CN101591371B - 一种通过卤交换氟化制备吉西他滨或其类似物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过卤交换氟化制备吉西他滨或其类似物的方法，从(R)-2，3-O-异亚丙基甘油醛和三卤-乙酸酯出发，经多步反应过程，再由2’-脱氧-2’，2’-二卤素核苷通过卤素交换氟化，最后制备吉西他滨及其他核苷。整个过程大多数中间体都是固态形式，因而便于分离，纯化，鉴定和储存。
Description
技术领域
本发明属于合成化学领域，具体涉及一种通过卤素交换氟化制备2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷及其类似物的新路线。
背景技术
吉西他滨(I-a)，即2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷盐酸盐，是一种合成的核苷类衍生物，其用于多种类型恶性肿瘤的临床治疗已有多年。
式(I-a)
许多专利已有吉西他滨合成的描述，但是它们沿用着同一合成路线的基本脉络，即基于下列文献：L.W.Hertel et al.，in J.Org.Chem.(1988)，53：2406-2409和T.S.Chou et al.，in Synthesis.(1992)565-570。
绝大多数已公开的路线包含非常相似的9-10步反应，除了保护基团和纯化方法有所不同。
T.S.Chou等在Synthesis，(1992)565-570和US 4965374公开了一种改进的合成路线，如反应式(1)所述：
式(II) 式(III) 式(IV) 式(V)
式(VIII) 式(VII) 式(VI)
式(IX) 式(X) 式(XI)
式(I) 式(XII)
反应式(1)
在这一过程中，(R)-2，3-异亚丙基甘油醛(II)和二氟溴乙酸乙酯(III)通过Reformatsky反应，得到产物(IV)，它是非对映异构体的油状混合物，包含D-赤式-2-脱氧-2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊烷-4-)丙酸乙酯和它的D-苏式-异构体。
这个油状中间体可不需纯化进行下面3步反应，包括3-羟基引入苯甲酰基(V)以提供紫外吸收便于HPLC监控，催化水解除去异亚丙基，随后用甲苯共沸蒸馏除去1摩尔乙醇而自动形成内酯(VI)。
粗的3，5-二苯甲酸酯(VII)也是两个非对映异构体(D-赤式和D-苏式)-2-脱氧-2，2-二氟-呋喃戊糖-1-酮糖-3，5-二苯甲酸酯的混合物，其仍是油状物，所需要的D-赤式-中间体可通过选择性结晶获得。
还原被保护的内酯得到乳醇(VIII)，其是一种两个异构体的油状混合物，然后直接甲磺酯化得到也是油状混合物的(IX)，并直接用于糖甙化。
糖基化粗产物即被保护的嘧啶核苷(XI)，以泡沫状固体形式存在，其难以操作且不易纯化。
式(XI)化合物通过氨解完全去保护得到式(XII)化合物的两种异构体核苷的1∶1膏状混合物。
通过形成式(XII)化合物的盐酸盐并将此1∶1的异构体混合物选择性结晶而得到吉西他滨(I)。
如此冗长的反应程序在规模化生产中导致大多数中间体难以纯化，鉴定和质量控制。
WO 2005/095430，WO 2006/011713，CN 1526711A和另外几篇文献采用的方法只是进行了一些较小的改进，比如用取代的苯甲酰基代替苯甲酰基保护D-呋喃核糖的3，5-二羟基，或者D-呋喃核糖的C-1位用卤素基团代替甲磺酸酯活性基团。
发明内容
本发明的目的是提供一种通过卤素交换氟化制备吉西他滨及其相关的2’-脱氧-2’，2’-二卤素核苷的全新方法。该方法在制备过程的结尾部分通过卤素交换反应将2’，2’-二氟引进糖基团，使整个过程中大多数中间体以固体形式存在，以便于分离，纯化，鉴定和储存。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
本发明描述了一种用于生产吉西他滨(I-a)或其类似物，如式(I)化合物及其盐酸盐的方法，
其中B为式(Ia)或式(Ib)基团，
该方法包括如下步骤：
(a).将(R)-2，3-异亚丙基甘油醛与三卤乙酸酯反应，经结晶去除苏式-非对映异构体后得到固体状需要的赤式-异构体化合物(XIV)，
其中，X1、X2或X3分别独立的为F、Cl或Br，且X1和X3不同时为F。一种优选的方案为X1、X2和X3均为Cl；或者X1、X2和X3均为Br；或者X1和X2为Cl，X3为F；或者X1和X2为Br，X3为F。R1为C1-C5直链烷基、异丙基、异丁基、叔丁基、苄基、取代苄基、环戊基、环己基或环庚基。
