CN111116583A - 一种他达拉非中间体的制备方法 - Google Patents

一种他达拉非中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111116583A
CN111116583A CN201911333413.0A CN201911333413A CN111116583A CN 111116583 A CN111116583 A CN 111116583A CN 201911333413 A CN201911333413 A CN 201911333413A CN 111116583 A CN111116583 A CN 111116583A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
weight ratio
catalyst
tadalafil
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201911333413.0A
Other languages
English (en)
Inventor
解启慧
黄志生
詹相
汪祥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pingguang Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Pingguang Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pingguang Pharmaceutical Co ltd filed Critical Pingguang Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201911333413.0A priority Critical patent/CN111116583A/zh
Publication of CN111116583A publication Critical patent/CN111116583A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种他达拉非中间体的制备方法，包括如下步骤：S1、胡椒醇与氧气、催化剂在有机溶剂中反应，用盐酸水溶液洗涤，分层去除水相得到胡椒醛溶液；S2、向胡椒醛溶液加入D‑色氨酸、三氟乙酸，在惰性气体氛围中进行反应，然后用碱性水溶液洗涤，分层去除水相得到中间溶液；S3、取中间溶液，蒸除有机溶剂，加入无机酸和水，在惰性气体氛围中继续反应，提纯得到他达拉非中间体。本发明使用胡椒醇作为起始物料，避免了受管控的易制毒品胡椒醛原料的使用；构型转换过程中不需使用有机溶剂，直接得到单一构型的产品，各步骤反应条件温和，操作简单，适合工业化生产，制备得到的他达拉非中间体纯度好、异构体含量低。

Description

一种他达拉非中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及化学物合成技术领域，尤其涉及一种他达拉非中间体的制备方法。
背景技术
他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆抑制剂，具有选择性高、起效迅速、半衰期长等优点。主要用于治疗男性勃起功能障碍。他达拉非为白色结晶或结晶性粉末，味稍酸，刺鼻。其分子式为C22H19N3O4，CAS号为171596-29-5，易溶于水，稍易溶于乙醇、三氯甲烷，稍难溶于丙酮，略溶于丙酮，微溶于水，极微溶于乙醚。其结构式如下：
Figure BDA0002330280010000011
(1R，3R)-1，2，3，4-四氢-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸盐酸盐为他达拉非中间体，其分子式为C19H17ClN2O4，分子量为372.80，其熔点为199-200℃，其结构式如下：
Figure BDA0002330280010000021
目前，通常选用胡椒醛作为原料，与D-色氨酸经环合、构型转换制备得到他达拉非中间体，但是胡椒醛为一类易制毒化学品，原料的采购及使用收到管控；另外，在产品的构型转换过程中，需要大量的有机溶剂，因此，需要提供一种新的他达拉非中间体的制备方法。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种他达拉非中间体的制备方法，本发明使用胡椒醇作为起始物料，避免了受管控的易制毒品胡椒醛原料的使用；构型转换过程中不需使用有机溶剂，直接得到单一构型的产品，各步骤反应条件温和，操作简单，适合工业化生产，制备得到的他达拉非中间体纯度好、异构体含量低。
本发明提出了一种他达拉非中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1、胡椒醇与氧气、催化剂在有机溶剂中反应，用盐酸水溶液洗涤，分层去除水相得到胡椒醛溶液；
S2、向胡椒醛溶液加入D-色氨酸、三氟乙酸，在惰性气体氛围中进行反应，然后用碱性水溶液洗涤，分层去除水相得到中间溶液；
S3、取中间溶液，蒸除有机溶剂，加入无机酸和水，在惰性气体氛围中继续反应，提纯得到他达拉非中间体。
优选地，在S3中，无机酸为浓盐酸。
优选地，在S1中，催化剂为四甲基哌啶氮氧化物和三氯化铁的混合物、四甲基哌啶氮氧化物和亚硝酸钠的混合物、四甲基哌啶氮氧化物和三氯化铁、亚硝酸钠的混合物、四甲基哌啶氮氧化物中的一种。
优选地，在S1中，有机溶剂为二氯甲烷。
优选地，在S1中，反应温度为0-50℃，反应时间为4-72h。
优选地，在S1中，反应温度为20-30℃，反应时间为16-20h。
