ITMI20080285A1 - Procedimento per la preparazione di esteri di acidi tetraidro-1h-betacarbolin-3-carbossilici - Google Patents
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo:
PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI ESTERI DI ACIDI TETRAIDRO-1H-BETACARBOLIN-3-CARBOSSILICI
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione rientra nel campo della sintesi di esteri di acidi 2,3,4,9-tetraidro-1/-/-p-carbolin-3-carbossilici 1 -sostituiti
STATO DELLA TECNICA
I composti di formula (I)
trovano larga applicazione per la sintesi di prodotti attivi quali alcaloidi e farmaci. L’intermedio più noto è rappresentato dall’estere metilico dell’acido 2,3,4,9-tetraidro-1-(3,4-benzodiossolil)-p-carbolino-3-carbossilico nella forma diastereoisomerica c/<'>s, intermedio per la sintesi del farmaco (6 R, 12afi)-2,3,6,7, 12,12a-esaidro-2-metil-6-(3,4-metilendiossafenil)-pirazin-[2', 1 ’:6, 1 ]pirido[3,4-b]indol-1 ,4-dione, noto come Tadalafil.
I composti di formula generale (I) presentano due centri stereogenici dove i sostituenti differenti da idrogeno degli atomi di carbonio asimmetrici possono essere nella configurazione cis o trans.
E’ noto che composti biologicamente attivi che contengono almeno un atomo di carbonio asimmetrico hanno diversa attività biologica a seconda dello loro stereoisomeria, potendo essere uno stereoisomero più attivo dell’altro.
E’ noto ottenere i prodotti di formula generale (I) nell’adatta configurazione cis o trans tramite una reazione di Pictet-Spengler dall’adatto triptofano nella configurazione D o L e 3,4-(metilendiossi) benzaldeide, come di seguito riportato:
In particolare, è ampiamente descritta la preparazione dell’estere metilico dell’acido cis-2,3,4,9-tetraidro-1-(3,4-benzodiossolil)-p-carbolino-3-carbossilico, intermedio per la preparazione del Tadalafil.
In US 5859006 viene descritta la sintesi del Tadalafil e del suo intermedio estere metilico dell’acido cis-2,3,4,9-tetraidro-1-(3,4 benzodiossolil)-p-carbolino-3-carbossilico per reazione del D-triptofano metil estere con 3,4-benzodiossol-1-carbaldeide (piperonalio) in diclorometano e in presenza di acido trifluoroacetico. Si ottengono, in questo caso, entrambi i diastereoisomeri e l’isomero cis è separato da quello trans per cromatografia preparativa. Il processo descritto presenta oltre allo svantaggio della separazione cromatografica, quello dell’uso dell’acido trifluoroacetico, altamente corrosivo, e della necessità di lunghi tempi di reazione (4-5 giorni) e di basse rese dell’isomero cis (37-42%). Nella domanda di brevetto WO 2004/011463 viene descritta la sintesi del Tadalafil e dell’estere metilico dell’acido cis-2,3,4,9-tetraidro-1-(3,4-benzodiossolil)-p-carbolino-3-carbossilico per reazione del D-triptofano metil estere cloridrato e piperonalio in alcool isopropilico anidro. Il processo descritto presenta, però, lo svantaggio dell’uso di alcool isopropilico anidro di scarsa praticità industriale.
Nella domanda di brevetto W02005/068464 viene descritto un processo di preparazione in cui il D-triptofano metilestere e piperonalio sono condensati in presenza di acido trifluoroacetico, in un opportuno solvente e in presenza di setacci molecolari per assorbire l’acqua di reazione. Si ottengono i diastereoisomeri cis e trans che per trattamento con acido cloridrico acquoso danno il cloridrato dell’isomero cis che precipita nell’ambiente di reazione e viene successivamente isolato e fatto reagire con gli opportuni reagenti per dare il Tadalafil. Il processo descritto presenta, però, lo svantaggio dell’uso di setacci molecolari, difficilmente utilizzabili su scala industriale e del fatto che la reazione è condotta in due passaggi con isolamento degli intermedi.
