CN103864630B - (s)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的合成方法 - Google Patents

(s)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了钆塞酸二钠关键前体—(S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的合成方法。以O-乙基-N-Boc-L-酪氨酸乙酯（化合物1）为原料，经红铝还原后得到O-乙基-N-Boc-L-酪氨醛（化合物2），然后再与N-Boc-1，2-乙二胺在三乙酰氧基硼氢化钠的催化下胺化还原，得到1,5-Boc双保护的(S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺（化合物3），最后再以浓盐酸或氯化氢气体脱去Boc保护基得到(S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐（化合物4）。本发明提出的合成路线步骤新颖简洁，无需昂贵和危险的特殊试剂，反应温和，产物易于纯化，后处理方便，适于工业化生产。

Description

(S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及成人肝脏T1磁共振造影剂钆塞酸二钠关键前体—(S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的合成方法。
背景技术
钆造影剂钆塞酸二钠 (gadoxetate disodium；商品名：Eovist) 由德国拜耳公司开发，于2008年7月3日获得美国食品药品管理局( FDA) 批准上市，该药为近十年来首个在美国获得认可的器官特异性核磁共振造影剂，其主要用于成人肝脏T1 磁共振造影，对确诊或疑似患有肝病的患者进行检测（李珊蓉、孙铁民等，中国药物化学杂志，2008，18: 478）。
该诊断试剂的合成方法如图1所示：由前体—(S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺开始，经5个溴乙酸丁酯取代后，水解与酸化得到(S)-1-(4-乙氧基苄基)钆塞酸，最后在氢氧化钠溶液中与三氧化二钆进行螯合，即得到目标产物—钆塞酸二钠（Inorg Chem，1999，38:1134-1144）。  
该诊断试剂合成的最大难点不是如图1所示的两步工艺，而是其前体化合物—(S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺的合成，文献报道的(S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺的合成路线如图2所示。
方法1：R1=Cbz-NH，R2=H (a)H2、Pd-C，15atm，rt； (b)B2H6∕THF，80℃，32h。
方法2：R1=Boc-NH，Cbz-NH，R2=H (a)CF3COOH∕CH2Cl2，rt，1h； (b)LiAlH4∕THF，50℃，3h。
    方法3如图3所示。
方法1(Inorg Chem，1999，38:1134-1144）中酰胺还原步骤所用的乙硼烷，易燃易爆毒性大，危险系数高且反应时间长，导致设备功效大大降低，在实际生产中有很多弊端。
方法2 (专利CN101007775A， 2007-08-01）采用四氢铝锂还原，反应条件严格，危险性较高。因此，此工艺也不是理想的工业化生产方法。
方法3(Inorg Chem， 1999，38: 1134-1144）采用钯炭催化下加氢脱保护基，设备要求高，安全性不易保证；所用甲磺酰氯有剧毒，环保压力较大； 另外，合成步骤较繁琐。总体看，该工艺也不是最佳的生产工艺。
综上所述，以上各反应工艺均存在各种问题和缺陷，需要改进。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的不足，提供一种（S）-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的合成方法。本发明提出的合成路线步骤新颖简洁，无需昂贵和危险的特殊试剂，反应温和，产物易于纯化，后处理方便，适于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种(S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的合成方法，以化合物1：                                                为原料，加入红铝试剂，制得化合物2：；然后再加入 N -Boc-1,2-乙二胺，制得化合物3：；最后将化合物3溶于无水甲醇中，加入氯化氢或浓盐酸，制得(S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐：，其合成路线如图4所示。
所述的红铝试剂为红铝与吗啉配位形成的试剂（synthesis communications，1976,8: 526-527)。
化合物1的合成是以 N -Boc-L-酪氨酸甲酯为原料，在碳酸钾存在下以DMF为溶剂经碘乙烷烷基取代后，形成酚乙醚（化合物1），收率97%。(J.Org.Chem，1981,46: 1944-1946)。
化合物2的合成方法为：1当量化合物1与2 ~ 10当量红铝试剂，在N2保护下，-55 ~ -40 ℃ 温度下反应1 h ~ 3 h，制得化合物2：；收率为52% - 78%。
红铝试剂用量为6当量、反应温度为 -55 ℃、反应时间为2 h时，收率较佳。
化合物3的合成方法为：1当量的化合物2、1 ~ 1.5当量的 N -Boc-1,2-乙二胺，在N2的保护下，加入1 ~ 4当量的三乙酰氧基硼氢化钠，催化反应2 ~ 6 h，制得化合物3：；收率为84% ~ 92%。
N -Boc-1,2-乙二胺用量为1.1当量，三乙酰氧基硼氢化钠的用量为2当量，反应时间为4 h，收率较佳。