优选地，在S2中，反应温度为0-50℃，反应时间为4-72h。
优选地，在S2中，反应温度为30-40℃，反应时间为14-18h。
优选地，在S3中，反应温度为10-80℃，反应时间为2-48h。
优选地，在S3中，反应温度为50-60℃，反应时间为12-14h。
优选地，在S1中，有机溶剂、催化剂、胡椒醇的重量比为20-200：0.1-1：7-13。
优选地，在S1中，有机溶剂、催化剂、胡椒醇的重量比为50-120：0.3-0.7：9-11。
优选地，在S1中，有机溶剂、催化剂、胡椒醇的重量比为100：0.5：10。
优选地，胡椒醇、D-色氨酸、三氟乙酸、无机酸的重量比为7-13：8-30：5-20：0.5-5。
优选地，胡椒醇、D-色氨酸、三氟乙酸、无机酸的重量比为9-11：10-15：8-15：1-3。
优选地，胡椒醇、D-色氨酸、三氟乙酸、无机酸的重量比为10：15：12：2。
优选地，无机酸与水的重量比为1：0-50。
优选地，无机酸与水的重量比为1：10。
优选地，在S3中，提纯的具体步骤为：析晶，洗涤，干燥得到他达拉非中间体。
优选地，析晶温度为0-20℃。
优选地，在S2中，碱性水溶液为碳酸氢钠水溶液。
优选地，在S2、S3中，惰性气体为氮气。
上述浓盐酸为本领域常用化学试剂，浓盐酸为质量分数为36.0-38.0％的HCl水溶液。
上述水均为饮用水。
有益效果：
本发明选用胡椒醇与氧气在催化剂作用下，在二氯甲烷中反应制备胡椒醛，得到含胡椒醛的溶液，经洗涤后可直接用于后续合成操作，避免了管制品胡椒醛原料的使用；在构型转换过程中，本发明选用盐酸水溶液即作为催化剂，又作为反应溶剂，不需再使用有机溶剂，避免了生产过程中大量有机溶剂的使用，降低成本，更适合于工业化生产；本发明反应条件温和，反应时间短，均能降低本发明的能耗，且本发明原料和催化剂廉价易得，可以降低本发明的成本；本发明操作简单，适合工业化生产；本发明制备得到的他达拉非中间体纯度好，异构体含量低；而高纯度，杂质含量少的他达拉非中间体，为他达拉非的正常稳定生产提供帮助。
附图说明
图1为本发明的合成路线。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种他达拉非中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1、胡椒醇与催化剂、二氯甲烷混匀，控制温度为10-20℃，持续通入氧气，保温反应26h，用盐酸水溶液洗涤，分层去除水相得到胡椒醛溶液，其中，催化剂为四甲基哌啶氮氧化物和三氯化铁、亚硝酸钠，其中，四甲基哌啶氮氧化物和三氯化铁、亚硝酸钠的重量比为1：0.25：1；
S2、向胡椒醛溶液加入D-色氨酸、三氟乙酸，在氮气氛围中，于20-30℃反应25h，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤中和多余的三氟乙酸，分层去除水相得到中间溶液；
S3、取中间溶液，蒸除二氯甲烷，加入浓盐酸和水，在氮气氛围中，于40-50℃反应17h，降温至10-20℃析晶，过滤，水洗，干燥得到他达拉非中间体，其中，二氯甲烷、催化剂、胡椒醇、D-色氨酸、三氟乙酸、水、浓盐酸的重量比为150：0.5：10：20：15：20：2。
实施例2
一种他达拉非中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1、胡椒醇与催化剂、二氯甲烷混匀，控制温度为20-30℃，持续通入氧气，保温反应18h，用盐酸水溶液洗涤，分层去除水相得到胡椒醛溶液，其中，催化剂为四甲基哌啶氮氧化物和三氯化铁、亚硝酸钠，其中，四甲基哌啶氮氧化物和三氯化铁、亚硝酸钠的重量比为1：0.25：1；
S2、向胡椒醛溶液加入D-色氨酸、三氟乙酸，在氮气氛围中，于30-40℃反应16h，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤中和多余的三氟乙酸，分层去除水相得到中间溶液；
S3、取中间溶液，蒸除二氯甲烷，加入浓盐酸和水，在氮气氛围中，于50-60℃反应13h，降温至0-10℃析晶，过滤，水洗，干燥得到他达拉非中间体，其中，二氯甲烷、催化剂、胡椒醇、D-色氨酸、三氟乙酸、水、浓盐酸的重量比为100：0.5：10：15：12：20：2。
实施例3
一种他达拉非中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1、胡椒醇与催化剂、二氯甲烷混匀，控制温度为30-40℃，持续通入氧气，保温反应13h，用盐酸水溶液洗涤，分层去除水相得到胡椒醛溶液，其中，催化剂为四甲基哌啶氮氧化物和三氯化铁、亚硝酸钠，其中，四甲基哌啶氮氧化物和三氯化铁、亚硝酸钠的重量比为1：0.25：1；
S2、向胡椒醛溶液加入D-色氨酸、三氟乙酸，在氮气氛围中，于30-40℃反应16h，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤中和多余的三氟乙酸，分层去除水相得到中间溶液；
S3、取中间溶液，蒸除二氯甲烷，加入浓盐酸和水，在氮气氛围中，于40-50℃反应19h，降温至0-10℃析晶，过滤，水洗，干燥得到他达拉非中间体，其中，二氯甲烷、催化剂、胡椒醇、D-色氨酸、三氟乙酸、水、浓盐酸的重量比为100：0.4：10：20：15：50：2。
实施例4
一种他达拉非中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1、胡椒醇与催化剂、二氯甲烷混匀，控制温度为30-40℃，持续通入氧气，保温反应18h，用盐酸水溶液洗涤，分层去除水相得到胡椒醛溶液，其中，催化剂为四甲基哌啶氮氧化物和三氯化铁、亚硝酸钠，其中，四甲基哌啶氮氧化物和三氯化铁、亚硝酸钠的重量比为1：0.25：1；
