JP2019516735A - スピロラクタム系nmda受容体モジュレーターおよびその使用 - Google Patents
スピロラクタム系nmda受容体モジュレーターおよびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019516735A JP2019516735A JP2018560848A JP2018560848A JP2019516735A JP 2019516735 A JP2019516735 A JP 2019516735A JP 2018560848 A JP2018560848 A JP 2018560848A JP 2018560848 A JP2018560848 A JP 2018560848A JP 2019516735 A JP2019516735 A JP 2019516735A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- mol
- compounds
- stirred
- disorder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
Abstract
Description
本出願は、2016年5月19日に出願された米国特許仮出願第62/338,767号明細書の優先権および利益を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
(式中、Rbは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、R1は、水素、ハロゲンおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、およびR2は、水素、ハロゲンおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択される)
を有する化合物またはその立体異性体、N−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
は、本明細書に記載される単結合、二重結合または三重結合であり得る結合を表す。炭素間二重結合周囲の置換基について、「Z」または「E」立体配置であることが示され、ここで、「Z」および「E」という用語は、IUPAC標準に従って使用される。特に明記されない限り、二重結合が記されている構造は、「E」異性体および「Z」異性体の両方を包含する。
本明細書で使用される「調節」という用語は、アンタゴニズム(例えば、阻害)、アゴニズム、部分的アンタゴニズムおよび/または部分的アゴニズムを指し、これらを包含する。
本明細書全体を通して、組成物およびキットが特定の構成要素を有する、包含する、もしくは含むと記載される場合、またはプロセスおよび方法が特定の工程を有する、包含する、または含むと記載される場合、列挙された構成要素から本質的になるかまたはそれらからなる本開示の組成物およびキットが存在すること、および列挙されたプロセス工程から本質的になるかまたはそれらからなる本開示によるプロセスおよび方法が存在することがさらに企図される。
開示される化合物は、式:
(式中、Rbは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、R1は、水素、ハロゲンおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、およびR2は、水素、ハロゲンおよびC1〜Cアルキルからなる群から選択される)
を有する化合物またはその立体異性体、N−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容される塩を含む。
他の態様では、本開示の化合物と、任意に薬学的に許容される賦形剤とを含む製剤および組成物が提供される。いくつかの実施形態では、製剤は、1つ以上の本開示の化合物のラセミ混合物を含む。
治療有効量または治療有効用量の本明細書に記載の化合物を投与することにより、病態の治療を、それを必要とする患者において行う方法が提供される。いくつかの実施形態では、病態は、精神病態であり得る。例えば、精神疾患を治療し得る。別の態様では、神経系病態を治療し得る。例えば、中枢神経系、末梢神経系および/または眼球に発症する病態を治療し得る。いくつかの実施形態では、神経変性疾患を治療し得る。
クロロホルム(50L)中のL−プロリン(2.0kg、0.017mol)の懸濁液に室温で抱水クロラール(5.7kg、0.034mol)を添加した。反応混合物をリバースディーンスターク装置下で60℃に加熱し、得られた水を収集した。16時間後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗固体を冷エタノールで洗浄し、濾過し、乾燥させて化合物1(2.2kg、57%)を白色固体として得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ5.82(s,1H),4.11−4.08(m,1H),3.33−3.27(m,2H),3.19−3.14(m,1H),2.15−2.10(m,1H),1.96−1.91(m,1H),1.80−1.74(m,1H),1.65−1.58(m,1H).
ジイソプロピルアミン(221.2mL、1.533mol)のTHF(870mL)溶液に窒素雰囲気下において−78℃でn−BuLi(ヘキサン中1.6M)(958.5mL、1.533mol)を滴下した。添加終了後、反応混合物の温度を−20℃に上げ、1時間撹拌した。再び−78℃に冷却し、THF(1L)中の化合物1(250g、1.022mol)を加え、30分間撹拌した。次いで、ベンジルクロロメチルエーテル(208mL、1.329mol)を滴下し、1時間撹拌を続けた。出発物質が消費された後(TLCによる)、氷冷水(100mL)で反応混合物の反応を停止させ、Et2O(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを10%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物2(220g、粗製)を褐色の粘度の高いシロップとして得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ7.42−7.26(m,5H),5.60(s,1H),4.59−4.53(d,2H),3.67−3.61(m,2H),3.37−3.33(m,1H),3.31−3.10(m,1H),2.12−1.99(m,2H),1.87−1.75(m,2H);LCMS(ESI):m/z363.9[M++1].
化合物2(400g、1.096mol)のメタノール(1L)溶液に室温でMeOH(1.64L、3.29mol)中の2N HClを添加し、80℃で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をヘキサン(3×750mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物3(358g、粗製)を、赤味を帯びた粘度の高いシロップとして得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ10.40(br s,1H),7.40−7.21(m,5H),4.64−4.50(d,2H),4.49−4.3(d,2H),3.76(s,3H),3.33−3.22(m,2H),2.22−2.15(s,1H),2.02−1.9(m,2H),1.95−1.83(m,1H).
DCM(2.19L)中の化合物3(313g、粗製1.096mol)の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下において0℃でEt3N(458.4mL、3.288mol)を滴下し、10分間撹拌した。次いで、Boc無水物(358.4g、1.644mol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温にし、16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物を水(2×1L)で希釈し、CH2Cl2(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を10%クエン酸(pH〜7)およびブライン溶液(1L)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを20%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物4(215g、56%)を無色の粘度の高いシロップとして得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ7.37−7.26(m,5H),4.56−4.48(m,2H),4.03−3.87(dd,1H),3.69−3.67(d,1H),3.62(s,3H),3.53−3.47(m,1H),3.33−3.30(m,1H),2.27−2.20(m,1H),2.03−1.89(m,2H),1.88−1.79(m,1H),1.46−1.24(2s,9H);LCMS(ESI):m/z250.1[(M++1)−Boc].
化合物4(215g、0.616mol)のMeOH:THF:H2O(3L、5:5:3)溶液にNaOH(73.9g、1.848mol)を添加し、室温で10分間撹拌した。反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を室温にし、揮発性物質を蒸発させた。粗物質を水(1L)で希釈し、Et2O(2×500mL)で抽出した。分離した水層を、2N HCl溶液(pH〜3)を用いて酸性化し、DCM(2×750mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物5(170g、82.4%)をオフホワイトの固体として得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ12.66(br s,1H),7.36−7.26(m,5H),4.54−4.47(m,2H),4.05−3.90(dd,1H),3.88−3.63(d,1H),3.63−3.44(m,1H),3.34−3.27(m,1H),2.27−2.01(m,1H),2.02−1.8(m,2H),1.79−1.76(m,1H),1.17−1.14(2s,9H);LCMS(ESI):m/z235.1[(M++1)−Boc].
CH3OH(1L)中の化合物5(170g、0.507mol)の撹拌溶液に50%湿10%Pd−C(68g)を室温で添加し、H2雰囲気下で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをCH3OH(1L)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、化合物6(110g、88%)を白色固体として得た。1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ12.66(br s,1H),3.96−3.83(dd,1H),3.63−3.60(m,1H),3.49−3.46(m,1H),3.34−3.25(m,2H),2.30−2.15(m,1H),1.95−1.72(m,3H),1.38−1.33(2s,9H);LCMS(ESI):m/z244[M+−1];キラルHPLC:95.88%.
N2雰囲気下で0℃に冷却したDCM(20mL)中の化合物6(110g、0.448mol)の撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン(206mL、1.12mol)、中間体D1(150g、0.448mol)およびHATU(204g、0.537mol)を添加した。反応混合物を室温にし、4時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をDCM(1L)で希釈し、水(2×500mL)、10%クエン酸溶液(500mL)およびブライン溶液(500mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを30%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物7(143g、60%)を無色の粘度の高いシロップとして得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ8.20−8.12(d,1H),7.29−7.18(m,10H),5.83−5.59(m,1H),5.08(s,2H),4.50−4.44(m,2H),4.30−4.26(m,1H),4.08−4.00(m,2H),3.42−3.40(m,2H),3.39−3.29(m,1H),2.19−2.08(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.68−1.63(m,2H),1.23−1.15(2s,9H),1.14−1.13(d,3H);LCMS(m/z):525.2[M+−1];HPLC:76.2%;ChiralHPLC:69.47%.
トリフェニルホスフィン(161.4g、0.612mol)のTHF(430mL)溶液に窒素雰囲気下において室温でDIAD(123.8g、0.612mol)を滴下し、15分間撹拌した。これに化合物7(215g、0.408mol)のTHF(860mL)溶液を滴下し、室温で4時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を20%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物8(180g、DIAD副生成物との混合物)を黄色のシロップとして得た。1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ7.31−7.18(m,10H),5.18−5.10(m,2H),4.61−4.54(m,2H),4.27−4.18(m,2H),3.78−3.77(d,1H),3.45−3.43(d,1H),3.35−3.31(d,1H),3.27−3.23(m,1H),2.03−1.98(m,2H),1.78−1.76(m,2H),1.39−1.31(2s,9H),1.23−1.22(d,3H)(DIAD副生成物のピークは捕捉されなかった);LCMS(ESI):m/z509.4[M++1].
