが、経口の水分補給用飲料（ＯＲＳ）、ロペラミド、ジフェノキシラート、および次サリチル酸ビスマスが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗緑内障剤と組み合わせて投与される。代表的な抗緑内障剤として、これらに限定されないが：α−アドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジンなど；β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；局所用β１遮断剤、例えばベタキソロール、レボブノロール、およびチモロールなど；カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミド、ブリンゾラミド、またはドルゾラミドなど；コリン作用性アゴニスト、例えばセビメリンおよびＤＭＸＢ−アナバシンなど；エピネフリィン化合物；縮瞳剤、例えばピロカルピンなど；ならびにプロスタグランジン類似体などが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗脂質剤と組み合わせて投与される。代表的な抗脂質剤として、これらに限定されないが、コレステリルエステル移動タンパク質阻害剤（ＣＥＴＰ）、例えばアナセトラピブ、ダルセトラピブ、およびトルセトラピブ；スタチン、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン；ならびにこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、抗血栓剤と組み合わせて投与される。代表的な抗血栓剤として、これらに限定されないが、アスピリン；抗血小板剤、例えばクロピドグレル、プラスグレル、およびチクロピジン；ヘパリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ型受容体遮断剤（ＡＲＢ）としても公知のＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なＡＲＢとして、これらに限定されないが、アビテサルタン、アジルサルタン（例えば、アジルサルタンメドキソミル）、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、ＥＸＰ３１７４、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキソミル、ミファサルタン、オルメサルタン（例えば、オルメサルタンメドキソミル）、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、ＴＡＫ−５９１、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＡＲＢは、アジルサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびこれらの組合せから選択される。典型的な塩および／またはプロドラッグとして、カンデサルタンシレキセチル、メシル酸エプロサルタン、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。通常、ＡＲＢは、投与１回あたり約４〜６００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、典型的な毎日の用量は、一日あたり２０〜３２０ｍｇの範囲である。
本発明の化合物はまた、二重作用性剤、例えばＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤（ＡＲＢ／ＮＥＰ）阻害剤などと組み合わせて投与することもでき、これらの例として、これらに限定されないが、米国公開第２００８／０２６９３０５号および第２００９／００２３２２８号（両方ともＡｌｌｅｇｒｅｔｔｉらにより２００８年４月２３日に出願）に記載されている化合物、例えば化合物、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）−メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸などが挙げられる。
本発明の化合物はまた、Ｋｕｒｔｚ ＆ Ｋｌｅｉｎ（２００９年）、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３２巻：８２６〜８３４頁に記載されているような多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤と組み合わせて投与してもよい。
一実施形態では、本発明の化合物は、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、イカチバント（ＨＯＥ−１４０）などと組み合わせて投与する。本併用療法は、血管性浮腫またはブラジキニンレベルの上昇の他の望ましくない結果を予防するという利点を提示することができると予期されている。
一実施形態では、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断剤として、これらに限定されないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リオシジン、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リオシジン、ベラパミル、およびこれらの組合せから選択される。通常、カルシウムチャネル遮断剤は、投与１回あたり約２〜５００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、キマーゼ阻害剤、例えばＴＰＣ−８０６および２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−［｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキシ）｝−２−ヘプチル］アセトアミド（ＮＫ３２０１）などと組み合わせて投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤として、これらに限定されないが：カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミドおよびジクロルフェナミドなど；ループ利尿剤、これには、スルホンアミド誘導体、例えばアセタゾラミド、アンブシド、アゾセミド、ブメタニド、ブタゾラミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトキスゾラミド、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドなどが挙げられる；ならびに非スルホンアミド利尿剤、例えばエタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物、例えばチエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート；浸透圧利尿剤、例えばマンニトール；カリウム保持性利尿剤、これにはアルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、およびＮａ＋チャネル阻害剤、例えばアミロリドおよびトリアムテレンなどが挙げられる；チアジドおよびチアジド様利尿剤、例えばアルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンゾチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、利尿剤は、アミロリド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびこれらの組合せから選択される。利尿剤は、一日あたり約５〜５０ｍｇ、さらに通常一日あたり６〜２５ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、一般的な用量は、一日あたり６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
本発明の化合物はまた、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができ、これらの例として、これらに限定されないが、ホスホラミドン、ＣＧＳ２６３０３、およびこれらの組合せが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なエンドセリン受容体アンタゴニストとして、これらに限定されないが：エンドセリンＡ受容体に影響を及ぼす選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばアボセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、ＢＱ−１２３、クラゾセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、およびジボテンタン；ならびにエンドセリンＡ受容体とＢ受容体の両方に影響を及ぼす二重エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばボセンタン、マシテンタン、テゾセンタンなどが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、スタチンとしても公知の、１つまたは複数のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なスタチンとして、これらに限定されないが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、モノアミン再取り込み阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えばアトモキセチン、ブプロプリオンおよびブプロプリオンメタボライトヒドロキシブプロプリオン、マプロチリン、レボキセチン、ならびにビロキサジン；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばシタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンならびにセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン；二重セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えばビシファジン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、およびベンラファキシン；ならびにこれらの組合せが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、筋弛緩剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが：カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ジフルニサル、メタキサロン、メトカルバモール、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドまたは類似体と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが：カルペリチド、ＣＤ−ＮＰ（Ｎｉｌｅ療法）、ＣＵ−ＮＰ、ネシリチド、ＰＬ−３９９４（Ｐａｌａｔｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ウラリチド、センデリチド、およびＯｇａｗａら、（２００４年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２７９巻：２８６２５〜３１頁に記載されている化合物が挙げられる。これらの化合物はまた、ナトリウム利尿ペプチド受容体−Ａ（ＮＰＲ−Ａ）アゴニストとも呼ばれる。別の実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体（ＮＰＲ−Ｃ）アンタゴニスト、例えばＳＣ−４６５４２、ｃＡＮＦ（４−２３）、およびＡＰ−８１１（Ｖｅａｌｅ（２０００年）Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、１０巻：１９４９〜５２頁）と組み合わせて投与される。例えば、ＡＰ−８１１は、ＮＥＰ阻害剤、チオルファン（Ｗｅｇｎｅｒ（１９９５年）Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐｅｒ． Ｈｙｐｅｒｔ．１７巻：８６１〜８７６頁）と併用した場合、相乗効果を示す。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なＮＥＰ阻害剤として、これらに限定されないが：ＡＨＵ−３７７；カンドキサトリル；カンドキサトリラト；デキセカドトリル（（＋）−Ｎ−［２（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］グリシンベンジルエステル）；ＣＧＳ−２４１２８（３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２４５９２（（Ｓ）−３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２５１５５（Ｎ−［９（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−１０−オキソ−１−アザシクロデカン−２（Ｓ）−イルカルボニル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル）；３−（１−カルバモイルシクロヘキシル）プロピオン酸誘導体（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）（ＨｅｐｗｏｒｔｈらのＷＯ２００６／０２７６８０に記載）；ＪＭＶ−３９０−１（２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン）；エカドトリル；ホスホラミドン；レトロチオルファン；ＲＵ−４２８２７（２−（メルカプトメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンゼンプロピオンアミド）；ＲＵ−４４００４（Ｎ−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−（スルファニルメチル）プロピオンアミド）；ＳＣＨ−３２６１５（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）およびそのプロドラッグＳＣＨ−３４８２６（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［１−［［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）；シアロルフィン；ＳＣＨ−４２４９５（Ｎ−［２（Ｓ）−（アセチルスルファニルメチル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−Ｌ−メチオニンエチルエステル）；スピノルフィン；ＳＱ−２８１３２（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ロイシン）；ＳＱ−２８６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＳＱ−２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘプタン酸）；チオルファンおよびそのプロドラッグ、ラセカドトリル；ＵＫ−６９５７８（ｃｉｓ−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸）；ＵＫ−４４７，８４１（２−｛１−［３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ酪酸）；ＵＫ−５０５，７４９（（Ｒ）−２−メチル−３−｛１−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）プロピルカルバモイル］シクロペンチル｝プロピオン酸）；５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸および５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル（ＷＯ２００７／０５６５４６）；ダグルトリル［（３Ｓ，２’Ｒ）−３−｛１−［２’−（エトキシカルボニル）−４’−フェニルブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸］（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）（ＫｈｄｅｒらのＷＯ２００７／１０６７０８に記載）；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、ＡＨＵ−３７７、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、ＣＧＳ−２４１２８、ホスホラミドン、ＳＣＨ−３２６１５、ＳＣＨ−３４８２６、ＳＱ−２８６０３、チオルファン、およびこれらの組合せから選択される。ある特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、ダグルトリルまたはＣＧＳ−２６３０３（［Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）−１（Ｓ）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］アミノ］メチルホスホン酸)などの化合物であり、これらは、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）とＮ
ＥＰの両方の阻害剤としての活性を有する。他の二重作用性ＥＣＥ／ＮＥＰ化合物もまた使用することができる。ＮＥＰ阻害剤は、一日あたり約２０〜８００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、通常の毎日の用量は一日あたり５０〜７００ｍｇの範囲であり、さらに一般的には一日あたり１００〜６００または１００〜３００ｍｇの範囲である。
一実施形態では、本発明の化合物は、一酸化窒素ドナーと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ニコランジル；有機ナイトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）、例えば四硝酸ペンタエリスリトールなど；ならびにシドノンイミン、例えばリンシドミンおよびモルシドミンなどが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与される。代表的なＮＳＡＩＤとして、これらに限定されないが：アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アロキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシン酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサレート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラック、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびこれらの組合せから選択される。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アマンタジン、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ケタミン、ケトベミドン、メマンチン、メタドンなどを含めたものが挙げられる。
さらなる別の実施形態では、本発明の化合物は、オピオイド受容体アゴニスト（オピオイド鎮痛剤とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。代表的なオピオイド受容体アゴニストとして、これらに限定されないが：ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、およびこれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、オピオイド受容体アゴニストは、コデイン、ジヒドロコデイン、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、およびこれらの組合せから選択される。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ−Ｖ阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なＰＤＥ−Ｖ阻害剤として、これらに限定されないが、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ａｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））、およびウデナフィルが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン類似体（プロスタノイドまたはプロスタサイクリン類似体とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。代表的なプロスタグランジン類似体として、これらに限定されないが、ベラプロストナトリウム、ビマトプロスト、エポプロステノール、イロプロスト、ラタノプロスト、タフルプロスト、トラボプロスト、およびトレプロスチニルが挙げられ、特に興味深いのはビマトプロスト、ラタノプロスト、およびタフルプロストである。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロストなどが挙げられる。
