JP2015524476A5 - - Google Patents
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Description
本発明のさらに別の態様は、医薬の製造のための、特に高血圧、心不全、または腎疾患を処置するのに有用な医薬の製造のための、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるNEP酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、リサーチツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示されている。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式Iの化合物:
[式中、
(i)Xは、
であり、
(a)R a およびR b はHであり、R 2 はHであり、R 7 は、−CH 2 CF 2 CH 3 、−CH 2 CF 2 CF 3 、−(CH 2 ) 5 CH 3 、−(CH 2 ) 6 CH 3 、および
から選択されるか、またはR 2 は−C 1〜6 アルキルもしくは−C(O)−C 1〜6 アルキルであり、R 7 はHであるか、または
(b)R a は、−CH 3 、−OCH 3 、およびClから選択され、R b はHであるか、またはR a は、H、−CH 3 、Cl、およびFから選択され、R b はClであるか、またはR a はHであり、R b は、−CH 3 および−CNから選択され、R 2 は、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 7 は、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、または
(c)R a はHであり、R b はFであるか、またはR a はFであり、R b はHであり、R 2 は、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 7 は、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(ii)Xは、
であり、
(a)R a はClであり、R b はHであるか、またはR a はHであり、R b は、Cl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a はFであり、R b はClであり、R 2 は、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 4 は、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、および−C 1〜4 アルキルから選択され、R 7 は、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、または
(b)R a はFであり、R b はHであり、R 2 はHであり、R 4 は−OHであり、R 7 は、
−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(iii)Xは、
であり、
(a)R a はClであり、R b はHであるか、またはR a はHであり、R b は、Cl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a はFであり、R b はClであり、R 2 は、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 7 は、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、または
(b)R a はFであり、R b はHであり、R 2 はHであり、R 7 は、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(iv)Xは、
であり、
(a)R a およびR b はHであり、R 2 は、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 3 は、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、および−C 1〜4 アルキルから選択され、R 7 はHであるか、または
(b)R a は、ClおよびFから選択され、R b はHであるか、またはR a はHであり、R b は、Cl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a はFであり、R b はClであり、R 2 は、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 3 は、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、および−C 1〜4 アルキルから選択され、R 7 は、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(v)Xは、
であり、
R a は、ClおよびFから選択され、R b はHであるか、またはR a はHであり、R b はCl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a はFであり、R b はClであり、R 2 はH、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 3 は−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、および−C 1〜4 アルキルから選択され、R 4 は、H、−C 1〜6 アルキル、およびフェニルから選択され、R 7 は、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(vi)Xは、
であり、
R a は、ClおよびFから選択され、R b はHであるか、またはR a はHであり、R b は、Cl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a はFであり、R b はClであり、R 2 は、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 4 は、H、−C 1〜6 アルキル、およびフェニルから選択され、R 7 は、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(vii)Xは、
であり、
R a は、ClおよびFから選択され、R b はHであるか、またはR a はHであり、R b は、Cl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a はFであり、R b はClであり、R 2 は、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 7 は、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(viii)Xは、
であり、
R a は、ClおよびFから選択され、R b はHであるか、またはR a はHであり、R b は、Cl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a はFであり、R b はClであり、R 2 は、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 7 は、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択され、各R c は、独立して、Hまたは−C 1〜3 アルキルであり、各R d は、独立してH、−CH 3 、−CH(CH 3 ) 2 、フェニル、またはベンジルであり、各R e は、独立して、Hまたは−CH 3 である]または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
式IIaまたはIIbの、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R a およびR b がHであり、R 2 がHであり、R 7 が、−CH 2 CF 2 CH 3 、−CH 2 CF 2 CF 3 、−(CH 2 ) 5 CH 3 、−(CH 2 ) 6 CH 3 、および