S2、向胡椒醛溶液加入D-色氨酸、三氟乙酸，在氮气氛围中，于30-40℃反应25h，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤中和多余的三氟乙酸，分层去除水相得到中间溶液；
S3、取中间溶液，蒸除二氯甲烷，加入浓盐酸和水，在氮气氛围中，于40-50℃反应17h，降温至0-10℃析晶，过滤，水洗，干燥得到他达拉非中间体，其中，二氯甲烷、催化剂、胡椒醇、D-色氨酸、三氟乙酸、水、浓盐酸的重量比为120：0.6：10：15：15：15：3。
实施例5
一种他达拉非中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1、胡椒醇与催化剂、二氯甲烷混匀，控制温度为20-30℃，持续通入氧气，保温反应18h，用盐酸水溶液洗涤，分层去除水相得到胡椒醛溶液，其中，催化剂为四甲基哌啶氮氧化物和三氯化铁、亚硝酸钠，其中，四甲基哌啶氮氧化物和三氯化铁、亚硝酸钠的重量比为1：0.25：1；
S2、向胡椒醛溶液加入D-色氨酸、三氟乙酸，在氮气氛围中，于20-30℃反应31h，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤中和多余的三氟乙酸，分层去除水相得到中间溶液；
S3、取中间溶液，蒸除二氯甲烷，加入浓盐酸和水，在氮气氛围中，于50-60℃反应15h，降温至0-20℃析晶，过滤，水洗，干燥得到他达拉非中间体，其中，二氯甲烷、催化剂、胡椒醇、D-色氨酸、三氟乙酸、水、浓盐酸的重量比为100：0.5：10：12：10：20：2。
实施例6
一种他达拉非中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1、胡椒醇与催化剂、二氯甲烷混匀，控制温度为30-40℃，持续通入氧气，保温反应13h，用盐酸水溶液洗涤，分层去除水相得到胡椒醛溶液，其中，催化剂为四甲基哌啶氮氧化物和三氯化铁，其中，四甲基哌啶氮氧化物和三氯化铁的重量比为1：0.5；
S2、向胡椒醛溶液加入D-色氨酸、三氟乙酸，在氮气氛围中，于40-45℃反应14h，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤中和多余的三氟乙酸，分层去除水相得到中间溶液；
S3、取中间溶液，蒸除二氯甲烷，加入浓盐酸和水，在氮气氛围中，于30-40℃反应11h，降温至0-20℃析晶，过滤，水洗，干燥得到他达拉非中间体，其中，二氯甲烷、催化剂、胡椒醇、D-色氨酸、三氟乙酸、水、浓盐酸的重量比为200：0.2：10：12：10：20：2。
实施例7
一种他达拉非中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1、胡椒醇与催化剂、二氯甲烷混匀，控制温度为0-10℃，持续通入氧气，保温反应72h，用盐酸水溶液洗涤，分层去除水相得到胡椒醛溶液，其中，催化剂为四甲基哌啶氮氧化物和亚硝酸钠，其中，四甲基哌啶氮氧化物和亚硝酸钠的重量比为1：0.25；
S2、向胡椒醛溶液加入D-色氨酸、三氟乙酸，在氮气氛围中，于45-50℃反应4h，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤中和多余的三氟乙酸，分层去除水相得到中间溶液；
S3、取中间溶液，蒸除二氯甲烷，加入浓盐酸，在氮气氛围中，于10-20℃反应48h，降温至0℃析晶，过滤，水洗，干燥得到他达拉非中间体，其中，二氯甲烷、催化剂、胡椒醇、D-色氨酸、三氟乙酸、浓盐酸的重量比为20：1：7：30：5：5。
实施例8
一种他达拉非中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1、胡椒醇与催化剂、二氯甲烷混匀，控制温度为45-50℃，持续通入氧气，保温反应4h，用盐酸水溶液洗涤，分层去除水相得到胡椒醛溶液，其中，催化剂为四甲基哌啶氮氧化物；
S2、向胡椒醛溶液加入D-色氨酸、三氟乙酸，在氮气氛围中，于0-10℃反应72h，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤中和多余的三氟乙酸，分层去除水相得到中间溶液；
S3、取中间溶液，蒸除二氯甲烷，加入浓盐酸和水，在氮气氛围中，于70-80℃反应2h，降温至10-20℃析晶，过滤，水洗，干燥得到他达拉非中间体，其中，二氯甲烷、催化剂、胡椒醇、D-色氨酸、三氟乙酸、水、浓盐酸的重量比为200：0.1：13：8：20：25：0.5。
计算实施例1-6制备的他达拉非中间体的收率和纯度，结果如下表所示：
项目 收率％ 纯度％ 异构体％
实施例1 82.7 98.2 1.20
实施例2 88.5 99.5 0.42
实施例3 86.3 99.3 0.51
实施例4 89.1 99.6 0.30
实施例5 85.7 99.2 0.57
实施例6 86.7 99.0 0.87
实施例7 67.2 97.0 0.57
实施例8 72.4 98.8 0.73
由上表可以看出本发明收纯度好，异构体含量低，收率较高。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种他达拉非中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、胡椒醇与氧气、催化剂在有机溶剂中反应，用盐酸水溶液洗涤，分层去除水相得到胡椒醛溶液；
S2、向胡椒醛溶液加入D-色氨酸、三氟乙酸，在惰性气体氛围中进行反应，然后用碱性水溶液洗涤，分层去除水相得到中间溶液；
S3、取中间溶液，蒸除有机溶剂，加入无机酸和水，在惰性气体氛围中继续反应，提纯得到他达拉非中间体。