本発明の化合物はまた、レニン阻害剤と組み合わせて投与されてもよい。これらの例として、これらに限定されないが、アリスキレン、エナルキレン、レミキレン、およびこれらの組合せが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と組み合わせて投与される。代表的なＳＳＲＩとして、これらに限定されないが：シタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンおよびセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、５−ＨＴ１Ｄセロトニン受容体アゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、トリプタン、例えばアルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタンリザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタンが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリジン、リドカイン、メキシレチン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質またはアクチベーターと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、アタシグアト、リオシグアト、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミノキシド、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ニトロザゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、ピポフェジン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、バソプレッシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、コニバプタンおよびトルバプタンが挙げられる。
併用される第２の治療剤は、本発明の化合物とのさらなる併用療法においても役立つことができる。例えば、本発明の化合物は、利尿剤とＡＲＢ、またはカルシウムチャネル遮断剤とＡＲＢ、または利尿剤とＡＣＥ阻害剤、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンを併用することができる。具体例として、ＡＣＥ阻害剤エナラプリル（マレイン酸塩形態）と利尿剤ヒドロクロロチアジド（Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ（登録商標）というマークの下で販売されている）の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤アムロジピン（ベシル酸塩形態）とＡＲＢオルメサルタン（メドキソミルプロドラッグ形態）の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンの組合せが挙げられ、これらはすべて本発明の化合物と共に使用することができる。他の治療剤、例えばα２−アドレナリン受容体アゴニストおよびバソプレッシン受容体アンタゴニストなどもまた、併用療法に役立ち得る。典型的なα２−アドレナリン受容体アゴニストとして、クロニジン、デクスメデトミジン、およびグアンファシンが挙げられる。
以下の製剤は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示している。
典型的な経口投与用硬質ゼラチンカプセル
本発明の化合物（５０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース４４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを十分にブレンドする。次いで得られた組成物を硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル剤１個あたり組成物５００ｍｇ）。あるいは、本発明の化合物（２０ｍｇ）をデンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を米国製の４５番メッシュの篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル剤１個あたり組成物２００ｍｇ）。
あるいは、本発明の化合物（３０ｇ）、第２の剤（２０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース４４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを十分にブレンドし、上記のように処理する。
典型的な経口投与用ゼラチンカプセル製剤
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤に充填する（カプセル剤１個あたり組成物４００ｍｇ）。あるいは、本発明の化合物（７０ｍｇ）および第２の剤（３０ｍｇ）をポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドし、得られた混合物をゼラチンカプセル剤に充填する（カプセル剤１個あたり組成物４００ｍｇ）。
あるいは、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（アビセルＰＨ１０３；２５９．２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤（サイズ＃１、白色、不透明）に充填する（カプセル剤１個あたり組成物３００ｍｇ）。
典型的な経口投与用錠剤製剤
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）を米国製２０番メッシュの篩に通し、十分混合する。こうして生成された粒剤を５０〜６０℃で乾燥させ、米国製１６番メッシュの篩に通す。ポリビニルピロリドン溶液（４ｍｇを滅菌水中の１０％溶液として）を、カルボキシメチルデンプンナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）、およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いでこの混合物を、米国製１６番メッシュの篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒剤に加える。混合後、この混合物を錠剤機上で圧縮して、重さ１００ｍｇの錠剤を生成する。
あるいは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、ヒュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）、およびステアリン酸（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、錠剤を形成する（錠剤一錠あたり組成物６６５ｍｇ）。
あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、コーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、単一の分割錠を形成する（錠剤一錠あたり組成物６００ｍｇ）。
あるいは、本発明の化合物（１００ｍｇ）を、コーンスターチ（１００ｍｇ）と、ゼラチン（２０ｍｇ）水溶液と共に十分にブレンドする。この混合物を乾燥させ、粉砕して微細な粉末にする。次いで微結晶性セルロース（５０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）をゼラチン製剤と混和し、顆粒化し、得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成する（錠剤一錠あたり本発明の化合物１００ｍｇ）。
典型的な経口投与用懸濁製剤
以下の成分を混合して、懸濁液１０ｍＬあたり、本発明の化合物１００ｍｇを含有する懸濁液を形成する。
Figure 2015524476
典型的な経口投与用液体製剤
適切な液体製剤は、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などを用いたものである。例えば、本発明の化合物（ＤＭＳＯと予備混合しておいてもよい）を、１００ｍＭクエン酸アンモニウム緩衝剤とブレンドし、ｐＨをｐＨ５に調整するか、または１００ｍＭクエン酸溶液とブレンドし、ｐＨをｐＨ２に調整する。このような溶液はまた、シクロデキストリンなどの可溶化賦形剤を含んでもよく、例えば溶液は、１０重量％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含んでもよい。
他の適切な製剤としては、シクロデキストリンを伴うかまたは伴わない５％ＮａＨＣＯ３溶液が挙げられる。
注射による投与のための典型的な注射用製剤
本発明の化合物（０．２ｇ）を、０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）とブレンドする。必要に応じて、０．５Ｎ水性の塩酸または０．５Ｎ水性の水酸化ナトリウムを使用して、得られた溶液のｐＨをｐＨ４に調整し、次いで注射のための十分な水を加えて、総容量を２０ｍＬとする。次いでこの混合物を、無菌フィルター（０．２２ミクロン）を通す濾過をして、注射による投与に対して適切な無菌溶液を得る。
吸入による投与のための典型的な組成物
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉化し、次いでラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いでこのブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えばドライパウダー吸入器を使用して投与する。
あるいは、脱塩水（２００ｍＬ）中にレシチン（０．２ｇ）を溶解することによって調製した溶液中に、本発明の微粉化した化合物（１０ｇ）を分散させる。得られた懸濁液をスプレー乾燥し、次いで微粉化して、平均直径が約１．５μｍ未満の粒子を含む微粉化組成物を形成する。次いで微粉化組成物を、吸入器で投与した場合に投与１回あたり本発明の化合物約１０μｇ〜約５００μｇを提供するのに十分な量で、加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含有する計量式吸入器カートリッジに充填する。
あるいは、本発明の化合物（２５ｍｇ）を、クエン酸緩衝化（ｐＨ５）等張生理食塩水（１２５ｍＬ）に溶解させる。この混合物を撹拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、必要に応じて、水性の１Ｎ ＮａＯＨをゆっくりと加えることによってｐＨ５に調整する。溶液はネブライザーデバイスを使用して投与し、このネブライザーデバイスは、投与１回あたり、本発明の化合物約１０μｇ〜約５００μｇを提供する。
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するために提供されている。しかしこれらの特定の実施形態は、具体的に指摘されていない限り、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。
以下の略語は、他に指摘されない限り、以下の意味を有し、本明細書中で使用され、定義されていない任意の他の略語は、これらの標準的で、一般的に受け入れられた意味を有する。
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＯＣ ｔ−フトキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）
（ＢＯＣ）２Ｏ 二炭酸ジ−ｔ−ブチル
ＣＰＭＥ シクロペンチルメチルエーテル
ＤＣＣ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣＴＵ （２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウム（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｉｕｍ）ヘキサフルオロホスフェート）
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＴＢＥ メチルｔ−ブチルエーテル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ １，１−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセノパラジウムクロリド
ＰＥ 石油エーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン。
特に示されていない限り、すべての材料、例えば試薬、出発物質および溶媒などは、民間の供給者（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｎなど）から購入し、さらなる精製なしで使用した。
特に示されていない限り、反応は、窒素雰囲気下で行った。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析ＨＰＬＣ）、および質量分析法でモニターし、これらの詳細は具体例において示されている。分析用ＨＰＬＣで使用した溶媒は、以下の通りであった。溶媒Ａは、９８％Ｈ２Ｏ／２％ＭｅＣＮ／１．０ｍＬ／ＬのＴＦＡ；溶媒Ｂは、９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／１．０ｍＬ／ＬのＴＦＡであった。
各調製において具体的に記載されているように反応の後処理を行った。例えば、一般的には、抽出および他の精製方法、例えば温度依存性、および溶媒依存性の結晶化、および沈殿などによって、反応混合物を精製した。さらに、反応混合物は、通常Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８およびＭｉｃｒｏｓｏｒｂ ＢＤＳカラム充填材料ならびに従来の溶離液を使用して、分取ＨＰＬＣにより規定通りに精製した。反応の進行は、通常液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）で測定した。異性体の特徴付けは、核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー（ＮＯＥ）で行った。反応生成物の特徴付けを質量分析法および１Ｈ−ＮＭＲ分光分析で規定通りに行った。ＮＭＲ測定のため、試料を重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解させ、標準的な観察条件下、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ２０００装置（４００ＭＨｚ）を用いて、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを取得した。質量分析による化合物の同定は通常、エレクトロスプレーイオン化方法（ＥＳＭＳ）を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ１５０ＥＸ装置またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００ＬＣ／ＭＳＤ装置を用いて行った。
調製１：１−トリチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
Figure 2015524476
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２０．０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ、２．６モル）およびピリジン（１００ｍＬ、１．２モル）と合わせ、生成した混合物を０℃に冷却した。トリフェニルメチルクロリド（５４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。生成したスラリーを濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し（２×２００ｍＬ）、風乾することによって、オフホワイト色の固体を得た（６０ｇ）。固体を、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中で、室温で４時間スラリー化し、次いで濾過した。次いで、濾液をロータリーエバポレーションで濃縮し、高粘度の油を得た。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、容量を約２００ｍＬに減らした。生成した高粘度のスラリーを濾過し、乾燥させることによって、表題化合物を得た（３５．５ｇ）。
調製２：（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ペンタン酸
Figure 2015524476
（Ｒ）−３−ビフェニル−４−イル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２．３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＡＰ（３．２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）中で合わせた。追加のＤＭＡＰ（２．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、生成した混合物を撹拌し、−５℃（窒素パージ）に３０分間冷却した。撹拌しながら内部温度を０℃より下に維持しつつ、ＥＤＣＩ（ＨＣｌ；（３．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、混合物を−５℃に冷却し、その温度で３時間撹拌し、次いで−２０℃で一晩放置した。次いで、混合物を０．４Ｍの水性ＫＨＳＯ４（８０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで一晩ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾別し、次いで濾液を蒸発させて、乾燥させることによって、粗製の化合物１を得た（３．２ｇ）。
Figure 2015524476
ＡｃＯＨ（８．６ｍＬ）を、粗製の化合物１（６．４ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中溶液に加え、ＡｃＯＨ（８．６ｍＬ）を窒素下、−５℃で加えた。混合物を−５℃で３０分間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を２時間にわたり少量ずつ加えた。−５℃でもう１時間撹拌後、飽和水性ＮａＣｌおよび水（３０ｍＬ）中の１．７ＭのＮａＣｌを加えた。層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）および水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成した粗生成物をクロマトグラフィー（５：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物２を得た（１．１ｇ、純度９８．４％）。
化合物２（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（３３．９ｍＬ）中に溶解し、窒素下で撹拌しながら０℃に冷却した。ヨウ化メチル（８９２μＬ、１．３当量）を加え、生成した混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を室温（２３℃）に温めておき、これを一晩保持した。飽和水性ＮａＣｌ（３５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を加え、生成した混合物を２分間撹拌した。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と共に粉砕した。固体を濾別し、真空下で乾燥させた。濾液を濃縮し、再びＥｔＯＡｃと共に粉砕することによって、化合物３、［（Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−１−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得た（３．９ｇ）。
Figure 2015524476
化合物３（４００．０ｇ、８５５．５ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ（２Ｌ）と合わせて、スラリーを形成した。スラリーを０℃で冷却し、ＣＰＭＥ（２．０Ｌ）中の３．０Ｍ ＨＣｌを加えた。生成した混合物を室温で２４時間撹拌し、自由流動性スラリーを得た。濾過および乾燥により、ジアステレオ異性体の９３：７混合物として化合物４を得た（全部で２０６ｇ）。室温でＭｅＴＨＦ（１Ｌ）中で再スラリー化し、続いてＣＰＭＥを加えることによって（１Ｌ；室温で一晩スラリー化）、化合物５を得た（１７０ｇ、純度９８％）。
Figure 2015524476
化合物５（２５．０ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＮＭＭ（２５ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を０℃で冷却し（ジャケット温度は−５℃に設定）、内部温度を５℃より下に維持しながら、滴下ロートを介してクロロギ酸イソブチル（２１．０ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。水（４０ｍＬ）中に溶解した水素化ホウ素ナトリウム（１２．２ｇ、３２３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を０℃で２０分間撹拌した（＞９８％変換）。反応を１Ｍの水性ＨＣｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒のほとんどを蒸留すると、白色のスラリーが残った。スラリーを６０分間撹拌し、次いで濾過することによって（小粒子、ゆっくりと濾過）、白色の固体として、化合物６を得た（２３ｇ、純度＞９８％）。
Figure 2015524476
化合物６（３００ｇ、１．０モル）およびＤＣＭ（３．８Ｌ）を合わせ、生成した混合物を０℃で冷却した。ジヒドロピラン（１８５ｍＬ、２．０モル）およびｐ−トルエンスルホン酸（５２．５ｇ、３０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０：９０、ＮａＨＣＯ３：水、３Ｌ）を加え、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、続いて溶媒をほぼ５００ｍＬまで除去した。粗生成物に、ジイソプロピルエーテル（２Ｌ）および種結晶を加えた。生成したスラリーを一晩室温で撹拌した。濾過および乾燥により、結晶性化合物７を得た（３２０ｇ、純度＞９８％）。
Figure 2015524476