化合物8(85g、0.167mol)のメタノール(850mL)溶液をN2雰囲気下で脱気した。次いで、50%湿10%Pd−C(40g)を室温で添加し、H2雰囲気下で24時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗固体をEt2O(1L)で希釈し、室温で1時間激しく撹拌した。得られた固体物質を濾別し、乾燥して化合物9(75g、68%)を白色固体として得た。1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ12.86(br s,1H),5.24(br s 1H),4.06−4.00(m,2H),3.88−3.82(m,1H),3.51−3.50(m,1H),3.43−3.34(m,1H),3.31−3.23(m,1H),2.15−2.09(m,2H),1.82−1.78(m,2H),1.39−1.31(2s,9H),1.10−1.08(d,3H);LCMS(m/z):329.1[M++1];HPLC:93.97%.
0℃のCH2Cl2(2L)中の化合物9(150g、0.457mol)の撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン(176.85g、1.37mol)、NH4Cl(48.8g、0.914mol)およびHATU(208.3g 0.548mol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温にし、12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(2×750mL)で希釈し、CH2Cl2(2×1L)で抽出した。合わせた有機層を2N HCl溶液および飽和塩化ナトリウム溶液(750mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、純化合物を3%MeOH/CH2Cl2で溶離した。得られた物質をDCM(2L)で希釈し、飽和クエン酸(5×500mL)で洗浄し、飽和重炭酸塩洗浄、続いてブライン洗浄し、Na2SO4で乾燥した。物質をエーテル(2×500mL)で研和して化合物A4(80g、53%)を白色固体として得た。1H−NMR:(400MHz,D2O):δ4.36−4.21(m,2H),4.03−3.98(m,1H),3.76−3.67(m,1H),3.56−.3.37(m,2H),2.32−2.23(m,2H),1.97−1.93(m,2H),1.49−1.47(2s,9H),1.33−1.32(d,3H);LCMS(ESI):m/z328.3[M++1];HPLC:99.30%;キラルHPLC:98.97%;SOR(c=1、CH3OH):−11.08.
化合物A4(10g、0.030mol)のCH2Cl2(50mL)中の撹拌溶液に窒素雰囲気下において0℃でTFA(24mL、0.3058mol)を添加した。反応混合物を室温にし、4時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた粘度の高いシロップ物質をエーテル(2×100mL)およびヘキサン(1×100mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物10(3.5g、TFA塩)を粘度の高いシロップとして得、これを次の工程に用いた。粗製RMは、精製することなくそのまま先に進めた。LCMS(ESI):m/z228.1[M++1].
メタノール(50mL)中の化合物10(10g、TFA塩0.028mol)の撹拌溶液にイソブチルアルデヒド(10mL、0.115mmol)、続いてAcOH(12mL)を窒素雰囲気下において室温で添加し、10分間撹拌した。次いで、NaCNBH3(7.2g、11.5mmol)を少しずつ添加し、16時間撹拌を続けた。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、減圧下で濃縮した。5gのバッチで同様の反応を行った。両方のロットを合わせ、得られた粗物質を4%MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−((R)−5−イソブチル−1−オキソ−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)ブタンアミドの混合物を得た。得られた混合物をさらにカラムクロマトグラフィーに供し、(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−((R)−5−イソブチル−1−オキソ−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)ブタンアミド(8g)を粘度の高いシロップとして得た。1H−NMR:(500MHz,CD3OD):δ4.16−4.12(m,1H),4.09(d,J=7.0Hz,1H),3.60(d,J=6.0Hz,1H),3.54(d,J=6.0Hz,1H),2.97−2.93(m,1H),2.75(q,J=8.0Hz,1H),2.47−2.45(m,2H),2.22−2.18(m,1H),2.16−2.10(m,1H),1.92−1.83(m,2H),1.76−1.73(m,1H),1.24(d,J=6.0Hz,3H),0.92−0.89(m,6H);LCMS(ESI):m/z284.1[M++1];HPLC:97.65%;キラルHPLC:98.25%;SOR(c=1、CH3OH):1.6.
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−((R)−5−イソブチル−1−オキソ−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)ブタンアミド(400mg、1.41mmol)の溶液にマレイン酸(148mg、1.27mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、水を減圧下で除去した。得られた粗物質をペンタンおよびヘキサンで研和し、真空下で乾燥して、(4R)−2−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−5−イソブチル−1−オキソ−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−5−イウム(Z)−3−カルボキシアクリレート(530mg、94%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ6.29(s,2H),4.21−4.12(m,2H),3.91−3.85(m,1H),3.83−3.79(m,1H),3.61−3.51(m,1H),3.29−3.19(m,1H),3.04(dd,J=9.0,12.5Hz,1H),2.90(dd,J=5.8,12.2Hz,1H),2.52−2.43(m,1H),2.40−2.31(m,1H),2.25−1.97(m,3H),1.28(d,J=5.8Hz,3H),1.04(dd,J=6.4,9.9Hz,6H);LCMS(ESI):m/z284.3[M++1−マレイン酸];HPLC:96.83%;融点:113.4℃〜117.5℃.
(tert−ブトキシカルボニル)−L−トレオニン(A1)の合成:
SM−2(50g、0.420mol)の1,4−ジオキサン:水(500mL、1:1)溶液にNaHCO3(133g、1.255mol)を室温で少しずつ加え、15分間撹拌した。次いで、Boc無水物(144mL、0.629mol)を反応混合物に滴下し、撹拌を室温で16時間継続した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(200mL)で希釈し、1NのHCl(pH約2)を用いることによって酸性にした。水層をEtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、A1(80g、87%)を無色のシロップとして得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ12.5(br s,1H),6.30(d,J=8.5Hz,1H),4.50(br s,1H),4.05−4.02(m,1H),3.88−3.86(m,1H),1.39(s,9H),1.08(d,J=6.0Hz,3H);
LCMS(m/z):218.1[M+−1]
DMF(800mL)中の化合物A1(80g、0.365mol)の撹拌溶液にN2雰囲気下において−20℃で60%NaH(22g、0.913mol)を少しずつ添加し、2時間撹拌した。これに臭化ベンジル(52mL、0.438mol)を滴下し、反応混合物を0℃で4時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、氷冷水で反応混合物の反応を停止させ、ジエチルエーテル(2×500mL)で抽出した。水層を、1N HCl(pH〜2)を用いて酸性化した。水層をEtOAc(2×1L)で抽出した。分離した有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物B1(84g、粗製)を粘度の高いシロップとして得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ12.64(br s,1H),7.34−7.25(m,5H),6.46(d,J=8.5Hz,1H),4.53(d,J=11.5Hz,1H),4.39(d,J=12.0Hz,1H),4.00−3.98(m,2H),1.39(s,9H),1.15(d,J=6.0Hz,3H).
DMF(780mL)中の化合物B1(78g、0.252mol)の撹拌溶液にK2CO3(87g、0.631mol)をN2雰囲気下において室温で添加し、30分間撹拌した。これに臭化ベンジル(45mL、0.378mol)を室温で滴下し、16時間撹拌した。水(2L)で反応混合物の反応を停止させ、ジエチルエーテル(2×1L)で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を10%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物C1(68g、68%)を黄色のシロップとして得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ7.37−7.18(m,10H),6.81(d,J=9.0Hz,1H),5.08(s,2H),4.49(d,J=12.0Hz,1H),4.32(d,J=12.0Hz,1H),4.25−4.22(m,1H),4.01−3.98(m,1H),1.38(s,9H),1.15(d,J=6.0Hz,3H);質量(ESI):m/z399.4[M+].
化合物C1(68g、0.170mol)のジエチルエーテル(500mL)溶液に1,4−ジオキサン中の4N HCl(130mL、0.511mol)を添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテル(1L)に溶解し、室温で1時間激しく撹拌した。得られた固体を濾別し、減圧下で乾燥させて化合物D1(50g、87%)を白色固体(HCl塩)として得た。1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ8.59(s,2H),7.50−7.25(m,10H),5.23(d,J=12.5Hz,1H),5.16(d,J=12.5Hz,1H),4.54(d,J=12.0Hz,1H),4.36(d,J=12.0Hz,1H),4.12−4.09(m,1H),4.09−3.99(m,1H),1.29(d,J=6.5Hz,3H);質量(ESI):m/z336.4[M++1].