在上该步反应中，化合物(XIV)是一固体，它可以通过简单结晶从粗混合物中分离出来，而它的(3S，4R)-异构体则留在母液中。该反应可以以三甲基氯硅烷和锌粉为催化剂。
(b).水解化合物(XIV)的异亚丙基和酯基，然后环合得到内酯(XV)，即D-赤式-内酯(XV)
内酯(XV)是一种固体，可以通过直接蒸干溶剂或重结晶的方法从反应液中获得。
(c).用合适的保护试剂保护内酯(XV)的3，5-二羟基，得到固体状内酯(XVI)
其中Pg为乙酰基、取代乙酰基、苄基、取代苄基、苯甲酰基或取代苯甲酰基。
(d).采用还原剂还原内酯(XVI)的羰基，得到乳醇(XVII)，即D-呋喃核糖(XVII)
还原剂选自NaBH4/ZnCl2、NaBH4/AlCl3、NaBH4/LiCl、KBH4/ZnCl2、KBH4/AlCl3、KBH4/LiCl、LiBH4、Zn(BH4)2、红铝溶液或三乙酰氧基硼氢化钠。该步反应所采用的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙二醇二甲醚或混合溶剂系统。
(e).活化乳醇(XVII)的1位-C，即1位-羰基，形成糖的起完全作用部分，得到化合物(XVIII)
其中R2为乙酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、氯、溴或碘。
(f).用被保护的核碱(IXX)或(IXX’)，
与化合物(XVIII)进行糖基化反应得到固体状核苷(XX)
(g).核苷(XX)与氟化剂进行卤素交换反应得到化合物(XXI)
其中所述的氟化剂选自四氟硼银、2，2-二氟-1，3-二甲基咪唑啉、四丁基氟化铵、氟化钾和四丁基硫酸氢铵、三乙胺三氢氟酸盐、氟化氢-吡啶复合物、三氟化锑、六氟化钼、三氟苯基硫或四氟化硫。该步反应采用的反应溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈。
(h).除去化合物(XXI)的3’，5’-羟基保护基，得到式(I)化合物，
在室温下可以采用氨/甲醇或按照T.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons，N.Y.1991，68-87中描述的“Protective groups in organic synthesis”方法处理化合物(XXI)以除去保护基，得到吉西他滨或其他相应核苷的游离碱。
在步骤(h)中除去化合物(XXI)的3’，5’-羟基保护基后，再加入氯化氢酸化，可以进一步得到式(I)化合物的盐酸盐。通过选择性重结晶可获得纯度高达99.5％的最终产物，吉西他滨或其他相应的核苷盐酸盐。
本发明中所指的取代乙酰基、取代苄基以及取代苯甲酰基中的取代基，无特别说明一般是指低级烷基(如C1-4的烷基)、氨基或卤素等。
本发明的总的反应路线如下，
在这里以取代的2，2-二氯呋喃戊糖作为一个实例进一步说明本发明方法的特别之处。
式(XIV) 式(XV) 式(XVI) 式(XVII)
式(XVIII) 式(IXX) 式(XX)
式(XXI) 式(I)
在反应式(b)中，起始原料(XIV)可按照Brigitte Rague等发表在J.Chem.Soc.PerkinTrans.(1982).1：2063-2066的方法，由手性的2，3-O-异亚丙基-D-甘油醛与三氯乙酸酯经aldol-缩合制备而得。
(3R，4R)-2，2-二氯-4，5-O-异亚丙基-3，4，5-三羟基戊酸异丙酯(XIV)是一固体，R1代表异丙基。它可通过简单结晶而从粗混合物中分离出来，收率45％。它的(3S，4R)-异构体则留在母液中。
当除去1，3-二氧戊环上的保护基并将酯功能团水解后内酯环自动闭合。产物(XV)是一固体。
反应C中3，5-二羟基可通过多种保护剂保护，如乙酰基，取代乙酰基，苯甲酰基或取代苯甲酰基。
反应d中还原取代的内酯得到相应的乳醇(XVII)。
反应e中为了活化C-1，必须放入合适的离去基团。这种离去集团包括甲磺酰基，对甲苯磺酰基，二氟乙酰基，乙酰基，三氟乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，氯，溴和碘。可用常规方法进行活化反应。活化的糖(XVIII)是固体，因而能够在室温下存放数周。
反应f正如许多文献所描述的，被完全保护的碱(IXX)与活化的糖(VXIII)可在常规条件下耦合。其产生的全保护核苷(XX)是α/β异构体混合物。需要的β-异构体可通过结晶除去α-异构体而得到。