化合物4的合成方法为：将化合物3溶于无水甲醇中，加入6 ~ 8当量氯化氢或浓盐酸，常温搅拌 6 ~7h后，除去氯化氢和甲醇，制得化合物4：；产率为99%。
本发明的有益效果在于：
本发明提出的合成路线步骤新颖简洁，无需昂贵和危险的特殊试剂，反应温和，产物易于纯化，收率高，后处理方便，适于工业化生产。
附图说明
图1 钆塞酸二钠的合成路线；
图2 (S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5-二胺的合成路线；
图3 (S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5-二胺的合成路线；
图4 (S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5-二胺三盐酸盐的合成路线。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于下列实施例。
实施例1
    取 100 mL 两口反应烧瓶，N2保护下依次加入化合物1（R)-2-(叔丁氧基羰基)氨基)-3- (4 -乙氧基苯基)丙酸甲酯3.00 g（9.27 mmol）、20 mL无水甲苯，置入-40 ℃冷阱下搅拌待用；取另一只100 mL cock反应瓶，N2 保护下加入70wt%红铝的甲苯溶液（二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠5.35 g（18.5 mmol）），然后在冰浴（0 ℃）下滴加吗啉（1.78 g，20.4 mmol），滴加完成后继续搅拌 2 h；接着将此红铝溶液缓慢滴加至第一个反应瓶中，N2保护下，-40 ℃反应 3 h。反应完成后加NaSO4·10H2O（5.09 g，18.5 mmol）淬灭反应，然后加入20 mL乙酸乙酯稀释，抽滤后旋蒸浓缩，经柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 10 :1）得白色固体1.39 g，即化合物2：；产率52%。MS (ESI+):m/z: 316.2 [M+Na]+。1H NMR (400M Hz，CDCl3)δ: 9.63 (S， 1H， CHO)， 7.26~7.18 (m， 2H， Aromatic H)， 6.85~ 6.80 (m， 2H， Aromatic H)， 4.62~4.59 (m， 1H， CH)， 4.21(q， J =7.0H z， 2H， CH2CH3)， 4.11~4.09(m， 1H， NH)， 3.72~3.68(m， 2H， CH2)， 1.43~ 1.36 (m， 12H， CH3)。Infrared spectrum (KBr， cm -1 ) :3382; 2982; 2921; 2888; 1744; 1711; 1609; 1507; 1437; 1364; 1298; 1241; 1225; 1176; 1119; 1045; 1017; 980; 837。
取100 mL两口反应烧瓶，N2保护下加入化合物1（O-乙基-N-Boc-L-酪氨醛，0.5 g，1.70 mmol)、 N -Boc-1，2-乙二胺，0.28 g（1.70 mmol），然后快速加入20 mL 1，2-二氯乙烷搅拌溶解；随后分批缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.72 g，3.40 mmol），保持加入时间为0.5 h，加料完毕后，室温下继续搅拌2 h。反应完成后，加入20 mL二氯甲烷稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水、蒸馏水各30 mL，充分洗涤反应液。取有机相，用无水NaSO4干燥，真空下旋蒸，最后柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 8 :1）得到淡黄色油状物质0.40 g，即化合物3：，产率为84%。MS(ESI)m/z: 457 [M+Na]+。1H NMR (500 MHz， CDCl3)δ:7.26~7.18 (m， 2H， Aromatic H)， 6.85~6.80 (m， 2H， Aromatic H)， 4.26 (s， 1H， NH)， 4.03 (q， J = 7.0 Hz， 2H， CH2CH3)， 4.02~ 3.97 (m， 1H， CH)， 3.72 (d， J = 6.5Hz， 2H， CH3)， 3.72~3.68 (m， 2H， CH2)， 2.89 ~2.87 (m， 2H， CH2)， 2.67~2.65 (m， 2H， CH2)， 1.43~1.36 (m， 21H， CH3)。Infrared spectrum (KBr， cm-1): 3350; 2982; 2933; 1703; 1515; 1454; 1372; 1249; 1372; 1249; 1176; 1053; 927; 804; 780。
取 50 mL两口反应烧瓶，在N2保护下，加入化合物3（ N，N -二-Boc-S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺，0.40 g（0.90 m mol）)，然后加入20 mL无水甲醇搅拌溶解，取20 mL浓硫酸缓慢滴入10 g NaCl固体中制备氯化氢，同时通入两口反应瓶中，控制滴加速度使氯化氢通入时间为0.5 h，然后常温下继续搅拌6 h。反应完成后，真空下旋蒸，得到淡黄色粉末状固体0.34 g，即化合物4，产率为99%。MS(ESI)m/e: 389.5[M+H]+。MS(ESI)m/e: 389.5[M+H]+。