クロロホルム(60L)中のD−プロリン(3kg、26.057mol)の懸濁液に室温で抱水クロラール(8.62kg、52.115mol)を添加した。反応混合物をリバースディーンスターク装置下で80℃に加熱し、得られた水を収集した。24時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、ブライン溶液(25L)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、30分間静置した。分離した有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製固体を冷エタノール(5L)でスラリー化し、濾過し、乾燥して、化合物1(4.7kg、74%)をオフホワイトの固体として得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ5.82(s,1H),4.11−4.09(m,1H),3.33−3.28(m,1H),3.19−3.14(m,1H),2.17−2.10(m,1H),1.97−1.91(m,1H),1.80−1.74(m,1H),1.65−1.58(m,1H).
ジイソプロピルアミン(442mL、3.067mol)のTHF(1L)溶液に窒素雰囲気下において−78℃でn−BuLi(ヘキサン中1.6M)(1.91L、3.067mol)を滴下した。添加終了後、反応混合物の温度を−20℃に上げ、45分間撹拌した。再び−78℃に冷却し、THF(2L)中の化合物1(500g、2.044mol)を滴下し、45分間撹拌した。次いで、ベンジルクロロメチルエーテル(425mL、3.067mol)を滴下し、2時間撹拌を続けた。出発物質が消費された後(TLCによる)、氷冷水(2L)で反応混合物の反応を停止させ、Et2O(2×1L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを10%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物2(425g、57%)を黄色の液体として得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ7.35−7.26(m,5H),5.60(s,1H),4.59−4.53(d,2H),3.67−3.62(m,2H),3.71−3.31(m,1H),3.16−3.11(m,1H),2.12−1.99(m,2H),1.86−1.72(m,2H);LCMS(ESI):m/z363.8[M+−1].
化合物2(1kg、2.742mol)のメタノール(2L)溶液にメタノール中の2N HCl(4.1L、8.227mol)を室温で添加し、30分間撹拌した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた粗シロップをDM水(3L)で希釈し、EtOAc(2×1L)で洗浄した。水層pH(8〜9)をNaHCO3溶液で調整した。水層を5%MeOH/DCM(2×2L)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物3(600g、88%)を褐色のシロップとして得た。別の1kgバッチを繰り返し、600gの化合物3を得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ10.54(br s,1H),9.44(br s,1H),7.40−7.30(m,5H),4.68−4.62(d,1H),4.51−4.46(d,1H),4.00−3.90(m,2H),3.76(s,3H),3.33−3.16(m,2H),2.20−2.14(s,1H),2.01−1.85(m,3H).
DCM(6L)中の化合物3(1.2kg、4.819mol)の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下において0℃でEt3N(1.35L、9.638mol)を滴下し、20分間撹拌した。次いで、0℃でBoc無水物(1.65L、7.228mol)を滴下した。反応混合物を室温にし、8時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物をDM水(3L)で希釈し、DCM(2L)で抽出した。合わせた有機層を10%クエン酸(2L)溶液およびブライン溶液(2L)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物4(2kg、粗製)を褐色のシロップとして得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ7.37−7.28(m,5H),4.57−4.50(m,2H),4.03−3.88(dd,1H),3.71−3.69(d,1H),3.63(s,3H),3.52−3.47(m,1H),3.36−3.31(m,1H),2.32−2.23(m,1H),2.05−1.88(m,2H),1.82−1.77(m,1H),1.38−1.26(s,9H);LCMS(ESI):m/z350.2[(M++1)].
化合物4(1kg、2.865mol)のMeOH:THF(3L、1:1)溶液にH2O(1.5L)中のNaOH(343.84g、8.595mol)を室温で添加し、70℃で6時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を室温にし、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗物質を水(5L)で希釈し、EtOAc(2×2L)で抽出した。分離した水層を、6N HCl溶液(pH〜2)を用いて酸性化し、DCM(3×2L)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物5(550g、58%)を褐色のシロップとして得た。別の1kgバッチを繰り返し、550gの化合物5を得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ12.68(br s,1H),7.36−7.28(m,5H),4.56−4.49(m,2H),4.07−3.90(dd,1H),3.66−3.64(d,1H),3.50−3.44(m,1H),2.29−2.20(m,1H),2.03−1.75(m,3H),1.39−1.28(2s,9H).LCMS(ESI):m/z236.0[M++1−Boc];HPLC:76.79%;キラルHPLC:96.26%
メタノール(10L)中の化合物5(1.1kg、32.835mol)の撹拌溶液に50%湿10%Pd−C(500g)を室温で添加し、H2雰囲気下で8時間撹拌した(3kg)。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをメタノール(50mL)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをEt2Oで研和してオフホワイトの固体として化合物6(650g、81%)を得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ3.92−3.80(dd,1H),3.64−3.61(m,1H),3.49−3.34(m,1H),3.32−3.26(m,1H),2.29−2.16(m,1H),1.95−1.71(m,3H),1.38−1.33(s,9H);LCMS(ESI):m/z243.8[M+−1].
化合物6(450g、0.836mol)のDCM(4.5L)溶液に窒素雰囲気下において0〜5℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(846mL、4.591mol)を添加した。10分間撹拌した後、中間体D1(615g、1.836mol)を添加した。10分間撹拌した後、HATU(701g、2.204mol)を添加した。反応混合物を室温にし、6時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をDCM(1L)で希釈し、水(2×2L)、10%クエン酸溶液(2L)およびブライン溶液(2L)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを40%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物7を得、これをEt2O(1.5L)中に溶解し、1時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して化合物7(630g、65%)を白色固体として得た。1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ7.91−7.89(d,0.5H),7.53−7.51(d,0.5H),7.32−7.19(m,10H),5.64(br s,1H),5.16−5.04(m,2H),4.62−4.49(m,2H),4.31−4.28(m,1H),4.09−4.02(m,1.5H),3.87(br s,1H),3.57−3.56(m,0.5H),3.43−3.37(m,1H),3.29−3.25(m,1H),2.32−2.14(m,1H),1.98−1.90(m,1H),1.75−1.69(m,2H),1.33−1.26(2s,9H),1.14−1.12(d,3H);LCMS(m/z):527.6[M++1];HPLC:96.60%.
トリフェニルホスフィン(295g、1.125mol)のTHF(846mL)溶液に窒素雰囲気下において室温でDIAD(227g、1.125mol)を滴下し、30分間撹拌した。反応混合物を15℃に冷却し、化合物7(423g、0.804mol)のTHF(1.2L)溶液を滴下し、室温で4時間撹拌した。得られた粗物質をヘキサンで洗浄し、続いて50%Et2O/ヘキサンで30分間撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を40%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物8(425g、粗製)を褐色のシロップとして得た。1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ7.38−7.21(m,10H),5.17−5.10(m,2H),4.56−4.50(m,2H),4.31−4.28(d,1H),4.06−3.99(m,2H),3.89−3.88(d,0.5H),3.48−3.47(d,0.5H),3.36−3.34(m,1H),3.25−3.19(m,1H),2.10−2.02(m,2H),1.79−1.77(m,2H),1.40−1.25(s,9H),1.15−1.12(d,3H).LCMS(ESI):m/z509.4[M++1];HPLC:92.31%;キラルHPLC:86.47%.
化合物8(283g、0.557mol)のメタノール(1.2L)溶液をN2雰囲気下で脱気した。次いで、50%湿10%Pd−C(140g)を室温で添加し、H2雰囲気下で24時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗固体をEt2O(500mL)で希釈し、0℃で1時間激しく撹拌した。得られた固体物質を濾別し、乾燥して化合物9(140g、76%)を白色固体として得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ12.86(br s,1H),5.24(br s 1H),4.06−4.00(m,2H),3.88−3.82(m,1H),3.51−3.50(m,1H),3.43−3.34(m,1H),3.31−3.23(m,1H),2.15−2.09(m,2H),1.82−1.78(m,2H),1.39−1.31(2s,9H),1.10−1.08(d,3H);LCMS(m/z):327.1[M+−1];HPLC:95.44%;キラルHPLC:100.00%.
CH2Cl2(4.2L)中の化合物9(420g、1.28mol)の撹拌溶液に窒素雰囲気下において0℃でHATU(584g、1.536mol)、NH4Cl(137g、2.56mol)およびジイソプロピルエチルアミン(708mL、3.841mol)を添加した。反応混合物を室温にし、8時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(2L)とCH2Cl2(2L)との間で分配し、15分間撹拌した。有機層を分離し、2N HCl溶液(2×1L)および飽和NaHCO3溶液(2L)およびブライン溶液(2L)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を5%MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物B4(320g、混合物)をオフホワイトの固体として得た。混合化合物B4(87g)をDCMに溶解し、室温で1時間激しく撹拌しながらEt2Oで再沈殿させた。生成物を濾過し、真空下で乾燥して化合物B4(82g)を白色固体として得た。1H−NMR:(400MHz,D2O):δ4.53−4.10(m,2H),4.08−3.96(m,1H),3.80−3.72(m,1H),3.60−3.39(m,2H),2.53−2.31(m,2H),2.02−1.93(m,2H),1.51−1.45(s,9H),1.31−1.29(d,3H);LCMS(ESI):m/z326.1[M+−1];HPLC:99.66%;キラルHPLC:99.76%;SOR(c=1、MeOH):−49.61.