In US6143746 viene descritto un processo di preparazione in cui il D-triptofano metilestere e piperonalio sono condensati in presenza di acido trifluoroacetico in diclorometano anidro. L’isomero trans viene ottenuto per concentrazione del solvente e filtrazione. Il liquido madre, che contiene soprattutto l'isomero cis, viene ulteriormente concentrato e l'isomero cis ottenuto per cristallizzazione per aggiunta di etere isopropilico come co-solvente. Il processo descritto presenta, però, lo svantaggio deN’utilizzo di un solvente clorurato, di un acido fortemente corrosivo quale l’acido trifluoroacetico, di lunghi tempi di reazione e della separazione mediante cristallizzazione frazionata.
In US 6143757 viene descritto un processo per la preparazione del Tadalafil a partire da D-triptofano metil estere cloridrato, attraverso reazione di Pictet-Spengler in presenza di solventi clorurati, acido trifluoroacetico e piperonalio, per dare l’estere metilico dell’acido 2, 3,4,9-tetraidro-1 -(3,4-benzodiossolil)-p-carbolino-3-carbossilico nelle forme diastereoisomeriche cis e trans,. La forma cis viene poi separata per cromatografia preparativa e il diasteroisomero ottenuto fatto reagire con l’adatto isocianato per dare Tadalafil. Il processo descritto presenta, però, lo svantaggio dell’uso di acido trifluoroacetico, corrosivo, e della separazione dei due diastereoisomeri per cromatografia preparativa. Nella domanda di brevetto W02006/110893 viene descritto un processo per ottenere Tadalafil e il suo precursore estere metilico dell’acido cis 2,3,4,9-tetraidro-1-(3,4-benzodiossolil)-p-carbolino-3-carbossilico.
Quest’ultimo viene ottenuto per reazione di D-triptofano metil estere e/o suo adatto sale in un solvente scelto tra alchil esteri di acidi carbossilici quali , ad esempio, etil acetato in presenza di acido trifluoroacetico a temperatura ambiente o a temperatura di 50°C per lunghi tempi (7 giorni). Il diastereoisomero cis viene poi ottenuto per filtrazione con rese variabili dal 32% al 75%. Il processo descritto presenta, però, lo svantaggio dell’uso di acido trifluoroacetico, corrosivo, e di lunghi tempi di reazione (7 giorni) .
Nella domanda di brevetto US2006/0258865 viene descritto un processo per ottenere Tadalafil e il suo precursore estere metilico dell’acido cis 2,3,4,9-tetraidro-1-(3,4-benzodiossolil)-p-carbolino-3-carbossilico.
Quest’ultimo viene preparato per reazione del D-triptofano metil estere cloridrato con piperonalio in un solvente aprotico dipolare altobollente quale Ν,Ν-dimetilacetammide (DMA) in presenza di un disidratante quale sodio solfato anidro in notevoli quantità e per riscaldamento per 30-35 ore. La miscela diasteroisomerica ottenuta viene poi trattata a caldo con acido cloridrico acquoso per ulteriori 6-10 ore per epimerizzare il diastereoisomero trans e l’isomero cis separato per cristallizzazione da una miscela toluene/cicloesano dopo estrazione organica della soluzione acquosa acida.
Il processo descritto presenta, però, lo svantaggio dell’uso di un solvente aprotico dipolare altobollente di difficile recupero quale la DMA , di un disidratante chimico quale sodio solfato in grandi quantità , della successiva reazione con acido cloridrico acquoso per ottenere il diasteroisomero cis e della cristallizzazione finale dopo estrazione della soluzione acquosa acida.
In Herraiz T. et al., J.Agric.Food Chemistry, 2003, 51, 2168-2173, Ltriptofano viene fatto reagire con l’opportuna aldeide per dare il corrispondente acido tetraidro-p-carbolino carbossilico in miscela di diastereoisomeri in presenza di acido solforico per lunghi tempi di reazione (9 giorni).