2.根据权利要求1所述他达拉非中间体的制备方法，其特征在于，在S3中，无机酸为浓盐酸；优选地，在S1中，催化剂为四甲基哌啶氮氧化物和三氯化铁的混合物、四甲基哌啶氮氧化物和亚硝酸钠的混合物、四甲基哌啶氮氧化物和三氯化铁、亚硝酸钠的混合物、四甲基哌啶氮氧化物中的一种；优选地，在S1中，有机溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求1或2所述他达拉非中间体的制备方法，其特征在于，在S1中，反应温度为0-50℃，反应时间为4-72h；优选地，在S1中，反应温度为20-30℃，反应时间为16-20h。
4.根据权利要求1-3任一项所述他达拉非中间体的制备方法，其特征在于，在S2中，反应温度为0-50℃，反应时间为4-72h；优选地，在S2中，反应温度为30-40℃，反应时间为14-18h。
5.根据权利要求1-4任一项所述他达拉非中间体的制备方法，其特征在于，在S3中，反应温度为10-80℃，反应时间为2-48h；优选地，在S3中，反应温度为50-60℃，反应时间为12-14h。
6.根据权利要求1-5任一项所述他达拉非中间体的制备方法，其特征在于，在S1中，有机溶剂、催化剂、胡椒醇的重量比为20-200：0.1-1：7-13；优选地，在S1中，有机溶剂、催化剂、胡椒醇的重量比为50-120：0.3-0.7：9-11；优选地，在S1中，有机溶剂、催化剂、胡椒醇的重量比为100：0.5：10。
7.根据权利要求1-6任一项所述他达拉非中间体的制备方法，其特征在于，胡椒醇、D-色氨酸、三氟乙酸、无机酸的重量比为7-13：8-30：5-20：0.5-5；优选地，胡椒醇、D-色氨酸、三氟乙酸、无机酸的重量比为9-11：10-15：8-15：1-3；优选地，胡椒醇、D-色氨酸、三氟乙酸、无机酸的重量比为10：15：12：2；优选地，无机酸与水的重量比为1：0-50；优选地，无机酸与水的重量比为1：10。
8.根据权利要求1-7任一项所述他达拉非中间体的制备方法，其特征在于，在S3中，提纯的具体步骤为：析晶，洗涤，干燥得到他达拉非中间体；优选地，析晶温度为0-20℃。
9.根据权利要求1-8任一项所述他达拉非中间体的制备方法，其特征在于，在S2中，碱性水溶液为碳酸氢钠水溶液。
10.根据权利要求1-9任一项所述他达拉非中间体的制备方法，其特征在于，在S2、S3中，惰性气体为氮气。
CN201911333413.0A 2019-12-23 2019-12-23 一种他达拉非中间体的制备方法 Pending CN111116583A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911333413.0A CN111116583A (zh) 2019-12-23 2019-12-23 一种他达拉非中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911333413.0A CN111116583A (zh) 2019-12-23 2019-12-23 一种他达拉非中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111116583A true CN111116583A (zh) 2020-05-08

Family

ID=70501017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911333413.0A Pending CN111116583A (zh) 2019-12-23 2019-12-23 一种他达拉非中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111116583A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115385789A (zh) * 2022-09-19 2022-11-25 安徽大学 一种4-氧代丁酸甲酯的合成方法
CN115466247A (zh) * 2022-09-30 2022-12-13 南京华威医药科技集团有限公司 一种他达拉非中间体杂质及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007100387A2 (en) * 2005-11-03 2007-09-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing tadalafil
CN101970434A (zh) * 2008-02-22 2011-02-09 恩德拉（共同）股份公司 制备2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸酯的工艺
CN102036986A (zh) * 2008-03-31 2011-04-27 力奇制药公司 色氨酸向β-咔啉衍生物的转化
CN102796098A (zh) * 2011-05-27 2012-11-28 首都医科大学 (1S,3S)-1-亚甲二氧基苯-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯、其制备方法和应用
CN103145705A (zh) * 2012-06-14 2013-06-12 南通大学 β-咔啉类生物碱衍生物、其制备方法及其医药用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007100387A2 (en) * 2005-11-03 2007-09-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing tadalafil
