CN103145705A - β-咔啉类生物碱衍生物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents

β-咔啉类生物碱衍生物、其制备方法及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类β-咔啉类生物碱衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备阿尔茨海默、唐氏综合症和帕金森病等神经退行性疾病药物中的应用。

Description

β-咔啉类生物碱衍生物、其制备方法及其医药用途
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一类β-咔啉类生物碱衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备阿尔茨海默、唐氏综合症和帕金森病等神经退行性疾病药物中的应用。
背景技术
Public Library of Science (PLoS) One.杂志上的研究发现，β-咔啉类生物碱有希望开发成可阻止或至少减缓阿尔兹海默症、唐氏综合症和帕金森病引起的进行性虚弱无力效应的治疗药物。这类生物碱之一，一种名为去氢骆驼蓬碱(harmine)的物质可以抑制DYRK1A蛋白活性，DYRK1A蛋白在包括本发明的多项研究中被证实与tau蛋白磷酸化有关。tau蛋白磷酸化过程可以断开大脑细胞或神经元间的联系，这种现象已被TGen以往进行的研究证实与阿尔兹海默症有关（Frost D，Meechoovet B，Wang T，et al. PLoS ONE，2011，6(5): e19264.）。在这项研究中，实验室检测显示去氢骆驼蓬碱和一些其它β-咔啉类生物碱可以“有效的”减低三种形式的磷酸化tau蛋白的表达水平，抑制DYRK1A在与tau病理相关的多个位点对tau蛋白磷酸化的调节能力（Liu F，Liang Z，Wegiel J，et al. FASEB J，2008，22(9): 3224-33）。
Tau蛋白在神经元微管桥形成中起着重要的作用。这些微管桥可以使神经元突触像电脑线路板一样连接起来，使大脑细胞之间建立起相互联系。TGen神经变性研究中心主任Travis Dunckley博士说：“β-咔啉类生物碱对DYRK1A的药理抑制作用为改变阿尔兹海默症有关Tau蛋白病理行为的发生和进展提供了一种药物治疗的希望。”这些生物碱具有抗氧化作用，已被证明可以保护大脑细胞抵御神经递质过度刺激的影响。在这篇报道中也提到“这些生物碱是一些植物中含有的天然成分，可以影响多个中枢神经系统药物靶点”。提高DYRK1A蛋白选择性抑制活性，降低Tau靶点小分子抑制剂的毒副作用，同时改善其治疗效果是一项具有科学意义和潜在治疗价值的应用基础研究，以DYRK1A蛋白为靶标的药物设计也已成为研发治疗阿尔茨海默、唐氏综合症和帕金森病相关药物的最新重要生长点，国外多个国家级研究小组正在为此进行过不懈的努力，虽然也取得了一定成效，但迄今尚无突破性的进展。
发明内容
本发明首次公开了一类具有DYRK1A蛋白抑制活性的β-咔啉类生物碱衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。目前尚未见对此类化合物的任何报道。
药理实验结果表明，本发明的β-咔啉类生物碱衍生物具有更优良的抑制Tau蛋白磷酸化作用，因此，该类化合物可能适用于治疗临床上阿尔茨海默、唐氏综合症和帕金森病等神经退行性疾病。
本发明公开的新化合物是通式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ所示的β-咔啉类生物碱衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure 721070DEST_PATH_IMAGE001
通式Ⅰ中：通式Ⅰ中：m=1~6；
R代表H、 CH3(CH2)n，其中（n=0-5）、Ph、3-OHPh、4-OHPh、3,4-OHPh、3,5-OHPh、3,4,5-OHPh、3-OMePh、4-OMePh、3,4-OMePh、3,5-OMePh、3,4,5-OMePh、、
Figure 445629DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 763740DEST_PATH_IMAGE004
或
Figure 500752DEST_PATH_IMAGE005
；
R1代表H、F、Cl、CH3、OH、OCH3、CN；
R2代表-X(CH2)pY，其中 X=O、NH或CH2，p=0~8，Y=H、 OH、NH2、CN、COOH、COOMe、 Cl、 F、OCH3、OCH2CH3、NHCH3或NHCH2CH3；R2还可以代表Ph、3-OHPh、4-OHPh、3,4-OHPh、3,5-OHPh、3,4,5-OHPh、3-OMePh、4-OMePh、3,4-OMePh、3,5-OMePh、3,4,5-OMePh、
Figure 86454DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 516299DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 305394DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 846097DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 551885DEST_PATH_IMAGE006
或者
Figure 887051DEST_PATH_IMAGE007
，其中R3=H、OH或者OCH3，R4=H、OH或者OCH3；
或者， R2CO代表L-或D-型丙氨酸、L-或D-型苯丙氨酸、L-或D-型甲硫氨酸、L-或D-型亮氨酸、L-或D-型异亮氨酸、L-或D-型赖氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D-型谷氨酰胺或者L-或D-型天冬酰胺。
Figure 429022DEST_PATH_IMAGE008
通式Ⅱ中：R代表H、CH3(CH2)n，其中n=0-5、Ph、3-OHPh、4-OHPh、3,4-OHPh、3,5-OHPh、3,4,5-OHPh、3-OMePh、4-OMePh、3,4-OMePh、3,5-OmePh、3,4,5-OMePh、
Figure 507837DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 68131DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 574199DEST_PATH_IMAGE004
或者
Figure 603466DEST_PATH_IMAGE005
；
R1代表H、F、Cl、CH3、OH、OCH3或者CN；
R2代表 (CH2)m，其中m=1~6；
或者，NH-R2-CO代表L-或D-型丙氨酸、L-或D-型苯丙氨酸、L-或D-型甲硫氨酸、L-或D-型亮氨酸、L-或D-型异亮氨酸、L-或D-型赖氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D-型谷氨酰胺、L-或D-型天冬酰胺；
X代表O、S、NH、NCH3或者NCH2CH3；
R3代表H、CH(CH3)2、CH2Ph、
Figure 485971DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 900772DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure 843320DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 281255DEST_PATH_IMAGE012
、(CH2)pCH2Y，其中p=0~6，Y=H、 OH、NH2、ONO2、CN、COOH、COOMe、Cl、 F、OCH3、OCH2CH3、NHCH3、NHCH2CH3；
或者，X-R3代表
Figure 514921DEST_PATH_IMAGE013
、
Figure 987491DEST_PATH_IMAGE014
、 
Figure 897678DEST_PATH_IMAGE015
、
Figure 822908DEST_PATH_IMAGE016
、
Figure 877844DEST_PATH_IMAGE017
、
Figure 204920DEST_PATH_IMAGE018
、、或
Figure 539583DEST_PATH_IMAGE021
。
通式Ⅲ中：m=1~6；
n=1~6；
R代表H、CH3(CH2)p，其中p=0-5，Ph、3-OHPh、4-OHPh、3,4-OHPh、3,5-OHPh，3,4,5-OHPh，3-OmePh、4-OMePh、3,4-OMePh、3,5-OMePh、3,4,5-OMePh、、
Figure 138558DEST_PATH_IMAGE023
、
Figure 517718DEST_PATH_IMAGE004
或者
Figure 553807DEST_PATH_IMAGE005
；
R1代表H、F、Cl、CH3、OH、OCH3或CN；
X代表O或NH。
具体的讲，通式Ⅰ中所示的β-咔啉类生物碱衍生物优选自下列化合物：
(E)- N-(2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基)-1-甲基-7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酰胺（化合物编号：Ⅰ1，下同）
(E)-N-(3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰胺)丙基)-1-乙基-7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅰ2）
1-(吡啶-3-基)-N-(4-(3,4,5-三甲氧基基苯甲酰胺基)丁基)-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅰ3）
1-(吡啶-3-基)-N-(4-(3,4,5-三羟基苯甲酰胺基)丁基)-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅰ4）
(S)-N-(5-(2-氨基丙酰胺)戊基)-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅰ5）
N-(3-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)丙基)-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅰ6）
1-甲基-N-(4-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)丁基)-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅰ7）
通式Ⅱ中所示的β-咔啉类生物碱衍生物优选自下列化合物：
(S)-3-(2-氨基-2-氧杂乙基)-5-氧杂吡咯烷-3-基1-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-β-咔啉-3-甲酰胺基)丙酸酯（Ⅱ1）
N-(5-(2-羟乙基氨基)-5-氧杂戊基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅱ2）
(S)-(1-(2-(7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酰胺基)-4-甲基戊酰基)哌啶-4-基)甲基硝酸酯（Ⅱ3）
N-(4-(甲基(丙基)氨基)-4-氧杂丁基)- 1-甲基-7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅱ4）
通式Ⅲ中所示的β-咔啉类生物碱衍生物优选自下列化合物：
2-(3-(1-乙基-β-咔啉-3-甲酰胺基)丙胺基)乙基硝酸酯（Ⅲ1）