在室温下用氨/甲醇或按照T.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，N.Y.1991，68-87中描述的“Protective groups in organic synthesis”方法处理化合物(XXI)以除去保护基，得到吉西他滨或其他相应核苷的游离碱。
通过选择性重结晶可获得纯度高达99.5％的最终产物，吉西他滨或其他相应的核苷盐酸盐。此方法已在上述提及的专利和期刊中采用。
本发明的方法中，由于分子中2’，2’位存在双氯或双溴或一氯一氟，所以这条路线的多数中间体是固态，因而克服了分离，纯化，鉴定和储存的困难，这比现在技术具有显著优势。
两个较重的卤素原子也改变了每个中间体的物理性质，如增加分子量，升高熔点，同时也改变了化学性质，如改变立体选择性和减弱吸电子能力。
相对于其他文献，本发明的一个优势在于耦合后在这条路线的倒数第二步通过卤素交换引入偕氟原子。
A.J.Bloodworth等在Tetrahedron Letters，(1987)，28：5347-5350描述了一种使用市售四氟硼银试剂在室温或低于室温下，将偕二氯或偕二碘转化成相应的二氟。
四氟硼银试剂可按照S.Buffagni and M.Vezzosi在Gazzetta Chimica Italiana，(1967)，97：1258-1261或L.I.Goryunov和Yu.M.Nikitin在Zhurnal Obshchei Khimii，(1994).64：714-715中叙述的方法，通过无水条件下简单加热三氟化硼乙醚和氧化银在苯或甲苯中的混合物来制备。
其他用于卤素交换的试剂包括Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi，(2001)，59：1212-1213中描述的2，2-二氟-1，3-二甲基咪唑啉；四丁基氟化铵(TBAF)和A.Jonczyk and G.Kaczmarczyk在Tetrahedron Letters，(1996)，37：4085-4086中报道的氟化钾/四丁基硫氢酸铵(TBAHS)。
被保护的β-2’-脱氧-2’，2’-二氯胞苷与上述提及的氟化剂进行卤素交换得到β-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷(XXI)。
虽然在糖基化之前在糖基部分引入单氟或偕氟已有多篇文献报道，但在糖基化之后通过卤素交换在糖基部分引入偕氟的方法还未见披露。
本发明通过卤素交换氟化法制备吉西他滨及其相关的2’-脱氧-2’，2’-二卤素核苷，该方法在制备过程的结尾部分通过卤素交换反应将2’，2’-二氟引进糖基团，使整个过程中大多数中间体以固体形式存在，便于中间产物的分离，纯化，鉴定和储存，从而提高了反应过程的处理速度，简化了处理过程，提高了最终产品的纯度及收率。
具体实施方式
实施例1
制备2-脱氧-2，2-二氯-3，5-二羟基-D-赤式-呋喃戊糖-1-酮(XV-a)
式(XIV-a) 式(XV-a)
起始原料XIV-a可按照Brigitte Rague et al.，published in J.Chem.Soc.Perkin Trans.(1982).1：2063-2066中叙述的方法，由2，3-O-异丙叉基-D-甘油醛和三氯乙酸酯通过aldol-缩合制备。
甲苯(1500ml)和水(12ml)的混合溶剂中，加入化合物(XIV-a)(50g，166mmol)和对甲苯磺酸(5g，29mmol)。氮气保护下加热回流10小时。冷却到室温后放置过夜。过滤收集析出的结晶并用甲苯洗涤，50℃左右真空干燥，得产物26.7克(收率80％)。
M.P.：117-120℃
LC-MS：224(M+23)
NMR(DMSO-d6)：3.69(dd，1H)，3.81(d，1H)，4.08(m，1H)，4.57(d，1H)，4.79(br，1H)，6.96(br，1H)
L-赤式-异构体留在母液中。
实施例2
制备(3R)-2，2-二溴-3-羟基-(2，2-二甲基二氧戊环-4-)丙酸甲酯(XIV-b)
式(XIV-b)
氮气保护下，向反应瓶中加入三甲基氯硅烷(2.3ml，18mmol)和锌粉(14.3g，219mmol)，随后加入无水四氢呋喃(200ml)。将反应液加热到回流，缓慢滴加三溴乙酸甲酯(51.4g，165mmol)和2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-甲醛(20.0g，154mmol)的混合溶液，期间控制滴加速度以保持反应液轻微回流。5小时后反应完成，将反应液缓慢倒入含10％盐酸的冰水(228ml)中，加入乙酸乙酯(114ml)萃取产物。有机相用盐水(114ml)洗涤，用5％碳酸氢钠溶液(85ml)中和，加无水硫酸钠干燥，过滤。滤液50℃下减压浓缩得糖浆状产物28.0g(收率50.3％)，室温下缓慢固化。