から選択されるか、またはR 2 が−C 1〜6 アルキルもしくは−C(O)−C 1〜6 アルキルであり、R 7 がHである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 2 がHであり、R 7 が、−CH 2 CF 2 CH 3 、−CH 2 CF 2 CF 3 、−(CH 2 ) 5 CH 3 、−(CH 2 ) 6 CH 3 、および
から選択されるか、または
R 2 が、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、−C(O)CH 3 、−C(O)CH(CH 3 ) 2 、および−C(O)CH 2 CH(CH 3 ) 2 から選択され、R 7 がHである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
R a が、−CH 3 、−OCH 3 、およびClから選択され、R b がHであるか、またはR a が、H、−CH 3 、Cl、およびFから選択され、R b がClであるか、またはR a がHであり、R b が−CH 3 および−CNから選択され、R 2 が、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 7 が、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択される、項目2に記載の化合物。
(項目6)
R a が、−CH 3 、−OCH 3 、およびClから選択され、R b がHであるか、またはR a が、H、−CH 3 、Cl、およびFから選択され、R b がClであるか、またはR a がHであり、R b が、−CH 3 および−CNから選択され、R 2 が、H、−C 1〜6 アルキル、および−(CH 2 ) 2〜3 OR e から選択され、R e がHまたは−CH 3 であり、R 7 がHである、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R a がHであり、R b がFであるか、またはR a がFであり、R b がHであり、R 2 がH、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 7 が、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択される、項目2に記載の化合物。
(項目8)
式IIIの、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R a がClであり、R b がHであるか、またはR a がHであり、R b がCl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a がFであり、R b がClであり、R 2 が、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 4 が、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、および−C 1〜4 アルキルから選択され、R 7 が、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択される、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R a がFであり、R b がClであり、R 2 がHであり、R 4 が−OCH 3 または−OCH 2 CH 3 であり、R 7 がHである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R a がFであり、R b がHであり、R 2 がHであり、R 4 が−OHであり、R 7 が、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択される、項目8に記載の化合物。
(項目12)
式IVaまたはIVbの、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R a がClであり、R b がHであるか、またはR a がHであり、R b が、Cl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a がFであり、R b がClであり、R 2 が、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 7 が、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択される、項目12に記載の化合物。
(項目14)
R a がFであり、R b がClであり、R 2 がHであり、R 7 がHである、項目13に記載の化合物。
(項目15)
R a がFであり、R b がHであり、R 2 がHであり、R 7 が、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択される、項目12に記載の化合物。
(項目16)
式Vの、項目1に記載の化合物。
(項目17)
R a およびR b がHであり、R 2 が、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 3 が、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、および−C 1〜4 アルキルから選択され、R 7 がHである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R a およびR b がHであり、R 2 が−CH 3 であり、R 3 が−OHまたは−OCH 3 であり、R 7 がHである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R a が、ClおよびFから選択され、R b がHであるか、またはR a がHであり、R b が、Cl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a がFであり、R b がClであり、R 2 が、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 3 が、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、および−C 1〜4 アルキルから選択され、R 7 が、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択される、項目16に記載の化合物。
(項目20)
R a がHであり、R b がClであり、R 2 がH、−CH 3 、−CH 2 CH 3 もしくは−(CH 2 ) 2 OHであり、R 3 が−OHもしくは−OCH 3 であり、R 7 がHであるか、またはR a がFであり、R b がClであり、R 2 がHもしくは−C 1〜6 アルキルであり、R 3 が−OH、−OCH 3 もしくは−C 1〜4 アルキルであり、R 7 がHである、項目19に記載の化合物。
(項目21)
式VIaまたはVIbの、項目1に記載の化合物。
(項目22)
R a がHまたはFであり、R b がClであり、R 2 がHまたは−C 1〜6 アルキルであり、R 3 が−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、または−C 1〜4 アルキルであり、R 4 が、存在する場合はHであり、R 7 がHである、項目21に記載の化合物。
(項目23)
式VIIaまたはVIIbの、項目1に記載の化合物。
(項目24)
R a がFであり、R b がClであり、R 2 がHまたは−C 1〜6 アルキルであり、R 4 が、存在する場合はHであり、R 7 がHである、項目23に記載の化合物。
(項目25)
式VIIIの、項目1に記載の化合物。
(項目26)
式IXの、項目1に記載の化合物。
(項目27)
薬学的に許容される担体と、項目1から26のいずれか一項に記載の化合物とを含む薬学的組成物。
(項目28)