CN101970434A (zh) * 2008-02-22 2011-02-09 恩德拉（共同）股份公司 制备2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸酯的工艺
CN102036986A (zh) * 2008-03-31 2011-04-27 力奇制药公司 色氨酸向β-咔啉衍生物的转化
CN102796098A (zh) * 2011-05-27 2012-11-28 首都医科大学 (1S,3S)-1-亚甲二氧基苯-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯、其制备方法和应用
CN103145705A (zh) * 2012-06-14 2013-06-12 南通大学 β-咔啉类生物碱衍生物、其制备方法及其医药用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RAGHUPATHI REDDY ANUMULA 等: "Alternative Synthesis of Tadalafil: PDE5 Inhibitor", 《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》 *
XINGGUO JIANG 等: "Iron Catalysis for Room-Temperature Aerobic Oxidation of Alcohols to Carboxylic Acid", 《JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115385789A (zh) * 2022-09-19 2022-11-25 安徽大学 一种4-氧代丁酸甲酯的合成方法
CN115466247A (zh) * 2022-09-30 2022-12-13 南京华威医药科技集团有限公司 一种他达拉非中间体杂质及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2492540C (en) Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom
KR102026059B1 (ko) 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법
CN111116583A (zh) 一种他达拉非中间体的制备方法
WO2014183730A2 (zh) 一种他达那非的制备方法
CN101830858B (zh) 1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法
JP6114881B2 (ja) 「３−（５−置換オキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エステル」の化合物、そのプロセスおよび用途
CN103087059B (zh) 一种高纯度盐酸奥普力农的制备方法
CN112645953A (zh) 一种双氟磺草胺的制备方法
CN107973796B (zh) 一种他达拉非异构体的制备方法
CN113501771B (zh) 一种n-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法
CN115611779A (zh) 一种放射性药物前体的中间体的制备方法及其用途
CN104119212A (zh) 一种催化氧化3,3-二甲基-1-丁醇制备3,3-二甲基-1-丁醛的方法
WO2006070408B1 (en) A process for the preparation of substantially pure 4-amino-1-isobutyl-1h-imidazo[4,5-c]-quinoline (imiquimod)
CN104045643A (zh) 一种铜催化水相制备吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物的方法
CN109020874B (zh) 一种阿哌沙班中间体及其制备方法
RU2620379C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА
JP2011522042A (ja) タダラフィルの製造方法
CA2596667A1 (en) Process of synthesizing tadalafil
CN110964010A (zh) 一种米诺磷酸中间体的制备方法
CN109081841A (zh) 一种佐匹克隆中间体的制备方法
WO2009047613A2 (en) An improved process for the preparation of tadalafil intermediate
JP2012520305A (ja) テトラサイクリンのニトロ化
CN107417630B (zh) 一种n-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法
CN111138428B (zh) 一种非洲防己碱制备方法以及非洲防己碱
CN108341821B (zh) 一种盐酸依匹斯汀的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200508

RJ01 Rejection of invention patent application after publication