LC-MS：385(M+23)
NMR(CDCl3，δ)：1.28(s，3H)，1.29(s，3H)，2.60(d，1H)，3.85(s，3H)，4.00(m，1H)，4.16(m，2H)
实施例3
制备(3R)-2-氯-2-氟-3-羟基-3--(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-)-丙酸甲酯(XIV-c)
氮气保护下，向反应瓶中加入三甲基氯硅烷(4.0ml，32mmol)和锌粉(25.0g，382mmol)，随后加入无水四氢呋喃(350ml)。
将反应液加热到回流，缓慢滴加二氯氟乙酸甲酯(65.2g，405mmol))和2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-甲醛(35.0g，269mmol)的混合溶液，期间控制滴加速度以保持反应液轻微回流。
5小时后反应完成，将反应液缓慢倒入含10％盐酸的冰水(200ml)中，加入乙酸乙酯(200ml)萃取产物。有机相用盐水(150ml)洗涤，用5％碳酸氢钠溶液(150ml)中和，加无水硫酸钠干燥，过滤。滤液50℃下减压浓缩得糖浆状产物33.7g(收率48.8％)。
LC-MS：279(M+23)
NMR(CDCl3，δ)：1.31(s，3H)，1.37(s，3H)，2.68(d，1H)，3.87(s，3H)，4.09(m，1H)，4.17(m，2H)
实施例4
2-脱氧-2，2-二溴-3，5-二羟基-D-赤式-呋喃戊糖-1-酮糖(XV-b)
式(XIV-b) 式(XV-b)
氮气保护下，反应瓶中加入(3R)-2，2-二溴-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-)丙酸甲酯(XIV-b)(28.0g，77mmol)，然后加入乙腈(280ml)，水(5.2ml)和三氟乙酸(0.95ml，13mmol)。加热反应混合物至回流。
回流2小时后，常压蒸出溶剂(40ml)。加入甲苯(50ml)，继续常压蒸馏出第二份溶剂(40ml)。重复上述溶剂置换操作六次以彻底除去三氟乙酸和水保证内酯环的形成。
最后蒸干溶剂得固体产物(XV-b)(18.8克，收率83.9％)。
LC-MS：291(M+1)
NMR(DMSO-d6)：3.73(dd，1H)，3.85(d，1H)，4.18(m，1H)，4.68(d，1H)，5.05(br，1H)，6.96(br，lH)
实施例5
制备2-脱氧-2-氯-2-氟-3，5-二羟基-D-赤式-呋喃戊糖-1-酮糖(XV-c)
式(XIV-c) 式(XV-c)
氮气保护下，反应瓶中加入(3R)-2-氯-2-氟-3-羟基-3--(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-)-丙酸甲酯(XIV-c)(40.0g，156mmol)，然后加入乙腈(400ml)，水(11ml)三氟乙酸(2ml，27mmol)。加热反应混合物至回流。回流2小时后，常压蒸出溶剂(50ml)。加入甲苯(50ml)，继续常压蒸馏出第二份溶剂(50ml)。重复上述溶剂置换操作六次以彻底除去三氟乙酸和水保证内酯环的形成。
最后蒸干溶剂得固体产物(XV-c)(28.0克，收率97.3％)。
M.P.：120-128℃
LC-MS：185(M+1)
实施例6
制备2-脱氧-2，2-二氯-D-赤式-呋喃戊糖-1-酮糖-3，5-二苯甲酸酯(XVI-a)
式(XV-a) 式(XVI-a)
化合物(XV-a)(61.0g，303mmol)溶于乙酸乙酯(500ml)，然后加入吡啶(66ml)和4-二甲氨基吡啶(8.0g，65.5mmol)。保持60-65℃，于2小时内滴加苯甲酰氯(66ml，568mmol)。滴毕，60-65℃搅拌2小时，30℃再搅拌3小时，最后0-5℃搅拌3小时。过滤析出的固体并用水洗涤三次。所得湿产物真空干燥得白色固体114克(收率92％)。
M.P.：167-170℃
LC-MS：431(M+23)
NMR(CDCl3，δ)：4.59，4.61(dd，2H)，4.77，4.81(dd，2H)，4.84(m，1H)，6.07(d，1H)，7.41(t，2H)，7.45(t，2H)，7.61(t，1H)，7.66(t，1H)，8.01(dd，2H)，8.12(dd，2H).