3-((2-(1-甲基-7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基)丙基硝酸酯（Ⅲ2）
上述结构通式Ⅰ优选化合物代号及其对应的结构如表1所示
 表1  式Ⅰ优选化合物代号及其对应的结构
Figure 179960DEST_PATH_IMAGE024
上述结构通式Ⅱ优选化合物代号及其对应的结构如表2所示
表2  式Ⅱ优选化合物代号及其对应的结构
Figure 629396DEST_PATH_IMAGE025
 上述结构通式Ⅲ优选化合物代号及其对应的结构如表3所示
表3  式Ⅲ优选化合物代号及其对应的结构
 本发明的另一目的在于提供本发明通式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ所述化合物的制备方法。
通式Ⅰ所示β-咔啉类生物碱衍生物的制备方法包括如下步骤：
（1）将(S)-2-氨基-3-(6-R1-1H-吲哚-3-)丙酸与RCHO室温搅拌2小时，甲醇中加热回流反应3小时，用盐酸中和到pH为5，得到1-R基-3-羧基-7-R1基-1,2,3,4-四氢β-咔啉（1）；
（2）将1-R基-3-羧基-7-R1基-1,2,3,4-四氢β-咔啉溶于甲醇中，在冰水浴下缓慢滴加氯化亚砜，回流反应4小时，反应得到1-R基-7-R1基-1,2,3,4-四氢β-咔啉-3-甲酸甲酯（2）；
（3）1-R基-7-R1基-1,2,3,4-四氢β-咔啉-3-甲酸甲酯在硫磺下氧化回流反应6个小时，得到1-R基-7-R1基-β-咔啉-3-甲酸甲酯（3）；
（4）1-R基-7-R1基-β-咔啉-3-甲酸甲酯与四氢呋喃的混合溶液中加入Boc酸酐，室温反应12h，浓缩，调pH至2，用乙酸乙酯提取3次，有机层干燥、浓缩得到1-R基-7-R1基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酸甲酯（4）；
（5）1-R基-7-R1基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酸甲酯与四氢呋喃的混合溶液中加入碳链长度为1～6的二胺，回流搅拌12h，反应得到1-R基-7-R1基-9-Boc-β-咔啉-3-单甲酰二胺（5）；
（6）1-R基-7-R1基-9-Boc-β-咔啉-3-单甲酰二胺溶于二氯甲烷与R2COCl在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺（EDCI）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）下室温反应10h，所得产物（6）溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸，室温搅拌12h，脱去Boc保护基后得到通式Ⅰ化合物。
其合成路线如下： 
Figure 702843DEST_PATH_IMAGE027
其中：m=1~6；
R代表H、 CH3(CH2)n，其中n=0-5、Ph、3-OHPh、4-OHPh、3,4-OHPh、3,5-OHPh、3,4,5-OHPh、3-OMePh、4-OMePh、3,4-OMePh、3,5-OMePh、3,4,5-OMePh、、
Figure 171050DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 344543DEST_PATH_IMAGE004
或
Figure 168273DEST_PATH_IMAGE005
；
R1代表H、F、Cl、CH3、OH、OCH3、CN；
R2代表-X(CH2)pY，其中 X=O、NH或CH2，p=0~8，Y=H、OH、NH2、CN、COOH、COOMe、 Cl、 F、OCH3、OCH2CH3、NHCH3或NHCH2CH3；
或者，R2代表Ph、3-OHPh、4-OHPh、3,4-OHPh、3,5-OHPh、3,4,5-OHPh、3-OMePh、4-OMePh、3,4-OMePh、3,5-OMePh、3,4,5-OMePh、
Figure 136229DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 294678DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 740703DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 684519DEST_PATH_IMAGE005
、或者
Figure 469122DEST_PATH_IMAGE007
，其中R3=H、OH或者OCH3，R4=H、OH或者OCH3； 
或者，R2CO代表L-或D-型丙氨酸、L-或D-型苯丙氨酸、L-或D-型甲硫氨酸、L-或D-型亮氨酸、L-或D-型异亮氨酸、L-或D-型赖氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D-型谷氨酰胺或者L-或D-型天冬酰胺。
通式Ⅱ所示β-咔啉类生物碱衍生物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将1-R-基-7-R1-基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酸甲酯（4）溶于四氢呋喃与MeOOCR2NH2回流搅拌12h，反应得到1-R-基-7-R1-基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基R2基羧酸甲酯（7）;
（2）1-R-基-7-R1-基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基R2基羧酸甲酯经过10%（重量体积比）NaOH水解得到1-R-基-7-R1-基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基R2基羧酸（8）；
（3）1-R-基-7-R1-基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基R2基羧酸与R3XH在EDCI和DMAP作用下所得产物（9）溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸，室温搅拌12h，脱去Boc保护基后得到通式Ⅱ化合物。
其合成路线如下： 
其中，R代表H、CH3(CH2)n，其中n=0-5、Ph、3-OHPh、4-OHPh、3,4-OHPh、3,5-OHPh、3,4,5-OHPh、3-OMePh、4-OMePh、3,4-OMePh、3,5-OmePh、3,4,5-OMePh、
Figure 517160DEST_PATH_IMAGE029
、
Figure 826919DEST_PATH_IMAGE030
、
Figure 959960DEST_PATH_IMAGE031
或者；
R1代表H、F、Cl、CH3、OH、OCH3或者CN；
R2代表 (CH2)m，其中m=1~6；
或者，NH-R2-CO代表L-或D-型丙氨酸、L-或D-型苯丙氨酸、L-或D-型甲硫氨酸、L-或D-型亮氨酸、L-或D-型异亮氨酸、L-或D-型赖氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D-型谷氨酰胺、L-或D-型天冬酰胺；
X代表O、S、NH、NCH3或者NCH2CH3；
R3代表H、CH(CH3)2、CH2Ph、
Figure 853146DEST_PATH_IMAGE033
、
Figure 146856DEST_PATH_IMAGE034
、
Figure 439297DEST_PATH_IMAGE035
、
Figure 358711DEST_PATH_IMAGE036
、(CH2)pCH2Y，其中p=0~6，Y=H、OH、NH2、ONO2、CN、COOH、COOMe、Cl、 F、OCH3、OCH2CH3、NHCH3、NHCH2CH3；
或者，X-R3代表、、 
Figure 557065DEST_PATH_IMAGE039
、
Figure 14591DEST_PATH_IMAGE040
、
Figure 563384DEST_PATH_IMAGE041
、、
Figure 731509DEST_PATH_IMAGE043
、或
Figure 396025DEST_PATH_IMAGE045
。
 通式Ⅲ所示β-咔啉类生物碱衍生物的制备方法：
将1-R-基-7-R1-基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酸甲酯(4)与XH取代的碳链长度为1～6的二胺回流搅拌12h，反应产物(10)与溴代烷基硝酸酯在碳酸钾溶于二氯甲烷中，室温搅拌，反应得到的化合物(11)溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸，室温搅拌12h，脱去Boc保护基后得到通式Ⅲ化合物。
其合成路线如下：
Figure 468018DEST_PATH_IMAGE046
其中，m=1~6；
n=1~6；
R代表H、CH3(CH2)p，其中p=0-5，Ph、3-OHPh、4-OHPh、3,4-OHPh、3,5-OHPh，3,4,5-OHPh，3-OmePh、4-OMePh、3,4-OMePh、3,5-OMePh、3,4,5-OMePh、
Figure 956768DEST_PATH_IMAGE029
、
Figure 21676DEST_PATH_IMAGE047
、
Figure 545061DEST_PATH_IMAGE031
或者
Figure 522375DEST_PATH_IMAGE032
；
R1代表H、F、Cl、CH3、OH、OCH3或CN；
X代表O或NH。
以上通式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物的制备方法所采用的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、1, 2-二氯乙烷、苯、甲苯、二氧六环、DMF或上述溶剂的混合物，优先采用无水二氯甲烷或无水四氢呋喃或DMF。
本发明的再一目的是提供本发明通式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用，由于本发明通式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物具有β-咔啉类生物碱的通式结构，从化学结构和空间结构上可推测本发明通式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物具有β-咔啉类生物碱的药理作用。
本发明的进一步目的在于提供一种含有效剂量的本发明通式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物和药学上可接受的载体或辅料的药物组合物。
本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05%~90%重量的活性成分，更常见约15%~60%之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.005~5000 mg/kg/天，也可根据疾病严重程度或剂型的不同使用剂量超出此剂量范围。
本发明通式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物可以与其他治疗神经退行性疾病药物（如他克林，加南他敏，石杉碱甲，卡巴拉汀或金刚烷胺）联合应用，另外还可以与炎症治疗、免疫治疗联合应用。这些其他免疫治疗或炎症治疗可以与本发明化合物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用从而有助于改善治疗效果。
下面是本发明化合物的部分药理试验结果，
药理试验部分的化合物代号对应的结构见表1、表2和表3。
1、体外DYRK1A抑制活性研究
DYRK1A激酶活性已广泛证明与神经退行性疾病相关，并且已大规模用于治疗临床上阿尔茨海默、唐氏综合症和帕金森病等神经退行性疾病药物筛选。去氢骆驼蓬碱(harmine)是目前广泛用于治疗神经退行性疾病的药物，已被广泛证明可以抑制DYRK1A蛋白活性，同时抑制由DYRK1A蛋白引起tau蛋白过度磷酸化，从而阻止或减缓阿尔兹海默症、唐氏综合症和帕金森病引起的进行性虚弱无力效应。