化合物B4(10g、0.031mol)のCH2Cl2(40mL)中の撹拌溶液に窒素雰囲気下において0℃でTFA(23mL、0.305mol)を添加した。反応混合物を室温にし、3時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた粘度の高いシロップ物質をエーテル(2×50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物10(10g、TFA塩、粗製)を粘度の高いシロップとして得、これを次の工程に用いた。1H−NMR:(400MHz,D2O):δ4.38−4.10(m,2H),4.11−3.94(m,2H),3.56−3.44(m,2H),2.52−2.38(m,2H),2.24−2.16(m,2H),1.39−1.27(d,3H);LCMS(ESI):m/z228.2[M++1].
メタノール(50mL)中の粗化合物10(10g、TFA塩0.029mol)の撹拌溶液にイソブチルアルデヒド(6.5mL、0.073mol)、続いてAcOH(2.5mL)を窒素雰囲気下において室温で添加し、10分間撹拌した。次いで、NaCNBH3(5.4g、0.087mol)を少しずつ添加し、16時間撹拌を続けた。出発物質の消費(TLCによる)は完了しなかった。再度、イソブチルアルデヒド(3.2mL、0.036mol)およびAcOH(1mL)を添加し、2時間撹拌を続けた。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を4%MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−((S)−5−イソブチル−1−オキソ−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)ブタンアミド(6g)を粘度の高いシロップとして得た。1H−NMR:(500MHz,CD3OD):δ4.10−4.07(m,2H),3.63(d,J=5.5Hz,1H),3.49(d,J=6.0Hz,1H),2.97−2.93(m,1H),2.74(q,J=8.0Hz,1H),2.41−2.34(m,2H),2.26−2.20(m,1H),2.17−2.11(m,1H),1.94−1.81(m,2H),1.73−1.69(m,1H),1.21(d,J=6.0Hz,3H),0.91−0.89(m,6H);LCMS(ESI):m/z284.1[M++1];HPLC:99.53%;キラルHPLC:100.00%;SOR(c=0.5、MeOH):−60.25.
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−((S)−5−イソブチル−1−オキソ−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)ブタンアミド(180mg、0.636mmol)の溶液にマレイン酸(59mg、0.508mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、水を減圧下で除去した。得られた粗物質をペンタンおよびヘキサンで研和し、真空下で乾燥して、(4S)−2−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−5−イソブチル−1−オキソ−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−5−イウム(Z)−3−カルボキシアクリレート(210mg、86%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.28(s,2H),4.21−4.11(m,2H),3.90(d,J=7.0Hz,1H),3.71(d,J=7.0Hz,1H),3.47−3.36(m,1H),3.20−3.09(m,1H),2.92−2.82(m,1H),2.81−2.71(m,1H),2.48−2.38(m,1H),2.36−2.26(m,1H),2.20−1.88(m,3H),1.24(d,J=6.0Hz,3H),1.00(t,J=7.0Hz,6H);LCMS(ESI):m/z284.2[M++1−マレイン酸];HPLC:97.98%;融点:114.8℃〜118.3℃.
クロロホルム(50L)中のL−プロリン(2.0kg、0.017mol)の懸濁液に室温で抱水クロラール(5.7kg、0.034mol)を添加した。反応混合物をリバースディーンスターク装置下で60℃に加熱し、得られた水を収集した。16時間後、揮発性物質を減圧下で濃縮した。粗固体を冷エタノールで洗浄し、濾過し、乾燥させて化合物1(2.2kg、57%)を白色固体として得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ5.82(s,1H),4.11−4.08(m,1H),3.33−3.27(m,2H),3.19−3.14(m,1H),2.15−2.10(m,1H),1.96−1.91(m,1H),1.80−1.74(m,1H),1.65−1.58(m,1H).
ジイソプロピルアミン(221.2mL、1.533mol)のTHF(870mL)溶液に窒素雰囲気下において−78℃でn−BuLi(ヘキサン中1.6M)(958.5mL、1.533mol)を滴下した。添加終了後、反応混合物の温度を−20℃に上げ、1時間撹拌した。再び−78℃に冷却し、THF(1L)中の化合物1(250g、1.022mol)を加え、30分間撹拌した。次いで、ベンジルクロロメチルエーテル(208mL、1.329mol)を滴下し、1時間撹拌を続けた。出発物質が消費された後(TLCによる)、氷冷水(100mL)で反応混合物の反応を停止させ、Et2O(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、これを10%EtOAC/n−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物2(220g、粗製)を褐色の粘度の高いシロップとして得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ7.42−7.26(m,5H),5.60(s,1H),4.59−4.53(d,2H),3.67−3.61(m,2H),3.37−3.33(m,1H),3.31−3.10(m,1H),2.12−1.99(m,2H),1.87−1.75(m,2H);LCMS(ESI):m/z363.9[M++1].
化合物2(400g、1.096mol)のメタノール(1L)溶液に室温でMeOH(1.64L、3.29mol)中の2N HClを添加し、80℃で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をヘキサン(3×750mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物3(358g、粗製)を、赤味を帯びた粘度の高いシロップとして得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ10.40(br s,1H),7.40−7.21(m,5H),4.64−4.50(d,2H),4.49−4.3(d,2H),3.76(s,3H),3.33−3.22(m,2H),2.22−2.15(s,1H),2.02−1.9(m,2H),1.95−1.83(m,1H).
DCM(2.19L)中の化合物3(313g、粗製1.096mol)の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下において0℃でEt3N(458.4mL、3.288mol)を滴下し、10分間撹拌した。次いで、Boc無水物(358.4g、1.644mol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温にし、16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応物を水(2×1L)で希釈し、CH2Cl2(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を10%クエン酸(pH〜7)およびブライン溶液(1L)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを20%EtOAC/n−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物4(215g、56%)を無色の粘度の高いシロップとして得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ7.37−7.26(m,5H),4.56−4.48(m,2H),4.03−3.87(dd,1H),3.69−3.67(d,1H),3.62(s,3H),3.53−3.47(m,1H),3.33−3.30(m,1H),2.27−2.20(m,1H),2.03−1.89(m,2H),1.88−1.79(m,1H),1.46−1.24(2s,9H);LCMS(ESI):m/z250.1[(M++1)−Boc].
化合物4(215g、0.616mol)のMeOH:THF:H2O(3L、5:5:3)溶液にNaOH(73.9g、1.848mol)を添加し、室温で10分間撹拌した。反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を室温にし、揮発性物質を蒸発させた。粗物質を水(1L)で希釈し、Et2O(2×500mL)で抽出した。分離した水層を、2N HCl溶液(pH〜3)を用いて酸性化し、DCM(2×750mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物5(170g、82.4%)をオフホワイトの固体として得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ12.66(br s,1H),7.36−7.26(m,5H),4.54−4.47(m,2H),4.05−3.90(dd,1H),3.88−3.63(d,1H),3.63−3.44(m,1H),3.34−3.27(m,1H),2.27−2.01(m,1H),2.02−1.8(m,2H),1.79−1.76(m,1H),1.17−1.14(2s,9H);LCMS(ESI):m/z235.1[(M++1)−Boc].
CH3OH(1L)中の化合物5(170g、0.507mol)の撹拌溶液に50%湿10%Pd−C(68g)を室温で添加し、H2雰囲気下で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをCH3OH(1L)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、化合物6(110g、88%)を白色固体として得た。1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ12.66(br s,1H),3.96−3.83(dd,1H),3.63−3.60(m,1H),3.49−3.46(m,1H),3.34−3.25(m,2H),2.30−2.15(m,1H),1.95−1.72(m,3H),1.38−1.33(2s,9H);LCMS(ESI):m/z244[M+−1];キラルHPLC:95.88%.
N2雰囲気下で0℃に冷却したDCM(20mL)反応混合物中の化合物6(110g、0.448mol)の撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン(206mL、1.12mol)を添加し、中間体D1(150g、0.448mol)およびHATU(204g、0.537mol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温にし、4時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をDCM(1L)で希釈し、水(2×500mL)、10%クエン酸溶液(500mL)およびブライン溶液(500mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを30%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物7(143g、60%)を無色の粘度の高いシロップとして得た。1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ8.20−8.12(d,1H),7.29−7.18(m,10H),5.83−5.59(m,1H),5.08(s,2H),4.50−4.44(m,2H),4.30−4.26(m,1H),4.08−4.00(m,2H),3.42−3.40(m,2H),3.39−3.29(m,1H),2.19−2.08(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.68−1.63(m,2H),1.23−1.15(2s,9H),1.14−1.13(d,3H);LCMS(m/z):525.2[M+−1];HPLC:76.2%;キラルHPLC:69.47%.