实施例7
制备2-脱氧-2，2-二溴-D-赤式-呋喃戊糖-1-酮糖-3，5-二苯甲酸酯(XVI-b)
式(XV-b) 式(XVI-b)
化合物(XV-b)(18.8g，65mmol)溶于乙酸乙酯(180ml)，然后加入吡啶(16ml)和4-二甲氨基吡啶(2.0g，16.4mmol)。60℃下向其中滴加苯甲酰氯(22ml，190mmol)。滴毕，60℃继续搅拌2小时。加入活性炭(1.8克)，冷却至30℃，搅拌30分钟后铺硅藻土过滤。所得清晰滤液冷却至0-5℃，加入10％盐酸溶液(60ml)，搅拌后静止分层。有机相用盐水洗涤两次，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至糖浆状，向其中加入甲苯和石油醚(60-90℃)的混合液。冷却至0℃后过滤收集白色固体沉淀，真空干燥得产物11.0克(收率34％)。
M.P.：150-157℃
LC-MS：521(M+23)
NMR(CDCl3，δ)：4.60(dd，1H)，4.80(dd，1H)，4.86(m，1H).6.10(d，1H)，7.50(dd，2H)，7.54(m，3H)，7.66(m，1H)，8.00(d，2H)，8.11(d，2H)
实施例8
制备2-脱氧-2-氯-2-氟-D-赤式-呋喃戊糖-1-酮糖-3，5-二苯甲酸酯(XVI-c)
式(XV-c) 式(XVI-c)
化合物(XV-c)(125.0g，678mmol)溶于乙酸乙酯(1600ml)，然后加入吡啶(133ml)和4-二甲氨基吡啶(16.2g，133mmol)。60℃下向其中滴加苯甲酰氯(178ml，1.53mmol)。滴毕，60℃继续搅拌2小时。加入活性炭(12.5克)，冷却至30℃，搅拌30分钟后铺硅藻土过滤。所得清晰滤液冷却至0-5℃，加入10％盐酸溶液(476ml)，搅拌后静止分层。有机相用盐水洗涤两次，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至糖浆状，向其中加入甲苯和石油醚(60-90℃)的混合液。冷却至0℃后过滤收集白色固体沉淀，真空干燥得产物124克(收率47％)。
M.P.：125-127℃
LC-MS：415(M+23)
NMR(CDCl3，δ)：4.25(2H，m)，4.37，4.40(dd，2H)，4.84(m，1H)，5.85(m，1H)，7.48(m.4H)，7.62(t，1H)，7.69(t，1H)，7.92(dd，2H)，7.97(dd，2H)
实施例9
制备2-脱氧-2，2-二氯-D-呋喃核糖-3，5-二苯甲酸酯(XVII-a)
式(XVI-a) 式(XVII-a)
室温氮气保护下，向干燥反应瓶中加入化合物(VXI-a)(60.0g，147mmol)和四氢呋喃(600ml)。冷却至-20℃，在1小时内滴加70％红铝溶液(48ml，172mmol)。反应液继续搅拌30分钟，滴加10％盐酸溶液(199ml)。分层，水相用乙酸乙酯(330ml)萃取一次。合并有机相，并用饱和碳酸氢钠溶液(199ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得糖浆状产物60.1g(收率99％)，室温放置固化。
LC-MS：434(M+23)
NMR(CDCl3，δ)：3.90(s，1H，OH)，4.55(m，1H)，4.51-4.78(m，4H)，5.95(d，1H)，6.2(d，2H)，7.39-7.59(m，4H)，7.61(t，1H)，7.62(t，1H)，8.01(dd，2H)，8.12(dd，2H).