化合物７（３２０．０ｇ、８４３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５Ｌ）中に溶解することによって、透明な溶液を得、これを窒素でパージした。溶液を０℃で冷却し、ＴＨＦ（９２０ｍＬ、９２０ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ ＮａＨＭＤＳを３０分間にわたり滴加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、内部温度を５℃より下に維持しながら、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解した二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２０２ｇ、９２６ｍｍｏｌ）を１時間にわたり滴加した。混合物を室温に温めておいた（化合物８への変換：＞９９％）。混合物を＜５℃に冷却し、続いて１．０Ｍの水性ＬｉＯＨ（２．５Ｌ、２．５モル）を加えた。冷却槽を除去し、混合物を２７℃で一晩撹拌した（約４％の出発物質が残存）。混合物を３５℃で４時間加熱し（＞９８％変換）、次いで１５℃に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（０．３７：０．６３、ＮＨ４Ｃｌ：水、３Ｌ）で希釈した。相を分離させ、有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３Ｌ）および飽和水性ＮａＣｌ（３Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（１ｋｇ）で乾燥させ、続いて溶媒を除去することによって、ガラス状の粘着性固体として、粗製の表題化合物を得た（４６３ｇ）。
調製３：（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−４−［（１−トリチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ペンタン酸（１０．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）と合わせ、撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を０℃に冷却した。臭化ベンジル（３．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃から室温で撹拌し、次いで一晩撹拌した。水（２５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、３．０モル）を加えた。相を分離し、有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、続いて溶媒を除去した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＣＰＭＥ（１００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）中３．０Ｍ ＨＣｌを加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。容量をロータリーエバポレーションで半分減らし、自由流動性スラリーを得、これを濾過した。フラスコおよびフィルターケーキをＣＰＭＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）中に溶解し、生成した懸濁液を０℃〜１０℃で冷却した。ジヒドロピラン（３．７ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６９２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、冷たい温度で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーションで容量を約２０ｍＬに減少させた。ＭＴＢＥ（約３０ｍＬ）、続いて種結晶を加え、１５分間の撹拌後薄いスラリーを得た。容量を半分減らし、室温で撹拌しながら追加のＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を加えることによって、高粘度のスラリーを得た。追加のＭＴＢＥ（１００ｍＬの容量まで）を加え、混合物を１時間撹拌した。濾過および乾燥により、ＨＣｌ塩として、化合物１を得た（８．９ｇ）。
Figure 2015524476
１−トリチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（９．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ、２．０モル）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（９．０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を０℃に冷却した。ＨＣＴＵ（１１ｇ、２６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。化合物１（ＨＣｌ塩；９．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を０℃から室温で撹拌した。反応をモニターし、９０分後水（２００ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣（１５ｇ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、固体を濾別し、透明な溶液を精製することによって（３００ｇ ＳｉＧカラム；ヘキサン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出）、化合物２を得た（７．５ｇ）。
Figure 2015524476
化合物２（０．２０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）と合わせた。ＮａＨＣＯ３（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、生成した透明な溶液を窒素でパージした。１０％のＰｄ／Ｃ（０．０５：０．４５、パラジウム：カーボンブラック、５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を水素でパージし、次いで、室温で一晩水素化した。固体を濾別し、溶媒をロータリーエバポレーションで除去することによって、表題化合物を得た。
調製４：（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−４−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−４−［（１−トリチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸ベンジルエステル（７．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）と合わせた。生成した透明な溶液を窒素でパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５：０．４５、パラジウム：カーボンブラック、１．０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を水素でパージし、次いで室温で一晩水素化した。混合物を窒素でパージし、固体を濾別し、溶媒をロータリーエバポレーションで除去することによって、表題化合物を得た（７ｇ）。
調製５：（Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
Figure 2015524476
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（５０ｇ、０．２モル）のＭｅＣＮ（７００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１６．４ｇ、０．４モル）の水（７００ｍＬ）中溶液を−５℃で加えた。１０分間撹拌後、（ＢＯＣ）２Ｏ（４４．７ｇ、０．２モル）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ＭｅＣＮの蒸発後、残渣をＤＣＭ（８００ｍＬ）で希釈し、−５℃で、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（６４．２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：３６６、［２Ｍ＋Ｎａ］：７０９。
調製６：［（Ｒ）−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−２−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 2015524476
（Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（６４．２ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中溶液に、３−フルオロフェニルボロン酸（３１．３ｇ、２２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１３．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で加えた。１０分間撹拌後、Ｋ２ＣＯ３（５１．７ｇ、３７４ｍｍｏｌ）の水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、水（２００ｍＬ）を加えた。水層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）でさらに精製することによって、淡黄色の油として、化合物１を得た（４５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：３８２、［２Ｍ＋Ｎａ］：７４１。
Figure 2015524476
化合物１（４５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（２３．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２６．０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（３３．３ｇ、１６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液を、窒素下、−５℃で１時間にわたり加えた。混合物を−５℃で８時間撹拌し、次いで一晩冷蔵し、この間にジシクロヘキシル尿素の極めて小さな結晶を沈殿させた。濾過後、混合物を、５％ ＫＨＳＯ４（４×２００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、冷蔵下、無水ＭｇＳＯ４で一晩乾燥させた。溶液を蒸発させることによって、淡黄色の油として、粗製の化合物２を得た（５７．７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：５０８、［２Ｍ＋Ｎａ］：９９３。
Figure 2015524476
化合物２（５７．７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１Ｌ）中溶液に、ＡｃＯＨ（７８．４ｇ、１．３モル）を、窒素下、−５℃で加えた。混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（１１．３ｇ、０．３モル）を１時間にわたり少量ずつ加えた。−５℃でさらに１時間撹拌後、飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）を加えた。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×３００ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得、これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）でさらに精製することによって、淡黄色の油として、化合物３を得た（２８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：４９４、［２Ｍ＋Ｎａ］：９６５。
化合物３（２８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．９ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２５．６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を水（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、表題化合物を得た（１１．７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＝５０８、［２Ｍ＋Ｎａ］＝９９３。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.52-7.49 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.21-6.18 (d, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.59 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.28(s, 9H).
調製７：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（化合物１）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸（化合物２）
Figure 2015524476
蒸留水（１８１ｍＬ）を窒素下で１時間パージし、次いで、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の０．１Ｍの二ヨウ化サマリウムを含有する容器へカニューレ処置した。窒素の雰囲気を維持しながら、同様に脱気した［（Ｒ）−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−２−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液を、カニューレを介して加えた。生成した混合物を１５分間撹拌し、次いで空気に曝露した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）および１０％クエン酸（２０ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで両方の層を抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（３３０ｇのゴールドカラム、０．５％ＡｃＯＨを加えた１：１エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、表題化合物１を得た（１．５ｇ）。化合物１の一部分を、ジオキサン（６ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌに溶解した。溶媒を真空下で蒸発させることによって、表題化合物２を得た。
調製８：［（Ｒ）−１−（４−ブロモベンジル）−２−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 2015524476
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（１００ｇ、４１０μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６００ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（３２．８ｇ、８２０μｍｏｌ）の水（８００ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。生成した溶液を３０分間撹拌した。（ＢＯＣ）２Ｏ（９３．８ｇ、４３０μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中溶液を加え、生成した混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ＭｅＣＮを蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、−５℃で、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。水性を抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の固体として、粗製の化合物１を得た（１４１ｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ：３６６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物１（２０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（９．２ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０．７ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）、および無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）と合わせ、０℃に冷却した。３０分間撹拌後、ＤＣＣ（１３．２ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を窒素下、０℃で滴加した。添加後、氷浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を−２０℃で１時間冷却し、次いで、固体を濾別した。濾液を、５％ＫＨＳＯ４溶液（４×１００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させることによって、灰色の固体として、粗製の化合物２を得た（２７．５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４９２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2015524476
化合物２（２７．５ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液に、窒素下、−５℃でＡｃＯＨ（３８．４ｇ、６３９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−５℃で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ４（５．５、１４５．２ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり少しずつ加え、生成した溶液を室温で３時間撹拌した。飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することによって、粗製の化合物３を得た（２２．６ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４７８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物３（２２．６ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．３ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化メチル（１４ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解し、飽和水性ＮａＣｌ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをエチルエーテル（１００ｍＬ）と共に粉砕し、次いで濾過することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１４．５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４９２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
調製９：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
［（Ｒ）−１−（４−ブロモベンジル）−２−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８ｇ、１７ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４００ｍｇ、５５０μｍｏｌ）およびフッ化カリウム（２ｇ、３４ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ）およびジオキサン（８０ｍＬ）中混合物を、アルゴン下、６０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１５０ｍＬ）中に分散させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製することによって、白色の固体として、化合物１を得た（７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５２４［Ｍ＋Ｎａ］＋
サマリウム粉末（５０ｇ、３３０μｍｏｌ）をアルゴンでフラッシュした（２０分間）。無水ＴＨＦ（１．５Ｌ）を加え、生成した懸濁液をアルゴンでバブリングした（１５分間）。ヨウ素（７０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再びアルゴンでフラッシュした（１０分間）。混合物をアルミニウムホイルで覆い、６５℃で一晩加熱し、次いで室温まで冷却させておいた。化合物１（７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中溶液を密封し、アルゴンでフラッシュし（１０分間）、−７０℃に冷却し、アルゴンでフラッシュし（１０分間）、−７０℃に冷却し、アルゴンでフラッシュした（３０分間）。次いで、カニューレを介して、サマリウム粉末溶液（１．５Ｌ）を冷却した溶液に加え、室温で２時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、酒石酸溶液（１０％、１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０〜３０％、０．０５％ＡｃＯＨを添加）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（３ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４７０［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.28〜7.56 (m, 8H), 3.94 (s, 1H), 3.56〜3.66 (m, 2H), 2.69〜2.82 (m, 2H), 1.70〜1.90 (m, 2H), 1.17〜1.31(m, 12H).