Con questo metodo che parte direttamente daH’ammino acido, il prodotto ottenuto è rappresentato dall’acido carbolin-carbossilico e non dal suo estere e la reazione è condotta con lunghi tempi senza separazione dei differenti diastereoisomeri.
In Lopez-Rodriguez M. et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 1583-1585, viene descritto un processo per ottenere l’adatto acido 2,3,4,9-tetraidro-1 /-/-βcarbolin-3-carbossilico 1 -sostituito per reazione di L-triptofano e benzaldeide in acido solforico diluito per circa 7 ore. Tale prodotto, ottenuto in forma racemica, veniva poi utilizzato per reazione successiva con isocianato o isotiocianato. Nulla, però, veniva detto per ottenere l’estere carbossilico partendo da triptofano.
Per riassumere la tecnica nota non riporta alcun insegnamento per ottenere l’opportuno diastereoisomero degli esteri di acidi 2, 3,4,9-tetraidro-1/-/-p-carbolin-3-carbossilici 1 -sostituiti in una sola reazione (reazione one pot) in quanto o si parte direttamente dall’estere opportuno del D- o L-triptofano o, qualora si parta daH’amminoacido, ci si ferma all’acido 2,3,4,9-tetraidro-1H-p-carbolin-3-carbossilico 1 -sostituito. Inoltre la preparazione dell’estere dell’ acido 2,3,4,9-tetraidro-1 /-/-βcarbolin-3-carbossilico 1 -sostituito mostra vari svantaggi riassumibili in lunghi tempi di reazione (giorni), necessità di separazione cromatografia, uso di disidratanti quali setacci molecolari o prodotti chimici quale sodio solfato, separazione della miscela di diastereoisomeri e successiva epimerizzazione per dare l'isomero desiderato, uso di solventi anidri. SOMMARIO
E’ stato ora trovato un nuovo procedimento per ottenere esteri di acidi 2,3,4,9-tetraidro-1/-/-p-carbolin-3-carbossilici 1 -sostituiti di formula (I)
nella forma diastereoisomerica preferita partendo direttamente da triptofano (D- , L- o racemo), amminoacido facilmente disponibile e non costoso, per reazione one pot con 3,4-(metilendiossi)benzaldeide (piperonalio) in un solvente alcolico opportuno e in presenza di un acido protico. Nella suddetta formula (I), R' rappresenta alchile, cicloalchile, cicloalchile contenente eteroatomi, arile, arilalchile, eteroarile, o eteroarilalchile.
Preferibilmente in R’: i suddetti alchile e arilalchile sono Ci-C8alchile e Ci-C8arilalchile; i suddetti cicloalchile sono anelli da 3 a 8 membri; i sostituenti contenenti eteroatomi (cicloalchile con eteroatomi, eteroarile, eteroarilalchile) sono anelli da 4 a 8 membri contenenti da 1 a 3 eteroatomi scelti tra 0,N,S; inoltre tutti i sostituenti ciclici sono opzionalmente sostituibili, in particolare con gruppi Ci-C8alchile, idrossi, Ci-C8alcossi, nitro, alogeno.
Il procedimento oggetto dell’invenzione permette di ottenere in un unico passaggio sintetico il prodotto (I) a partire dal triptofano (II) in condizioni di catalisi acida, secondo lo schema 1 seguente:
Schema 1
La reazione viene effettuata nel solvente alcoolico R’OH di interesse (che fornisce il gruppo R') in presenza di un acido pratico inorganico in eccesso rispetto allo stechiometrico, cioè rispetto alle moli di triptofano (II). Preferibilmente, l’acido pratico è usato in eccesso fino al 50%, più preferibilmente tra il 5% e il 30%, ed ancor più preferibilmente tra il 10% e il 20%, rispetto alle moli di triptofano (II).
Il procedimento illustrato nello schema 1, comporta il decorso congiunto di due reazioni, effettuate nello stesso reattore, senza isolamento di intermedi. Una di esse consiste nell’addizione dell’aldeide (IV) in posizione 2 dell’anello indolico del triptofano (II), con conseguente chiusura dell’anello piperidinico (reazione di Pictet-Spengler), l’altra consiste nell’esterificazione del gruppo C02H.