1H NMR(500 MHz， DMSO) δ: 9.03~8.17 (m， 5H， HCl)， 7.25(d， J=8.4Hz， 2H， Aromatic H)， 6.89(d， J=8.4 Hz， 2H， Aromatic H)， 4.12(dd， J=14， 7 Hz， 1H， NH) ， 4.02(q， J=7.0 Hz， 2H， CH2 CH3) ， 3.99(d， J=7.0 Hz， 1H， CH)， 3.85~3.70 (m， 2H， CH2)， 3.62~3.35(m， 6H， CH2)， 1.31 (t， J=6.9 Hz， 3H， CH2CH3). 13C NMR (DMSOd6)δ: 157.57 (s); 130.44 (d); 126.79 (s); 114.50 (d); 62.84 (t); 49.41 (d); 47.83 (t); 44.26 (t); 35.14 (t); 34. 93 (t); 14.59 (q)。Infrared spectrum (KBr， cm-1): 3430; 2200-3300 broad; 1630; 1580; 1530;1480; 1460; 1440; 1395; 1305; 1250; 1180; 1130; 1050; 980; 920; 810。
实施例2
取 100 mL 两口反应烧瓶，N2保护下依次加入化合物1（R)-2-(叔丁氧基羰基)氨基)-3- (4 -乙氧基苯基)丙酸甲酯，3.00 g（9.27 mmol）、20 mL无水甲苯，置入 -40 ℃冷阱下搅拌待用；取另一只100 mL cock反应瓶，N2 保护下加入 70%红铝的甲苯溶液（二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠，16.1 g，55.5 mmol），然后在冰浴（0 ℃）下滴加吗啉（5.34 g，61.2 mmol），滴加完成后继续搅拌 2 h；接着将此红铝溶液缓慢滴加至第一个反应瓶中，N2保护下，-40 ℃反应 3 h。反应完成后加NaSO4·10H2O（15.3 g ，55.5 mmol）淬灭反应，然后加入20 mL乙酸乙酯稀释，抽滤后旋蒸浓缩，经柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 10 :1）得白色固体1.71 g，即化合物2，产率64%。
取100 mL两口反应烧瓶，N2保护下加入化合物2（O-乙基-N-Boc-L-酪氨醛，0.5 g， 1.70 mmol)、 N -Boc-1,2-乙二胺0.31 g（1.87 mmol），然后快速加入20 mL 1，2-二氯乙烷搅拌溶解；随后分批缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.72 g， 3.40 mmol），保持加入时间为0.5 h，加料完毕后室温下继续搅拌2 h。反应完成后，加入20 mL二氯甲烷稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水、蒸馏水各30 mL，充分洗涤反应液。取有机相，用无水NaSO4干燥，真空下旋蒸，最后柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 8 :1）得到淡黄色油状物质0.42 g，即化合物3，产率为89%。
取 50 mL两口反应烧瓶，在N2保护下，加入化合物3（ N，N -二-BocS-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5-二胺，0.40 g（0.90 m mol）)，然后加入20 mL无水甲醇搅拌溶解，取20 mL浓硫酸缓慢滴入10 g NaCl固体中制备氯化氢，同时通入两口反应瓶中，控制滴加速度使氯化氢通入时间为0.5 h，然后常温下继续搅拌6 h。反应完成后，真空下旋蒸，得到淡黄色粉末状固体0.34 g，即化合物4，产率为99%。
实施例3
取 100 mL 两口反应烧瓶，N2保护下依次加入化合物1（R)-2-(叔丁氧基羰基)氨基)-3- (4 -乙氧基苯基)丙酸甲酯，3.00 g（9.27 mmol）、20 mL无水甲苯，置入 -40 ℃冷阱下搅拌待用；取另一只100 mL cock反应瓶，N2 保护下加入 70%红铝的甲苯溶液（二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠，16.1 g，55.5 mmol），然后在冰浴（0 ℃）下滴加吗啉（5.34 g，61.2 mmol），滴加完成后继续搅拌 2 h；接着将此红铝溶液缓慢滴加至第一个反应瓶中，N2保护下，-55 ℃反应 2 h。反应完成后加NaSO4·10H2O（15.3 g ，55.5 mmol）淬灭反应，然后加入20 mL乙酸乙酯稀释，抽滤后旋蒸浓缩，经柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 10 :1）得白色固体2.08 g，即化合物2，产率78%。
取100 mL两口反应烧瓶，N2保护下加入化合物2 O-乙基-N-Boc-L-酪氨醛0.5 g（1.70 mmol）、 N -Boc-1，2-乙二胺0.42 g（2.55 mmol），然后快速加入20 mL 1，2-二氯乙烷搅拌溶解；随后分批缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠（1.44 g， 6.80 mmol），保持加入时间为0.5 h，加料完毕后室温下继续搅拌2 h。反应完成后，加入20 mL二氯甲烷稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水、蒸馏水各30 mL，充分洗涤反应液。取有机相，用无水NaSO4干燥，真空下旋蒸，最后柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 8 :1）得到淡黄色油状物质0.42 g，即得化合物3，产率为90%。
取 50 mL两口反应烧瓶，在N2保护下，加入化合物3（ N，N -二-Boc-S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5-二胺，0.40 g（0.90 m mol）)，然后加入20 mL无水甲醇搅拌溶解，取20 mL浓硫酸缓慢滴入10 g NaCl固体中制备氯化氢，同时通入两口反应瓶中，控制滴加速度使氯化氢通入时间为0.5 h，然后常温下继续搅拌6 h。反应完成后，真空下旋蒸，得到淡黄色粉末状固体0.34 g，即化合物4，产率为99%。