調製１０：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
［（Ｒ）−１−（４−ブロモベンジル）−２−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４．８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（２．９ｇ、５１ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）およびジオキサン（２５０ｍＬ）中混合物を、アルゴン下、６０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１５０ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させることによって、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製することによって、白色の固体として、化合物１を得た（１０ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４０２［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.47 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.23 (dd, J=9.9, 5.7 Hz, 2H), 4.18 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.87 (dd, J=13.8, 5.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=13.7, 6.6 Hz, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.75 (s, 6H), 1.65 (s, 3H), 1.33 (d, J=11.7 Hz, 9H).
サマリウム粉末（５０ｇ、３３０μｍｏｌ）をアルゴンでフラッシュした（２０分間）。無水ＴＨＦ（１．５Ｌ）を加え、生成した懸濁液をアルゴンでバブリングした（１５分間）。ヨウ素（７０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再びアルゴンでフラッシュした（１０分間）。混合物をアルミニウムホイルで覆い、６５℃で一晩加熱し、次いで室温まで冷却させておいた。化合物１（７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中溶液を密封し、アルゴンでフラッシュし（１０分間）、−７０℃に冷却し、アルゴンでフラッシュし（１０分間）、−７０℃に冷却し、アルゴンでフラッシュした（３０分間）。次いで、カニューレを介して、サマリウム粉末溶液（１．５Ｌ）を冷却した溶液に加え、室温で２時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、酒石酸溶液（１０％、１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０〜３０％、０．０５％ＡｃＯＨを添加）で精製することによって、オフホワイト色の固体として、表題化合物を得た（２．８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３４８［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.46 (m, 1H), 7.28 (m, 7H), 3.97 (s, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.33 (m, 7H), 1.22 (m, 5H).
調製１１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
［（Ｒ）−１−（４−ブロモベンジル）−２−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（４．３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（３．０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）およびジオキサン（１００ｍＬ）中混合物を、アルゴン下、６０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製することによって、化合物１を得た（１０ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３８６．１［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.43 (m, 3H), 7.21 (m, 6H), 4.15 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.83 (m,, 1H), 2.70 (dd, J=13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.63 (s, 3H), 1.27 (m, 9H).
サマリウム粉末（５０ｇ、３３０μｍｏｌ）をアルゴンでフラッシュした（２０分間）。無水ＴＨＦ（１．５Ｌ）を加え、生成した懸濁液をアルゴンでバブリングした（１５分間）。ヨウ素（７０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再びアルゴンでフラッシュした（１０分間）。混合物をアルミニウムホイルで覆い、６５℃で一晩加熱し、次いで室温まで冷却させておいた。化合物１（７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中溶液を密封し、アルゴンでフラッシュし（１０分間）、−７０℃に冷却し、アルゴンでフラッシュし（１０分間）、−７０℃に冷却し、アルゴンでフラッシュした（３０分間）。次いで、シリンジを介して、サマリウム粉末溶液（１．５Ｌ）を冷却した溶液に加え、室温で２時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、酒石酸溶液（１０％、１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０〜３０％、０．０５％ＡｃＯＨを添加）で精製することによって、オフホワイト色の固体として、表題化合物を得た（２．６ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３３２．０［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。1H-NMR (CD3OD, 300 Hz): δ7.29 (m, 8H), 3.96 (s, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.31 (m, 7H), 1.23 (m, 5H).
調製１２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（１１４ｍｇ、２６５μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中ＤＩＰＥＡ（３当量）と合わせることによって、表題化合物を得た。
調製１３：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
サマリウム粉末（３２ｇ、２１０ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥したフラスコに加え、フラスコを密封し、アルゴンで２０分間フラッシュした。無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）を加え、生成した懸濁液をアルゴンで１５分間バブリングした。ヨウ素（４４．８ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを再びアルゴンで１０分間フラッシュした。フラスコを覆い、６５℃で一晩加熱し、次いで室温まで冷却させておいた。生成したＳｍＩ２溶液を次のステップでそのまま使用した。
［（Ｒ）−１−（４−ブロモベンジル）−２−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中溶液を密封し、アルゴンで１０分間フラッシュし、次いで、−７０℃に冷却し、アルゴンでもう１０分間フラッシュし、次いで再び−７０℃に冷却し、アルゴンでもう３０分間フラッシュした。次いで、ＳｍＩ２溶液（８００ｍＬ）を加え、生成した溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、酒石酸溶液（１０％、１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝０〜３０％、０．０５％酢酸を加えた）で精製することによって、オフホワイト色の固体として、表題化合物を得た（１．７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｂｏｃ］＋：３１６。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.36 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.6〜2.7 (m, 2H), 1.69〜1.81 (m, 2H), 1.15〜1.37 (m, 12H).
調製１４：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルペンタン酸（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）と合わせた。ジオキサン（１．８ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）中４Ｎ ＨＣｌを加えた。生成した混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。
Figure 2015524476
１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２７２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９５９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で合わせ、１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中化合物１を加え、生成した混合物を３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水中２０〜１００％ＭｅＣＮ）で精製することによって、表題化合物を得た（２８７ｍｇ）。
調製１５：（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（化合物２）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（化合物３）
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルペンタン酸（１．３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（７０８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９９３ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）と合わせた。反応容器を密封し、真空により空気を除去し、容器を窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４１ｍｇ、４６８μｍｏｌ）をすばやく加え、真空により空気を除去した。混合物を９０℃で４５分間加熱した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ／水でｐＨ約４に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を除去し、残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物１を得た。
Figure 2015524476
化合物１（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌに溶解し、６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させることによって、粗製の化合物２を得、次のステップにこれをそのまま引き継いだ。
Figure 2015524476
化合物２（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭおよび（ＢＯＣ）２Ｏ（４７２μｌ、２．０ｍｍｏｌ）中に溶解し、続いてＥｔ３Ｎ（５６６μＬ、４．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１フレーク）を加えた。生成した混合物を３時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をＤＣＭと共に粉砕し、濾過することによって、化合物３を得（８００ｇ）、これをさらなる精製なしで使用した。
調製１６：（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
表題化合物は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステルの脱保護により調製することができる。
調製１７：（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（Ｐ２＝ＢＯＣ）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（Ｐ２を除去）
Figure 2015524476
蒸留水（１４０ｍＬ）を窒素下で３０分間パージし、次いで、溶液がいかなる空気にも接触しないように注意しながら、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中０．１Ｍの二ヨウ化サマリウムを含有する容器にカニューレ処置した。窒素の雰囲気を維持しながら、［（Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−１−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキシナン−５−イルメチル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の脱気した溶液を、カニューレを介して加えた。生成した混合物を１５分間撹拌し、次いで空気に曝露した。飽和水性ＮａＣｌ（１２ｍＬ）、１０％クエン酸（６ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで両方の層を抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（３３０ｇゴールドカラム、０．５％ＡｃＯＨ／エーテル勾配を有する５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、ＢＯＣ保護した酸（Ｐ２＝ＢＯＣ）を得た（１．４ｇ）。ＢＯＣ保護した酸をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解し、続いて、ジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを加えた。溶媒を蒸発させ、生成物をトルエン（２×）と共沸混合することによって、酸を得た。（Ｐ２を除去）（１．０ｇ）。
調製１８：（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１００ｍｇ、２２６μｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム水素硫酸塩（１５ｍｇ、４５μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（１５９μＬ、１．６ｍｍｏｌ）と合わせた。ジメチルスルフェート（１１４ｍｇ、９０６μｍｏｌ）を加え、反応容器を密封し、一晩激しく撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（水中３０〜１００％ＭｅＣＮ）で精製することによって、化合物１を得た（３０ｍｇ）。
Figure 2015524476
化合物１（３０ｍｇ、６６μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびジオキサン（０．３ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌと合わせ、１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、表題化合物を得た（２３ｍｇ）。
調製１９：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（８６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌに溶解し、６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の化合物１を次のステップに引き継いだ。
Figure 2015524476
化合物１（７２２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭおよび（ＢＯＣ）２Ｏ（４４６μＬ、１．９ｍｍｏｌ）中に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（５３５μＬ、３．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１フレーク）を加え、生成した混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を精製することによって（順相クロマトグラフィー０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物を得た（８００ｍｇ）。
調製２０：（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１００ｍｇ、２２６μｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム水素硫酸塩（１５ｍｇ、４５μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（１５９μＬ、１．６ｍｍｏｌ）と合わせた。ジメチルスルフェート（１１４ｍｇ、９０６μｍｏｌ）を加え、反応容器を密封し、一晩激しく撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（水中３０〜１００％ＭｅＣＮ）で精製することによって、化合物１を得た（３２ｍｇ）。
Figure 2015524476
化合物１（３２ｍｇ、６６μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびジオキサン（０．３ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌと合わせ、１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、表題化合物を得た（２６ｍｇ）。
調製２１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル（４１５ｍｇ、８４０μｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム水素硫酸塩（５７ｍｇ、１６８μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（５８８μＬ、５．９ｍｍｏｌ）と合わせた。ジメチルスルフェート（４２４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密封し、一晩激しく撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で抽出し、精製し（順相クロマトグラフィー；０〜６０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、減圧下で濃縮することによって、化合物１を得た（２２０ｍｇ）。
Figure 2015524476
化合物１（８８ｍｇ、１７３μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびジオキサン（０．３ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌと合わせ、１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、表題化合物を得た（３４ｍｇ）。
調製２２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル（４１５ｍｇ、８４０μｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム水素硫酸塩（５７ｍｇ、１６８μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（５８８μＬ、５．９ｍｍｏｌ）と合わせた。ジエチル硫酸塩（５１８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密封し、一晩激しく撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で抽出し、精製し（順相クロマトグラフィー；０〜６０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、減圧下で濃縮することによって、化合物１を得た（１１０ｍｇ）。
Figure 2015524476
化合物１（９０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびジオキサン（０．３ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌと合わせ、１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、表題化合物を得た（３５．２ｍｇ）。
（実施例１）
実施例１の化合物は、互変異性体形態で存在することができ、両方の形態が本実施例で包含されることを理解されたい。例えば、（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］ペンタン酸５−ｔ−ブチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステルが実施例１Ａにおいて描写されているが、この化合物は、互変異性体形態、例えば、（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸５−ｔ−ブチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステルとして存在することができることを理解されたい。同じことが実施例１Ｂ〜１Ｊの化合物に当てはまる。
１Ａ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］ペンタン酸５−ｔ−ブチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−４−［（１−トリチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（５７ｍｇ、７７μｍｏｌ）をＨＯＢｔ（３１ｍｇ、２３０μｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中ＥＤＣ（４１μＬ、２３０μｍｏｌ）と合わせ、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１５分間撹拌した。４−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソール−２−オン（４０ｍｇ、２３０μｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（３４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。反応をモニターし、次いでクエンチした（ＭｅＣＮを加えた、水中１Ｎ ＨＣｌ）。ＭｅＯＨ（１０〜２０容量）中１．２Ｍ ＨＣｌを加え、混合物を２時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１．６ｍｇ）。Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６３．２４；測定値：５６３。
１Ｂ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルエステル
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−４−［（１−トリチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（５７ｍｇ、７７μｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ、２３０μｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中ＥＤＣ（４１μＬ、２３０μｍｏｌ）と合わせ、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１５分間撹拌した。２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパノール（２３．２μＬ、２３０μｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（３４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。反応をモニターし、次いでクエンチした（ＭｅＣＮを加えた、水中１Ｎ ＨＣｌ）。ＭｅＯＨ（１０〜２０容量）中１．２Ｍ ＨＣｌを加え、混合物を２時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１．２ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２５Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４１．１８；測定値：５４１。
１Ｃ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］ペンタン酸２，２−ジフルオロプロピルエステル
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−４−［（１−トリチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（５７ｍｇ、７７μｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ、２３０μｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中ＥＤＣ（４１μＬ、２３０μｍｏｌ）と合わせ、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１５分間撹拌した。２，２−ジフルオロプロパノール（２２．３ｍｇ、２３０μｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（３４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。反応をモニターし、次いでクエンチした（ＭｅＣＮを加えた、水中１Ｎ ＨＣｌ）。ＭｅＯＨ（１０〜２０容量）１．２Ｍ ＨＣｌを加え、混合物を２時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１．４ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８７．２１；測定値：４８７。