Il procedimento utilizza un acido inorganico di facilissima reperibilità, basso costo, applicabilità industriale e di non difficile manipolazione quale l’acido cloridrico. Inoltre permette la preparazione dell’estere dell’ acido 2,3,4,9-tetraidro-1H-p-carbolin-3-carbossilico 1 -sostituito nella forma diastereoisomerica preferita mediante conversione in situ della forma diastereoisomerica non desiderata in quella desiderata.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Nel presente procedimento, il triptofano (II) di partenza può essere utilizzato in forma racemica, enantiomericamente arricchita, o enantiopura (L- o D-).
Il rapporto molare tra triptofano (II) e il composto (IV) (3,4-(metilendiossi)benzaldeide) è preferibilmente compreso fra 0,8 e 1,5; più preferibilmente fra 0,9 e 1,3; ancor più preferibilmente fra 0,9 e 1,1; in una realizzazione particolarmente preferita detto rapporto è 1 ,0.
L’acido protico inorganico è convenientemente scelto tra acido cloridrico, solforico, nitrico. Preferiti sono l’acido cloridrico e solforico; particolarmente preferito è l’acido cloridrico. Per acido cloridrico si intende l’acido cloridrico concentrato in soluzione acquosa nell’intervallo di concentrazione da 30% a 37% (peso/peso); preferita è una concentrazione compresa fra 33% e 37%; particolarmente preferita la concentrazione pari al 37%.
Il rapporto molare tra l’acido protico (es. cloridrico) ed il triptofano (II) è compreso tra 1,0 e 1,5; preferito è tra 1,05 e 1,3; particolarmente preferito è un rapporto fra 1 ,1 e 1 ,2.
Il solvente R’OH è scelto in base al sostituente R’ che si desidera introdurre nel composto (I). Esempi non limitativi del solvente alcoolico di interesse sono alcool metilico, etilico, n-propilico, isopropilico, nbutilico e suoi isomeri, n-pentilico e suoi isomeri, n-esilico e suoi isomeri, n-eptilico e suoi isomeri, n-ottilico e suoi isomeri, ciclopentilico, cicloesilico, cicloeptilico, idrossipiperidinico, fenolico, benzilico, metil benzilico, 4-metossibenzilico, 3-metossibenziIico, 2-metossibenzilico, 4-nitrobenzilico, tetraidrofuranmetilico.
Preferiti sono l’alcool metilico, etilico, n-propilico, isopropilico, n-butilico, sec-butilico, isobutilico, particolarmente preferito è l’alcool metilico.
La reazione è condotta alla temperatura di riflusso del solvente, per un tempo preferibilmente compreso tra 12 e 36 ore, ad es. 24 ore. Durante la reazione si sviluppa acqua che porta ad una variazione della temperatura di ebollizione del solvente puro; la soluzione idroalcoolica formatasi viene convenientemente allontanata per distillazione e reintegrata con ulteriore solvente R’OH fresco, fino a stabilizzazione della temperatura di ebollizione.
Al termine della reazione la miscela viene evaporata sotto vuoto, convenientemente nello stesso ' reattore di reazione, recuperando in forma solida il composto (I) racemico grezzo. Da detto composto (I) si possono recuperare i singoli diastereoisomeri cis e/o trans, allo stato puro, mediante cromatografia od altri sistemi noti per la separazione di diastereoisomeri, eventualmente preceduti da opportune reazioni di epimerizzazione al fine di incrementare la resa nella forma diastereoisomerica desiderata.
