CN107903191A - 2‑NH‑Boc‑3‑(3`,4`‑二甲基‑[1,1`‑联苯]‑4)丙酸的制法 - Google Patents

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苏文崎
陈德安
马建义
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Abstract

本发明涉及2‑NH‑Boc‑3‑(3',4'‑二甲基‑[1,1'‑联苯]‑4)丙酸的制法。主要解决目前缺少工业化制备2‑NH‑Boc‑3‑(3',4'‑二甲基‑[1,1'‑联苯]‑4)丙酸的技术问题。本发明方法分为2步：第一步，2‑氨基‑3‑(4‑溴苯基)丙酸和氢氧化钠溶于水中，低温加入Boc2O的四氢呋喃溶液室温反应生成3‑(4‑溴苯基)‑2‑NH‑Boc‑丙酸；第二步，3‑(4‑溴苯基)‑2‑NH‑Boc‑丙酸，(3,4‑二苯基)硼酸和碳酸钾溶解于水和二氧六环，室温下加入Pd(dppf)Cl2回流搅拌反应生成2‑NH‑Boc‑3‑(3',4'‑二甲基‑[1,1'‑联苯]‑4)丙酸。

Description

2-NH-Boc-3-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4)丙酸的制法
技术领域
本发明涉及由2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸合成2-NH-Boc-3-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4)丙酸的方法。
背景技术
2-NH-Boc-3-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4)丙酸是一种不对称的联苯氨基酸化合物，我国慢性病毒性肝炎人数居世界首位，最新的药理活性试验表明，具有联苯结构单元的化合物对肝癌的标记物甲胎蛋白（AFP）及人免疫病毒（HIV）有一定作用，其中，不对称的联苯化合物由于其在体内吸收度高、水溶性好，优势明显。合成联苯化合物，尤其是不对称的联苯化合物，对于寻找新的、疗效更好的治肝炎药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种由2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸合成2-NH-Boc-3-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4)丙酸的方法。主要解决目前缺少工业化制备2-NH-Boc-3-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4)丙酸的技术问题。本发明的技术方案：2-NH-Boc-3-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4)丙酸的制法，包括以下步骤：
步骤一：
将2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸和氢氧化钠溶于水中，低温加入Boc2O的四氢呋喃溶液，升至室温并搅拌反应，反应液先经乙酸乙酯洗涤，水相用柠檬酸调至pH=4, 再经乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得到中间体3-(4-溴苯基)-2- NH-Boc-丙酸；
步骤二：
将3-(4-溴苯基)-2- NH-Boc-丙酸，(3,4-二苯基)硼酸和碳酸钾溶解于水和二氧六环，室温下加入Pd(dppf)Cl2, 氮气氛围下回流搅拌反应生成2-NH-Boc-3-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4)丙酸。
步骤一所述低温为0℃；反应时间8-12小时；所述2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸、Boc2O与氢氧化钠的摩尔比为1:（1~1.5）:3；步骤二反应温度为25℃~100℃；反应时间4-6小时；3-(4-溴苯基)-2- NH-Boc-丙酸与(3,4-二苯基)硼酸、碳酸钾、Pd(dppf)Cl2的摩尔比为：1:1.5:3:0.05。
本发明的有益效果是：路线短，成本低，纯化简单，是一种高效、节能的合成2-NH-Boc-3-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4)丙酸的方法。
具体实施方式
实施例1，2-NH-Boc-3-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4)丙酸的制法，包括以下步骤：
步骤一：
将2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸和氢氧化钠溶于水中，0℃下加入Boc2O的四氢呋喃溶液，升至室温25℃并搅拌10小时，反应液先经乙酸乙酯洗涤，水相用柠檬酸调至pH=4, 再经乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得到中间体3-(4-溴苯基)-2- NH-Boc-丙酸；
步骤二：
将3-(4-溴苯基)-2- NH-Boc-丙酸，(3,4-二苯基)硼酸和碳酸钾溶解于水和二氧六环，室温25℃下加入Pd(dppf)Cl2, 氮气氛围下升温至100℃，搅拌5小时，反应生成2-NH-Boc-3-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4)丙酸。 MS:(M+H) +, 270.2; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.6-6.9 (m,7H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.12-2.87 (m, 2H), 2.23 (s, 6H),1.32 (s, 9H)。
实施例2，步骤一反应时间为8小时；步骤2反应时间为6小时；其余同实施例1。
实施例3，步骤一反应时间为12小时；步骤2反应时间为4小时；其余同实施例1。

Claims (6)

1.2-NH-Boc-3-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4)丙酸的制法，其特征是：包含以下步骤：
步骤一：
将2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸和氢氧化钠溶于水中，低温加入Boc2O反应得到中间体3-(4-溴苯基)-2- NH-Boc-丙酸，化学反应式如下：
；
步骤二：
将3-(4-溴苯基)-2- NH-Boc-丙酸，(3,4-二苯基)硼酸和碳酸钾溶解于水和二氧六环，室温下加入Pd(dppf)Cl2，氮气氛围下回流搅拌反应生成2-NH-Boc-3-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4)丙酸；化学反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的2-NH-Boc-3-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4)丙酸的制法，其特征是，步骤一所述低温为0℃。
3.根据权利要求1所述的2-NH-Boc-3-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4)丙酸的制法，其特征是，所述2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸，Boc2O与氢氧化钠的摩尔比为1:（1~1.5）:3。
4.根据权利要求1所述的2-NH-Boc-3-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4)丙酸的制法，其特征是，合成中间体3-(4-溴苯基)-2- NH-Boc-丙酸的反应温度为0~25℃；反应时间为8-12小时。
5.根据权利要求1所述的2-NH-Boc-3-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4)丙酸的制法，其特征是，所述3-(4-溴苯基)-2- NH-Boc-丙酸与(3,4-二苯基)硼酸、碳酸钾、Pd(dppf)Cl2的摩尔比为：1:1.5:3:0.05。
6.根据权利要求1所述的由2-NH-Boc-3-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4)丙酸的制法，其特征是，合成2-NH-Boc-3-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4)丙酸的反应温度为25℃~100℃；反应时间4-6小时。
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CN104520277A (zh) * 2012-08-08 2015-04-15 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
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