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β 1 −アドレナリン受容体アンタゴニスト、β 2 −アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト/α 1 −受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼN阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−IIワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、AT 1 受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT 1 受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、N−メチルd−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、項目27に記載の薬学的組成物。
(項目29)
前記治療剤がAT 1 受容体アンタゴニストである、項目28に記載の薬学的組成物。
(項目30)
療法での使用のための、項目1から26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、項目30に記載の化合物。
(項目32)
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、項目1から26のいずれか一項に記載の化合物の使用。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式Iの化合物:
[式中、
(i)Xは、
であり、
(a)R a およびR b はHであり、R 2 はHであり、R 7 は、−CH 2 CF 2 CH 3 、−CH 2 CF 2 CF 3 、−(CH 2 ) 5 CH 3 、−(CH 2 ) 6 CH 3 、および
から選択されるか、またはR 2 は−C 1〜6 アルキルもしくは−C(O)−C 1〜6 アルキルであり、R 7 はHであるか、または
(b)R a は、−CH 3 、−OCH 3 、およびClから選択され、R b はHであるか、またはR a は、H、−CH 3 、Cl、およびFから選択され、R b はClであるか、またはR a はHであり、R b は、−CH 3 および−CNから選択され、R 2 は、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 7 は、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、または
(c)R a はHであり、R b はFであるか、またはR a はFであり、R b はHであり、R 2 は、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 7 は、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(ii)Xは、
であり、
(a)R a はClであり、R b はHであるか、またはR a はHであり、R b は、Cl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a はFであり、R b はClであり、R 2 は、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 4 は、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、および−C 1〜4 アルキルから選択され、R 7 は、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、または
(b)R a はFであり、R b はHであり、R 2 はHであり、R 4 は−OHであり、R 7 は、
−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(iii)Xは、
であり、
(a)R a はClであり、R b はHであるか、またはR a はHであり、R b は、Cl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a はFであり、R b はClであり、R 2 は、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 7 は、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、または
(b)R a はFであり、R b はHであり、R 2 はHであり、R 7 は、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(iv)Xは、
であり、
(a)R a およびR b はHであり、R 2 は、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 3 は、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、および−C 1〜4 アルキルから選択され、R 7 はHであるか、または
(b)R a は、ClおよびFから選択され、R b はHであるか、またはR a はHであり、R b は、Cl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a はFであり、R b はClであり、R 2 は、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 3 は、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、および−C 1〜4 アルキルから選択され、R 7 は、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(v)Xは、
であり、
R a は、ClおよびFから選択され、R b はHであるか、またはR a はHであり、R b はCl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a はFであり、R b はClであり、R 2 はH、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 3 は−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、および−C 1〜4 アルキルから選択され、R 4 は、H、−C 1〜6 アルキル、およびフェニルから選択され、R 7 は、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(vi)Xは、
であり、
R a は、ClおよびFから選択され、R b はHであるか、またはR a はHであり、R b は、Cl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a はFであり、R b はClであり、R 2 は、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 4 は、H、−C 1〜6 アルキル、およびフェニルから選択され、R 7 は、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(vii)Xは、
であり、
R a は、ClおよびFから選択され、R b はHであるか、またはR a はHであり、R b は、Cl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a はFであり、R b はClであり、R 2 は、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 7 は、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(viii)Xは、
であり、
R a は、ClおよびFから選択され、R b はHであるか、またはR a はHであり、R b は、Cl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a はFであり、R b はClであり、R 2 は、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 7 は、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択され、各R c は、独立して、Hまたは−C 1〜3 アルキルであり、各R d は、独立してH、−CH 3 、−CH(CH 3 ) 2 、フェニル、またはベンジルであり、各R e は、独立して、Hまたは−CH 3 である]または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