实施例4
取 100 mL 两口反应烧瓶，N2保护下依次加入化合物1（R)-2-(叔丁氧基羰基)氨基)-3- (4 -乙氧基苯基)丙酸甲酯，3.00 g（9.27 mmol）、20 mL无水甲苯，置入 -40 ℃冷阱下搅拌待用；取另一只100 mL cock反应瓶，N2 保护下加入70wt%红铝的甲苯溶液（二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠，26.8 g，92.7 mmol），然后在冰浴（0 ℃）下滴加吗啉（8.90 g，101 mmol），滴加完成后继续搅拌 2 h；接着将此红铝溶液缓慢滴加至第一个反应瓶中，N2保护下，-55 ℃反应 3 h。反应完成后加NaSO4·10H2O（25.5g ，92.5 mmol）淬灭反应，然后加入20 mL乙酸乙酯稀释，抽滤后旋蒸浓缩，经柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 10 :1）得白色固体2.03 g，即得化合物2，产率76%。
取100 ml两口反应烧瓶，N2保护下加入化合物2（O-乙基-N-Boc-L-酪氨醛，0.5 g， 1.70 mmol)、 N -Boc-1，2-乙二胺，0.31 g，1.87 mmol，然后快速加入20 ml 1，2-二氯乙烷搅拌溶解；随后分批缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.72 g， 3.40 mmol），保持加入时间为0.5 h，加料完毕后室温下继续搅拌4 h。反应完成后，加入20 mL二氯甲烷稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水、蒸馏水各30 mL，充分洗涤反应液。取有机相，用无水NaSO4干燥，真空下旋蒸，最后柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 8 :1）得到淡黄色油状物质0.44 g，即得化合物3，产率为 92%。
取 50 mL两口反应烧瓶，在N2保护下，加入化合物3（ N，N -二-Boc-S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5-二胺，0.40 g（0.90 m mol）)，然后加入20 mL无水甲醇搅拌溶解，取20 mL浓硫酸缓慢滴入10 g NaCl固体中制备氯化氢，同时通入两口反应瓶中，控制滴加速度使氯化氢通入时间为0.5 h，然后常温下继续搅拌6 h。反应完成后，真空下旋蒸，得到淡黄色粉末状固体0.34 g，即化合物4，产率为99%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (7)

1.一种(S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的合成方法，其特征在于：以化合物1：                                                为原料，加入红铝试剂，制得化合物2：；然后再加入 N -Boc-1,2-乙二胺，在三乙酰氧基硼氢化钠存在条件下，制得化合物3：；最后将化合物3溶于无水甲醇中，加入氯化氢或浓盐酸，制得(S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐：。
2.根据权利要求1所述的(S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述的红铝试剂为红铝与吗啉配位形成的试剂。
3.根据权利要求1所述的(S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的合成方法，其特征在于：化合物2的合成方法为：1当量化合物1与2 ~ 10当量红铝试剂，在N2保护下，-55 ~ -40 ℃ 温度下反应1 h ~ 3 h，制得化合物2：。
4.根据权利要求3所述的(S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的合成方法，其特征在于：化合物2的合成条件为：红铝试剂用量为6当量、反应温度为 -55 ℃、反应时间为2 h。
5.根据权利要求1所述的(S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的合成方法，其特征在于：化合物3的合成方法为：1当量的化合物2、1 ~ 1.5当量的 N -Boc-1,2-乙二胺，在N2的保护下，加入1 ~ 4当量的三乙酰氧基硼氢化钠，催化反应2 ~ 6 h，制得化合物3：。
6.根据权利要求5所述的(S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的合成方法，其特征在于：化合物3的合成条件为： N -Boc-1，2-乙二胺用量为1.1当量，三乙酰氧基硼氢化钠的用量为2当量、反应时间为4 h。
7.根据权利要求1所述的(S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的合成方法，其特征在于：化合物4的合成方法为：将化合物3溶于无水甲醇中，加入6 ~ 8当量氯化氢或浓盐酸，常温搅拌 6 ~7 h后，除去氯化氢和甲醇，制得化合物4：。
CN201410107368.8A 2014-03-21 2014-03-21 (s)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的合成方法 Expired - Fee Related CN103864630B (zh)

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