１Ｄ：（２Ｓ，４Ｒ）−２−アセトキシメチル−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−４−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（１２６ｍｇ、２５５μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中で、ジオキサン（１９１μＬ、７６５μｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌと合わせた。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製した。ＤＣＭ（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（２４ｍｇ、３０６μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１３３μＬ、７６５μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（５ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５１．１９；測定値：４５１。
１Ｅ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−イソブチリルオキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−４−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（１２６ｍｇ、２５５μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中で、ジオキサン（１９１μＬ、７６５μｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌと合わせた。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製した。ＤＣＭ（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル（３２．６ｍｇ、３０６μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１３３μＬ、７６５μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（５ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７９．２２；測定値：４７９。
１Ｆ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−２−（３−メチルブチリルオキシメチル）−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−４−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（１２６ｍｇ、２５５μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中で、ジオキサン（１９１μＬ、７６５μｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌと合わせた。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製した。ＤＣＭ（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびイソバレリルクロリド（３９．９ｍｇ、３０６μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１３３μＬ、７６５μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（３ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９３．２４；測定値：４９３。
１Ｇ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸ヘキシルエステル
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−４−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１−ヘキサノール（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌと合わせた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（５１ｍｇ）。Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９３．２７；測定値：４９３。
１Ｈ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸ヘプチルエステル
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−４−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１−ヘプタノール（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌと合わせた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（６０ｍｇ）。Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０７．２９；測定値：５０７。
１Ｉ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−エトキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸および（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−エトキシメチル−２−メチルペンタン酸を、本明細書に記載されている通りに反応させることによって、表題化合物を得た（０．８ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３７．２１；測定値：４３７．２。
１Ｊ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−メトキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（３．５ｍｇ、３１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２ｍｇ、３１μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で合わせ、５分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１１ｍｇ、３１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６μＬ、９３μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、生成した混合物を２０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。
残渣をＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＮａＯＨ（１２４μＬ、１２４μｍｏｌ）と合わせ、６０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、化合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：、４２３．２０；測定値：４２３．２。
（実施例２）
実施例２の化合物は互変異性体形態で存在することができ、両方の形態が本実施例で包含されることを理解されたい。例えば、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸が実施例２Ａに描写されているが、この化合物は、互変異性体形態、例えば、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸として存在することができることを理解されたい。同じことが実施例２Ｂ〜２Ｓの化合物に当てはまる。
２Ａ：（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（３８ｍｇ、９２μｍｏｌ）を、２−メトキシフェニルボロン酸（２８．１ｍｇ、１８５μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９．４ｍｇ、２７７μｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）と合わせた。反応容器を密封し、真空により空気を除去し、容器を窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．４ｍｇ、１８μｍｏｌ）をすばやく加え、真空により空気を除去した。混合物を９０℃で４５分間加熱した。混合物をｐＨ約３に酸性化し、濾過し、溶媒和物を濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（０．７ｍＬ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１２．５ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３９．１９；測定値：４３９．２。
２Ｂ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（３８ｍｇ、９２μｍｏｌ）を、２−クロロフェニルボロン酸（２８．９ｍｇ、１８５μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９．４ｍｇ、２７７μｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）と合わせた。反応容器を密封し、真空により空気を除去し、容器を窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．４ｍｇ、１８μｍｏｌ）をすばやく加え、真空により空気を除去した。混合物を９０℃で４５分間加熱した。混合物をｐＨ約３に酸性化し、濾過し、溶媒和物を濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（０．７ｍＬ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１８．２ｍｇ）。Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４３．１４；測定値：４４３．２。
２Ｃ：（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−（２’−メチルビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（３８ｍｇ、９２μｍｏｌ）を、２−メチルフェニルボロン酸（２５．１ｍｇ、１８５μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９．４ｍｇ、２７７μｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）と合わせた。反応容器を密封し、真空により空気を除去し、容器を窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．４ｍｇ、１８μｍｏｌ）をすばやく加え、真空により空気を除去した。混合物を９０℃で４５分間加熱した。混合物をｐＨ約３に酸性化し、濾過し、溶媒和物を濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（０．７ｍＬ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１３．３ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２３．２０；測定値：４２３．２。
２Ｄ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（３８ｍｇ、９２μｍｏｌ）を、３−クロロフェニルボロン酸（２８．９ｍｇ、１８５μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９．４ｍｇ、２７７μｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）と合わせた。反応容器を密封し、真空により空気を除去し、容器を窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．４ｍｇ、１８μｍｏｌ）をすばやく加え、真空により空気を除去した。混合物を９０℃で４５分間加熱した。混合物をｐＨ約３に酸性化し、濾過し、溶媒和物を濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（０．７ｍＬ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（８．１ｍｇ）。Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４３．１４；測定値：４４３．２。
２Ｅ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（３８ｍｇ、９２μｍｏｌ）を、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（３２．２ｍｇ、１８５μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９．４ｍｇ、２７７μｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）と合わせた。反応容器を密封し、真空により空気を除去し、容器を窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．４ｍｇ、１８μｍｏｌ）をすばやく加え、真空により空気を除去した。混合物を９０℃で４５分間加熱した。混合物をｐＨ約３に酸性化し、濾過し、溶媒和物を濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（０．７ｍＬ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（２ｍｇ）Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６１．１３；測定値：４６１．２。
２Ｆ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（３８ｍｇ、９２μｍｏｌ）を、２，５−ジクロロフェニルボロン酸（３５．３ｍｇ、１８５μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９．４ｍｇ、２７７μｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）と合わせた。反応容器を密封し、真空により空気を除去し、容器を窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．４ｍｇ、１８μｍｏｌ）をすばやく加え、真空により空気を除去した。混合物を９０℃で４５分間加熱した。混合物をｐＨ約３に酸性化し、濾過し、溶媒和物を濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（０．７ｍＬ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（４．６ｍｇ）。Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７７．１０；測定値：４７８．２。
２Ｇ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（３８ｍｇ、９２μｍｏｌ）を、５−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸（３１．４ｍｇ、１８５μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９．４ｍｇ、２７７μｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）と合わせた。反応容器を密封し、真空により空気を除去し、容器を窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．４ｍｇ、１８μｍｏｌ）をすばやく加え、真空により空気を除去した。混合物を９０℃で４５分間加熱した。混合物をｐＨ約３に酸性化し、濾過し、溶媒和物を濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（０．７ｍＬ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１２．１ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５７．１６；測定値：４５７．２。
２Ｈ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（４０ｍｇ、９６μｍｏｌ）を、３−シアノフェニルボロン酸（１４ｍｇ、９６μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０．２ｍｇ、９６μｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）と合わせた。反応容器を密封し、真空により空気を除去し、容器を窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ、９．６μｍｏｌ）をすばやく加え、真空により空気を除去し、容器を窒素でパージした。混合物を９０℃で４５分間加熱した。混合物を濾過し、溶媒和物を濃縮した。残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物１を得た（３０ｍｇ）。
Figure 2015524476
化合物１（３０ｍｇ、６８μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０３μＬ、４１０μｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌと合わせ、１０分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮することによって、化合物２を得た（２７ｍｇ）。
３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（９．１ｍｇ、８０μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、８０μｍｏｌ）と合わせ、５分間撹拌した。化合物２（２７ｍｇ、８０μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（４２μＬ、２４０μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、逆相で精製することによって、表題化合物を得た（３ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３４．１８；測定値：４３４。
２Ｉ：（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−（３’−メチルビフェニル−４−イル）−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（３８ｍｇ、９２μｍｏｌ）を、３−メチルフェニルボロン酸（２５．１ｍｇ、１８５μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９．４ｍｇ、２７７μｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）と合わせた。反応容器を密封し、真空により空気を除去し、容器を窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．４ｍｇ、１８μｍｏｌ）をすばやく加え、真空により空気を除去した。混合物を９０℃で４５分間加熱した。混合物をｐＨ約３に酸性化し、濾過し、溶媒和物を濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（０．７ｍＬ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１０ｍｇ）。
２Ｊ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（３．５ｍｇ、３１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２ｍｇ、３１μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で合わせ、５分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１２ｍｇ、３１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６μＬ、９３μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、生成した混合物を２０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。
残渣をＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＮａＯＨ（１２４μＬ、１２４μｍｏｌ）と合わせ、６０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４．０ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５７．１６；測定値：４５７．２。
２Ｋ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
バイアルに、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（４００ｍｇ、８４０μｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５７ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（５８８μＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて硫酸ジエチル（５１８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に蓋をし、一晩激しく撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で抽出し、精製し（順相クロマトグラフィー０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物１を得た（１８０ｍｇ）。
Figure 2015524476
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中化合物１（８７ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を、ジオキサン（０．３ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌと合わせた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２を得た。
Figure 2015524476
化合物２（３３．７ｍｇ、８３μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、ＨＡＴＵ（３８．０ｍｇ、１００μｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１２．３ｍｇ、１０８μｍｏｌ）と合わせた。ＤＩＰＥＡ（４３．７μＬ、２５０μｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物３を得た。
Figure 2015524476
化合物３（４０．７ｍｇ、８２μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＮａＯＨ（３２６μＬ、３２６μｍｏｌ）および数滴のＭｅＯＨと合わせた。生成した混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、逆相で精製することによって、表題化合物を得た（１２ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７１．１７；測定値：４７１．２。
２Ｌ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
バイアルに、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（４００ｍｇ、８４０μｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５７ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（５８８μＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて［１，３，２］ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（４１７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に蓋をし、一晩激しく撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で抽出し、精製し（順相クロマトグラフィー０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物１を得た（９０ｍｇ）。
Figure 2015524476
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中化合物１（９０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を、ジオキサン（０．３ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌと合わせた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２を得た。
Figure 2015524476
化合物２（３５ｍｇ、８３μｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、１００μｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１２．３ｍｇ、１０８μｍｏｌ）と合わせた。ＤＩＰＥＡ（４３．７μＬ、２５０μｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加え、混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物３を得た。
Figure 2015524476
化合物３（４２ｍｇ、８２μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＮａＯＨ（３２６μＬ、３２６μｍｏｌ）および数滴のＭｅＯＨと合わせた。生成した混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、逆相で精製することによって、表題化合物を得た（１１ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８７．１７；測定値：４８７．２。
２Ｍ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
バイアルに、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（６７ｍｇ、１４０μｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（９．５ｍｇ、２８μｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（９８μＬ、９８２μｍｏｌ）を加え、続いて１，３−プロパンジオール環式硫酸塩（７８ｍｇ、５６１μｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次いでＤＣＭで抽出し、精製することによって（順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、化合物１を得た（７ｍｇ）。