实验结果表明，本发明化合物均具有对DYRK1A蛋白较强的抑制作用，其中化合物Ⅰ2、Ⅱ2对DYRK1A蛋白抑制活性显著强于阳性对照药harmine，化合物Ⅰ1、Ⅰ3、Ⅱ3、Ⅱ4对DYRK1A蛋白抑制活性与阳性对照药harmine活性稍弱或相当。
2、Tau蛋白磷酸化水平免疫印迹分析实验结果表明，本发明化合物均具有不同程度的Tau蛋白磷酸化的抑制活性，其中化合物Ⅰ1、Ⅱ1、Ⅱ4对Tau蛋白磷酸化抑制活性与阳性对照药harmine活性稍弱或相当，化合物Ⅰ2、Ⅱ2、Ⅱ3活性比阳性对照药harmine强1~3倍；
3、Aβ聚集抑制活性测试实验结果表明，本发明化合物同时具有较强的Aβ聚集抑制活性，其中化合物Ⅰ1、Ⅱ3对Aβ聚集抑制活性与阳性对照药Harmine活性相当，化合物Ⅰ2、Ⅱ2活性比阳性对照药Harmine强2~5倍。
上述实验结果为本发明通式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物中优选化合物Ⅰ1-Ⅰ7，Ⅱ1-Ⅱ4、Ⅲ1和Ⅲ2的药理实验结果，对本发明符合通式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ结构的其他化合物的药理药效亦有指导意义，由于本发明通式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物具有β-咔啉类生物碱的通式结构，具有相似或相近的空间结构，因而具有相同或相似的药理药效作用，经过上述优选化合物Ⅰ1-Ⅰ7，Ⅱ1-Ⅱ4、Ⅲ1和Ⅲ2药理实验的验证，说明本发明通式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物具有DYRK1A蛋白抑制活性。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。本发明所用原料为市场购买，含量>98％。
实施例1
(E)-N-(2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基)-1-甲基-7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅰ1）（m=1，R为甲基，R1为甲氧基，R2CONH为阿魏酸酰胺基）的制备方法包括如下步骤：
（1）1-甲基-3-羧基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢β-咔啉（1a）的制备
将(S)-2-氨基-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-)丙酸（5.0 g，0.021 mol），40%乙醛（3.5 ml，0.032 mol）混合物在室温下搅拌2个小时，回流3个小时，然后用2M盐酸中和到PH为5，沉淀物用水和甲醇洗，并且在真空中干燥来得到化合物1a。收率85%，ESI-MS(m/z): 261 [M+H]+;
（2）1-甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢β-咔啉-3-甲酸甲酯（2a）的制备
将化合物1a（5g，0.019mol）溶于100mL甲醇中，在冰水浴下缓慢滴加氯化亚砜（7.26 mL，0.10 mol），滴完后恢复到室温，再回流反应4h，反应完后降温，浓缩反应液，用150mL乙酸乙酯溶解，100mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤后干燥浓缩，乙醇重结晶得到淡黄色固体2a，收率81%，ESI-MS(m/z): 275 [M+H]+;
（3）1-甲基-7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酸甲酯（3a）的制备
将化合物2a（2.7g，0.010 mol）和硫磺（0.8g，0.025mol）溶于100ml二甲苯中，回流反应6个小时，然后过滤再冷却，再用大量的石油醚洗，将固体干燥再用乙酸乙酯重结晶。收率75%，ESI-MS (m/z): 271 [M+H]+;
（4）1-甲基-7-甲氧基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酸甲酯（4a）的制备
将化合物3a（2.2g，8.1 mmol）加到2.5%NaOH10ml和四氢呋喃50ml的混合溶液中，加入Boc酸酐（2.6g，12mmol），室温反应12h，浓缩，调pH至2，用乙酸乙酯提取3次，有机层干燥、浓缩，不需要纯化处理直接投入下一步反应，收率75%。ESI-MS(m/z): 371 [M+H]+;
（5）1-甲基-7-甲氧基-9-Boc-β-咔啉- N-(2-氨乙基)-3-甲酰胺（5a）的制备
将化合物4a（2.4g，6.5 mmol）溶于50ml四氢呋喃，加入乙二胺（1.95g，32.5 mmol）回流搅拌12h， TLC分析原料反应完全，冷却反应液至室温，减压浓缩反应液，柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=4:1～10:1，得淡黄色物质5a，收率63%。ESI-MS(m/z): 399 [M+H]+;
（6）(E)-N-(2-(3-(4-氯乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基)-1-甲基-7-甲氧基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺（6a）的制备
将化合物5a（2.1g，5.3 mmol）溶于50ml二氯甲烷，4-氯乙酰氧基-3-甲氧基苯丙烯酸（1.5g，5.5 mmol），在EDCI（1.1g，5.3mmol），DMAP（0.3g，2.4mmol）下，室温反应10h，浓缩反应液，通过柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:3～2:1，得到化合物6a，收率63%。ESI-MS(m/z): 651.5 [M+H]+;
（7）(E)-N-(2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基)-1-甲基-7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅰ1）的制备
将化合物6a（2.7g，4.2mmol）溶于二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌12h，减压浓缩后加入20mL水，调pH至6-7，用乙酸乙酯15mL萃取三次，合并有机层，干燥浓缩，柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=2：1～5：1，得白色固体Ⅰ1，收率77%。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 8.70 (s, 1H, Ar-H), 8.11 (d, 1H, J=9 Hz, Ar-H), 7.69 (m, 1H, Ar-H), 7.51 (m, 2H, Ar-H, COCH=CH), 7.44 (d, 1H, J=7.5Hz, Ar-H), 7.17 (m, 1H, Ar-H), 6.84-6.91 (m, 2H, Ar-H, COCH), 6.69 (m, 1H, Ar-H), 3.73 (s, 6H, 2×OCH3), 3.42 (m, 4H, NCH2CH2N), 2.75 (s, 3H, CH3); ESI-MS(m/z): 475 [M+H]+; Anal. Calcd for C26H26N4O5: C, 65.81; H, 5.52; N, 11.81;  Found: C, 65.98; H,5.67: N, 11.60. 
实施例2 (E)-N-(3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰胺)丙基)-1-乙基-7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅰ2）（m=2，R为乙基，R1为甲氧基，R2CONH为对羟基硅皮酸酰胺基）的制备包括如下步骤：
（1）1-乙基-3-羧基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢β-咔啉（1b）的制备
参照实施例1步骤（1）化合物1a的制备方法，由(S)-2-氨基-3-(6-R1-1H-吲哚-3-)丙酸和丙醛替代方法中的(S)-2-氨基-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-)丙酸和乙醛制得淡黄色固体1b，收率83%，ESI-MS(m/z): 275 [M+H]+;
（2）1-乙基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢β-咔啉-3-甲酸甲酯（2b）的制备
参照实施例1步骤（2）化合物2a的制备方法，由化合物1b替代方法中的化合物1a制得淡黄色固体2b，收率74%。ESI-MS(m/z): 289 [M+H]+; 
（3）1-乙基-7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酸甲酯（3b）的制备
参照实施例1步骤（3）化合物3a的制备方法，由化合物2b替代方法中的化合物2a制得淡黄色固体3b，收率71%，ESI-MS(m/z): 285 [M+H]+;
（4）1-乙基-7-甲氧基-9-Boc -β-咔啉-3-甲酸甲酯（4b）的制备
参照实施例1步骤（4）化合物4a的制备方法，由化合物3b替代方法中的化合物3a和Boc酸酐反应制得淡黄色固体4b，收率80%。ESI-MS(m/z): 385 [M+H]+;
（5）1-乙基-7-甲氧基-9-Boc-β-咔啉- N-(3-氨丙基)-3-甲酰胺（5b）的制备
参照实施例1步骤（5）化合物5a的制备方法，由化合物4b和丙二胺替代方法中的化合物4a和乙二胺制得淡黄色固体5b，收率65%。ESI-MS(m/z): 427 [M+H]+;
（6）(E)-N-(3-(3-(4-氯乙酰氧基苯基)丙烯酰胺)丙基)-1-乙基-7-甲氧基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺（6b）的制备
参照实施例1步骤（6）化合物6a的制备方法，由化合物5b和4-氯乙酰氧基苯丙烯酸替代方法中的化合物5a和4-氯乙酰氧基-3-甲氧基苯丙烯酸制得淡黄色固体6b，收率58%。ESI-MS(m/z): 650 [M+H]+;
（7）(E)-N-(3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰胺)丙基)-1-乙基-7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅰ2）的制备
参照实施例1步骤（7）化合物Ⅰ1的制备方法，由化合物6b替代方法中的化合物6a制得淡黄色固体Ⅰ2，收率75%。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 8.73 (s, 1H, Ar-H), 8.14 (d, 1H, J=9 Hz, Ar-H), 7.65 (m, 1H, Ar-H), 7.53 (m, 2H, Ar-H, COCH=CH), 7.45 (s, 1H, Ar-H), 7.13 (m, 1H, Ar-H), 6.84-6.91 (m, 2H, COCH, Ar-H), 6.68 (m, 1H, Ar-H), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.35-3.48 (m, 6H, CH2, 2×NCH2), 2.01 (m, 2H, CH2), 1.54 (s, 3H, CH3); ESI-MS(m/z) : 473 [M+H]+; Anal. Calcd for C27H28N4O4: C, 68.63; H, 5.97; N, 11.86; Found: C, 68.54; H, 6.12: N, 11.76.