实施例10
制备2-脱氧-2-氯-2-氟D-呋喃核糖-3，5-二苯甲酸酯(XVII-c)
式(XVI-c) 式(XVII-c)
室温氮气保护下向干燥反应瓶中加入化合物(XVI-c)(52g，132mmol)和四氢呋喃(520ml)。冷却至-20℃，在1小时内滴加70％红铝溶液(40ml，143mmol)。反应液-20℃下继续搅拌30分钟，加入10％盐酸溶液(187ml)。分层，水相用乙酸乙酯300ml萃取一次。合并有机相，并用饱和碳酸氢钠溶液187ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得糖浆状产物52.1g(收率100％)，室温放置固化。
LC-MS：417(M+23)
NMR(CDCl3，δ)：3.82(s，1H，OH)，4.55(m，1H)，4.51-4.78(m，4H)，5.95(d，1H)，6.2(d，2H)，7.39-7.59(m，4H)，7.61(t，1H)，7.62(t，1H)，8.01(dd，2H)，8.12(dd，2H)
实施例11
制备2-脱氧-2，2-二氯-D-呋喃核糖-3，5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯(XVIII-a)
式(XVII-a) 式(XVIII-a)
向干燥反应瓶中加入化合物(XVII-a)(53.5g，130mmol)、二氯甲烷(535ml)和三乙胺(26.2ml)。0-5℃滴加甲磺酰氯(11.2ml，144mmol)。反应液继续搅拌30分钟。加入10％盐酸溶液(197ml)中和三乙胺。分层，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(197ml)和饱和盐水(197ml)依次洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于浴温40-45℃下减压浓缩得糖浆状产物56g(收率88.0％)。
LC-MS：511(M+23)
NMR(CDCl3，δ)：3.03(s，3H)，4.58-4.82(m，5H)，7.41-7.68(m，6H)，8.15(m，4H)
实施例12
制备2-脱氧-2-氯-2-氟-D-呋喃核糖-3，5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯(XVIII-c)
式(XVII-c) 式(XVIII-c)
向干燥反应瓶中加入化合物(XVII-c)(83.7g，212mmol)、二氯甲烷(837ml)和三乙胺(42.7ml)。0-5℃下滴加甲磺酰氯(18ml，232mmol)。反应液继续搅拌30分钟。加入10％盐酸溶液(197ml)中和三乙胺。分层，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(320ml)和饱和盐水(320ml)依次洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于浴温40-45℃下减压浓缩得糖浆状产物87.3g(收率87.1％)。
实施例13
制备2’-脱氧-2’，2’-二氯-3′，5′二苯甲酰基-胞苷(XX-a)
式(XVIII-a) 式(XX-a)
氮气保护下，向干燥反应瓶中加入胞嘧啶(243g，2.19mol)和六甲基二硅氮烷(HMDS)(1200ml，5.78mol)，然后加入硫酸铵(0.32g，2.4mmol)。加热回流直至固体全部溶解。稍冷却后减压浓缩至干。加入苯甲醚(405ml)和化合物(XVIII-a)(97.3g，0.2mol)。反应混合物加热至120℃反应3小时。加入4N盐酸溶液(1000ml)，50℃搅拌30分钟后过滤，收集的固体50℃下加饱和碳酸氢钠溶液调至PH7.0。过滤，收集的固体于50-55℃真空干燥，得产物10.5g(收率10％)。
LC-MS：527(M+23)
NMR(DMSO-d6)：4.37(d，2H)，4.49(m，1H)，4.85(q，1H)，6.41(d，1H)，6.80(d，1H)，7.47(m，2H)，7.58(m，4H)，7.73(t，1H)，7.90(d，1H)，8.04(m，2H)，8.77(br，1H)，9.86(br，1H)
实施例14
制备2’-脱氧-2’-氯-2’-氟-3′，5′二苯甲酰基-胞苷(XX-c)
式(XVIII-c) 式(XX-c)
氮气保护下，向干燥反应瓶中加入胞嘧啶(103g，0.93mol)和六甲基二硅氮烷(HMDS)(500ml，2.40mol)，然后加入硫酸铵(0.21g，1.6mmol)。加热回流直至固体全部溶解。稍冷却后减压浓缩至干。加入苯甲醚143ml和化合物(XVIII-c)42.0g，0.089mol)。反应混合物加热至120℃反应3小时。加入4N盐酸溶液500ml，50℃搅拌30分钟后过滤，收集的固体50℃下加饱和碳酸氢钠溶液调至PH7.0。过滤，收集的固体于50-55℃真空干燥，得产物38.3g(收率88.2％)。