トリフェニルホスフィン(161.4g、0.612mol)のTHF(430mL)溶液に窒素雰囲気下において室温でDIAD(123.8g、0.612mol)を滴下し、15分間撹拌した。これに化合物7(215g、0.408mol)のTHF(860mL)溶液を滴下し、室温で4時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を20%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物8(180g、DIAD副生成物との混合物)を黄色のシロップとして得た。1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ7.31−7.18(m,10H),5.18−5.10(m,2H),4.61−4.54(m,2H),4.27−4.18(m,2H),3.78−3.77(d,1H),3.45−3.43(d,1H),3.35−3.31(d,1H),3.27−3.23(m,1H),2.03−1.98(m,2H),1.78−1.76(m,2H),1.39−1.31(2s,9H),1.23−1.22(d,3H)(DIAD副生成物のピークは捕捉されなかった);LCMS(ESI):m/z509.4[M++1].
化合物8(85g、0.167mol)のメタノール(850mL)溶液をN2雰囲気下で脱気した。次いで、50%湿10%Pd−C(40g)を室温で添加し、H2雰囲気下で24時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗固体をEt2O(1L)で希釈し、室温で1時間激しく撹拌した。得られた固体物質を濾別し、乾燥して化合物9(75g、68%)を白色固体として得た。1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ12.86(br s,1H),5.24(br s 1H),4.06−4.00(m,2H),3.88−3.82(m,1H),3.51−3.50(m,1H),3.43−3.34(m,1H),3.31−3.23(m,1H),2.15−2.09(m,2H),1.82−1.78(m,2H),1.39−1.31(2s,9H),1.10−1.08(d,3H);LCMS(m/z):329.1[M++1];HPLC:93.97%.
反応混合物を0℃に冷却した状態のCH2Cl2(2L)中の化合物9(150g、0.457mol)の撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン(176.85g、1.37mol)、NH4Cl(48.8g、0.914mol)およびHATU(208.3g 0.548mol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温にし、12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物を水(2×750mL)で希釈し、CH2Cl2(2×1L)で抽出した。合わせた有機層を2N HCl溶液および飽和塩化ナトリウム溶液(750mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、純化合物を3%MeOH/CH2Cl2で溶離した。得られた物質をDCM(2L)で希釈し、飽和クエン酸(5×500mL)で洗浄し、飽和重炭酸塩洗浄、続いてブライン洗浄し、Na2SO4で乾燥した。物質をエーテル(2×500mL)で研和して化合物A4(80g、53%)を白色固体として得た。1H−NMR:(400MHz,D2O):δ4.36−4.21(m,2H),4.03−3.98(m,1H),3.76−3.67(m,1H),3.56−.3.37(m,2H),2.32−2.23(m,2H),1.97−1.93(m,2H),1.49−1.47(2s,9H),1.33−1.32(d,3H);LCMS(ESI):m/z328.3[M++1];HPLC:99.30%;キラルHPLC:98.97%;SOR(c=1、CH3OH):−11.08.
化合物A4(2g、6.16mmol)のCH2Cl2(10mL)中の撹拌溶液に窒素雰囲気下において0℃でTFA(1.0mL、12.2mmol)を添加した。反応混合物を室温にし、2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた粘度の高いシロップ物質をエーテル(2×50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗化合物10(2.5g、TFA塩)を粘度の高いシロップとして得、これを次の工程に用いた。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ4.24−4.17(m,2H),3.99−3.89(m,2H),3.52−3.39(m,2H),2.46−2.32(m,2H),2.26−2.10(m,2H),1.28(d,J=6.1Hz,3H);LCMS(ESI):m/z228.1[M++1].
メタノール(10mL)中の化合物10(TFA塩、2g、5.86mmol)の撹拌溶液にNaOMe(630mg、11.7mmol)、続いて(S)−2−メチルオキシラン(510mg、8.79mmol)を窒素雰囲気下において室温で添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、反応混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を5%MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−((R)−5−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−1−オキソ−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)ブタンアミド(185mg、12%)を粘度の高いシロップとして得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ4.18−4.07(m,2H),3.90−3.81(m,1H),3.63(d,J=6.1Hz,1H),3.58(d,J=6.1Hz,1H),3.11(dt,J=4.2,8.2Hz,1H),2.83−2.67(m,2H),2.62−2.54(m,1H),2.26−2.12(m,2H),1.98−1.83(m,2H),1.24(d,J=6.1Hz,3H),1.14(d,J=6.3Hz,3H);LCMS(ESI):m/z285.9[M++1];HPLC:97.20%.
この例は、肯定的感情学習(PEL)試験を示す。実験は、Burgdorf et al.,“The effect of selective breeding for differential rates of 50−kHz ultrasonic vocalizations on emotional behavior in rats,”Devel.Psychobiol.,51:34−46(2009)に記載されているように行った。ラットの50kHzの超音波啼鳴(ヘドニックUSV)は、肯定的感情状態の研究のための有効なモデルであり、取っ組み合い遊び(rough−and−tumble play)によって最もよく誘発される。50kHzの超音波啼鳴は、ラットにおける報酬および食欲に関する社会的行動と正の相関を有し、肯定的感情状態を反映することが以前に示されている。
化合物Aのミクロソームおよび血漿安定性を調査した。以下の表は、60分後に残存する化合物Aのパーセントを示す。
脳内の未結合薬物濃度も調査し、血漿タンパク質結合アッセイを実施した。以下の表(%結合)は、化合物Aの結果を示す。
PO投与後に化合物Aのバイオアベイラビリティを調査した。CSF、脳および血漿試料を、化合物A(10mg/kg)を投与した後に分析した。以下の表は、バイオアベイラビリティならびにCSF/血漿および脳/血漿比を示す。
アッセイは、Moskal et al.,“GLYX−13:a monoclonal antibody−derived peptide that acts as an N−methyl−D−aspartate receptor modulator,”Neuropharmacology,49,1077−87,2005によって記載されているように行った。濃度を漸増させた化合物Aの存在下において、[3H]MK−801(5nM;22.5Ci/mmol)と十分に洗浄したラット皮質膜(200μg)との結合の増強を非平衡条件下で(25℃で15分間)測定した。
図2は、Aに対する野生型NMDAR2サブタイプの[3H]MK−801結合の増強を示す。図2に示すように、化合物Aは、NR2Aを高度に選好し、NR2Dに結合しない。
Sprague Dawleyラットに2mg/kgの化合物Aを静脈内投与した。第2群のSprague Dawleyラットに10mg/kgの化合物Aを経口投与した。血漿試料を24時間にわたって採取し、化合物Aについて分析した。
図3は、24時間にわたる雄Sprague Dawleyラットにおける単回静脈内(2mg/kg)および経口(10mg/kg)投与後の化合物Aの平均血漿濃度−時間プロファイルを提示する。
別の実験では、Sprague Dawleyラットに10mg/kgの化合物Aを経口投与した。血漿、脳およびCSF試料を24時間にわたって様々な時点で分析した。
図4は、24時間にわたる雄Sprague Dawleyラットにおける単回経口(10mg/kg)投与後の化合物Aの平均血漿、脳およびCSF濃度−時間プロファイルを示す。
この例は、実施例3で上述したように、PEL実験に関する。ラット超音波啼鳴(USV)試験である。
くすぐり無条件刺激(UCS)試験に先行する条件付き刺激(CS)試験中に肯定的感情学習を測定した。動物は、それぞれ6回のCSおよび6回のUCS試験からなる15回の第2回試験を受けた(合計3分間)。
図5は、ラットUSV試験の結果を示す。この結果は、化合物BがラットUSV試験において肯定的感情学習を増加させ、それにより抗うつ効果を示すことを実証する。
化合物Bのミクロソームおよび血漿安定性を調査した。以下の表は、60分後に残存する化合物Bのパーセントを示す。
脳内の未結合薬物濃度も調査し、血漿タンパク質結合アッセイを実施した。以下の表(%結合)は、化合物Bの結果を示す。
化合物Bのバイオアベイラビリティを調査した。CSF、脳および血漿試料を、化合物Bを投与した後に分析した。以下の表は、バイオアベイラビリティならびにCSF/血漿および脳/血漿比を示す。
化合物Aおよび化合物Bは、両方とも経口バイオアベイラビリティがより低いが、より高い割合でCSFおよび脳に到達することができる。
アッセイは、Moskal et al.(2005)による上記の実施例5に記載されるように行った。濃度を漸増させた化合物Bの存在下において、[3H]MK−801(5nM;22.5Ci/mmol)と十分に洗浄したラット皮質膜(200μg)との結合の増強を非平衡条件下で(25℃で15分間)測定した。図6は、化合物Bの野生型NMDAR2サブタイプに対する[3H]MK−801結合の増強を示す。化合物Bは、NR2BおよびNR2Dを高度に選好し、NR2AおよびNR2Cにおける効力がより低い。
Sprague Dawleyラットに2mg/kgの化合物Bを静脈内投与した。第2群のSprague Dawleyラットに10mg/kgの化合物Bを経口投与した。血漿試料を24時間にわたって採取し、化合物Bについて分析した。
図7は、24時間にわたる雄Sprague Dawleyラットにおける単回静脈内(2mg/kg)および経口(10mg/kg)投与後の化合物Bの平均血漿濃度−時間プロファイルを示す。
別の実験では、Sprague Dawleyラットに10mg/kgの化合物Bを経口投与した。血漿、脳およびCSF試料を24時間にわたって様々な時点で分析した。
図8は、24時間にわたる雄Sprague Dawleyラットにおける単回経口(10mg/kg)投与後の化合物Bの平均血漿、脳およびCSF濃度−時間プロファイルを示す。
インビトロMN(小核)アッセイを化合物Aについて実施した。化合物Bについてもアッセイを行った。細胞毒性は、対照増殖の%として示される。60%未満の細胞毒性値が標識され、化合物は、それぞれの濃度で毒性であると考えられる。化合物AのインビトロMNアッセイの結果を図9に示す。化合物BのインビトロMNアッセイの結果を図10に示す。
Amesアッセイは、化合物Aおよび化合物Bのそれぞれについて行った。Amesアッセイの結果では、ハイフン(−)は、否定的な結果を示す。p<0.05の場合、弱い陽性は、「+」として示される。p<0.01の場合、強い陽性は、「++」と示される。p<0.001の場合、非常に強い陽性は、「+++」と示される。化合物AのAmesアッセイの結果を図9に示す。化合物BのAmesアッセイの結果を図10に示す。
潜在的なhERGチャネル相互作用を同定するために、化合物Aを用いてhERGアッセイを行った。また、化合物Bを用いてhERGアッセイを行った。hERGについて、50%より高い阻害または刺激を示す結果は、試験化合物に有意な影響を表すと考えられる。化合物AのhERGアッセイの結果を図9に示し、化合物BのhERGアッセイの結果を図10に示す。
Goldstein et al.,“Chronic traumatic encephalopathy in blast−exposed military veterans and a blast neurotrauma mouse model,”Science Translational Medicine,Vol.4,Issue 134,pp.134ra60,2012のプロトコルに従い、ラットにおける使用のために改変して、単一の爆風誘発性外傷性脳傷害/認知障害を誘発した。2〜3ヶ月齢の雄Sprague Dawleyラットを用いた。ラットをアスペンウッドチップの敷材と共にLuciteケージに収容し、12:12の明暗サイクル(午前5時に点灯)で維持し、試験を通してPurina研究用飼料(USA)および水道水を自由摂取させた。最初に3.5〜4%イソフルランを用いてラットを麻酔し、次いで耳を1.5×1.5mm発泡プラグ(Pura−Fit(登録商標)、Moldex−Metric Inc.、Culver City、California)で保護し、ラットを頭部アクセス齧歯類用胸部拘束具(Stoelting、USA)に入れて、頭部を自由に動かせるようにしながら身体を保護した。アルミニウムショックチューブ(183×61cm;L−3 Applied Technologies、USA)をラットの頭部から10cmに配置した。ラットは、0.014インチのポリエステルフィルムを穿刺することによって発生したヘリウムの1回の約42PSIの爆風を受けた。擬似対照は、爆風半径の外側に配置された。爆風の1時間後に化合物A(10mg/kg PO)、化合物B(10mg/kg PO)、または0.9%滅菌生理食塩水中0.5%Na−CMCビヒクル(1ml/kg PO)を動物に投与した。