实施例3 1-(吡啶-3-基)-N-(4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺基)丁基)-β-咔啉-3-甲酰胺（I3）（m=3，R为3-吡啶基，R1为H，R2CONH为3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺基）的制备方法包括如下步骤：
（1）1-(吡啶-3-基)-3-羧基-1,2,3,4-四氢β-咔啉（1c）的制备
参照实施例1步骤（1）化合物1a的制备方法，由L-色氨酸和烟醛替代方法中的(S)-2-氨基-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-)丙酸和乙醛制得淡黄色固体1c，收率79%。ESI-MS(m/z): 309 [M+H]+;
（2）1-(吡啶-3-基) -1,2,3,4-四氢β-咔啉-3-甲酸甲酯（2c）的制备
参照实施例1步骤（2）化合物2a的制备方法，由化合物1c替代方法中的化合物1a制得淡黄色固体2c，收率69%。ESI-MS(m/z): 323 [M+H]+; 
（3）1-(吡啶-3-基) -β-咔啉-3-甲酸甲酯（3c）的制备
参照实施例1步骤（3）化合物3a的制备方法，由化合物2c替代方法中的化合物2a制得淡黄色固体3c，收率67%，ESI-MS(m/z): 304 [M+H]+;
（4）1-(吡啶-3-基) -β-咔啉-3-甲酸甲酯（4c）的制备
参照实施例1步骤（4）化合物4a的制备方法，由化合物3c替代方法中的化合物3a和Boc酸酐反应制得淡黄色固体4c，收率71%。ESI-MS(m/z): 404 [M+H]+;
（5）1-(吡啶-3-基) -9-Boc-β-咔啉- N-(4-氨丁基)-3-甲酰胺（5c）的制备
参照实施例1步骤（5）化合物5a的制备方法，由化合物4c和丁二胺替代方法中的化合物4a和乙二胺制得淡黄色固体5c，收率61%。ESI-MS(m/z): 460 [M+H]+;
（6）1-(吡啶-3-基)-N-(4-(3,4,5-三甲氧基基苯甲酰胺基)丁基) -9-Boc -β-咔啉-3-甲酰胺（6c）的制备
参照实施例1步骤（6）化合物6a的制备方法，由化合物5c和4-氯乙酰氧基苯丙烯酸替代方法中的化合物5a和4-氯乙酰氧基-3-甲氧基苯丙烯酸制得淡黄色固体6c，收率60%。ESI-MS(m/z): 654 [M+H]+;
（7）1-(吡啶-3-基)-N-(4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺基)丁基)-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅰ3）的制备
参照实施例1步骤（7）化合物Ⅰ1的制备方法，由化合物6c替代方法中的化合物6a制得淡黄色固体Ⅰ3，收率73%。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 9.10 (s, 1H, Ar-H), 8.73 (m, 2H, Ar-H), 8.52 (m, 1H, Ar-H), 8.11 (d, 1H, J=9 Hz, Ar-H), 7.61 (m, 3H, Ar-H), 7.31 (m, 1H, Ar-H), 7.13 (s, 2H, Ar-H), 3.76 (s, 9H, 3×CH 3), 3.59-3.42 (m, 4H, 2×NCH2), 2.04-1.72 (m, 4H, NCH2CH 2 CH 2 ); ESI-MS(m/z): 554 [M+H]+; Anal. Calcd for C31H31N5O5: C, C, 67.26; H, 5.64; N, 12.65; Found: C, 65.42; H, 5.41: N, 13.38.
实施例4 1-(吡啶-3-基)-N-(4-(3,4,5-三羟基苯甲酰胺基)丁基)-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅰ4）（m=3，R为3-吡啶基，R1为H，R2CONH为3,4,5-三羟基苯甲酰胺基）的制备
将化合物（Ⅰ3）（1.2 g，2.2mmol）溶于30 mL二氯甲烷，滴加20 mL浓度为1M的三溴化硼二氯甲烷溶液，继续反应3h后倒入水中，用二氯甲烷提取后干燥浓缩，柱层析分离，得白色固体Ⅰ4，收率59%。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 9.12 (s, 1H, Ar-H), 8.76 (m, 2H, Ar-H), 8.58 (m, 1H, Ar-H), 8.14 (d, 1H, J=9 Hz, Ar-H), 7.65 (m, 3H, Ar-H), 7.32 (m, 1H, Ar-H), 7.11 (s, 2H, Ar-H), 3.62 (m, 2H, NCH2), 2.46 (m, 2H, NCH2), 2.05-1.76 (m, 4H, NCH2CH 2CH 2) ESI-MS(m/z): 512 [M+H]+; Anal. Calcd for C28H25N5O5: C, 65.74; H, 4.93; N, 13.69; Found: C, 65.50; H, 5.12: N, 13.54.
实施例5 (S)-N-(5-(2-氨基丙酰胺)戊基)-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅰ5）（m=4，R为H，R1为甲氧基，R2CONH为α丙氨酸酰胺基）的制备方法包括如下步骤：
（1）3-羧基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢β-咔啉（1d）的制备
参照实施例1步骤（1）化合物1a的制备方法，由(S)-2-氨基-3-(6-R1-1H-吲哚-3-)丙酸和甲醛替代方法中的(S)-2-氨基-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-)丙酸和乙醛制得淡黄色固体1d，收率92%。ESI-MS(m/z): 247 [M+H]+;
（2）7-甲氧基-1,2,3,4-四氢β-咔啉-3-甲酸甲酯（2d）的制备
参照实施例1步骤（2）化合物2a的制备方法，由化合物1d替代方法中的化合物1a制得淡黄色固体2d，收率67%。ESI-MS(m/z): 261 [M+H]+; 
（3）7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酸甲酯（3d）的制备
参照实施例1步骤（3）化合物3a的制备方法，由化合物2d替代方法中的化合物2a制得淡黄色固体3d，收率66%，ESI-MS(m/z): 257 [M+H]+;
（4）7-甲氧基-9-Boc -β-咔啉-3-甲酸甲酯（4d）的制备
参照实施例1步骤（4）化合物4a的制备方法，由化合物3d替代方法中的化合物3a和Boc酸酐反应制得淡黄色固体4d，收率78%。ESI-MS(m/z): 357 [M+H]+;
（5）7-甲氧基-9-Boc-β-咔啉- N-(5-氨戊基)-3-甲酰胺（5d）的制备
参照实施例1步骤（5）化合物5a的制备方法，由化合物4d和戊二胺替代方法中的化合物4a和乙二胺制得淡黄色固体5d，收率62%。ESI-MS(m/z): 427 [M+H]+;
（6）(S)-N-(5-(2-叔丁氧羰基氨基丙酰胺)戊基)-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺（6d）的制备
参照实施例1步骤（6）化合物6a的制备方法，由化合物5d和(S)-N-叔丁氧羰基氨基丙氨酸替代方法中的化合物5a和4-氯乙酰氧基-3-甲氧基苯丙烯酸制得淡黄色固体6d，收率70%。ESI-MS(m/z): 598 [M+H]+;
（7）(S)-N-(5-(2-氨基丙酰胺)戊基)-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅰ5）的制备
参照实施例1步骤（7）化合物Ⅰ1的制备方法，由化合物6d替代方法中的化合物6a制得淡黄色固体Ⅰ5，收率76%。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 8.89 (s, 1H, Ar-H), 8.78 (s, 1H, Ar-H), 8.15 (d, 1H, J=9 Hz, Ar-H), 7.63 (m, 2H, Ar-H), 7.30 (m, 2H, Ar-H), 4.83 (m, 1H, CH), 3.50 (m, 4H, 2×NCH2), 3.31 (s, 3H, OCH3), 2.03 (m, 4H, 2× NCH2CH 2 ), 1.55-1.28 (m, 5H, CH3 ,CH2); ESI-MS(m/z): 398 [M+H]+; Anal. Calcd for C21H27N5O3: C, 63.46; H, 7.05; N, 17.62; Found: C, 63.23; H, 6.99: N, 17.54.
实施例6 N-(3-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)丙基)-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅰ6）（m=2，R为H，R1为H，R2CONH为乙酰水杨酰胺基）的制备方法包括如下步骤：
（1）3-羧基-1,2,3,4-四氢β-咔啉（1i）的制备
参照实施例1步骤（1）化合物1a的制备方法，由L-色氨酸和甲醛替代方法中的(S)-2-氨基-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-)丙酸和乙醛制得淡黄色固体1i，收率85%。ESI-MS(m/z): 217 [M+H]+;
（2）1,2,3,4-四氢β-咔啉-3-甲酸甲酯（2i）的制备
参照实施例1步骤（2）化合物2a的制备方法，由化合物1i替代方法中的化合物1a制得淡黄色固体2i，收率73%。ESI-MS(m/z): 231 [M+H]+;
（3）β-咔啉-3-甲酸甲酯（3i）的制备
参照实施例1步骤（3）化合物3a的制备方法，由化合物2i替代方法中的化合物2a制得淡黄色固体3i，收率72%，ESI-MS(m/z): 245 [M+H]+;
（4）9-Boc -β-咔啉-3-甲酸甲酯（4i）的制备
参照实施例1步骤（4）化合物4a的制备方法，由化合物3i替代方法中的化合物3a和Boc酸酐反应制得淡黄色固体4i，收率82%。ESI-MS(m/z): 345 [M+H]+;
（5）9-Boc-β-咔啉- N-(3-氨丙基)-3-甲酰胺（5e）的制备
参照实施例1步骤（5）化合物5a的制备方法，由化合物（4i）和丙二胺替代方法中的化合物4a和乙二胺制得淡黄色固体5e，收率65%。ESI-MS(m/z): 369 [M+H]+;
（6）N-(3-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)丙基) -9-Boc -β-咔啉-3-甲酰胺（6e）的制备
参照实施例1步骤（6）化合物6a的制备方法，由化合物5e和乙酰水杨酸替代方法中的化合物5a和4-氯乙酰氧基-3-甲氧基苯丙烯酸制得淡黄色固体6e，收率75%。ESI-MS(m/z): 531 [M+H]+;
（7）N-(3-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)丙基)-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅰ6）的制备
参照实施例1步骤（7）化合物Ⅰ1的制备方法，由化合物6e替代方法中的化合物6a制得淡黄色固体Ⅰ5，收率76%。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 8.89 (s, 1H, Ar-H), 8.76 (s, 1H, Ar-H), 8.11 (d, 1H, J=9 Hz, Ar-H), 7.74 (d, 1H, J=9 Hz, Ar-H), 7.60 (m, 2H, Ar-H), 7.48 (m, 1H, Ar-H), 7.36 (m, 2H, Ar-H) 7.10 (m, 1H, Ar-H), 3.67-3.50 (m, 4H, 2×NCH2), 2.29 (s, 3H, CH3CO), 2.04 (m, 2H, NCH2CH 2 ) ; ESI-MS(m/z): 431 [M+H]+; Anal. Calcd for C24H22N4O4: C, 66.97; H, 5.15; N, 13.02; Found: C, 67.13; H, 4.97: N, 13.14.