式IIaまたはIIbの、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R a およびR b がHであり、R 2 がHであり、R 7 が、−CH 2 CF 2 CH 3 、−CH 2 CF 2 CF 3 、−(CH 2 ) 5 CH 3 、−(CH 2 ) 6 CH 3 、および
から選択されるか、またはR 2 が−C 1〜6 アルキルもしくは−C(O)−C 1〜6 アルキルであり、R 7 がHである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 2 がHであり、R 7 が、−CH 2 CF 2 CH 3 、−CH 2 CF 2 CF 3 、−(CH 2 ) 5 CH 3 、−(CH 2 ) 6 CH 3 、および
から選択されるか、または
R 2 が、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、−C(O)CH 3 、−C(O)CH(CH 3 ) 2 、および−C(O)CH 2 CH(CH 3 ) 2 から選択され、R 7 がHである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
R a が、−CH 3 、−OCH 3 、およびClから選択され、R b がHであるか、またはR a が、H、−CH 3 、Cl、およびFから選択され、R b がClであるか、またはR a がHであり、R b が−CH 3 および−CNから選択され、R 2 が、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 7 が、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択される、項目2に記載の化合物。
(項目6)
R a が、−CH 3 、−OCH 3 、およびClから選択され、R b がHであるか、またはR a が、H、−CH 3 、Cl、およびFから選択され、R b がClであるか、またはR a がHであり、R b が、−CH 3 および−CNから選択され、R 2 が、H、−C 1〜6 アルキル、および−(CH 2 ) 2〜3 OR e から選択され、R e がHまたは−CH 3 であり、R 7 がHである、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R a がHであり、R b がFであるか、またはR a がFであり、R b がHであり、R 2 がH、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 7 が、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択される、項目2に記載の化合物。
(項目8)
式IIIの、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R a がClであり、R b がHであるか、またはR a がHであり、R b がCl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a がFであり、R b がClであり、R 2 が、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 4 が、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、および−C 1〜4 アルキルから選択され、R 7 が、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択される、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R a がFであり、R b がClであり、R 2 がHであり、R 4 が−OCH 3 または−OCH 2 CH 3 であり、R 7 がHである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R a がFであり、R b がHであり、R 2 がHであり、R 4 が−OHであり、R 7 が、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択される、項目8に記載の化合物。
(項目12)
式IVaまたはIVbの、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R a がClであり、R b がHであるか、またはR a がHであり、R b が、Cl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a がFであり、R b がClであり、R 2 が、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 7 が、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択される、項目12に記載の化合物。
(項目14)
R a がFであり、R b がClであり、R 2 がHであり、R 7 がHである、項目13に記載の化合物。
(項目15)
R a がFであり、R b がHであり、R 2 がHであり、R 7 が、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択される、項目12に記載の化合物。
(項目16)
式Vの、項目1に記載の化合物。
(項目17)
R a およびR b がHであり、R 2 が、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 3 が、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、および−C 1〜4 アルキルから選択され、R 7 がHである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R a およびR b がHであり、R 2 が−CH 3 であり、R 3 が−OHまたは−OCH 3 であり、R 7 がHである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R a が、ClおよびFから選択され、R b がHであるか、またはR a がHであり、R b が、Cl、F、−CH 3 、および−CNから選択されるか、またはR a がFであり、R b がClであり、R 2 が、H、−C 1〜6 アルキル、−(CH 2 ) 2〜3 OR e 、および−(CH 2 ) 2〜3 NR e R e から選択され、R 3 が、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、および−C 1〜4 アルキルから選択され、R 7 が、H、−C 1〜6 アルキル、−[(CH 2 ) 2 O] 1〜3 CH 3 、−CHR c OC(O)−C 1〜4 アルキル、−CH 2 OC(O)CHR d −NH 2 、−CH 2 OC(O)CHR d −NHC(O)O−C 1〜6 アルキル、−CHR c OC(O)O−C 2〜4 アルキル、−CHR c OC(O)O−シクロヘキシル、−CH 2 CH(NH 2 )C(O)OCH 3 、−C 2〜4 アルキレン−N(CH 3 ) 2 、−C 0〜6 アルキレンモルホリニル、および
から選択される、項目16に記載の化合物。
(項目20)
R a がHであり、R b がClであり、R 2 がH、−CH 3 、−CH 2 CH 3 もしくは−(CH 2 ) 2 OHであり、R 3 が−OHもしくは−OCH 3 であり、R 7 がHであるか、またはR a がFであり、R b がClであり、R 2 がHもしくは−C 1〜6 アルキルであり、R 3 が−OH、−OCH 3 もしくは−C 1〜4 アルキルであり、R 7 がHである、項目19に記載の化合物。
(項目21)
式VIaまたはVIbの、項目1に記載の化合物。
(項目22)
R a がHまたはFであり、R b がClであり、R 2 がHまたは−C 1〜6 アルキルであり、R 3 が−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、または−C 1〜4 アルキルであり、R 4 が、存在する場合はHであり、R 7 がHである、項目21に記載の化合物。
(項目23)
式VIIaまたはVIIbの、項目1に記載の化合物。
(項目24)
R a がFであり、R b がClであり、R 2 がHまたは−C 1〜6 アルキルであり、R 4 が、存在する場合はHであり、R 7 がHである、項目23に記載の化合物。
(項目25)
式VIIIの、項目1に記載の化合物。