Figure 2015524476
ＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）中化合物１（２６．３ｍｇ、４９μｍｏｌ）を、ジオキサン（０．３ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌと合わせた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２を得た。
Figure 2015524476
化合物２（１８ｍｇ、４７μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）および１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（５．３ｍｇ、４７μｍｏｌ）中に溶解した。ＨＡＴＵ（１８ｍｇ、４７μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（２５μＬ、１４１μｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮することによって、化合物３を得、これをさらなる精製なしで使用した。
Figure 2015524476
化合物３（２３ｍｇ、４７μｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解し、ＮａＯＨ（１８８μＬ、１８８μｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１．２ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０１．１８；測定値：５０２．２。
２Ｎ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
バイアルに、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（８２ｍｇ、１６６μｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１１ｍｇ、３３μｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（１１６μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてジメチルスルフェート（８４ｍｇ、６６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に蓋をし、一晩激しく撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（水中３０〜１００％ＭｅＣＮ）で精製することによって、化合物１（３０ｍｇ）を得た。
Figure 2015524476
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中化合物１（８４ｍｇ、１６６μｍｏｌ）を、ジオキサン（０．３ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌと合わせた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２を得た。
Figure 2015524476
３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２１ｍｇ、１８３μｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（６９ｍｇ、１８３μｍｏｌ）と合わせ、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で、化合物２（６８ｍｇ、１６６μｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８７μＬ、４９８μｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を２０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を精製することによって（順相クロマトグラフィー０〜８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、化合物３を得た。
Figure 2015524476
化合物３（６５ｍｇ、１２９μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＮａＯＨ（５１６μＬ、５１６μｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を６０℃で２時間撹拌した。少量のＮａＯＨおよびＭｅＯＨを加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（３５ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７５．１５；測定値：４７５．２。
２Ｏ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
バイアルに、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（４１５ｍｇ、８４０μｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５７ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（５８８μＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて硫酸ジエチル（５１８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に蓋をし、一晩激しく撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で抽出し、精製し（順相クロマトグラフィー０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物１を得た（１１０ｍｇ）。
Figure 2015524476
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中化合物１（９０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を、ジオキサン（０．３ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌと合わせた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２を得た。
Figure 2015524476
化合物２（３５．２ｍｇ、８３μｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（３８．０ｍｇ、１００μｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１２．３ｍｇ、１０８μｍｏｌ）と合わせた。ＤＩＰＥＡ（４３．７μＬ、２５０μｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物３を得た。
Figure 2015524476
化合物３（４２．２ｍｇ、８２μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＮａＯＨ（３２６μＬ、３２６μｍｏｌ）および数滴のＭｅＯＨと合わせた。生成した混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、逆相で精製することによって、表題化合物を得た（２３ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８９．１６；測定値：４８９．２。
２Ｐ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
表題化合物もまた調製した（４ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦＮ４Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１９．１７；測定値：５１９。
２Ｑ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチル−２−ペンチルオキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
表題化合物もまた調製した（６ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＦＮ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３１．２１；測定値：５３１。
２Ｒ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−イソプロポキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
表題化合物もまた調製した（７ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦＮ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０３．１８；測定値：５０３。
２Ｓ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
表題化合物もまた調製した（４ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６２．２０；測定値：４６２．２。
（実施例３）
実施例３の化合物は、互変異性体形態で存在することができ、両方の形態が本実施例で包含されることを理解されたい。例えば、（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸が、実施例３Ａで描写されているが、この化合物は、互変異性体形態、例えば、（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸として存在することができることを理解されたい。同じことが実施例３Ｂの化合物に当てはまる。
３Ａ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２７．３ｍｇ、２４１μｍｏｌ）を、ＥＤＣ（４２．７μＬ、２４１μｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１当量）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）中ＨＯＢｔ（３２．６ｍｇ、２４１μｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を室温で５分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（８０ｍｇ、２４０μｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（５３．１μＬ、４８３μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中溶液を加え、生成した混合物を１５分間撹拌した。反応をＡＣＯＨでクエンチし、生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することによって、表題化合物を得た（３０ｍｇ）。Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２７．１７；測定値：４２７．２。
３Ｂ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（３０ｍｇ、２６０μｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（９２．４μＬ、５３１μｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）中ＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、２６５μｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を室温で５分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（１１４ｍｇ、２６５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３当量）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液を加え、生成した混合物を１５分間撹拌した。反応をＡＣＯＨでクエンチし、生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することによって、表題化合物を得た（１６ｍｇ）。Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２７．１７；測定値：４２７．２。
（実施例４）
４Ａ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（１−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１５ｍｇ、１１６μｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（４０．５μＬ、２３２μｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）中ＨＡＴＵ（４４．２ｍｇ、１１６μｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を室温で５分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（３８．５ｍｇ、１６６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３当量）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液を加え、生成した混合物を１５分間撹拌した。反応をＡＣＯＨでクエンチし、生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させることによって、表題化合物を得た（８ｍｇ）。Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４３．１７；測定値：４４３．２。
４Ｂ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（１−メトキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
１−メトキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（４．３ｍｇ、３０μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせ、室温で１５分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（１０ｍｇ、２７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４μＬ、８２μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１．１ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９１．１４；測定値：４９１．２。
４Ｃ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１−エトキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
１−エトキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（４．７ｍｇ、３０μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１．４ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせ、室温で１５分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（１０ｍｇ、２７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４μＬ、８２μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（２ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０５．１６；測定値：５０５．１。
（実施例５）
５Ａ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
ＴＨＦ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、エチル２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート（１２ｍｇ、７６．４μｍｏｌ）、および水（２２９μＬ、２２９μｍｏｌ）中１Ｍ ＮａＯＨを合わせ、反応完了まで撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約５に酸性化し、溶媒を真空中で蒸発させ、生成物をトルエン中で共沸混合し、真空中で乾燥させた。これに、ＤＩＰＥＡ（２６．６μＬ、１５３μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９．０ｍｇ、７６．４μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液を加え、生成した混合物を室温で５分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（２５．３ｍｇ、７６．４μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１５分間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃおよび飽和したＮＨ４Ｃｌでクエンチした。生成物を抽出し、乾燥させた。ＡｃＯＨを加え、生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（２．５ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４３．１５；測定値：４４３．２。
５Ｂ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
ＴＨＦ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、エチル２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−５−カルボキシレート（１２ｍｇ、７６．４μｍｏｌ）、および水（２２９μＬ、２２９μｍｏｌ）中１Ｍ ＮａＯＨを合わせ、反応完了まで撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約５に酸性化し、溶媒を真空中で蒸発させ、生成物をトルエン中で共沸混合し、真空中で乾燥させた。これに、ＤＩＰＥＡ（２６．６μＬ、１５３μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９．０ｍｇ、７６．４μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液を加え、生成した混合物を室温で５分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（２５．３ｍｇ、７６．４μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１５分間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃおよび飽和したＮＨ４Ｃｌでクエンチした。生成物を抽出し、乾燥させた。ＡｃＯＨを加え、生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（５ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４３．１５；測定値：４４３．２。
５Ｃ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸（７ｍｇ、５５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０．８ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で１０分間静置させた。ＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ（２８．６μＬ、１６４μｍｏｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（２０ｍｇ、５５μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（０．６ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７７．１２；測定値：４７７．２。
５Ｄ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−５−カルボン酸（７．１ｍｇ、５５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）中で合わせ、室温で５分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２９μＬ、１６４μｍｏｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（２０ｍｇ、５５μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（３ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７７．１２；測定値：４７７。
（実施例６）
６Ａ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボン酸（９ｍｇ、３２μｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１２ｍｇ、３２μｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）と合わせ、生成した混合物を５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、９６μｍｏｌ）、ならびにＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、９６μｍｏｌ）中に事前に溶解した（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（７９ｍｇ、３８μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１５分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（２．２ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７３．１４；測定値：４７３．２。
６Ｂ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−４−［（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボン酸（４．４ｍｇ、３１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２ｍｇ、３１μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で合わせ、５分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１２ｍｇ、３１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６μＬ、９３μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、生成した混合物を２０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。
残渣をＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＮａＯＨ（１２４μＬ、１２４μｍｏｌ）と合わせ、６０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、化合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８７．１６；測定値：４８７．２。
６Ｃ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−４−［（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボン酸および（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−２−メチルペンタン酸を本明細書に記載されている通り反応させることによって、表題化合物を得た（２ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０１．１７；測定値：５０１．２。
６Ｄ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１０．６ｍｇ、８２μｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４．５μＬ、８２μｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１１．１ｍｇ、８２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、５分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（２６ｍｇ、８２μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１８時間撹拌した。反応をＡｃＯＨでクエンチし、生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥することによって、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（７ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２５．１６；測定値：４２５．４。
６Ｅ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸および（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステルを本明細書に記載されている通り反応させることによって、表題化合物を得た（２．４ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３９．１８；測定値：４３９．２。
６Ｆ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボン酸（４．４ｍｇ、３１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２ｍｇ、３１μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で合わせ、５分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１１ｍｇ、３１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６μＬ、９３μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、生成した混合物を２０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。