化合物AおよびBについてのPEL研究の結果は、図11および12に報告されている。
この実施例は、ストレス誘発性不安モデル、新規性誘発性食欲不振における治療の抗不安効果の評価に関する。このアッセイは、速効型抗うつ薬ケタミンおよびGLYX−13にも感受性である(Li et al.,“mTOR−dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists,”Science 329:959−964,2010;およびBurgdorf et al.,2013)。Bodnoff et al.,“A comparison of the effects of diazepam versus several typical and atypical anti−depressant drugs in an animal model of anxiety,”Psychopharmacology,97:277−279,1989も参照されたい。
器質的鎮痛のBennettモデルを用いて、足引込み閾値によって測定された化合物の鎮痛効果を評価する。Bennett GJ,Xie YK,“A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man,”Pain33:87−107,1988。動物が手術から回復したが、von freyフィラメントの適用後に依然として低い足引込み閾値を示す場合、鎮痛応答の試験をしている動物で神経部分損傷手術を実施する。ビヒクル動物は、手術を受け、次いで試験化合物ではなくビヒクルを投与される。試験化合物またはビヒクル投与の1時間後、24時間後および1週間後に動物を試験した。
抗うつ薬様作用を測定するために非臨床インビボ薬理試験(Porsoltアッセイ)を行った。化合物Aおよび化合物Bと比較するために陰性対照(0.9%滅菌食塩水中0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム)および陽性対照(化合物D)を用いた。本研究は、5分間の水泳試験中のラットの応答(浮遊時間の減少)によって評価されるPorsolt強制水泳試験における各化合物の効果の用量反応曲線の構築を可能にした。
以下の表は、化合物A、化合物B、tert−ブチル(R)−2−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−オキソ−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−5−カルボキシレート(化合物W)、tert−ブチル(S)−2−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−オキソ−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−5−カルボキシレート(化合物X)、(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−((R)−5−イソブチリル−1−オキソ−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)ブタンアミド(化合物Y)、または(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−((S)−5−イソブチリル−1−オキソ−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)ブタンアミド(化合物Z)の存在下での野生型NMDAR2サブタイプの相対インビボ結合データを示す。
当業者は、ルーチンの実験のみを用いて、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多数の均等物を認識または確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
本明細書に引用される特許、公開特許出願、ウェブサイトおよび他の参考文献の全内容は、その全体が参照により明示的に本明細書に組み込まれる。
Claims (10)
- 式I:
(式中、Rbは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R1は、水素、ハロゲンおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、および
R2は、水素、ハロゲンおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択される)
を有する化合物またはその立体異性体、N−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容される塩。 - Rbは、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1は、水素である、請求項1または2に記載の化合物。
- R2は、水素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 式:
- 式:
- 式:
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 経口投与に適している、請求項8に記載の医薬組成物。
- 静脈内、鼻腔内、皮下および/または舌下投与に適している、請求項8に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662338767P | 2016-05-19 | 2016-05-19 | |
US62/338,767 | 2016-05-19 | ||
PCT/US2017/033323 WO2017201283A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-05-18 | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019516735A true JP2019516735A (ja) | 2019-06-20 |
JP2019516735A5 JP2019516735A5 (ja) | 2020-06-25 |
JP6823083B2 JP6823083B2 (ja) | 2021-01-27 |
Family
ID=58779357
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018560848A Active JP6823083B2 (ja) | 2016-05-19 | 2017-05-18 | スピロラクタム系nmda受容体モジュレーターおよびその使用 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9932347B2 (ja) |
EP (1) | EP3458458B1 (ja) |
JP (1) | JP6823083B2 (ja) |
KR (1) | KR102128675B1 (ja) |
CN (1) | CN109415372B (ja) |
AU (1) | AU2017267708B2 (ja) |
BR (1) | BR112018073663A2 (ja) |
CA (1) | CA3024606C (ja) |
CL (1) | CL2018003265A1 (ja) |
CO (1) | CO2018013747A2 (ja) |
EA (1) | EA201892657A1 (ja) |
IL (1) | IL263045B (ja) |
MX (1) | MX2018014202A (ja) |
PE (1) | PE20190174A1 (ja) |
PH (1) | PH12018502438A1 (ja) |
SG (1) | SG11201810280YA (ja) |
WO (1) | WO2017201283A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201807731B (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102186883B (zh) | 2008-09-18 | 2016-08-03 | 西北大学 | Nmda受体调节剂和其用途 |
CA2898861C (en) | 2013-01-29 | 2021-07-20 | Naurex, Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
CA3024606C (en) * | 2016-05-19 | 2019-09-03 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
WO2017201285A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-23 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
BR112019001926A2 (pt) | 2016-08-01 | 2019-08-06 | Aptinyx Inc | moduladores do receptor nmda espiro-lactama e bis-espiro-lactama e usos destes |
WO2018026763A1 (en) | 2016-08-01 | 2018-02-08 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
PE20190503A1 (es) | 2016-08-01 | 2019-04-10 | Aptinyx Inc | Moduladores del receptor nmda espiro-lactam y uso de los mismos |
CA3031539C (en) | 2016-08-01 | 2023-11-28 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
EP3490990B1 (en) | 2016-08-01 | 2023-12-06 | Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited | Spiro-lactam nmda modulators and methods of using same |
WO2019152696A1 (en) * | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
PE20210455A1 (es) | 2018-01-31 | 2021-03-08 | Aptinyx Inc | Moduladores del receptor nmda espiro-lactama y usos de los mismos |
WO2019152681A1 (en) * | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam and bis-spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
SG11202007251XA (en) * | 2018-01-31 | 2020-08-28 | Aptinyx Inc | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
EP3986400A4 (en) * | 2019-06-24 | 2023-05-17 | Naurex Inc. | METHODS AND INTERMEDIATES FOR THE PRODUCTION OF DIAZASPIROLACTAM COMPOUNDS |
KR20220061088A (ko) * | 2019-06-24 | 2022-05-12 | 노렉스, 인크. | 고체 형태의 tert-부틸 (S)-2-((2S,3R)-1-아미노-3-히드록시-1-옥소부탄-2-일)-1-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-5-카르복실레이트 및 제조 방법 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012503008A (ja) * | 2008-09-18 | 2012-02-02 | ノーレックス,インコーポレイテッド | Nmdaレセプターモジュレータ及びその用途 |
JP2016506958A (ja) * | 2013-01-29 | 2016-03-07 | ノーレックス, インコーポレイテッドNaurex, Inc. | スピロラクタム系nmda受容体モジュレーターおよびその使用 |
JP2016506960A (ja) * | 2013-01-29 | 2016-03-07 | ノーレックス, インコーポレイテッドNaurex, Inc. | スピロラクタム系nmda受容体モジュレーターおよびその使用 |
JP2016506959A (ja) * | 2013-01-29 | 2016-03-07 | ノーレックス, インコーポレイテッドNaurex, Inc. | スピロラクタム系nmda受容体モジュレーターおよびその使用 |
JP2016506961A (ja) * | 2013-01-29 | 2016-03-07 | ノーレックス, インコーポレイテッドNaurex, Inc. | スピロラクタム系nmda受容体モジュレーターおよびその使用 |
Family Cites Families (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1305177C (en) | 1987-06-30 | 1992-07-14 | Yasufumi Ohfune | Carboxycyclopropylglycine and process for producing the same |
US4904681A (en) | 1987-12-01 | 1990-02-27 | G. D. Searle & Co. | D-cycloserine and its prodrugs as cognitive enhancers |
EP0360390A1 (en) | 1988-07-25 | 1990-03-28 | Glaxo Group Limited | Spirolactam derivatives |