实施例7
1-甲基-N-(4-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)丁基)-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅰ7）（m=3，R为CH3，R1为H,  R2CONH为乙酰水杨酰胺基）的制备方法包括如下步骤：
（1）1-甲基-3-羧基-1,2,3,4-四氢β-咔啉（1h）的制备
参照1a的制备方法，由L-色氨酸和乙醛替代方法中的(S)-2-氨基-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-)丙酸和乙醛制得淡黄色固体1h，收率83%。ESI-MS(m/z): 231 [M+H]+;
（2）1-甲基-1,2,3,4-四氢β-咔啉-3-甲酸甲酯（2h）的制备
参照实施例1步骤（2）化合物2a的制备方法，由化合物1h替代方法中的化合物1a制得淡黄色固体2h，收率70%。ESI-MS(m/z): 245 [M+H]+;
（3）1-甲基-β-咔啉-3-甲酸甲酯（3h）的制备
参照实施例1步骤（3）化合物3a的制备方法，由化合物2h替代方法中的化合物2a制得淡黄色固体3h，收率68%，ESI-MS(m/z): 259 [M+H]+;
（4）1-甲基-9-Boc -β-咔啉-3-甲酸甲酯（4h）的制备
参照4a的制备方法，由化合物3h替代方法中的化合物3a和Boc酸酐反应制得淡黄色固体4h，收率78%。ESI-MS(m/z): 359 [M+H]+;
（5）1-甲基-9-Boc-β-咔啉- N-(4-氨丁基)-3-甲酰胺（5f）的制备
参照实施例1步骤（5）化合物5a的制备方法，由化合物4h和丁二胺替代方法中的化合物4a和乙二胺制得淡黄色固体5f，收率58%。ESI-MS(m/z): 397 [M+H]+;
（6）1-甲基-N-(4-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)丁基) -9-Boc -β-咔啉-3-甲酰胺（6f）的制备
参照实施例1步骤（6）化合物6a的制备方法，由化合物5f和乙酰水杨酸替代方法中的化合物5a和4-氯乙酰氧基-3-甲氧基苯丙烯酸制得淡黄色固体6f，收率73%。ESI-MS(m/z): 559 [M+H]+;
（7）1-甲基-N-(4-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)丁基)-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅰ7）的制备
参照实施例1步骤（7）化合物Ⅰ1的制备方法，由化合物6f替代方法中的化合物6a制得淡黄色固体Ⅰ7，收率76%。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 8.75 (s, 1H, Ar-H), 8.14 (d,1H, J=6 Hz, Ar-H), 7.73 (d, 1H, J=9 Hz, Ar-H), 7.57 (m, 2H, Ar-H), 7.45 (m, 1H, Ar-H), 7.33 (m, 2H, Ar-H) 7.09 (m, 1H, Ar-H), 6.38 (s, 1H, CONH), 3.59-3.48 (m, 4H, 2×NCH2), 2.80 (s, 3H, Ar-CH3), 2.28 (s, 3H, CH3CO), 2.03-1.75 (m, 4H, NCH2CH 2CH 2); ESI-MS(m/z): 459 [M+H]+; Anal. Calcd for C26H26N4O4: C, 68.11; H, 5.72; N, 12.22; Found: C, 67.93; H, 5.96: N, 12.37。
实施例8
(S)-3-(2-氨基-2-氧杂乙基)-5-氧杂吡咯烷-3-基1-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-β-咔啉-3-甲酰胺基)丙酸酯（Ⅱ1）（R为3,4-(OCH2O)C6H3，R1为H，NHR2CO为NHCH2CH2CO，XR3为）的制备方法包括如下步骤：
（1）1-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-3-羧基-1,2,3,4-四氢β-咔啉（1e）的制备
参照实施例1步骤（1）化合物1a的制备方法，由L-色氨酸和苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲醛替代方法中的(S)-2-氨基-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-)丙酸和乙醛制得淡黄色固体1e，收率85%。ESI-MS(m/z): 339 [M+H]+;
（2）1-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基) -1,2,3,4-四氢β-咔啉-3-甲酸甲酯（2e）的制备
参照实施例1步骤（2）化合物2a的制备方法，由化合物1e替代方法中的化合物1a制得淡黄色固体2e，收率78%。ESI-MS(m/z): 353 [M+H]+; 
（3）1-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基) -β-咔啉-3-甲酸甲酯（3e）的制备
参照实施例1步骤（3）化合物3a的制备方法，由化合物2e替代方法中的化合物2a制得淡黄色固体3e，收率72%，ESI-MS(m/z): 349 [M+H]+;
（4）1-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基) -9-Boc -β-咔啉-3-甲酸甲酯（4e）的制备
参照实施例1步骤（4）化合物4a的制备方法，由化合物3e替代方法中的化合物3a和Boc酸酐反应制得淡黄色固体4e，收率79%。ESI-MS(m/z): 449 [M+H]+;
（5）3-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基)丙酸甲酯（7a）的制备
将化合物4e（2.5g，5.6mmol）溶于50ml四氢呋喃，加入1-氨基丙酸甲酯（2.9g，28mmol）回流搅拌12h， TLC分析原料反应完全，冷却反应液至室温，减压浓缩反应液，柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:4～2:1，得淡黄色物质7a，收率63%。ESI-MS(m/z): 518 [M+H]+;
（6）3-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基)丙酸（8a）的制备
将化合物7a（2.6g，5.0 mmol）溶于50ml甲醇和1M NaOH 10ml中，室温搅拌反应制得白色蜡状固体8a，收率78%。ESI-MS(m/z): 504 [M+H]+;
（7）(S)-3-(2-氨基-2-氧杂乙基)-5-氧杂吡咯烷-3-基1-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基)丙酸酯（9a）的制备
将化合物8a（2.0g，4.0 mmol）溶于50ml二氯甲烷中，加入(S)-3-(2-氨基-2-氧杂乙基)-5-氧杂吡咯烷（0.66 g，4.2 mmol），EDCI（0.82g，4.0 mmol）和DMAP（0.25g，2.0mmol）反应制得白色蜡状固体9a，收率71%。ESI-MS(m/z): 644 [M+H]+;
（8）(S)-3-(2-氨基-2-氧杂乙基)-5-氧杂吡咯烷-3-基1-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-β-咔啉-3-甲酰胺基)丙酸酯（Ⅱ1）的制备
参照实施例1步骤（7）化合物I1的制备方法，由化合物9a替代方法中的化合物6a制得淡黄色固体Ⅱ1，收率75%。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 8.85 (s, 1H, Ar-H), 8.42 (d,1H, J=9 Hz, Ar-H), 7.73 (d, 1H, J=9 Hz, Ar-H), 7.51-7.61 (m, 3H, Ar-H), 7.35 (m, 1H, Ar-H), 7.19 (m, 1H, Ar-H), 6.19 (s, 2H, OCH2O), 4.47 (m, 1H, CH), 4.09 (m, 2H, NCH2), 3.35-3.79 (m, 5H, 2×NCH2, CH), 2.15-2.57 (m, 6H, 3×CH2); ESI-MS(m/z): 544 [M+H]+; Anal. Calcd for C28H25N4O7: C, 61.87; H, 4.64; N, 12.88; Found: C, 61.62; H, 4.83: N, 12.65.
实施例9
N-(5-(2-羟乙基氨基)-5-氧杂戊基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅱ2）（R为4-（OCH3）C6H4,  R1为OCH3,  NHR2CO为NHCH2CH2CH2CH2CO, XR3为
Figure 367021DEST_PATH_IMAGE049
）的制备方法包括如下步骤：
（1）1-(4-甲氧基苯基)-3-羧基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢β-咔啉（1f）的制备
参照实施例1步骤（1）化合物1a的制备方法，由(S)-2-氨基-3-(6-R1-1H-吲哚-3-)丙酸和4-甲氧基苯甲醛替代方法中的(S)-2-氨基-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-)丙酸和乙醛制得淡黄色固体1f，收率81%。ESI-MS(m/z): 353 [M+H]+;
（2）1-(4-甲氧基苯基) -7-甲氧基-1,2,3,4-四氢β-咔啉-3-甲酸甲酯（2f）的制备
参照实施例1步骤（2）化合物2a的制备方法，由化合物1f替代方法中的化合物1a制得淡黄色固体2f，收率72%。ESI-MS(m/z): 367 [M+H]+; 
（3）1-(4-甲氧基苯基) -7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酸甲酯（3f）的制备
参照实施例1步骤（3）化合物3a的制备方法，由化合物2f替代方法中的化合物2a制得淡黄色固体3f，收率73%，ESI-MS(m/z): 363 [M+H]+;
（4）1-(4-甲氧基苯基) -7-甲氧基-9-Boc -β-咔啉-3-甲酸甲酯（4f）的制备
参照实施例1步骤（4）化合物4a的制备方法，由化合物3f替代方法中的化合物3a和Boc酸酐反应制得淡黄色固体4f，收率74%。ESI-MS(m/z): 463 [M+H]+;
（5）5-(1-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基)戊酸甲酯（7b）的制备
参照实施例8步骤（5）化合物7a的制备方法，由化合物4f和1-氨基戊酸甲酯替代方法中的化合物4e和1-氨基丙酸甲酯制得淡黄色物质7b，收率51%。ESI-MS(m/z): 562 [M+H]+;
（6）5-(1-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基)戊酸（8b）的制备
参照实施例8步骤（6）化合物8a的制备方法，由化合物7b替代方法中的化合物7a反应制得白色蜡状固体8b，收率80%。ESI-MS(m/z): 548 [M+H]+;
（7）N-(5-(2-羟乙基氨基)-5-氧杂戊基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺（9b）的制备
参照实施例8步骤（7）化合物9a的制备方法，由化合物8b和乙醇胺替代方法中的化合物8a和(S)-3-(2-氨基-2-氧杂乙基)-5-氧杂吡咯烷反应制得白色蜡状固体9b，收率65%。ESI-MS(m/z): 591 [M+H]+;
（8）参照实施例1步骤（7）化合物I1的制备方法，由化合物9b替代方法中的化合物6a制得淡黄色固体Ⅱ2，收率71%。1H NMR (CDCl3, 300MHz):  8.83 (s, 1H, Ar-H), 8.37 (d,1H, J=9.0 Hz, Ar-H), 7.96 (d, 2H, J=9.0 Hz, Ar-H), 7.73 (m, 1H, Ar-H), 7.61 (m, 1H, Ar-H), 7.34 (m, 1H, Ar-H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar-H), 3.73-3.79 (m, 8H, 2×OCH3, CH2), 3.39 (m, 2H, NCH2), 2.96 (m, 2H, NCH2), 2.18 (m, 2H, COCH2), 1.55-1.57 (m, 4H, CH2); ESI-MS(m/z): 491 [M+H]+; Anal. Calcd for C27H30N4O5: C, 66.11; H, 6.16; N, 11.42; Found: C, 66.00; H, 6.41: N, 11.12.