(項目26)
式IXの、項目1に記載の化合物。
(項目27)
薬学的に許容される担体と、項目1から26のいずれか一項に記載の化合物とを含む薬学的組成物。
(項目28)
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β 1 −アドレナリン受容体アンタゴニスト、β 2 −アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト/α 1 −受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼN阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−IIワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、AT 1 受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT 1 受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、N−メチルd−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、項目27に記載の薬学的組成物。
(項目29)
前記治療剤がAT 1 受容体アンタゴニストである、項目28に記載の薬学的組成物。
(項目30)
療法での使用のための、項目1から26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、項目30に記載の化合物。
(項目32)
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、項目1から26のいずれか一項に記載の化合物の使用。
米国特許公報第2012/0213806号はまた、式I’の化合物(式中、RaはHであり、RbはFである)、(2S,4R)−5−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)アミノ]ペンタン酸、および(式中、RaはFであり、RbはHである)、(2S,4R)−5−(2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)アミノ]ペンタン酸を開示している。したがって、本発明の別の態様は、このような化合物のプロドラッグに関する。したがって、式IIaおよびIIbの化合物の別の実施形態では、RaはHであり、RbはFであるか、またはRaはFであり、RbはHであり、R2は、H、−C1〜6アルキル、−(CH2)2〜3ORe、および−(CH2)2〜3NReReから選択され、R7は、−C1〜6アルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−CH2CH(NH2)C(O)OCH3、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−C0〜6アルキレンモルホリニル、および
ある特定の実施形態では、ACE阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびこれらの組合せから選択される。通常、ACE阻害剤は、一日あたり約1〜150mgを提供するのに十分な量で投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン(ACE/NEP)阻害剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる:AVE−0848((4S,7S,12bR)−7−[3−メチル−2(S)−スルファニルブチルアミド]−6−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド[2,1−a][2]−ベンゾアゼピン−4−カルボン酸);AVE−7688(イレパトリル)およびその親化合物;BMS−182657(2−[2−オキソ−3(S)−[3−フェニル−2(S)−スルファニルプロピオンアミド]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]酢酸);CGS−35601(N−[1−[4−メチル−2(S)−スルファニルペンタンアミド]シクロペンチル−カルボニル]−L−トリプトファン);ファシドトリル;ファシドトリレート;エナラプリラート;ER−32935((3R,6S,9aR)−6−[3(S)−メチル−2(S)−スルファニルペンタンアミド]−5−オキソパーヒドロチアゾロ[3,2−a]アゼピン−3−カルボン酸);ジェムパトリラト;MDL−101264((4S,7S,12bR)−7−[2(S)−(2−モルホリノアセチルチオ)−3−フェニルプロピオンアミド]−6−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−4−カルボン酸);MDL−101287([4S−[4α,7α(R*),12bβ]]−7−[2−(カルボキシメチル)−3−フェニルプロピオンアミド]−6−オキソ−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロピリド[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−4−カルボン酸);オマパトリラト;RB−105(N−[2(S)−(メルカプトメチル)−3(R)−フェニルブチル]−L−アラニン);サムパトリラト;SA−898((2R,4R)−N−[2−(2−ヒドロキシフェニル)−3−(3−メルカプトプロピオニル)チアゾリジン−4−イルカルボニル]−L−フェニルアラニン);Sch−50690(N−[1(S)−カルボキシ−2−[N2−(メタンスルホニル)−L−リシルアミノ]エチル]−L−バリル−L−チロシン);およびこれらの組合せ。1つの特定の実施形態では、ACE/NEP阻害剤は、AVE−7688、エナラプリラート、ファシドトリル、ファシドトリレート、オマパトリラト、サムパトリラト、およびこれらの組合せから選択される。
AcOH(8.6mL)を、粗製の化合物1(6.4g、14mmol、1.0当量)の無水MeCN(90mL)中溶液に窒素下、−5℃で加えた。混合物を−5℃で30分間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(1.3g、34.5mmol、2.5当量)を2時間にわたり少量ずつ加えた。−5℃でもう1時間撹拌後、飽和水性NaClおよび水(30mL)中の1.7MのNaClを加えた。層を分離し、有機層を飽和水性NaCl(2×30mL)および水(2×30mL)で洗浄し、MgSO4下で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成した粗生成物をクロマトグラフィー(5:1ヘプタン:EtOAc)でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物2を得た(1.1g、純度98.4%)。
化合物2(27.5g、58.1mmol)の無水DCM(400mL)中溶液に、窒素下、−5℃でAcOH(38.4g、639.1mmol)を加えた。混合物を−5℃で30分間撹拌した。NaBH4(5.5g、145.2mmol)を30分間にわたり少しずつ加え、生成した溶液を室温で3時間撹拌した。飽和水性NaCl(300mL)を加えて反応をクエンチした。有機層を飽和水性NaCl(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮することによって、粗製の化合物3を得た(22.6g)。LC−MS:478[M+Na]+。
3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボン酸(9mg、32μmol)をHATU(12mg、32μmol)およびDMF(0.2mL)と合わせ、生成した混合物を5分間撹拌した。DIPEA(17μL、96μmol)、ならびにDMF中に事前に溶解した(2S,4R)−4−アミノ−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシメチル−2−メチルペンタン酸(79mg、38μmol)を加え、生成した混合物を15分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をAcOH中に溶解し、分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(2.2mg)。C24H25ClN2O6に対するMS m/z[M+H]+計算値:473.14;測定値:473.2。