US5061721A (en) | 1989-03-15 | 1991-10-29 | G. D. Searle & Co. | Composition containing d-cycloserine and d-alanine for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive or psychotic disorder |
US5086072A (en) | 1990-06-18 | 1992-02-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex |
CA2058975C (en) | 1990-10-30 | 2000-06-06 | Shuichi Kasai | Antiinflammatory gel preparation |
US5168103A (en) | 1991-01-22 | 1992-12-01 | American Home Products Corporation | [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives |
FR2692268B1 (fr) | 1992-06-15 | 1994-08-19 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides ayant une activité de récepteur NMDA, acides nucléiques codant pour ces polypeptides et utilisations. |
SE9301667D0 (sv) | 1993-05-14 | 1993-05-14 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
US5523323A (en) | 1993-09-14 | 1996-06-04 | Maccecchini; Maria-Luisa | Use of partial agonists of the NMDA receptor to reduce opiate induced tolerance and dependence |
US5605911A (en) | 1995-01-31 | 1997-02-25 | Washington University | Use of alpha-2 adrenergic drugs to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction (NRH) |
US6335358B1 (en) | 1995-04-12 | 2002-01-01 | President And Fellows Of Harvard College | Lactacystin analogs |
US5741778A (en) | 1996-03-19 | 1998-04-21 | Amgen Inc. | Method for treating Huntington's disease using glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product |
US5763393A (en) | 1996-05-17 | 1998-06-09 | Neurotherapeutics L.P. | Neuroactive peptides |
WO1997046578A1 (en) | 1996-06-07 | 1997-12-11 | Zeneca Limited | Peptide derivatives |
AU3972797A (en) | 1996-08-02 | 1998-02-25 | Zymogenetics Inc. | Testis-specific insulin homolog polypeptides |
US5902815A (en) | 1996-09-03 | 1999-05-11 | Washington University | Use of 5HT-2A serotonin agonists to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction |
JP3955345B2 (ja) | 1996-09-27 | 2007-08-08 | サントリー株式会社 | 新規アミノ酸ダイジハーベイン |
AU1585999A (en) | 1997-11-12 | 1999-05-31 | Neurotherapeutics | Methods for the detection and treatment of disease using a glycosyltransferase |
US5952389A (en) | 1998-01-13 | 1999-09-14 | Synchroneuron | Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders |
US6007841A (en) | 1998-03-13 | 1999-12-28 | Algos Pharmaceutical Corporation | Analgesic composition and method for treating pain |
US6274314B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-08-14 | Nyxis Neurotherapies, Inc. | Diagnostic assay for the modified nucleosides pseudouridine, 7-methyladenosine, or 1-methyladenosine |
US6197820B1 (en) | 1998-04-06 | 2001-03-06 | Uab Research Foundation | Use of phenylglycine derivatives to decrease neuronal death caused by brain tumors and brain lesions |
US6025471A (en) | 1998-06-03 | 2000-02-15 | Deghenghi; Romano | Diazaspiro, azepino and azabicyclo therapeutic peptides |
AU1724000A (en) | 1998-11-12 | 2000-05-29 | Nyxis, Inc. | Diagnostic assay for cancer |
US20030064921A1 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-03 | The Regents Of The University Of California | Methods and compounds for modulating melanocortin receptor ligand binding and activity |
AU1922301A (en) | 1999-11-17 | 2001-05-30 | Nyxis Neurotherapies, Inc. | Differential gene expression in cancer |
US6521414B2 (en) | 2000-02-01 | 2003-02-18 | Agy Therapeutics, Inc. | Methods for identifying a modulator of the interaction of NMDA receptor with protein tyrosine phosphatase L1 |
WO2001096606A2 (en) | 2000-06-14 | 2001-12-20 | Nyxis Neurotherapies, Inc. | Identification of genes and compounds for treatment of cancer |
EP1296999A2 (en) | 2000-06-22 | 2003-04-02 | NYXIS NeuroTherapies, Inc. | Neuroactive peptides for treatment of hypoxia and related conditions |
GB0018272D0 (en) | 2000-07-25 | 2000-09-13 | Vernalis Research Limited | Chemical compounds IV |
EP1186303A3 (en) | 2000-09-06 | 2003-12-10 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist |
IL145209A0 (en) | 2000-09-06 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury |
UA73619C2 (en) | 2000-12-13 | 2005-08-15 | Pfizer Prod Inc | Stable pharmaceutical compositions of nmda receptor agonist (variants) and method of treatment |
AU2002236608A1 (en) | 2000-12-14 | 2002-06-24 | Nyxis Neurotherapies, Inc. | High throughput assay to detect inhibitors of the map kinase pathway |
AU2002248553A1 (en) | 2001-03-07 | 2002-09-24 | Cognetix, Inc | Linear y-carboxyglutamate rich conotoxins |
AU2002255705A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-24 | Nyxis Neurotherapies, Inc | Neuroactive peptides for prevention and/or treatment of hypoxia and neuropathic pain |
WO2003010540A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-02-06 | Nyxis Neurotherapies, Inc. | Method of identifying nmda-related agent |
NZ537214A (en) | 2002-07-05 | 2007-08-31 | Targacept Inc | N-Aryl diazaspiracyclic compounds capable of affecting nicotinic cholinergic receptors and methods of preparation and use thereof |
US7273889B2 (en) | 2002-09-25 | 2007-09-25 | Innovative Drug Delivery Systems, Inc. | NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity |
US7544478B2 (en) | 2003-08-08 | 2009-06-09 | The Burnham Institute | Method for screening for compounds that modulate P16 mediated regulation of NMDA receptors |
WO2005020973A2 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | The University Of Houston System | Compositions having antimycrobial activity including a hydroxamate or a hydroxamate and a hydroxylamine |
GB0323204D0 (en) | 2003-10-03 | 2003-11-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20050096311A1 (en) | 2003-10-30 | 2005-05-05 | Cns Response | Compositions and methods for treatment of nervous system disorders |
US20060063707A1 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Lifelike Biomatic, Inc. | Compositions for enhancing memory and methods therefor |
EP2431042B1 (en) | 2005-03-24 | 2013-06-26 | Emory University | Methods for the treatment of central nervous system injury via a tapered administration protocol |
US7631994B2 (en) | 2005-07-11 | 2009-12-15 | Lights Of America, Inc. | Mounting system for a light fixture |
EP1945691A2 (en) | 2005-08-26 | 2008-07-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Poly-beta-peptides from functionalized beta-lactam monomers and antibacterial compositions containing same |
AR059224A1 (es) | 2006-01-31 | 2008-03-19 | Jerini Ag | Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas |
US20070208001A1 (en) | 2006-03-03 | 2007-09-06 | Jincong Zhuo | Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
WO2008033464A2 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Azetidinone derivatives for the treatment of disorders of the lipid metabolism |