LC-MS：510(M+23)
NMR(CDCl3)：4.58(br，2H)，4.75(m，1H)，5.65(br，1H)，5.94(d，1H)，5.78(m，1H)，5.85(dd，1H)，6.38(br，1H)，6.57(t，1H)，6.80(t，1H)，7.41(m，4H)，7.55(m，2H)，7.98(m，4H)
实施例15
制备2’-脱氧-2’，2’-二氟-3′，5′二苯甲酰基-胞苷(XXI)
式(XX-c) 式(XXI)
四丁基氟化铵三水合物(TBAF·3H2O)(22g)置于瓶中，加热到50℃固体溶解，磁力搅拌下高真空(＜0.1mmHg)连续加热干燥48-60小时。通入氮气冷却，产生的液体氮气保护下立即转移到已加入化合物(XX-c)(29.2g，60mmol)的另一反应瓶中，反应放热，温度由室温上升到60-70℃。当反应温度缓慢降至25-30℃，用1，2-二氯乙烷(100ml X4)洗涤，合并有机萃取液并用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至剩余体积60ml，倒入硅胶柱顶部。依次用二氯甲烷、乙酸乙酯和二氯甲烷/甲醇混合溶剂冲洗。得产物3.7g(收率13％)。
LC-MS：494(471+23)
NMR(DMSO-d6)：4.74(m，1H)，4.79(m，2H)，5.84(d，1H)，5.87(m，1H)，6.43(t，1H)，7.55(m，2H)，7.58(m，4H)，7.73(t，1H)，7.93(d，1H)，8.00(m，2H)，8.71(br，1H)，9.80(br，1H)
实施例16
制备2’-脱氧-2’，2’-二氟-3′，5′二苯甲酰基-胞苷(XXI)
式(XX-a) 式(XXI)
四丁基氟化铵三水合物(TBAF·3H2O)(22g)置于瓶中，加热到50℃固体溶解，磁力搅拌下高真空(＜0.1mmHg)连续加热干燥48-60小时。通入氮气冷却，产生的液体氮气保护下立即转移到已加入化合物(XX-a)(30.2g，60mmol)的另一反应瓶中，反应放热，温度由室温上升到60-70℃。当反应温度缓慢降至25-30℃，用1，2-二氯乙烷(100ml X4)洗涤，合并有机萃取液并用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至剩余体积60ml，倒入硅胶柱顶部。依次用二氯甲烷、乙酸乙酯和二氯甲烷/甲醇混合溶剂冲洗。得产物2.5g(收率8.9％)。
物理数据同例(15)。
实施例17
制备2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷(I)
式(XXI) 式(I)
甲醇(500ml)中通入氨气至增重15-18g时停止。加入化合物(XXI)(21g，45mmol)。反应瓶密闭，室温搅拌过夜。减压蒸出溶剂和挥发性组分得膏状固体。加入2-异丙醇后加热到65-70℃，以3N氯化氢的甲醇溶液调至PH＝1-2。过滤，收集固体沉淀物，以乙酸乙酯洗涤两次，50-60℃真空干燥。
上述所得干燥的化合物(I)的盐酸盐粗品溶于50℃热水(110ml)。加(1.0g)活性炭(1.0g)，搅拌15分钟后铺硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯(80ml)萃取，分出的水相重新加热到50℃后加入丙酮至溶液变浑浊。冷却混合物至15-20℃并搅拌结晶过夜。过滤，收集结晶并用丙酮洗涤(60ml x2)，50-60℃真空干燥，得产物(2.8g)。
物理数据(NMR，LC-MS，IR，和C.H.N-分析)与标准品一致。
实施例18
制备2’-脱氧-2’-氯-2’-氟-3’，5’-二苯甲酰基-尿苷(XX-c)
式(XVIII-c) 式(XX-c)
氮气保护下，向干燥反应瓶中加入尿嘧啶(103g，0.93mol)和六甲基二硅氮烷(HMDS)(500ml，2.40ml)，然后加入硫酸铵(0.21g，1.6mmol)。加热回流至固体全部溶解。稍冷却后减压浓缩至干。加入苯甲醚143ml和化合物(XVIII-c)(42.0g，0.089mol)。反应化合物加热至120℃反应3小时。加入4N盐酸溶液500ml，50搅拌30分钟后过滤，收集的固体50℃下加饱和碳酸氢钠溶液调至PH7.0。过滤，收集的固体于50-55℃真空干燥，得产物(收率80.3％)。
LC-MS：511(M+23)
NMR(CDCl3)：4.31(br，1H)，4.70(m，1H)，5.85(br，1H)，5.90(d，1H)，5.80(m，1H)，5.81(dd，1H)，6.30(br，1H)，6.67(t，1H)，6.75(t，1H)，7.41(m，4H)，7.53(m，2H)，7.89(m，4H)