6B:(2S,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−4−[(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)アミノ]−2−メトキシメチル−2−メチルペンタン酸
6B:(2S,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−4−[(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)アミノ]−2−メトキシメチル−2−メチルペンタン酸
3−エチルイソオキサゾール−5−カルボン酸(6.0mg、42μmol)を、HATU(16.1mg、42μmol)およびDMF(0.5mL)と合わせ、生成した混合物を10分間撹拌した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1当量)を加え、生成した混合物を1分間撹拌した。次いで、DMF(0.5mL)およびDIPEA(22.2μL、127μmol)中に事前に溶解した化合物1(20mg、51μmol)を加え、生成した混合物を30分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、溶媒の約半分を除去した。AcOHを残渣に加え、この物質を分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(2.5mg)。C27H30ClFN2O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:517.18;測定値:518.2。
5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(10mg、32μmol)を、DMF(0.2mL)中HATU(12mg、32μmol)と合わせ、生成した混合物を5分間撹拌した。DIPEA(17μL、96μmol)、ならびにDMF中に事前に溶解した(2S,4R)−4−アミノ−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシメチル−2−メチルペンタン酸(79mg、38μmol)を加え、生成した混合物を15分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をAcOH中に溶解し、分取HPLCで精製することによって、TFA塩として、表題化合物を得た(1mg)。C25H28ClN3O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:486.17;測定値:486.2。
7B:(2S,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−[(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシメチル−2−メチルペンタン酸
7B:(2S,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−[(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシメチル−2−メチルペンタン酸
5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(8.5mg、55μmol)を、DMF(0.3mL)中HATU(21mg、55μmol)と合わせ、生成した混合物を5分間撹拌した。DIPEA(29μL、164μmol)、ならびにDMF(0.5mL)中に事前に溶解した(2S,4R)−4−アミノ−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシメチル−2−メチルペンタン酸(20mg、55μmol)を加え、生成した混合物を10分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をAcOH中に溶解し、分取HPLCで精製することによって、TFA塩として、表題化合物を得た(2mg)。C25H27ClFN3O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:504.16;測定値:503.9。
7C:(2S,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシメチル−4−[(5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−2−メチルペンタン酸
7C:(2S,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシメチル−4−[(5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−2−メチルペンタン酸
5−アセチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(6.5mg、42μmol)を、HATU(16.1mg、42μmol)およびDMF(0.5mL)と合わせ、生成した混合物を10分間撹拌した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1当量)を加え、生成した混合物を1分間撹拌した。次いで、DMF(0.5mL)およびDIPEA(22.2μL、127μmol)中に事前に溶解した化合物1(20mg、51μmol)を加え、生成した混合物を30分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、溶媒の約半分を除去した。AcOHを残渣に加え、この物質を分取HPLCで精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(3.1mg)。C27H29ClFN3O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:530.18;測定値:531.2。
Claims (33)
- 式Iの化合物:
[式中、
(i)Xは、
であり、
(a)RaおよびRbはHであり、R2はHであり、R7は、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−(CH2)5CH3、−(CH2)6CH3、および
から選択されるか、またはR2は−C1〜6アルキルもしくは−C(O)−C1〜6アルキルであり、R7はHであるか、または
(b)Raは、−CH3、−OCH3、およびClから選択され、RbはHであるか、またはRaは、H、−CH3、Cl、およびFから選択され、RbはClであるか、またはRaはHであり、Rbは、−CH3および−CNから選択され、R2は、H、−C1〜6アルキル、−(CH2)2〜3ORe、および−(CH2)2〜3NReReから選択され、R7は、H、−C1〜6アルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−CH2CH(NH2)C(O)OCH3、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−C0〜6アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、または
(c)RaはHであり、RbはFであるか、またはRaはFであり、RbはHであり、R2は、H、−C1〜6アルキル、−(CH2)2〜3ORe、および−(CH2)2〜3NReReから選択され、R7は、−C1〜6アルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−CH2CH(NH2)C(O)OCH3、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−C0〜6アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(ii)Xは、
であり、
(a)RaはClであり、RbはHであるか、またはRaはHであり、Rbは、Cl、F、−CH3、および−CNから選択されるか、またはRaはFであり、RbはClであり、R2は、H、−C1〜6アルキル、−(CH2)2〜3ORe、および−(CH2)2〜3NReReから選択され、R4は、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、および−C1〜4アルキルから選択され、R7は、H、−C1〜6アルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−CH2CH(NH2)C(O)OCH3、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−C0〜6アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、または