JP2008188285A (ja) | 2007-02-06 | 2008-08-21 | Bridgestone Corp | バックパッド及び車両用シート |
CN101066945B (zh) | 2007-05-25 | 2010-05-19 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种合成3-位取代内酰胺类化合物的方法 |
CN101125817B (zh) | 2007-08-03 | 2011-09-14 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种合成高对映选择性醛基取代小环胺类化合物和光学活性3-位取代内酰胺类化合物的方法 |
WO2009039390A2 (en) | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Naurex Inc. | The development of glycobiology-based therapeutics for the treatment of brain tumors |
WO2009105718A1 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-27 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Genetic alterations associated with autism and the autistic phenotype and methods of use thereof for the diagnosis and treatmemt of autism |
CA2732091A1 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of a macrocycle |
WO2010065709A2 (en) | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Amin Khan | Hydroxamic acid derivatives, preparation and therapeutic uses thereof |
DE102009001460B4 (de) | 2009-03-11 | 2010-12-02 | Zf Friedrichshafen Ag | Ölbehälter |
US20120178695A1 (en) | 2009-07-02 | 2012-07-12 | Joseph Moskal | Methods of treating neuropathic pain |
US8951968B2 (en) | 2009-10-05 | 2015-02-10 | Northwestern University | Methods of treating depression and other related diseases |
PL2985032T3 (pl) | 2009-10-05 | 2019-07-31 | Northwestern University | Glyx do stosowania do leczenia choroby alzheimera, choroby parkinsona lub choroby huntingtona |
CN102933226A (zh) | 2010-02-11 | 2013-02-13 | 西北大学 | 二级结构稳定化的nmda受体调节剂及其用途 |
KR101692275B1 (ko) | 2010-02-11 | 2017-01-04 | 노오쓰웨스턴 유니버시티 | 2차 구조 안정화된 nmda 수용체 조절제 및 그의 용도 |
US9737531B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-08-22 | Glytech, Llc | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans |
KR20140043078A (ko) | 2011-04-27 | 2014-04-08 | 노오쓰웨스턴 유니버시티 | 알츠하이머병, 헌팅톤병, 자폐증 또는 기타 장애의 치료 방법 |
US9293690B2 (en) | 2011-06-27 | 2016-03-22 | Koninklijke Philips N.V. | Ultrasound transducer assembly and method of manufacturing the same |
PL3686194T3 (pl) | 2011-07-27 | 2022-01-17 | Astrazeneca Ab | Związki 2-(2,4,5-podstawione-anilino)pirymidynowe |
AU2014212501A1 (en) | 2013-01-29 | 2015-07-30 | Aptinyx, Inc. | Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof |
CA3024606C (en) * | 2016-05-19 | 2019-09-03 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
WO2017201285A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-23 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
-
2017
- 2017-05-18 CA CA3024606A patent/CA3024606C/en active Active
- 2017-05-18 PE PE2018003075A patent/PE20190174A1/es not_active Application Discontinuation
- 2017-05-18 JP JP2018560848A patent/JP6823083B2/ja active Active
- 2017-05-18 EA EA201892657A patent/EA201892657A1/ru unknown
- 2017-05-18 KR KR1020187036821A patent/KR102128675B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-18 EP EP17726169.0A patent/EP3458458B1/en active Active
- 2017-05-18 SG SG11201810280YA patent/SG11201810280YA/en unknown
- 2017-05-18 AU AU2017267708A patent/AU2017267708B2/en not_active Ceased
- 2017-05-18 MX MX2018014202A patent/MX2018014202A/es unknown
- 2017-05-18 CN CN201780040033.0A patent/CN109415372B/zh active Active
- 2017-05-18 WO PCT/US2017/033323 patent/WO2017201283A1/en unknown
- 2017-05-18 BR BR112018073663-5A patent/BR112018073663A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-06-30 US US15/638,669 patent/US9932347B2/en active Active
- 2017-12-04 US US15/830,378 patent/US10196401B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-15 IL IL263045A patent/IL263045B/en unknown
- 2018-11-16 ZA ZA2018/07731A patent/ZA201807731B/en unknown
- 2018-11-16 CL CL2018003265A patent/CL2018003265A1/es unknown
- 2018-11-19 PH PH12018502438A patent/PH12018502438A1/en unknown
- 2018-12-18 CO CONC2018/0013747A patent/CO2018013747A2/es unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012503008A (ja) * | 2008-09-18 | 2012-02-02 | ノーレックス,インコーポレイテッド | Nmdaレセプターモジュレータ及びその用途 |
JP2016506958A (ja) * | 2013-01-29 | 2016-03-07 | ノーレックス, インコーポレイテッドNaurex, Inc. | スピロラクタム系nmda受容体モジュレーターおよびその使用 |
JP2016506960A (ja) * | 2013-01-29 | 2016-03-07 | ノーレックス, インコーポレイテッドNaurex, Inc. | スピロラクタム系nmda受容体モジュレーターおよびその使用 |
JP2016506959A (ja) * | 2013-01-29 | 2016-03-07 | ノーレックス, インコーポレイテッドNaurex, Inc. | スピロラクタム系nmda受容体モジュレーターおよびその使用 |
JP2016506961A (ja) * | 2013-01-29 | 2016-03-07 | ノーレックス, インコーポレイテッドNaurex, Inc. | スピロラクタム系nmda受容体モジュレーターおよびその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109415372A (zh) | 2019-03-01 |
WO2017201283A1 (en) | 2017-11-23 |
EP3458458A1 (en) | 2019-03-27 |
IL263045B (en) | 2021-07-29 |
US9932347B2 (en) | 2018-04-03 |
KR102128675B1 (ko) | 2020-06-30 |
EA201892657A1 (ru) | 2019-05-31 |
PH12018502438A1 (en) | 2019-09-09 |
CN109415372B (zh) | 2021-01-15 |
AU2017267708A1 (en) | 2018-12-06 |
ZA201807731B (en) | 2019-08-28 |
JP6823083B2 (ja) | 2021-01-27 |
CO2018013747A2 (es) | 2019-01-18 |
SG11201810280YA (en) | 2018-12-28 |
BR112018073663A2 (pt) | 2019-04-30 |
PE20190174A1 (es) | 2019-02-01 |
IL263045A (en) | 2018-12-31 |
CA3024606A1 (en) | 2017-11-23 |
US20170334922A1 (en) | 2017-11-23 |
KR20190010613A (ko) | 2019-01-30 |
CL2018003265A1 (es) | 2019-01-25 |
CA3024606C (en) | 2019-09-03 |
US10196401B2 (en) | 2019-02-05 |
EP3458458B1 (en) | 2020-11-04 |
MX2018014202A (es) | 2019-06-20 |
US20180093994A1 (en) | 2018-04-05 |
AU2017267708B2 (en) | 2020-02-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2019516735A (ja) | スピロラクタム系nmda受容体モジュレーターおよびその使用 | |
US10195179B2 (en) | Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof | |
JP7448766B2 (ja) | スピロ-ラクタムnmda受容体修飾因子及びその使用 | |
JP6531042B2 (ja) | スピロラクタム系nmda受容体モジュレーターおよびその使用 | |
AU2017306136B2 (en) | Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof | |
JP7032378B2 (ja) | スピロ-ラクタムnmda受容体修飾因子及びその使用 | |
JP2016506962A (ja) | スピロラクタム系nmda受容体モジュレーターおよびその使用 | |
JP2016506961A (ja) | スピロラクタム系nmda受容体モジュレーターおよびその使用 | |
EA042012B1 (ru) | Спиролактамовые модуляторы nmda-рецептора и их применение |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200514 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200514 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20200514 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20200528 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200609 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200824 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201215 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210107 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6823083 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |