CN110964010A - 一种米诺磷酸中间体的制备方法 - Google Patents

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宋丹丹
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种米诺磷酸中间体的制备方法，该方法以化合物I‑1原料，在催化剂溴化亚铜和缚酸剂叔丁醇钾作用下与化合物I‑2反应制得中间体I‑3，中间体I‑3经氢氧化钠水解得到中间体1‑4，中间体1‑4经氧化亚铜脱羧基后制得中间体I，即为所述的米诺磷酸中间体。与现有技术相比，本发明具有原料易得、工艺简单、操作方便、反应收率高(三步收率高达80％)和利于工业化生产的优势。

Description

一种米诺磷酸中间体的制备方法
技术领域
本发明属于化工制药技术领域，涉及米诺磷酸中间体，尤其是涉及一种米诺磷酸中间体的制备方法。
背景技术
米诺膦酸(Minodronic acid)是由日本山之内制药与小野药品工业株式会社联合研发的第三代氮杂双膦酸(Bisphosphonates，BPs)药物。2009年4月7日首次在日本上市。
米诺膦酸是第三代氮杂双膦酸药物，靶点选择性强，治疗骨质疏松症疗效确切，不良反应少。业内专家均看好其上市后的市场前景，开发该药在国内上市可以为广大的骨质疏松患者提供良好的治疗选择并创造巨大的社会经济价值。米诺膦酸化学结构如下所示。
Figure BDA0002296690270000011
米诺膦酸的制备方法已有较多文献(如：中国医药工业杂志2004,35(4):193-194；中国专利CN104725422A、CN106831873A)报道，其中较常见的合成方法为如下路线。中间体2-[咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]乙酸(I)与三氯化磷、亚磷酸在适当溶剂中反应制得目标产物米诺膦酸。
Figure BDA0002296690270000012
其中化合物I为米诺膦酸的关键中间体。
文献Journal of Medicinal Chemistry,1969,12(1):122-126报道了一条以咪唑并[1,2-a]吡啶(1)为原料，与低聚甲醛和二甲胺盐酸盐反应得到3-[(N,N-二甲胺基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶(2)，与卤代烷反应形成季铵盐3，经氰基取代得到中间体4后直接在碱性条件下水解得到中间体I。该方法以咪唑并吡啶环(1)为起始原料，经四步反应制得关键中间体I，该方法使用了剧毒的氰化钠作为氰化试剂，对环境和操作人员劳动保护带来隐患，不利于产业化生产。
Figure BDA0002296690270000021
专利CN101531681A以丁二酸单乙酯酰氯(5)为原料经还原制得中间体6，随后经溴代反应制得3-溴-4-羰基丁酸乙酯(7)，7与2-氨基吡啶(8)在碱性条件下环合制得2-[咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]乙酸乙酯(9)，9在酸性条件下水解酯基后制得中间体I。该路线采用丁二酸单乙酯酰氯为原料，经还原、溴代、环合、水解四步反应制得关键中间体I。整条路线收率较低，路线中涉及到-80℃低温反应和柱层析纯化操作，不利于工业化放大生产。
Figure BDA0002296690270000022
专利JP2000336064路线以乙酰乙酸乙酯作起始原料，经末端溴代后制得中间体4-溴乙酰乙酸乙酯(11)，11跟2-氨基吡啶8在NaHCO3存在下环合制得2-[咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]乙酸乙酯(9)，9在酸性条件下水解酯基后制得中间体I。该方法使用大量液溴，环合过程收率低，且环合过程生成位置异构2-[咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]乙酸，在后续难以除去。
Figure BDA0002296690270000031
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种米诺磷酸中间体的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种米诺磷酸中间体的制备方法，该方法以化合物I-1原料，在催化剂溴化亚铜和缚酸剂叔丁醇钾作用下与化合物I-2反应制得中间体I-3，中间体I-3经氢氧化钠水解得到中间体1-4，中间体1-4经氧化亚铜脱羧基后制得中间体I，即为所述的米诺磷酸中间体，其中：
化合物I-1的化学结构式为：
Figure BDA0002296690270000032
化合物I-2的化学结构式为：
Figure BDA0002296690270000033
中间体I-3的化学结构式为：
Figure BDA0002296690270000034