(b)RaはFであり、RbはHであり、R2はHであり、R4は−OHであり、R7は、
−C1〜6アルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−CH2CH(NH2)C(O)OCH3、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−C0〜6アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(iii)Xは、
であり、
(a)RaはClであり、RbはHであるか、またはRaはHであり、Rbは、Cl、F、−CH3、および−CNから選択されるか、またはRaはFであり、RbはClであり、R2は、H、−C1〜6アルキル、−(CH2)2〜3ORe、および−(CH2)2〜3NReReから選択され、R7は、H、−C1〜6アルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−CH2CH(NH2)C(O)OCH3、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−C0〜6アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、または
(b)RaはFであり、RbはHであり、R2はHであり、R7は、−C1〜6アルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−CH2CH(NH2)C(O)OCH3、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−C0〜6アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(iv)Xは、
であり、
(a)RaおよびRbはHであり、R2は、−C1〜6アルキル、−(CH2)2〜3ORe、および−(CH2)2〜3NReReから選択され、R3は、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、および−C1〜4アルキルから選択され、R7はHであるか、または
(b)Raは、ClおよびFから選択され、RbはHであるか、またはRaはHであり、Rbは、Cl、F、−CH3、および−CNから選択されるか、またはRaはFであり、RbはClであり、R2は、H、−C1〜6アルキル、−(CH2)2〜3ORe、および−(CH2)2〜3NReReから選択され、R3は、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、および−C1〜4アルキルから選択され、R7は、H、−C1〜6アルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−CH2CH(NH2)C(O)OCH3、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−C0〜6アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(v)Xは、
であり、
Raは、ClおよびFから選択され、RbはHであるか、またはRaはHであり、RbはCl、F、−CH3、および−CNから選択されるか、またはRaはFであり、RbはClであり、R2はH、−C1〜6アルキル、−(CH2)2〜3ORe、および−(CH2)2〜3NReReから選択され、R3は−OH、−OCH3、−OCH2CH3、および−C1〜4アルキルから選択され、R4は、H、−C1〜6アルキル、およびフェニルから選択され、R7は、H、−C1〜6アルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−CH2CH(NH2)C(O)OCH3、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−C0〜6アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(vi)Xは、
であり、
Raは、ClおよびFから選択され、RbはHであるか、またはRaはHであり、Rbは、Cl、F、−CH3、および−CNから選択されるか、またはRaはFであり、RbはClであり、R2は、H、−C1〜6アルキル、−(CH2)2〜3ORe、および−(CH2)2〜3NReReから選択され、R4は、H、−C1〜6アルキル、およびフェニルから選択され、R7は、H、−C1〜6アルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−CH2CH(NH2)C(O)OCH3、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−C0〜6アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(vii)Xは、
であり、
Raは、ClおよびFから選択され、RbはHであるか、またはRaはHであり、Rbは、Cl、F、−CH3、および−CNから選択されるか、またはRaはFであり、RbはClであり、R2は、H、−C1〜6アルキル、−(CH2)2〜3ORe、および−(CH2)2〜3NReReから選択され、R7は、H、−C1〜6アルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−CH2CH(NH2)C(O)OCH3、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−C0〜6アルキレンモルホリニル、および
から選択されるか、あるいは
(viii)Xは、
であり、
Raは、ClおよびFから選択され、RbはHであるか、またはRaはHであり、Rbは、Cl、F、−CH3、および−CNから選択されるか、またはRaはFであり、RbはClであり、R2は、H、−C1〜6アルキル、−(CH2)2〜3ORe、および−(CH2)2〜3NReReから選択され、R7は、H、−C1〜6アルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−CH2CH(NH2)C(O)OCH3、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−C0〜6アルキレンモルホリニル、および
から選択され、各Rcは、独立して、Hまたは−C1〜3アルキルであり、各Rdは、独立してH、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、またはベンジルであり、各Reは、独立して、Hまたは−CH3である]または薬学的に許容されるその塩。 - 式IIaまたはIIbの、請求項1に記載の化合物。
- RaおよびRbがHであり、R2がHであり、R7が、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−(CH2)5CH3、−(CH2)6CH3、および
から選択されるか、またはR2が−C1〜6アルキルもしくは−C(O)−C1〜6アルキルであり、R7がHである、請求項2に記載の化合物。 - R2がHであり、R7が、−CH2CF2CH3、−CH2CF2CF3、−(CH2)5CH3、−(CH2)6CH3、および
から選択されるか、または
R2が、−CH3、−CH2CH3、−C(O)CH3、−C(O)CH(CH3)2、および−C(O)CH2CH(CH3)2から選択され、R7がHである、請求項3に記載の化合物。 - Raが、−CH3、−OCH3、およびClから選択され、RbがHであるか、またはRaが、H、−CH3、Cl、およびFから選択され、RbがClであるか、またはRaがHであり、Rbが−CH3および−CNから選択され、R2が、H、−C1〜6アルキル、−(CH2)2〜3OReおよび−(CH2)2〜3NReReから選択され、R7が、H、−C1〜6アルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−CH2CH(NH2)C(O)OCH3、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−C0〜6アルキレンモルホリニル、および