残渣をＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＮａＯＨ（１２４μＬ、１２４μｍｏｌ）と合わせ、６０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、化合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５３．１９；測定値：４５３。
６Ｇ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
３−メトキシイソオキサゾール−５−カルボン酸（８ｍｇ、５５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０．８ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で１０分間静置させた。ＤＭＦ中（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（２０ｍｇ、５５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８．６μＬ、１６４μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（５．４ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９１．１３；測定値：４９１．２。
６Ｈ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３−エチルイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
３−エチルイソオキサゾール−５−カルボン酸（８ｍｇ、５５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０．８ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で１０分間静置させた。ＤＭＦ中（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（２０ｍｇ、５５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８．６μＬ、１６４μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（３．６ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８９．１５；測定値：４９０．２。
６Ｉ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（３−イソブチルイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
３−イソブチルイソオキサゾール−５−カルボン酸（９ｍｇ、５５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０．８ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で１０分間静置させた。ＤＭＦ中（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（２０ｍｇ、５５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８．６μＬ、１６４μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（０．３ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１７．１８；測定値：５１７．２。
６Ｊ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−［（３−プロピルイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2015524476
３−プロピルイソオキサゾール−５−カルボン酸（９ｍｇ、５５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０．８ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で１０分間静置させた。ＤＭＦ中（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（２０ｍｇ、５５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８．６μＬ、１６４μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（０．５ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０３．１７；測定値：５０４．２。
６Ｋ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（４μｇ、０．０３μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１μｇ、０．０３μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１０μｇ、０．０３μｍｏｌ）と合わせ、５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０１μＬ、０．０７μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を２０分間撹拌し、蒸発させることによって、粗製の化合物１を得、これを次のステップでそのまま使用した。
Figure 2015524476
ＴＨＦ（１ｍＬ）中化合物１（１０ｍｇ）を、１Ｎ ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）と合わせ、生成した混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＡｃＯＨを加え、生成物を精製することによって（逆相）、表題化合物を得た（１ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９１．１３；測定値：４９１。
６Ｌ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−４−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（４１５ｍｇ、８４０μｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５７ｍｇ、１６８μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（５８８μＬ、５．９ｍｍｏｌ）と合わせた。［１，３，２］ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（４２４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密封し、一晩激しく撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で抽出し、次いで精製することによって（順相クロマトグラフィー０〜６０％ＥｔＯＡｃからヘキサン）化合物１を得た（９０ｍｇ）。
Figure 2015524476
化合物１（９０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびジオキサン（０．３ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌと合わせ、１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物（２）を得た。
Figure 2015524476
化合物２（３５ｍｇ、８３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８．０ｍｇ、１００μｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１２．３ｍｇ、１０８μｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を合わせ、続いてＤＩＰＥＡ（４３．７μＬ、２５０μｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えた。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、数滴のＭｅＯＨと共に、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＮａＯＨ（３２６μＬ、３２６μｍｏｌ）と合わせ、６０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって表題化合物を得た（８ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ７に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０３．１５；測定値：５０３。
６Ｍ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−４−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（４１５ｍｇ、８４０μｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５７ｍｇ、１６８μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（５８８μＬ、５．９ｍｍｏｌ）と合わせた。硫酸ジエチル（５１８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密封し、一晩激しく撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で抽出し、次いで精製することによって（順相クロマトグラフィー０〜６０％ＥｔＯＡｃからヘキサン）化合物１を得た（１８０ｍｇ）。
Figure 2015524476
化合物１（８７ｍｇ、７３μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびジオキサン（０．３ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌと合わせ、１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物（２）を得た。
Figure 2015524476
化合物２（３３．７ｍｇ、８３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８．０ｍｇ、１００μｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（１２．３ｍｇ、１０８μｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を合わせ、続いてＤＩＰＥＡ（４３．７μＬ、２５０μｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えた。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、数滴のＭｅＯＨと共にＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＮａＯＨ（３２６μＬ、３２６μｍｏｌ）と合わせ、６０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（８ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８７．１６；測定値：４８６．９。
６Ｎ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−４−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−２−メチルペンタン酸ベンジルエステル（７２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）と合わせ、続いてジオキサン（５ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを加えた。生成した混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物１を得た。
Figure 2015524476
３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボン酸（５３．３ｍｇ、４１３μｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、４１３μｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬｍＬ）と合わせ、生成した混合物を２０分間撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１当量）を加え、生成した混合物を１分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１０８μｌ、６２０μｍｏｌ）中に事前に溶解した化合物１（１００ｍｇ、２０７μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。次いで、この物質を順相で精製することによって（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物２を得た（９０ｍｇ）。
Figure 2015524476
化合物２（９０ｍｇ、１５１μｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中に溶解したパラジウム担持炭素（１６．１ｍｇ、３０μｍｏｌ）と合わせた。生成した溶液を真空中で脱気し、水素ガスでパージした。溶液を２時間撹拌した。水素ガスを除去し、溶液を窒素でパージした。溶液を濾過し、過剰の溶媒を濾液から除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（６０ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０５．１５；測定値：５０５。
６Ｏ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−４−［（３−エチルイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−２−メチルペンタン酸（２２０ｍｇ、４４５μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）と合わせ、続いて、ジオキサン（４ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを加えた。生成した混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物１を得た。
Figure 2015524476
３−エチルイソオキサゾール−５−カルボン酸（６．０ｍｇ、４２μｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１６．１ｍｇ、４２μｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）ＤＭＦと合わせ、生成した混合物を１０分間撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１当量）を加え、生成した混合物を１分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２２．２μＬ、１２７μｍｏｌ）中に事前に溶解した化合物１（２０ｍｇ、５１μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を３０分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、溶媒の約半分を除去した。ＡｃＯＨを残渣に加え、この物質を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（２．５ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１７．１８；測定値：５１８．２。
以前の実施例に記載されている手順に従い、適当な出発物質および試薬を置き換えて、以下の化合物もまた調製することができる。
６Ｐ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
６Ｑ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（３−エチルイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
（実施例７）
７Ａ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−４−［（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０ｍｇ、３２μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中ＨＡＴＵ（１２ｍｇ、３２μｍｏｌ）と合わせ、生成した混合物を５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、９６μｍｏｌ）、ならびにＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、９６μｍｏｌ）中に事前に溶解した（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（７９ｍｇ、３８μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１５分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（１ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８６．１７；測定値：４８６．２。
７Ｂ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８．５ｍｇ、５５μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、５５μｍｏｌ）と合わせ、生成した混合物を５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２９μＬ、１６４μｍｏｌ）、ならびにＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２９μＬ、１６４μｍｏｌ）中に事前に溶解した（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（２０ｍｇ、５５μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（２ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０４．１６；測定値：５０３．９。
７Ｃ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８ｍｇ、５５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０．８ｍｇ、５５μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で１０分間静置させた。ＤＭＦ中（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（２０ｍｇ、５５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８．６μＬ、１６４μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（２ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０２．１８；測定値：５０３．２。
７Ｄ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１１ｍｇ）を１Ｎ ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）と合わせ、生成した混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＡｃＯＨを加え、生成物を精製することによって（逆相）、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（４ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１８．１８；測定値：５１８。
７Ｅ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（３０ｍｇ、７６μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３９．９μｌ、０．２２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中１ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（８．６１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（４５６μＬ、４５６μｍｏｌ）と合わせ、４０℃で２日間撹拌した。反応をＡｃＯＨでクエンチし、この物質を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（１６．４ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９０．１５；測定値：４９０．２。
７Ｆ：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（５−イソブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
５−イソブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０．１ｍｇ、６０μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２．９ｍｇ、６０μｍｏｌ）を合わせ、次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、室温で１５分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（２０ｍｇ、５５μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３８μＬ、２７３μｍｏｌ）を一緒にプレミックスし、次いで反応液に加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（１３．３ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ４に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１６．２０；測定値：５１６．２。
（実施例８）
８Ａ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８ｍｇ、５５μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０．８ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で合わせ、室温で１０分間静置させた。ＤＭＦ中（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（２０ｍｇ、５５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８．６μＬ、１６４μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（２．１ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０２．１５；測定値：５０３．２。
８Ｂ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
バイアルに、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（４１５ｍｇ、８４０μｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５７ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（５８８μＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて硫酸ジエチル（５１８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に蓋をし、一晩激しく撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で抽出し、精製し（順相クロマトグラフィー０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物１を得た（２２０ｍｇ）。
Figure 2015524476
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中化合物１（８８ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を、ジオキサン（０．３ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌと合わせた。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物２を得た。
Figure 2015524476
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中化合物２（１０μｇ、０．０３μｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１１μｇ、０．０３μｍｏｌ）および５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４μｇ、０．０３μｍｏｌ）と合わせ、生成した混合物を５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０１μｌ、０．０７μｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させることによって、化合物３を得、これをさらなる精製なしで使用した。
Figure 2015524476
化合物３（１１ｍｇ、２０μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）と合わせた。生成した混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＡｃＯＨを加え、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（２ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１６．１６；測定値：５１６。
８Ｃ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2015524476
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−２−メチルペンタン酸（２２０ｍｇ、４４５μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）と合わせ、続いてジオキサン（４ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを加えた。生成した混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物１を得た。