中间体I-4的化学结构式为：
Figure BDA0002296690270000041
中间体I的化学结构式为：
Figure BDA0002296690270000042
具体包括以下步骤：
(1)以3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物I-1)为起始原料，与丙二酸二乙酯(化合物I-2)在催化剂溴化亚铜和叔丁醇钾存在下反应制得中间体I-3；
(2)中间体I-3经氢氧化钠水解制得中间体I-4；
(3)中间体I-4经氧化亚铜催化脱羧基制得中间体I，即为所述的米诺磷酸中间体。
反应式如下：
Figure BDA0002296690270000043
优选地，化合物I-1与化合物I-2的反应是在溶剂1,4-二氧六环中于65～75℃反应2～6h。
进一步优选地，化合物I-1与化合物I-2的反应是在溶剂1,4-二氧六环中于70℃反应4h。
优选地，化合物I-1与化合物I-2的摩尔比为1:1-1:1.2。
优选地，化合物I-1与催化剂溴化亚铜的摩尔比为1:0.01-1:0.05。
优选地，化合物I-1与缚酸剂叔丁醇钾的摩尔比为1:2.0-1:4.0。
优选地，中间体I-3经氢氧化钠水解的反应是在溶剂无水乙醇中于20～30℃下反应1～5h。
进一步优选地，中间体I-3经氢氧化钠水解的反应是在溶剂无水乙醇中于室温下反应3h。
优选地，中间体I-3与氢氧化钠的摩尔比为1:1.0-1:1.5。
优选地，中间体1-4经氧化亚铜脱羧基的反应是在溶剂乙腈中于60～70℃反应1～3h。
进一步优选地，中间体1-4经氧化亚铜脱羧基的反应是在溶剂乙腈中于65℃反应2h。
优选地，氧化亚铜用量为催化用量，中间体1-4与催化剂的摩尔比为1:0.01-1:0.05。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明中间体2-[咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]乙酸(I)的制备方法，具有原料易得、工艺简单、操作方便、反应收率高(本申请三步收率高达80％)和利于工业化生产的优势。
具体实施方式
一种米诺磷酸中间体的制备方法，该方法以化合物I-1原料，在催化剂溴化亚铜和缚酸剂叔丁醇钾作用下与化合物I-2反应制得中间体I-3，中间体I-3经氢氧化钠水解得到中间体1-4，中间体1-4经氧化亚铜脱羧基后制得中间体I，即为所述的米诺磷酸中间体，其中：
化合物I-1的化学结构式为：
Figure BDA0002296690270000051
化合物I-2的化学结构式为：
Figure BDA0002296690270000052
中间体I-3的化学结构式为：
Figure BDA0002296690270000053
中间体I-4的化学结构式为：
Figure BDA0002296690270000061
中间体I的化学结构式为：
Figure BDA0002296690270000062
具体包括以下步骤：
(1)以3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物I-1)为起始原料，与丙二酸二乙酯(化合物I-2)在催化剂溴化亚铜和叔丁醇钾存在下反应制得中间体I-3；
(2)中间体I-3经氢氧化钠水解制得中间体I-4；
(3)中间体I-4经氧化亚铜催化脱羧基制得中间体I，即为所述的米诺磷酸中间体。
反应式如下：
Figure BDA0002296690270000063
优选地，化合物I-1与化合物I-2的反应是在溶剂1,4-二氧六环中于65～75℃反应2～6h。
进一步优选地，化合物I-1与化合物I-2的反应是在溶剂1,4-二氧六环中于70℃反应4h。
优选地，化合物I-1与化合物I-2的摩尔比为1:1-1:1.2。
优选地，化合物I-1与催化剂溴化亚铜的摩尔比为1:0.01-1:0.05。
优选地，化合物I-1与缚酸剂叔丁醇钾的摩尔比为1:2.0-1:4.0。
优选地，中间体I-3经氢氧化钠水解的反应是在溶剂无水乙醇中于20～30℃下反应1～5h。
进一步优选地，中间体I-3经氢氧化钠水解的反应是在溶剂无水乙醇中于室温下反应3h。
优选地，中间体I-3与氢氧化钠的摩尔比为1:1.0-1:1.5。
优选地，中间体1-4经氧化亚铜脱羧基的反应是在溶剂乙腈中于60～70℃反应1～3h。
进一步优选地，中间体1-4经氧化亚铜脱羧基的反应是在溶剂乙腈中于65℃反应2h。
优选地，氧化亚铜用量为催化用量，中间体1-4与催化剂的摩尔比为1:0.01-1:0.05。
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
中间体I-3的制备：
Figure BDA0002296690270000071