から選択される、請求項2に記載の化合物。 - Raが、−CH3、−OCH3、およびClから選択され、RbがHであるか、またはRaが、H、−CH3、Cl、およびFから選択され、RbがClであるか、またはRaがHであり、Rbが、−CH3および−CNから選択され、R2が、H、−C1〜6アルキル、および−(CH2)2〜3OReから選択され、ReがHまたは−CH3であり、R7がHである、請求項5に記載の化合物。
- RaがHであり、RbがFであるか、またはRaがFであり、RbがHであり、R2がH、−C1〜6アルキル、−(CH2)2〜3ORe、および−(CH2)2〜3NReReから選択され、R7が、−C1〜6アルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−CH2CH(NH2)C(O)OCH3、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−C0〜6アルキレンモルホリニル、および
から選択される、請求項2に記載の化合物。 - 式IIIの、請求項1に記載の化合物。
- RaがClであり、RbがHであるか、またはRaがHであり、RbがCl、F、−CH3、および−CNから選択されるか、またはRaがFであり、RbがClであり、R2が、H、−C1〜6アルキル、−(CH2)2〜3ORe、および−(CH2)2〜3NReReから選択され、R4が、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、および−C1〜4アルキルから選択され、R7が、H、−C1〜6アルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−CH2CH(NH2)C(O)OCH3、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−C0〜6アルキレンモルホリニル、および
から選択される、請求項8に記載の化合物。 - RaがFであり、RbがClであり、R2がHであり、R4が−OCH3または−OCH2CH3であり、R7がHである、請求項9に記載の化合物。
- RaがFであり、RbがHであり、R2がHであり、R4が−OHであり、R7が、−C1〜6アルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−CH2CH(NH2)C(O)OCH3、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−C0〜6アルキレンモルホリニル、および
から選択される、請求項8に記載の化合物。 - 式IVaまたはIVbの、請求項1に記載の化合物。
- RaがClであり、RbがHであるか、またはRaがHであり、Rbが、Cl、F、−CH3、および−CNから選択されるか、またはRaがFであり、RbがClであり、R2が、H、−C1〜6アルキル、−(CH2)2〜3ORe、および−(CH2)2〜3NReReから選択され、R7が、H、−C1〜6アルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−CH2CH(NH2)C(O)OCH3、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−C0〜6アルキレンモルホリニル、および
から選択される、請求項12に記載の化合物。 - RaがFであり、RbがClであり、R2がHであり、R7がHである、請求項13に記載の化合物。
- RaがFであり、RbがHであり、R2がHであり、R7が、−C1〜6アルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−CH2CH(NH2)C(O)OCH3、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−C0〜6アルキレンモルホリニル、および
から選択される、請求項12に記載の化合物。 - 式Vの、請求項1に記載の化合物。
- RaおよびRbがHであり、R2が、−C1〜6アルキル、−(CH2)2〜3ORe、および−(CH2)2〜3NReReから選択され、R3が、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、および−C1〜4アルキルから選択され、R7がHである、請求項16に記載の化合物。
- RaおよびRbがHであり、R2が−CH3であり、R3が−OHまたは−OCH3であり、R7がHである、請求項17に記載の化合物。
- Raが、ClおよびFから選択され、RbがHであるか、またはRaがHであり、Rbが、Cl、F、−CH3、および−CNから選択されるか、またはRaがFであり、RbがClであり、R2が、H、−C1〜6アルキル、−(CH2)2〜3ORe、および−(CH2)2〜3NReReから選択され、R3が、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、および−C1〜4アルキルから選択され、R7が、H、−C1〜6アルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−CHRcOC(O)−C1〜4アルキル、−CH2OC(O)CHRd−NH2、−CH2OC(O)CHRd−NHC(O)O−C1〜6アルキル、−CHRcOC(O)O−C2〜4アルキル、−CHRcOC(O)O−シクロヘキシル、−CH2CH(NH2)C(O)OCH3、−C2〜4アルキレン−N(CH3)2、−C0〜6アルキレンモルホリニル、および
から選択される、請求項16に記載の化合物。 - RaがHであり、RbがClであり、R2がH、−CH3、−CH2CH3もしくは−(CH2)2OHであり、R3が−OHもしくは−OCH3であり、R7がHであるか、またはRaがFであり、RbがClであり、R2がHもしくは−C1〜6アルキルであり、R3が−OH、−OCH3もしくは−C1〜4アルキルであり、R7がHである、請求項19に記載の化合物。
- 式VIaまたはVIbの、請求項1に記載の化合物。
- RaがHまたはFであり、RbがClであり、R2がHまたは−C1〜6アルキルであり、R3が−OCH3、−OCH2CH3、または−C1〜4アルキルであり、R4が、存在する場合はHであり、R7がHである、請求項21に記載の化合物。
- 式VIIaまたはVIIbの、請求項1に記載の化合物。
- RaがFであり、RbがClであり、R2がHまたは−C1〜6アルキルであり、R4が、存在する場合はHであり、R7がHである、請求項23に記載の化合物。
- 式VIIIの、請求項1に記載の化合物。
- 式IXの、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体と、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物とを含む薬学的組成物。
- アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼN阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−IIワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、AT1受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、N−メチルd−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、請求項27に記載の薬学的組成物。
- 前記治療剤がAT1受容体アンタゴニストである、請求項28に記載の薬学的組成物。
- 療法での使用のための、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
- 高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、請求項30に記載の化合物。
- 高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 式:
(2S,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−エトキシメチル−4−[(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)アミノ]−2−メチルペンタン酸またはその薬学的に許容される塩。
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