实施例10
(S)-(1-(2-(7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酰胺基)-4-甲基戊酰基)哌啶-4-基)甲基硝酸酯（Ⅱ3）（R为H,  R1为OCH3，NHR2CO为
Figure 744912DEST_PATH_IMAGE050
, XR3为）的制备方法包括如下步骤：
（1）(S)-2-(7-甲氧基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基)亮氨酸甲酯（7c）的制备
参照实施例8步骤（5）化合物7a的制备方法，由化合物4d和(S)-亮氨酸甲酯替代方法中的化合物4e和1-氨基丙酸甲酯制得淡黄色物质7c，收率56%。ESI-MS(m/z): 470 [M+H]+;
（2）(S)-2-(7-甲氧基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基)亮氨酸（8c）的制备
参照实施例8步骤（6）化合物8a的制备方法，由化合物7c替代方法中的化合物7a反应制得白色蜡状固体8c，收率75%。ESI-MS(m/z): 456 [M+H]+;
（3）(S)-(1-(2-(7-甲氧基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基)-4-甲基戊酰基)哌啶-4-基)甲基硝酸酯（9c）的制备
参照实施例8步骤（7）化合物9a的制备方法，由化合物8c和哌啶-4-甲基硝酸酯替代方法中的化合物8a和(S)-3-(2-氨基-2-氧杂乙基)-5-氧杂吡咯烷反应制得白色蜡状固体9c，收率62%。ESI-MS(m/z): 598 [M+H]+;
（4）(S)-(1-(2-(7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酰胺基)-4-甲基戊酰基)哌啶-4-基)甲基硝酸酯（Ⅱ3）的制备
参照实施例1步骤（7）化合物I1的制备方法，由化合物9c替代方法中的化合物6a制得淡黄色固体Ⅱ3，收率70%。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 8.89 (s, 1H, Ar-H), 8.83 (s, 1H, Ar-H), 8.42 (d,1H, J=9.0 Hz, Ar-H), 7.61 (m, 1H, Ar-H), 7.30 (m, 1H,Ar-H), 4.53 (m, 1H, NHCH), 3.63 (m, 3H, OCH3 ), 3.29-3.49 (m, 6H, NCH3, NCH2, OCH2), 1.75-1.83 (m, 3H, CH2, CH), 1.34-1.59 (m, 5H, CH2, CH), 1.01 (m, 6H, 2CH3); ESI-MS(m/z): 498 [M+H]+; Anal. Calcd for C25H31N5O6: C, 60.35; H, 6.28; N, 14.08; Found: C, 60.08; H, 6.41: N, 13.98.
实施例11
N-(4-(甲基(丙基)氨基)-4-氧杂丁基) -1-甲基-7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅱ4）（R为CH3,  R1为OCH3,  NHR2CO为NHCH2CH2CH2CO, XR3为
Figure 684367DEST_PATH_IMAGE052
）的制备方法包括如下步骤：
（1）4-(1-甲基-7-甲氧基- 9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基)丁酸甲酯（7d）的制备
参照实施例8步骤（5）化合物7a的制备方法，由化合物4a和1-氨基丁酸甲酯替代方法中的化合物4e和1-氨基丙酸甲酯制得淡黄色物质7d，收率53%。ESI-MS(m/z): 456 [M+H]+;
（2）4-(1-甲基-7-甲氧基- 9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基)丁酸（8d）的制备
参照实施例8步骤（6）化合物8a的制备方法，由化合物7d替代方法中的化合物7a反应制得白色蜡状固体8d，收率77%。ESI-MS(m/z): 442 [M+H]+;
（3）N-(4-(甲基(丙基)氨基)-4-氧杂丁基)-1-甲基- 9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺（9d）的制备
参照实施例8步骤（7）化合物9a的制备方法，由化合物8d和N-甲基丙胺替代方法中的化合物8a和(S)-3-(2-氨基-2-氧杂乙基)-5-氧杂吡咯烷反应制得白色蜡状固体9d，收率68%。ESI-MS(m/z): 497 [M+H]+;
（4）N-(4-(甲基(丙基)氨基)-4-氧杂丁基) -1-甲基-7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酰胺（Ⅱ4）的制备
参照实施例1步骤（7）化合物I1的制备方法，由化合物9d替代方法中的化合物6a制得淡黄色固体Ⅱ4，收率73%。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.77 (s, 1H, Ar-H), 8.40 (d,1H, J=9.0 Hz, Ar-H), 7.63 (m, 1H, Ar-H), 7.32 (m, 1H,Ar-H), 3.71 (m, 3H, OCH3 ), 3.20 (m, 2H, NCH2), 2.90-2.96 (m, 5H, NCH3, NCH2), 2.55 (m, 3H, Ar-CH3), 2.18 (m, 2H, COCH2), 1.83 (m, 2H, CH2 )，1.59 (m, 2H, CH2 ), 1.12 (m, 3H, CH3 ); ESI-MS(m/z): 397 [M+H]+; Anal. Calcd for C22H28N4O3: C, 66.64; H, 7.12; N, 14.13; Found: C, 66.38; H, 7.31: N, 13.99.
实施例12 2-(3-(1-乙基-β-咔啉-3-甲酰胺基)丙胺基)乙基硝酸酯（Ⅲ1）（R为CH2CH3，R1为H，m=2，X=NH，n=1）的制备方法包括如下步骤：
（1）1-乙基-3-羧基-1,2,3,4-四氢β-咔啉（1g）的制备
参照实施例1步骤（1）化合物1a的制备方法，由L-色氨酸和丙醛替代方法中的(S)-2-氨基-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-)丙酸和乙醛制得淡黄色固体1g，收率76%。ESI-MS(m/z): 245 [M+H]+;
（2）1-乙基-1,2,3,4-四氢β-咔啉-3-甲酸甲酯（2g）的制备
参照实施例1步骤（2）化合物2a的制备方法，由化合物1g替代方法中的化合物1a制得淡黄色固体2g，收率68%。ESI-MS(m/z): 259 [M+H]+; 
（3）1-乙基-β-咔啉-3-甲酸甲酯（3g）的制备
参照实施例1步骤（3）化合物3a的制备方法，由化合物2g替代方法中的化合物2a制得淡黄色固体3g，收率69%，ESI-MS(m/z): 255 [M+H]+;
（4）1-乙基-9-Boc -β-咔啉-3-甲酸甲酯（4g）的制备
参照实施例1步骤（4）化合物4a的制备方法，由化合物3g替代方法中的化合物3a和Boc酸酐反应制得淡黄色固体4g，收率76%。ESI-MS(m/z): 355 [M+H]+;
（5）1-乙基-9-Boc-β-咔啉- N-(3-氨丙基)-3-甲酰胺（10a）的制备
参照实施例1步骤（5）化合物5a的制备方法，由化合物4g和丙二胺替代方法中的化合物4a和乙二胺制得淡黄色固体10a，收率65%。ESI-MS(m/z): 397 [M+H]+;
（6）2-(3-(1-乙基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基)丙胺基)乙基硝酸酯（11a）的制备
将化合物10a（2.0 g，5.0 mmol），碳酸钾（1.0g，7.5 mmol）和溴乙基硝酸酯（0.84g，5 mmol）溶于50ml二氯甲烷中，室温搅拌，经TLC分析直至溴乙基硝酸酯点反应完全，减压浓缩反应液，柱层析分离，洗脱剂为甲醇：乙酸乙酯=1:10～1:20，得淡黄色物质11a，收率53%。ESI-MS(m/z): 486 [M+H]+;
（7）2-(3-(1-乙基-β-咔啉-3-甲酰胺基)丙胺基)乙基硝酸酯（Ⅲ1）的制备
参照实施例1步骤（7）化合物I1的制备方法，由化合物11a替代方法中的化合物6a制得淡黄色固体Ⅲ1，收率77%。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 8.88 (s, 1H, Ar-H), 8.46 (d,1H, J=9.0 Hz, Ar-H), 7.65 (m, 1H, Ar-H), 7.48 (m, 1H, Ar-H), 7.35 (m, 1H,Ar-H), 4.53 (m, 2H, OCH2), 2.92-2.96 (m, 4H, Ar-CH2 , NCH2), 2.74 (m, 2H, NCH2 ,) 2.55 (m, 2H, NCH2 ,) 1.67 (m, 2H, CH2 ), 1.24 (m, 3H, CH3); ESI-MS(m/z): 386 [M+H]+; Anal. Calcd for C19H23N5O4: C, 59.21; H, 6.01; N, 18.17; Found: C, 58.98; H, 6.32: N,18.03.