干燥三口烧瓶中，化合物I-1(197g，1.0mol)溶于1,4-二氧六环(1.5L)中，氮气保护下，依次加入丙二酸二乙酯(化合物I-2，192.2g，1.2mol)、叔丁醇钾(336.1g，3.0mol)、溴化亚铜(7.1g，0.05mol)。加完后，升温至反应温度70℃，反应4h。反应结束后，减压浓缩溶剂至干，剩余物加乙酸乙酯(1.5L)、水(1L)搅拌萃取，分液。有机相再经饱和食盐水(0.5L)洗涤、分液。有机相浓缩至干后，剩余物经乙酸异丙酯(0.5L)重结晶，得产物(中间体I-3)257g，收率93％，m/z：277(M+H)。
实施例2～3
采用以上方法制备中间体I-3，反应条件以及结果见表1所示。
表1实施例2～3反应条件及结果汇总
Figure BDA0002296690270000072
实施例4
中间体I-4的制备：
Figure BDA0002296690270000081
三口烧瓶中，中间体I-3(276.3g，1.0mol)溶于无水乙醇(1.0L)中，搅拌下室温滴加10％氢氧化钠水溶液(60g，1.5mol)，滴加完毕后室温搅拌反应3h。反应结束后，滴加10％冰醋酸水溶液调pH值6-7，搅拌1h，过滤，滤饼经水(0.5L)洗、干燥，得产物(中间体I-4)216g，收率98％，m/z：221(M+H)。
实施例5
中间体I的制备：
Figure BDA0002296690270000082
干燥三口烧瓶中，中间体I-4(220g，1.0mol)溶于乙腈(1.0L)中，氮气保护下，加入氧化亚铜(7.2g，0.05mol)，加完后升温至反应温度65℃，反应2h。反应结束后，减压浓缩溶剂至干，剩余物加10％盐酸水溶液(0.5L)、二氯甲烷(1L)搅拌萃取，分液。有机相再经饱和食盐水(0.5L)洗涤、分液。有机相浓缩至干后，剩余物经甲醇(0.5L)重结晶，得产物(I)155g，收率88％，m/z：177(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm):4.12(s,2H),7.51(m，1H),7.17(m，1H),7.99-8.02(m，2H),8.30(s，1H),8.91(m，1H),12.0(br，1H)。
实施例6～7
采用以上方法制备中间体I，反应条件以及结果见表2所示。
表2实施例6～7反应条件及结果汇总
实施例 化合物I-4:Cu<sub>2</sub>O摩尔比 收率
实施例6 1:0.01 85％
实施例7 1:0.03 84％
实施例8
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例中，叔丁醇钾的用量为2.0mol。
实施例9
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例中，叔丁醇钾的用量为4.0mol。
上述对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种米诺磷酸中间体的制备方法，其特征在于，该方法以化合物I-1原料，在催化剂溴化亚铜和缚酸剂叔丁醇钾作用下与化合物I-2反应制得中间体I-3，中间体I-3经氢氧化钠水解得到中间体1-4，中间体1-4经氧化亚铜脱羧基后制得中间体I，即为所述的米诺磷酸中间体，其中：
化合物I-1的化学结构式为：
Figure FDA0002296690260000011
化合物I-2的化学结构式为：
Figure FDA0002296690260000012
中间体I-3的化学结构式为：
Figure FDA0002296690260000013
中间体I-4的化学结构式为：
Figure FDA0002296690260000014
中间体I的化学结构式为：
Figure FDA0002296690260000015
2.根据权利要求1所述的一种米诺磷酸中间体的制备方法，其特征在于，化合物I-1与化合物I-2的反应是在溶剂1,4-二氧六环中于70℃反应4h。
3.根据权利要求1所述的一种米诺磷酸中间体的制备方法，其特征在于，化合物I-1与化合物I-2的摩尔比为1:1-1:1.2。
4.根据权利要求1所述的一种米诺磷酸中间体的制备方法，其特征在于，化合物I-1与催化剂溴化亚铜的摩尔比为1:0.01-1:0.05。
5.根据权利要求1所述的一种米诺磷酸中间体的制备方法，其特征在于，化合物I-1与缚酸剂叔丁醇钾的摩尔比为1:2.0-1:4.0。
6.根据权利要求1所述的一种米诺磷酸中间体的制备方法，其特征在于，中间体I-3经氢氧化钠水解的反应是在溶剂无水乙醇中于室温下反应3h。
7.根据权利要求1所述的一种米诺磷酸中间体的制备方法，其特征在于，中间体I-3与氢氧化钠的摩尔比为1:1.0-1:1.5。
8.根据权利要求1所述的一种米诺磷酸中间体的制备方法，其特征在于，中间体1-4经氧化亚铜脱羧基的反应是在溶剂乙腈中于65℃反应2h。
9.根据权利要求1所述的一种米诺磷酸中间体的制备方法，其特征在于，氧化亚铜用量为催化用量，中间体1-4与催化剂的摩尔比为1:0.01-1:0.05。
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