Secondo una realizzazione preferita di detta epimerizzazione, il composto solido (I) grezzo, viene ripreso con acido cloridrico acquoso diluito, riscaldato a temperatura compresa tra 40° e 70°C, ad es. 50-60°C, per ulteriori 40-100 ore, ad es. 60-80 ore. L’acido cloridrico è utilizzato in un eccesso molare (calcolato rispetto al triptofano (II) di partenza) compreso tra 5 e 50%, preferibilmente tra 5 e 30%, più preferibilmente tra 10 e 20%). Il precipitato, ottenuto costituito dal cloridrato del composto (I) nella configurazione diastereoisomerica c/s viene quindi separato per filtrazione, lavato con un opportuno solvente alcoolico od etereo , quale , ad es. , isopropanolo o etere isopropilico ed essiccato.
Le acque madri di precipitazione del cloridrato, contenenti un residuo di composto (l)-c/<'>s in soluzione, la rimanente parte di composto (I) in forma trans, tracce degli stessi composti in forma non esterificata, ed eventuali aldeide (IV) o triptofano (I) non reagiti, possono essere opportunamente trattate secondo sistemi di per sé noti per recuperare questi prodotti. In particolare, l’aldeide (IV) può essere recuperata dalle acque madri mediante estrazione con un solvente organico, ad es. etere etilico o isopropilico ; i composti di formula (I) possono essere recuperati per precipitazione con un’opportuna base (ad es. NaHC03); i composti così recuperati possono essere sottoposti ad ulteriori reazioni di Pictet Spengler, esterificazione e epimerizzazione (riciclo), al fine di arricchirli ulteriormente nella forma enantiomerica desiderata e recuperare ulteriori quantitativi della stessa.
I seguenti esempi non limitativi illustrano la presente invenzione PARTE SPERIMENTALE
Esempio I
Ad una sospensione di D-triptofano (10.2 g) in CH3OH (45 mL) si aggiunge HCI al 37% (5 mL); alla soluzione ottenuta si aggiunge Piperonalio (7.5 g) e la soluzione è scaldata a riflusso per 25 h. Il solvente è allontanato per distillazione e sostituito in continuo con metanolo fresco fino ad un volume totale del distillato pari a 400 mL. Il solvente viene completamente rimosso e al residuo si aggiunge HCI 0.3 M acquoso (183 mL) e la risultante soluzione è lasciata a 55 °C per 72 h. Il precipitato ottenuto viene filtrato e lavato con etere isopropilico e successivamente essiccato sotto vuoto (10.79 g, resa in estere cis cloridrato puro 56%). La soluzione acquosa viene lavata con etere isopropilico (2 x 90 mL) per recuperare l’aldeide non reagita, neutralizzata con NaHC03solido (6.8 g), ed il precipitato risultante viene filtrato, lavato con etere isopropilico ed essiccato sotto vuoto (6.18 g). Il precipitato analizzato per cromatografia è costituito da una miscela dei soli quattro prodotti estere trans (1.45 g), estere cis (1.90 g), acido trans (1.25 g) ed acido cis (1.58 g), per una resa complessiva del processo del 92% (resa globale in esteri: 75%; resa globale in estere c/s: 67,1%).<1>H NNIR (200 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.84 (s, NH, 1 H), 7.54 (d, J 6.7 Hz, 1 H), 7.29 (d, J 7.4 Hz, 1 H), 7.17-6.99 (m, 5 H), 6.10 (s, OCH20, 2 H), 5.87 (s br, CHAr, 1 H), 4.73 (s br, CHC02CH3, 1 H), 3.84 (s, C02CH3, 3 H), 3.38-3.26 (m, CH2CHC02CH3, 2 H).
<13>C NMR (50.33 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 168.5 (s), 148.5 (s), 147.1 (s), 136.7 (s), 128.9 (s), 127.0 (s), 125.4 (s), 125.0 (d), 122.0 (d), 119.2 (d), 118.2 (d), 111.6 (d), 110.4 (d), 108.3 (d), 106.3 (s), 101.5 (t), 57.6 (d), 55.2 (d), 53.0 (q), 22.2 (t).