实施例13
3-((2-(1-甲基-7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基)丙基硝酸酯（R为CH3，R1为OCH3，m=2，X= NCH3，n=2）（Ⅲ2）的制备方法包括如下步骤：
（1）1-甲基-7-甲氧基-9-Boc-β-咔啉-N-(2-氨乙基)-3-甲酰胺（10b）的制备
参照实施例1步骤（5）化合物5a的制备方法，由N-甲基乙二胺替代方法中的乙二胺与化合物4a制得淡黄色固体10b，收率56%。ESI-MS(m/z): 413 [M+H]+;
（2）3-((2-(1-甲基-7-甲氧基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基)丙基硝酸酯（11b）的制备
参照实施例12步骤（6）化合物11a的制备方法，由化合物10b和溴丙基硝酸酯制得淡黄色固体11b，收率58%。ESI-MS(m/z): 516 [M+H]+;
（3）3-((2-(1-甲基-7-甲氧基-β-咔啉-3-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨基)丙基硝酸酯（Ⅲ2）的制备
参照实施例1步骤（7）化合物Ⅰ1的制备方法，由化合物11b替代方法中的化合物6a制得淡黄色固体Ⅲ2，收率77%。1H NMR (CDCl3, 300MHz): 8.79 (s, 1H, Ar-H), 8.43 (d, 1H, J=9.0Hz, Ar-H), 7.60 (m, 1H, Ar-H), 7.30 (m, 1H,Ar-H), 3.73 (m, 3H, OCH3), 3.53 (m, 2H, OCH2), 3.06 (m, 2H, NCH2), 2.55-2.62 (m, 5H, CH3, NCH2 ,) 2.27-2.36 (m, 5H, NCH3, NCH2) 1.58 (m, 2H, CH2 ); ESI-MS(m/z): 416 [M+H]+; Anal. Calcd for C20H25N5O5: C, 57.82; H, 6.07; N, 16.86; Found: C, 57.61; H, 6.34: N, 16.76。
实施例14 体外DYRK1A抑制活性研究
DYRK1A激酶活性的评价的测定：通过孵化0.08 μg的重组人DYRK1A蛋白和0.15 μg的4R2N重组人tau蛋白在1倍量激酶缓冲溶液（含有25 mM Tris-HCl (pH 7.5), 5 mM β-甘油磷酸酯，2 mM二硫苏糖醇(DTT), 0.1 mM Na3VO4, 10 mM MgCl2）和1 mM ATP使得最终体积在20 μl下30°C孵化30min。为了测试β-咔啉衍生物的活性，在激酶缓冲溶液中加入ATP、重组人tau蛋白之前，DYRK1A蛋白应先用通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物预处理10min。在加入1倍量硫双对氯酚系统样品缓冲溶液使得反应灭活，再用硫双对氯酚还原试剂，50 mM DTT，随即在95°C下加热10min。磷酸化tau蛋白用7%的Tris醋酸盐凝胶处理，用western分析检测磷酸化tau含量。western检测1:5000稀释的磷酸化tauS396和1:50000稀释的羊抗兔二抗HRP在5%BSA溶液中。膜是条带状的像上面的用1:15000稀释的兔抗人总tau蛋白在1:100000稀释的羊抗兔二抗HRP的5%乳液中。pS396的磷酸化tau蛋白的条带状在体外磷酸化的含量测定中用到。
实验结果表明，本发明化合物均具有对DYRK1A蛋白较强的抑制作用，其中化合物Ⅰ2、Ⅱ2对DYRK1A蛋白抑制活性显著强于阳性对照药harmine，化合物Ⅰ1、Ⅰ3、Ⅱ3、Ⅱ4对DYRK1A蛋白抑制活性与阳性对照药harmine活性稍弱或相当。
实施例15 Tau蛋白磷酸化水平免疫印迹分析
受试物组向细胞培养液中加入终浓度为25 μmol/L的通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物溶液(内含1/1000的DMSO)，分别加入相同容积的PBS(含1/1000的DMSO)，培养24 h后收集处理过的细胞，提取蛋白，用BCA法进行蛋白定量，加入等细胞体积的Buffer沸水浴8~10 min，然后-20 ℃保存，用时取出。沸水中煮3 min，以10% SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，湿转法转膜，室温封闭液封闭1.5 h，加入TBS稀释的一抗Tau [Ps262]、Tau [Ps396]，4 ℃孵育过夜，抗兔IgG二抗反应1 h，用ECL显色系统显示蛋白条带，感光在胶片上。实验重复3次，以β-actin作为内参，分析条带变化趋势。
实验结果表明，本发明化合物均具有不同程度的Tau蛋白磷酸化的抑制活性，其中化合物Ⅰ1、Ⅱ1、Ⅱ4对Tau蛋白磷酸化抑制活性与阳性对照药harmine活性稍弱或相当，化合物Ⅰ2、Ⅱ2、Ⅱ3活性比阳性对照药harmine强1~3倍；
实施例16 Aβ聚集抑制活性测试
将Aβ溶于六氟异丙醇 (HFIP) 中得到230 μM溶液，然后与人体乙酰胆碱酶 (HuAChE) (2.3μM) 共培养于 pH=8 的缓冲溶液中，24 h 后分别用CD法及巯基核黄素T荧光色谱法测试 Aβ 聚集，取得阴性对照值。然后以相同方法将 Aβ、HuAChE 及通式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物共培养于pH=8的缓冲溶液中，用 CD 法及巯基核黄素T荧光色谱法测试 Aβ聚集度，并计算抑制率。
实验结果表明，本发明化合物同时具有较强的Aβ聚集抑制活性，其中化合物Ⅰ1、Ⅱ3对Aβ聚集抑制活性与阳性对照药Harmine活性相当，化合物Ⅰ2、Ⅱ2活性比阳性对照药Harmine强2~5倍。

Claims (11)

1.一种β-咔啉类生物碱衍生物化合物或其药学上可接受的盐，具有下述通式Ⅰ的结构：
通式Ⅰ中：m=1~6；
R代表H、 CH3(CH2)n，其中n=0-5、Ph、3-OHPh、4-OHPh、3,4-OHPh、3,5-OHPh、3,4,5-OHPh、3-OMePh、4-OMePh、3,4-OMePh、3,5-OMePh、3,4,5-OMePh、、
Figure 798208DEST_PATH_IMAGE003
、或；
R1代表H、F、Cl、CH3、OH、OCH3、CN；
R2代表-X(CH2)pY，其中 X=O、NH或CH2，p=0~8，Y=H、OH、NH2、CN、COOH、COOMe、 Cl、 F、OCH3、OCH2CH3、NHCH3或NHCH2CH3；
或者R2代表Ph、3-OHPh、4-OHPh、3,4-OHPh、3,5-OHPh、3,4,5-OHPh、3-OMePh、4-OMePh、3,4-OMePh、3,5-OMePh、3,4,5-OMePh、
Figure 892568DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 34968DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 233868DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 715796DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 709160DEST_PATH_IMAGE006
或者
Figure 525806DEST_PATH_IMAGE007
，其中R3=H、OH或者OCH3，R4=H、OH或者OCH3； 
或者，R2CO代表L-或D-型丙氨酸、L-或D-型苯丙氨酸、L-或D-型甲硫氨酸、L-或D-型亮氨酸、L-或D-型异亮氨酸、L-或D-型赖氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D-型谷氨酰胺或者L-或D-型天冬酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于所述通式Ⅰ的结构中的m、R、R1和R2CO选自如下组合：
m=1，R= CH3，R1= OCH3，R2CO=
Figure 262818DEST_PATH_IMAGE008
；
或者m=2，R=CH2CH3，R1= OCH3，R2CO=  
Figure 786203DEST_PATH_IMAGE009
；
或者m=3，R=
Figure 29097DEST_PATH_IMAGE010
，R1= H，R2CO=  ；
或者m=3，R=
Figure 608163DEST_PATH_IMAGE010
，R1= H，R2CO=
Figure 251634DEST_PATH_IMAGE012
;
或者m=4，R= H，R1= OCH3，R2CO=
Figure 586800DEST_PATH_IMAGE013
；
或者m=2，R= H，R1= H，R2CO=
Figure 128771DEST_PATH_IMAGE014
；
或者m=3，R= CH3，R1= H，R2CO=
Figure 207586DEST_PATH_IMAGE014
。
3.   一种β-咔啉类生物碱衍生物化合物或其药学上可接受的盐，具有下述通式Ⅱ的结构：
Figure 705563DEST_PATH_IMAGE015
通式Ⅱ中： R代表H、CH3(CH2)n，其中n=0-5、Ph、3-OHPh、4-OHPh、3,4-OHPh、3,5-OHPh、3,4,5-OHPh、3-OMePh、4-OMePh、3,4-OMePh、3,5-OMePh、3,4,5-OMePh、、
Figure 490165DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 185720DEST_PATH_IMAGE004
或者
Figure 538204DEST_PATH_IMAGE005
；
R1代表H、F、Cl、CH3、OH、OCH3或者CN；
R2代表 (CH2)m，其中m=1~6；
或者，NH-R2-CO代表L-或D-型丙氨酸、L-或D-型苯丙氨酸、L-或D-型甲硫氨酸、L-或D-型亮氨酸、L-或D-型异亮氨酸、L-或D-型赖氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D-型谷氨酰胺、L-或D-型天冬酰胺；
X代表O、S、NH、NCH3或者NCH2CH3；
R3代表H、CH(CH3)2、CH2Ph、
Figure 480752DEST_PATH_IMAGE016
、
Figure 981004DEST_PATH_IMAGE017
、、、(CH2)pCH2Y，其中p=0~6，Y=H、 OH、NH2、ONO2、CN、COOH、COOMe、Cl、 F、OCH3、OCH2CH3、NHCH3、NHCH2CH3；
或者，X-R3代表
Figure 800689DEST_PATH_IMAGE020
、
Figure 725920DEST_PATH_IMAGE021
、、、
Figure 358392DEST_PATH_IMAGE024
、
Figure 583968DEST_PATH_IMAGE025
、
Figure 611967DEST_PATH_IMAGE026
、
Figure 793550DEST_PATH_IMAGE027
或
Figure 45540DEST_PATH_IMAGE028
。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于所述通式Ⅱ的结构中的R、R1、NHR2CO和XR3选自如下组合：
R=
Figure 945363DEST_PATH_IMAGE029
，R1= H，NHR2CO = NHCH2CH2CO   ，XR3=
Figure 511473DEST_PATH_IMAGE030
;
