CN106187788A

CN106187788A - 盐酸托莫西汀的一种制备方法

Info

Publication number: CN106187788A
Application number: CN201610607006.4A
Authority: CN
Inventors: 王娟; 李铁; 赵国磊
Original assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Priority date: 2016-07-29
Filing date: 2016-07-29
Publication date: 2016-12-07

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及了治疗注意缺陷多动症药物盐酸托莫西汀的制备方法。本发明采用市售易得的中间体3‑甲氨基‑1‑苯丙酮盐酸盐为原料，经过还原、解盐、拆分、取代、成盐制备盐酸托莫西汀。本发明所涉及的制备工艺简单稳定、操作简便、收率较高、适合工业化生产，能够为药物的研发提供充足的原料药。

Description

盐酸托莫西汀的一种制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及了治疗多动症药物——盐酸托莫西汀工艺研究与开发技术。

背景技术

盐酸托莫西汀(atomoxetine hydrochloride )，化学名：(R)-N-甲基-3-(2 -甲苯氧基)-3-苯基-1-丙胺盐酸盐，由美国礼来制药公司研发并于2002年11月获得美国FDA批准，用于儿童和青少年的注意缺陷多动障碍(ADHD )，盐酸托莫西汀是突触前去甲肾上腺素转运蛋白的选择性抑制剂，它能延长在突触裂隙释放的去甲肾上腺素的活性，盐酸托莫西汀作为第一个大量试验确认有效的ADHD特异性治疗用非兴奋药物使其具有很大的市场前景。其结构式如下所示：

发明内容

本发明公开了一种治疗注意缺陷多动症药物盐酸托莫西汀的制备工艺，其具体合成路线如下：

化合物I经还原得到化合物II，还原剂可选硼氢化钾，硼氢化钠，氢化锂铝；反应溶剂可选四氢呋喃、甲醇、DMF、乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚中的一种或任意两种混合物，其中优选四氢呋喃；化合物I与还原剂的投料比为1:1:~1：3；反应温度25~80℃。

化合物II经解盐、拆分得到化合物III：

(1) 在去酸剂存在下，经萃取化合物II解盐，所用反应溶剂为水和有机溶剂的混合物，其中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮中的一种或几种的混合物，优选丙酮；所使用的去酸剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾，优选碳酸氢钠；反应在常温常压下进行；各物料投料比为化合物II: 去酸剂= 1: 1~1:1.5；

(2)解盐后拆分所使用的手性酸有L-(+)-酒石酸、L-(+)-扁桃酸、L-(+)-樟脑磺酸、L-(+)-樟脑酸及L-(+)-苯甲酰酒石酸，其中优选L-(+)-扁桃酸；反应溶剂选自四氢呋喃、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或任意两种的混合物，优选二氯甲烷；反应在常温常压下进行；各物料比例为化合物II: 溶剂(质量体积比) = 1: 10~1:30。

化合物III经取代、成盐得到化合物IV：

(1)化合物III和邻卤甲苯进行取代反应:无机碱选用碳酸钾或者碳酸钠，反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇、DMF、乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或任意两种混合物，其中优选乙酸乙酯；投料比为化合物III：C₇H₇X:无机碱的摩尔比为1:1: 0.5~1:2.5: 2。反应温度为70℃~80℃；

(2)成盐制备化合物IV：反应溶剂为丙酮、异丙醇或四氢呋喃中的一种，其中优选四氢呋喃，各物料比例为化合物III:盐酸:反应溶剂= 1: 1:10~1:1.5: 30，反应温度为25~80℃。

本发明所涉及的原料(化合物I)与试剂均市售易得。

本发明公开了一种盐酸托莫西汀的制备方法，其有益效果在于操作步骤短、各工序反应温和、不使用价格昂贵的催化剂、操作简单、生产成本低、适合工业化生产。

具体实施实例

以下结合实例对本发明进行更详细的描述，但不作为对本发明的限制。

实施例1：化合物II的合成

向三口瓶中依次加入化合物I(50.0 g)、四氢呋喃(AR，600 mL)、KBH₄ (AR，45.5 g)，充分搅拌加热并控温66℃，TLC监控至反应完全，将反应液倒入冰水中充分搅拌，抽滤，得化合物II 41.5 g，产率82%，呈类白色粉末状。

实施例2：化合物III的合成

向三口瓶中依次加入化合物II(40.0 g)、CH2Cl2 (AR，300 mL)、H2O (200 mL)和NaHCO3 (AR，8.6 g)，充分搅拌，萃取收集有机相，减压脱溶，向其中加入丙酮(AR，300 mL)和L-(+)-扁桃酸(AR，200 mL)，缓慢搅拌，TLC监控反应完全，抽滤，鼓风干燥，得化合物III18.4g，产率46%，呈现类白色粉末状。

实施例3：化合物IV的合成

向三口瓶中依次加入化合物III (18.0 g)、C₇H₇X(18.0 g)和EA (AR，600 mL)，充分搅拌加热并控温77℃，抽滤，将滤饼溶解于丙酮中，以盐酸(36%)调节体系pH = 1~2，大量沉淀析出，搅拌析晶，抽滤，鼓风干燥，得化合物IV 20.6 g，产率73 %，白色粉末。

Claims

1.盐酸托莫西汀的一种制备方法，其特征在于包含以下几步：

a、化合物I经还原制备化合物II;

b、化合物II经解盐、拆分得化合物III；

c、化合物III经取代、成盐得到盐酸托莫西汀；

。

2.根据权利要求1所述制备方法，步骤a还原剂可选硼氢化钾，硼氢化钠，氢化锂铝；反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇、DMF、乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚中的一种或任意两种混合物；化合物I与还原剂的摩尔比为1:1.0~3.0；反应温度25~80℃。

3.根据权利要求1所述制备方法，步骤b解盐溶剂为水和有机溶剂的混合物，其中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种的混合物；解盐

所用去酸剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾；反应在常温常压下进行；化合物II: 去酸剂=1: 1~1:1.5。

4.根据权利要求1所述制备方法，步骤b所用拆分试剂有L-(+)-酒石酸,L-(+)-扁桃酸,L-(+)-樟脑磺酸，L-(+)-樟脑酸，L-(+)-苯甲酰酒石酸；反应在常温常压下进行。

5.根据权利要求1所述制备方法，步骤c中化合物III 与邻卤甲苯进行取代反应，溶剂为四氢呋喃、甲醇、DMF、乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或任意两种混合物；反应温度为70℃-80℃

根据权利要求1所述制备方法，步骤c成盐所用溶剂为丙酮、异丙醇或四氢呋喃中的一种；反应温度为25~80℃。