实施例19
制备2’-脱氧-2’，2’-二氟-3’，5’-二苯甲酰基-尿苷(XXI-b)
式(XX-c) 式(XXI-b)
四丁基氟化铵三水合物(TBAF·3H2O)(22g)至于瓶中，加热到50℃固体溶解，磁力搅拌下高真空(＜0.1mmHg)连续加热干燥48-60小时。通入氮气冷却，产生的液体氮气保护下立即转移到已加入化合物(XX-c)(29.2g，60mmol)的另一反应瓶中，反应放热，温度由室温上升到60-70℃。当反应温度缓慢降至25-30℃，用1，2-二氯甲烷(100ml X4)洗涤，合并有机萃取液并用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至剩余体积60ml，倒入硅胶柱顶部。依次用二氯甲烷、乙酸乙酯和二氯甲烷/甲醇混合液冲洗。得产物4.81g(收率16.9％)
实施例20
制备2’-脱氧-2’，2’-二氟尿苷(I-b)
式(XXI-b) 式(I-b)
甲醇(500ml)中通入氨气至增重15-18g时停止。5℃加入化合物(XXI-b)(16g，33.9mmol)。反应瓶密闭，室温搅拌过夜。减压蒸出溶剂和挥发性氨气。蒸余油状物加入乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)萃取。分出的有机相用水萃取(3次，每次50ml)。合并水相，加活性炭(1g)脱色，，过滤后蒸干，得到油状物(I-b)(13.5g，收率＝84％)。
LC-MS：264.06
NMR(D2O)：3.83，3.98(dd，d，2H)，4.05(m，1H)，4.35(dt，1H)，5.88(d，1H)，6.17(t，1H)，7.74(d，1H)。
Claims (7)
1.一种制备式(I)化合物及其盐酸盐的方法，
其中B为式(Ia)或式(Ib)基团，
该方法包括如下步骤：
(a).将(R)-2，3-异亚丙基甘油醛与三卤乙酸酯反应，得到化合物(XIV)，
其中X1、X2或X3分别独立的为F、Cl或Br，且X1和X3不同时为F；R1为C1-C5直链烷基、异丙基、异丁基、叔丁基、苄基、环戊基、环己基或环庚基；
(b).水解化合物(XIV)的异亚丙基和酯基，然后环合得到内酯(XV)
(c).用保护试剂保护内酯(XV)的3，5-二羟基，得到内酯(XVI)
(d).采用还原剂还原内酯(XVI)，得到乳醇(XVII)
其中Pg为乙酰基、苄基或苯甲酰基；
(e).活化乳醇(XVII)的1位-C，得到化合物(XVIII)
其中R2为乙酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、氯、溴或碘；
(f).用被保护的核碱(IXX)或(IXX’)，
与化合物(XVIII)进行糖基化反应得到核苷(XX)
(g).核苷(XX)与氟化剂进行卤素交换反应得到化合物(XXI)
(h).除去化合物(XXI)的3’，5’-羟基保护基，得到式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(h)中除去化合物(XXI)的3’，5’-羟基保护基后，再加入氯化氢酸化，得到式(I)化合物的盐酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中
X1、X2和X3均为Cl；
或者X1、X2和X3均为Br；
或者X1和X2为Cl，X3为F；
或者X1和X2为Br，X3为F。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(d)中所述的还原剂选自NaBH4/ZnCl2、NaBH4/AlCl3、NaBH4/LiCl、KBH4/ZnCl2、KBH4/AlCl3、KBH4/LiCl、LiBH4、Zn(BH4)2、红铝溶液或三乙酰氧基硼氢化钠。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(d)中使用的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙二醇二甲醚或混合溶剂系统。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(g)中所述的氟化剂选自四氟硼银、2，2-二氟-1，3-二甲基咪唑啉、四丁基氟化铵、氟化钾和四丁基硫酸氢铵、三乙胺三氢氟酸盐、氟化氢-吡啶复合物、三氟化锑、六氟化钼、三氟苯基硫或四氟化硫。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(g)中使用的反应溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈。
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