Esempio II
Ad una sospensione di D-triptofano (10.2 g) e della precedente miscela (6,18 g) dei quattro prodotti ottenuti nell’esempio precedente (estere trans (1.45 g), estere cis (1.90 g), acido trans (1.25 g) ed acido cis (1.58 g) in CH3OH (61 mL) si aggiunge HCI al 37% (6,6 mL) ; alla soluzione così otenuta si aggiunge Piperonalio (7.5 g) e la soluzione è scaldata a riflusso per 25 h. Il solvente è allontanato per distillazione e sostituito in continuo con metanolo fresco fino ad un volume totale del distillato pari a 680 mL. Il solvente viene completamente rimosso e al residuo si aggiunge HCI 0.3 M acquoso (183 mL) e la risultante soluzione è lasciata a 55 °C per 72 h.
Il precipitato otenuto viene filtrato e lavato con etere isopropilico e successivamente essiccato soto vuoto (12,9 g, resa in estere cis cloridrato puro 66,7%). La soluzione acquosa viene lavata con etere isopropilico (2 x 90 mL) per recuperare l’aldeide non reagita, neutralizzata con NaHC03solido (9,1 g) ; il precipitato risultante viene filtrato, lavato con etere isopropilico ed essiccato soto vuoto (10,6 g). Il precipitato analizzato per cromatografia è costituito da una miscela dei soli quatro prodoti estere trans (2,36 g), estere cis (2,58 g), acido trans (2,55 g) ed acido cis (3,09 g)
Resa globale in estere cis : 81,4%.
Claims (12)
- Rivendicazioni 1. Procedimento per la preparazione di composti di formula (I)caratterizzato dal fare reagire tra loro triptofano e 3,4-(metilendiossi)benzaldeide in un solvente alcolico di formula R’OH in presenza di un eccesso molare, rispetto al triptofano, di acido pratico inorganico, dove in R’OH e nella formula (I), R’ rappresenta un identico sostituente scelto tra alchile, cicloalchile, cicloalchile contenente eteroatomi, arile, eteroarile, o arilalchile.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, dove il triptofano è scelto tra D-triptofano, L-triptofano o loro miscele .
- 3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-2, dove l’acido è scelto tra acido cloridrico, solforico o nitrico.
- 4. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-3, dove l’acido pratico è presente in eccesso molare fino al 50%, rispetto al triptofano.
- 5. Procedimento secondo le rivendicazione 4, dove l’acido pratico è presente in eccesso molare tra il 5% e il 30% rispetto al triptofano.
- 6. Procedimento secondo le rivendicazione 5, dove l’acido pratico è presente in eccesso molare tra il 10% e il 20% rispetto al triptofano.
- 7. Procedimento secondo ie rivendicazioni 1-6, dove il triptofano e la 3,4-(metilendiossi)benzaldeide sono utilizzati in quantità equimolare.
- 8. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-7, dove il solvente R’OH è scelto tra alcool metilico, etilico, n-propilico, isopropilico, n-butilico e suoi isomeri, n-pentilico e suoi isomeri, n-esilico e suoi isomeri, n-eptilico e suoi isomeri, n-ottilico e suoi isomeri, ciclopentilico, cicloesilico, cicloeptilico, idrossipiperidinico, fenolico, benzilico, metil benzilico, 4-metossibenzilico, 3-metossibenzilico, 2-metossibenzilico, 4-nitrobenzilico, tetraidrofuranmetilico.
- 9. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-8, dove la reazione tra triptofano, 3,4-(metilendiossi)benzaldeide ed R’OH è condotta alla temperatura di riflusso di ROH, per un tempo compreso tra 12 e 36 ore.
- 10. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-9, il cui prodotto (I) ottenuto viene ulteriormente sottoposto ad una reazione di epimerizzazione per aumentarne l'arricchimento in uno dei suoi diastereoisomeri.
- 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10, dove il prodotto (I) è arricchito nel diastereoisomero cis.
- 12. Procedimento secondo la rivendicazione 11, dove l'epimerizzazione viene effettuata facendo reagire il composto (I), a temperatura tra 40 e 70°C per un tempo tra 40 e 100 ore, con un eccesso molare di acido cloridrico acquoso calcolato rispetto al triptofano iniziale.
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