Figure 2015524476
５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６．５ｍｇ、４２μｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１６．１ｍｇ、４２μｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）ＤＭＦと合わせ、生成した混合物を１０分間撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１当量）を加え、生成した混合物を１分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２２．２μＬ、１２７μｍｏｌ）中に事前に溶解した化合物１（２０ｍｇ、５１μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を３０分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、溶媒の約半分を除去した。ＡｃＯＨを残渣に加え、この物質を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（３．１ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３０．１８；測定値：５３１．２。
アッセイ
ヒトおよびラットＮＥＰ、ならびにヒトＡＣＥにおける阻害剤効力の定量化（ＩＣ５０）のためのインビトロアッセイ
ヒトおよびラットネプリライシン（ＥＣ３．４．２４．１１；ＮＥＰ）ならびにヒトアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）での化合物の阻害活性を、以下に記載されているインビトロアッセイを使用して決定した。
ラット腎臓からのＮＥＰ活性の抽出
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット成体の腎臓からラットＮＥＰを調製した。全腎臓を冷たいリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の中で洗浄し、氷冷した溶解緩衝剤（１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）ｐＨ７．５；Ｂｏｒｄｉｅｒ（１９８１年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２５６巻：１６０４〜１６０７頁）の中に、腎臓１グラムあたり５ｍＬの緩衝剤の比率で入れた。ポリトロン手持ち組織粉砕機を使用して氷上で試料をホモジナイズした。スイングバケットローターで、３℃で５分間、１０００×ｇでホモジネートを遠心分離した。ペレットを２０ｍＬの氷冷した溶解緩衝剤中に再懸濁させ、氷上で３０分間インキュベートした。次いで試料（１５〜２０ｍＬ）を、２５ｍＬの氷冷したクッション緩衝剤（６％ｗ／ｖスクロース、５０ｍＭ ｐＨ７．５トリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０６％、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４）の上に重ね、３〜５分間３７℃に加熱し、スイングバケットローターで、室温で３分間、１０００×ｇで遠心分離した。２つの上部の層を吸引して、膜画分を豊富に含有する粘性の油性の沈殿物を残した。グリセロールを濃度５０％まで加え、試料を−２０℃で保存した。標準としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いて、ＢＣＡ検出システムで、タンパク質濃度を定量した。
酵素阻害アッセイ
組換え型ヒトＮＥＰおよび組換え型ヒトＡＣＥを購入して得た（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、カタログ番号はそれぞれ１１８２−ＺＮおよび９２９−ＺＮ）。蛍光発生ペプチド基質Ｍｃａ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｄａｐ−（Ｄｎｐ）−ＯＨ（Ｍｅｄｅｉｒｏｓら、（１９９７年）Ｂｒａｚ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ． Ｒｅｓ．３０巻：１１５７〜６２頁；Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）およびＡｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｐｒｏ−ＯＨ（Ａｒａｕｊｏら、（２０００年）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３９巻：８５１９〜８５２５頁；Ｂａｃｈｅｍ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）をＮＥＰおよびＡＣＥアッセイにそれぞれ使用した。
このアッセイは、アッセイ緩衝剤（ＮＥＰ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ−２０）、１０μＭ ＺｎＳＯ４；ＡＣＥ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１μＭ ＺｎＳＯ４）中で、蛍光発生ペプチド基質を濃度１０μＭで使用して、３８４ウェル白色不透明プレート内で、３７℃で実施した。それぞれの酵素は、３７℃で２０分後に１μＭの基質を定量的にタンパク質分解するような濃度で使用した。
１０μＭ〜２０ｐＭの濃度範囲にわたり試験化合物を評価した。試験化合物を酵素に加え、３７℃で３０分間インキュベートしてから、基質の添加により反応を開始した。反応は、３７℃でのインキュベーションから２０分後に、氷酢酸を最終濃度３．６％（ｖ／ｖ）まで加えることによって停止した。
プレートは、励起波長および発光波長をそれぞれ３２０ｎｍおよび４０５ｎｍに設定した蛍光光度計で読み取った。式（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）：
ν＝ν０／［１＋（Ｉ／Ｋ’）］
（式中、νは反応速度であり、ν０は無阻害の反応速度であり、Ｉは阻害剤の濃度であり、Ｋ’はみかけの阻害定数である）を使用して、データの非線形回帰により阻害定数を得た。
ＲａおよびＲｂがＨである式Ｉ’の化合物をこのアッセイで試験すると、ヒトＮＥＰにおいて≧９．０のｐＫｉ値を有することが判明した。以下の化合物は、以下の通りヒトＮＥＰにおいてｐＫｉ値を有することが判明した：
Figure 2015524476
残りの化合物は、このインビトロアッセイで活性が予期されないので試験しなかった（ｎ．ｄ．）、しかし、活性形態の活性に基づき、対応するプロドラッグは、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
ＲａがＨであり、ＲｂがＦである式Ｉ’の化合物（実施例３Ａ）およびＲａがＦであり、ＲｂがＨである式Ｉ’の化合物（実施例３Ｂ）の両方をこのアッセイで試験すると、ヒトＮＥＰにおいて≧９．０のｐＫｉ値を有することが判明した。これらの活性形態の活性に基づき、対応するプロドラッグ化合物は、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
ＲａがＦであり、ＲｂがＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ７がＨである式ＩＩの化合物（実施例４Ａ）をこのアッセイで試験すると、ヒトＮＥＰにおいて≧９．０のｐＫｉ値を有することが判明した。この活性形態の活性に基づき、対応するプロドラッグ化合物は、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。以下の化合物もまたヒトＮＥＰにおいてｐＫｉ値を有することが判明した：
Figure 2015524476
式ＩＩＩａの化合物（式中、ＲａがＦであり、ＲｂがＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ７がＨである）（実施例５Ａ）、および式ＩＩＩｂの化合物（ＲａがＦであり、ＲｂがＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ７がＨである）（実施例５Ｂ）の両方をこのアッセイで試験すると、ヒトＮＥＰにおいて≧９．０のｐＫｉ値を有することが判明した。これらの活性形態の活性に基づき、対応するプロドラッグ化合物は、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。さらに、以下の化合物もまた、ヒトＮＥＰにおいてｐＫｉ値を有することが判明した：
Figure 2015524476
式Ｖの化合物（式中、ＲａがＨであり、ＲｂがＣｌであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が−ＯＣＨ３であり、Ｒ７がＨである）（実施例６Ａ）および式Ｖ’の化合物（式中、ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｒ３が−ＯＨである；実施例６Ｄ）の両方をこのアッセイで試験し、ヒトＮＥＰにおいて≧９．０のｐＫｉ値を有することが判明した。これらの活性形態の活性に基づき、対応するプロドラッグ化合物は、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。さらに、以下の化合物もまた、ヒトＮＥＰにおいてｐＫｉ値を有することが判明した：
Figure 2015524476
残りの化合物は、活性が予期されなかったので、試験を行わなかったか、または、このインビトロアッセイで活性を示さなかった（ｎ．ｄ．）のいずれかであった；しかし、活性形態の活性に基づき、これらの対応するプロドラッグは、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
式ＶＩの化合物をこのアッセイで試験すると、以下の通りヒトＮＥＰにおいてｐＫｉ値を有することが判明した：
Figure 2015524476
これらの活性形態の活性に基づき、対応するプロドラッグ化合物は、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
式ＶＩＩの化合物をこのアッセイで試験すると、以下の通りヒトＮＥＰにおいてｐＫｉ値を有することが判明した：
Figure 2015524476
この活性形態の活性に基づき、対応するプロドラッグ化合物は、インビボでＮＥＰ活性を有すると予期される。
本発明は、その特定の態様または実施形態を参照して記載してきたが、当業者であれば、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、または等価物に置き換えることができることを理解されよう。さらに、適用可能な特許法および規則で許される程度まで、本明細書中に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、まるで各文書が個々に参考として本明細書中に援用されているのと同程度まで、これら全体が参考として本明細書に援用されている。

Claims (32)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2015524476
     ［式中、
    （ｉ）Ｘは、
    Figure 2015524476
     であり、
    （ａ）ＲａおよびＲｂはＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、および
    Figure 2015524476
     から選択されるか、またはＲ２は−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ７はＨであるか、または
    （ｂ）Ｒａは、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、およびＣｌから選択され、ＲｂはＨであるか、またはＲａは、Ｈ、−ＣＨ３、Ｃｌ、およびＦから選択され、ＲｂはＣｌであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、−ＣＨ３および−ＣＮから選択され、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
    Figure 2015524476
     から選択されるか、または
    （ｃ）ＲａはＨであり、ＲｂはＦであるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＨであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ７は、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
    Figure 2015524476
     から選択されるか、あるいは
    （ｉｉ）Ｘは、
    Figure 2015524476
     であり、
    （ａ）ＲａはＣｌであり、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
    Figure 2015524476
     から選択されるか、または
    （ｂ）ＲａはＦであり、ＲｂはＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ７は、
    −Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
    Figure 2015524476
     から選択されるか、あるいは
    （ｉｉｉ）Ｘは、
    Figure 2015524476
     であり、
    （ａ）ＲａはＣｌであり、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
    Figure 2015524476
     から選択されるか、または
    （ｂ）ＲａはＦであり、ＲｂはＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ７は、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
    Figure 2015524476
     から選択されるか、あるいは
    （ｉｖ）Ｘは、
    Figure 2015524476
     であり、
    （ａ）ＲａおよびＲｂはＨであり、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ７はＨであるか、または
    （ｂ）Ｒａは、ＣｌおよびＦから選択され、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
    Figure 2015524476
     から選択されるか、あるいは
    （ｖ）Ｘは、
    Figure 2015524476
     であり、
    Ｒａは、ＣｌおよびＦから選択され、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、ＲｂはＣｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２はＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ３は−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
    Figure 2015524476
     から選択されるか、あるいは
    （ｖｉ）Ｘは、
    Figure 2015524476
     であり、
    Ｒａは、ＣｌおよびＦから選択され、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
    Figure 2015524476
     から選択されるか、あるいは
    （ｖｉｉ）Ｘは、
    Figure 2015524476
     であり、
    Ｒａは、ＣｌおよびＦから選択され、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
    Figure 2015524476
     から選択されるか、あるいは
    （ｖｉｉｉ）Ｘは、
    Figure 2015524476
     であり、
    Ｒａは、ＣｌおよびＦから選択され、ＲｂはＨであるか、またはＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａはＦであり、ＲｂはＣｌであり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
    Figure 2015524476
     から選択され、各Ｒｃは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒｄは、独立してＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である］または薬学的に許容されるその塩。
  2. 式ＩＩａまたはＩＩｂの、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2015524476
  3. ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ７が、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、および
    Figure 2015524476
     から選択されるか、またはＲ２が−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ７がＨである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２がＨであり、Ｒ７が、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、および
    Figure 2015524476
     から選択されるか、または
    Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、Ｒ７がＨである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒａが、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、およびＣｌから選択され、ＲｂがＨであるか、またはＲａが、Ｈ、−ＣＨ３、Ｃｌ、およびＦから選択され、ＲｂがＣｌであるか、またはＲａがＨであり、Ｒｂが−ＣＨ３および−ＣＮから選択され、Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅおよび−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ７が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
    Figure 2015524476
     から選択される、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒａが、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、およびＣｌから選択され、ＲｂがＨであるか、またはＲａが、Ｈ、−ＣＨ３、Ｃｌ、およびＦから選択され、ＲｂがＣｌであるか、またはＲａがＨであり、Ｒｂが、−ＣＨ３および−ＣＮから選択され、Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅから選択され、ＲｅがＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ７がＨである、請求項５に記載の化合物。
  7. ＲａがＨであり、ＲｂがＦであるか、またはＲａがＦであり、ＲｂがＨであり、Ｒ２がＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ７が、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
    Figure 2015524476
     から選択される、請求項２に記載の化合物。
  8. 式ＩＩＩの、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2015524476
  9. ＲａがＣｌであり、ＲｂがＨであるか、またはＲａがＨであり、ＲｂがＣｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａがＦであり、ＲｂがＣｌであり、Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ４が、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ７が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
    Figure 2015524476
     から選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. ＲａがＦであり、ＲｂがＣｌであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４が−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ７がＨである、請求項９に記載の化合物。
  11. ＲａがＦであり、ＲｂがＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４が−ＯＨであり、Ｒ７が、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
    Figure 2015524476
     から選択される、請求項８に記載の化合物。
  12. 式ＩＶａまたはＩＶｂの、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2015524476
  13. ＲａがＣｌであり、ＲｂがＨであるか、またはＲａがＨであり、Ｒｂが、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａがＦであり、ＲｂがＣｌであり、Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ７が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
    Figure 2015524476
     から選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. ＲａがＦであり、ＲｂがＣｌであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ７がＨである、請求項１３に記載の化合物。
  15. ＲａがＦであり、ＲｂがＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ７が、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
    Figure 2015524476
     から選択される、請求項１２に記載の化合物。
  16. 式Ｖの、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2015524476
  17. ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｒ２が、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ３が、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ７がＨである、請求項１６に記載の化合物。
  18. ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３が−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、Ｒ７がＨである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒａが、ＣｌおよびＦから選択され、ＲｂがＨであるか、またはＲａがＨであり、Ｒｂが、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＮから選択されるか、またはＲａがＦであり、ＲｂがＣｌであり、Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）２〜３ＯＲｅ、および−（ＣＨ２）２〜３ＮＲｅＲｅから選択され、Ｒ３が、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ７が、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＲｄ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜４アルキル、−ＣＨＲｃＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ２〜４アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、および
    Figure 2015524476
     から選択される、請求項１６に記載の化合物。
  20. ＲａがＨであり、ＲｂがＣｌであり、Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３もしくは−（ＣＨ２）２ＯＨであり、Ｒ３が−ＯＨもしくは−ＯＣＨ３であり、Ｒ７がＨであるか、またはＲａがＦであり、ＲｂがＣｌであり、Ｒ２がＨもしくは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ３が−ＯＨ、−ＯＣＨ３もしくは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ７がＨである、請求項１９に記載の化合物。
  21. 式ＶＩａまたはＶＩｂの、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2015524476
  22. ＲａがＨまたはＦであり、ＲｂがＣｌであり、Ｒ２がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ３が−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ４が、存在する場合はＨであり、Ｒ７がＨである、請求項２１に記載の化合物。
  23. 式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂの、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2015524476
  24. ＲａがＦであり、ＲｂがＣｌであり、Ｒ２がＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４が、存在する場合はＨであり、Ｒ７がＨである、請求項２３に記載の化合物。
  25. 式ＶＩＩＩの、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2015524476
  26. 式ＩＸの、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2015524476
  27. 薬学的に許容される担体と、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物とを含む薬学的組成物。
  28. アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、請求項２７に記載の薬学的組成物。
  29. 前記治療剤がＡＴ１受容体アンタゴニストである、請求項２８に記載の薬学的組成物。
  30. 療法での使用のための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、請求項３０に記載の化合物。
  32. 高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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