或者R=，R1= OCH3，NHR2CO = NHCH2CH2CH2CH2CO ，XR3=
Figure 980906DEST_PATH_IMAGE032
；
或者R= H，R1= OCH3，NHR2CO =
Figure 430342DEST_PATH_IMAGE033
  ，XR3=
Figure 800143DEST_PATH_IMAGE034
；
或者R= CH3，R1= OCH3，NHR2CO = NHCH2CH2CH2CO ，XR3=
Figure 690739DEST_PATH_IMAGE035
。
5.一种β-咔啉类生物碱衍生物化合物或者其药学上可接受的盐，具有下述通式Ⅲ的结构：
Figure 300843DEST_PATH_IMAGE036
通式Ⅲ中：m=1~6；
n=1~6；
R代表H、CH3(CH2)p，其中p=0-5，Ph、3-OHPh、4-OHPh、3,4-OHPh、3,5-OHPh，3,4,5-OHPh，3-OMePh、4-OMePh、3,4-OMePh、3,5-OMePh、3,4,5-OMePh、、
Figure 145488DEST_PATH_IMAGE037
、
Figure 156169DEST_PATH_IMAGE004
或者
Figure 937174DEST_PATH_IMAGE005
；
R1代表H、F、Cl、CH3、OH、OCH3或CN；
X代表O或NH。
6.如权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于所述通式Ⅲ的结构中的m、n、R、R1、和X选自如下组合：
m=2、n=1、R= CH2CH3、R1= H、X= NH；
或者m=2、n=2、R= CH3、R1= OCH3、X= NCH3。
7.权利要求1-2所述的β-咔啉类生物碱衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）将(S)-2-氨基-3-(6-R1-1H-吲哚-3-)丙酸与RCHO室温搅拌2小时，甲醇中加热回流反应3小时，用盐酸中和到pH为5，得到1-R基-3-羧基-7-R1基-1,2,3,4-四氢β-咔啉；
（2）将1-R基-3-羧基-7-R1基-1,2,3,4-四氢β-咔啉溶于甲醇中，在冰水浴下缓慢滴加氯化亚砜，回流反应4小时，反应得到1-R基-7-R1基-1,2,3,4-四氢β-咔啉-3-甲酸甲酯；
（3）1-R基-7-R1基-1,2,3,4-四氢β-咔啉-3-甲酸甲酯在硫磺下氧化回流反应6个小时，得到1-R基-7-R1基-β-咔啉-3-甲酸甲酯；
（4）1-R基-7-R1基-β-咔啉-3-甲酸甲酯与四氢呋喃的混合溶液中加入Boc酸酐，室温反应12h，浓缩，调pH至2，用乙酸乙酯提取3次，有机层干燥、浓缩得到1-R基-7-R1基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酸甲酯；
（5）1-R基-7-R1基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酸甲酯与四氢呋喃的混合溶液中加入碳链长度为1～6的二胺，回流搅拌12h，反应得到1-R基-7-R1基-9-Boc-β-咔啉-3-单甲酰二胺；
（6）1-R基-7-R1基-9-Boc-β-咔啉-3-单甲酰二胺溶于二氯甲烷与R2COCl在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺（EDCI）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）下室温反应10h，所得产物溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸，室温搅拌12h，脱去Boc保护基后得到通式Ⅰ化合物；
 
Figure 33306DEST_PATH_IMAGE001
其中：m=1~6；
R代表H、 CH3(CH2)n，其中n=0-5、Ph、3-OHPh、4-OHPh、3,4-OHPh、3,5-OHPh、3,4,5-OHPh、3-OMePh、4-OMePh、3,4-OMePh、3,5-OMePh、3,4,5-OMePh、
Figure 807227DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 672415DEST_PATH_IMAGE003
、或
Figure 207750DEST_PATH_IMAGE005
；
R1代表H、F、Cl、CH3、OH、OCH3、CN；
R2代表-X(CH2)pY，其中 X=O、NH或CH2，p=0~8，Y=H、OH、NH2、CN、COOH、COOMe、 Cl、 F、OCH3、OCH2CH3、NHCH3或NHCH2CH3；
或者，R2代表Ph、3-OHPh、4-OHPh、3,4-OHPh、3,5-OHPh、3,4,5-OHPh、3-OMePh、4-OMePh、3,4-OMePh、3,5-OMePh、3,4,5-OMePh、
Figure 519783DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 505056DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 627864DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 698588DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 751995DEST_PATH_IMAGE006
或者
Figure 654092DEST_PATH_IMAGE007
，其中R3=H、OH或者OCH3，R4=H、OH或者OCH3； 
或者，R2CO代表L-或D-型丙氨酸、L-或D-型苯丙氨酸、L-或D-型甲硫氨酸、L-或D-型亮氨酸、L-或D-型异亮氨酸、L-或D-型赖氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D-型谷氨酰胺或者L-或D-型天冬酰胺。
8.权利要求3-4所述的β-咔啉类生物碱衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）将1-R-基-7-R1-基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酸甲酯溶于四氢呋喃与MeOOCR2NH2回流搅拌12h，反应得到1-R-基-7-R1-基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基R2基羧酸甲酯;
（2）1-R-基-7-R1-基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基R2基羧酸甲酯经过10% （重量体积百分比）NaOH水解得到1-R-基-7-R1-基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基R2基羧酸；
（3）1-R-基-7-R1-基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酰胺基R2基羧酸与R3XH在EDCI和DMAP作用下所得产物溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸，室温搅拌12h，脱去Boc保护基后得到通式Ⅱ化合物；
Figure 134752DEST_PATH_IMAGE015
其中，R代表H、CH3(CH2)n，其中n=0-5、Ph、3-OHPh、4-OHPh、3,4-OHPh、3,5-OHPh、3,4,5-OHPh、3-OMePh、4-OMePh、3,4-OMePh、3,5-OMePh、3,4,5-OMePh、
Figure 240242DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 97340DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 853943DEST_PATH_IMAGE004
或者
Figure 505504DEST_PATH_IMAGE005
；
R1代表H、F、Cl、CH3、OH、OCH3或者CN；
R2代表 (CH2)m，其中m=1~6；
或者，NH-R2-CO代表L-或D-型丙氨酸、L-或D-型苯丙氨酸、L-或D-型甲硫氨酸、L-或D-型亮氨酸、L-或D-型异亮氨酸、L-或D-型赖氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D-型谷氨酰胺、L-或D-型天冬酰胺；
X代表O、S、NH、NCH3或者NCH2CH3；
R3代表H、CH(CH3)2、CH2Ph、
Figure 363870DEST_PATH_IMAGE016
、
Figure 759079DEST_PATH_IMAGE017
、
Figure 370189DEST_PATH_IMAGE018
、
Figure 458231DEST_PATH_IMAGE019
、(CH2)pCH2Y，其中p=0~6，Y=H、 OH、NH2、ONO2、CN、COOH、COOMe、Cl、 F、OCH3、OCH2CH3、NHCH3、NHCH2CH3；
或者，X-R3代表
Figure 538313DEST_PATH_IMAGE020
、
Figure 737214DEST_PATH_IMAGE021
、
Figure 202830DEST_PATH_IMAGE022
、
Figure 461773DEST_PATH_IMAGE023
、
Figure 23292DEST_PATH_IMAGE024
、
Figure 760304DEST_PATH_IMAGE025
、
Figure 346006DEST_PATH_IMAGE026
、
Figure 775851DEST_PATH_IMAGE027
或
Figure 564946DEST_PATH_IMAGE028
。
9.权利要求5-6所述的β-咔啉类生物碱衍生物的制备方法，其特征在于：
将1-R-基-7-R1-基-9-Boc-β-咔啉-3-甲酸甲酯与XH取代的碳链长度为1～6的二胺回流搅拌12h，反应产物与溴代烷基硝酸酯在碳酸钾溶于二氯甲烷中，室温搅拌，反应得到的化合物溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸，室温搅拌12h，脱去Boc保护基后得到通式Ⅲ化合物；
Figure 105649DEST_PATH_IMAGE036
其中：m=1~6；
n=1~6；
R代表H、CH3(CH2)p，其中p=0-5，Ph、3-OHPh、4-OHPh、3,4-OHPh、3,5-OHPh，3,4,5-OHPh，3-OMePh、4-OMePh、3,4-OMePh、3,5-OMePh、3,4,5-OMePh、
Figure 811437DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 146603DEST_PATH_IMAGE037
、
Figure 688574DEST_PATH_IMAGE004
或者
Figure 767389DEST_PATH_IMAGE005
；
R1代表H、F、Cl、CH3、OH、OCH3或CN；
X代表O或NH。
10.一种药物组合物，由治疗上有效剂量的如权利要求1-6所述的通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。
11.权利要求1-6所述的β-咔啉类生物碱衍生物化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于治疗阿尔茨海默、唐氏综合症、帕金森病等神经退行性疾病的药物中的应用。
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