CN103880842A - 具HDAC抑制活性的β-咔啉类衍生物及制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具HDAC抑制活性的β-咔啉类衍生物及制备方法和用途，产品为具有通式I的化合物；可作为治疗和/或预防肝癌，结肠癌，胰腺癌，乳腺癌，肺癌，卵巢癌，膀胱癌及胃癌肿瘤药物。

Description

具HDAC抑制活性的β-咔啉类衍生物及制备方法和用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类具有HDAC抑制活性的新型β-咔啉类衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症是机体正常细胞在多原因、多阶段与多次突变所引起的一大类疾病。癌细胞的生长和分裂速度高于正常细胞，生长失控，且会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部位。癌症的发生及发展，因涉及的诱因复杂，环境和遗传因素交互作用方式多样，给科学研究带来困难。尽管癌症被传统上认为DNA编码突变导致RNA和蛋白的异常表达是肿瘤形成的重要因素，然而越来越多的研究表明表观遗传异常亦可以导致肿瘤。研究表明：环境引起的表观遗传异常在肿瘤产生过程中扮演了重要角色。表观遗传是指在基因序列未发生变化时，基因表达和染色质结构发生的变化。在各种表观遗传调节中，乙酰化和去乙酰化过程起到了重要的作用。
组蛋白的乙酰化状态在调整染色质的结构中发挥重要作用，其动态平衡过程是由两种作用功能相反的酶：组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltransferase，HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)所调控的。它们是真核细胞中控制染色质中组蛋白尾部乙酰化水平的两个家族，核心组蛋白氨基末端尾部包含的赖氨酸残基，是HAT和HDAC乙酰化和去乙酰化底物，赖氨酸残基的ε-氨基的乙酰化和去乙酰化，代表控制基因表达的主要分子表观遗传机制。在肿瘤细胞中，HDAC的过度表达导致组蛋白与DNA结合力增强，从而引起染色体异构，影响基因转录。与此同时，过度表达的HDAC能抑制细胞周期抑制因子p21CIP1或p27KIP1的表达，降低肿瘤抑制因子p53的稳定性，并且促进肿瘤细胞中的缺氧诱导因子（Hypoxia induciblefactor-l，HIF-l）和血管内皮细胞生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达。因此，HDAC成为抗癌药物设计的新靶点，开发HDACs抑制剂（HDACi）被视为肿瘤治疗一个有效的策略。
β-咔啉生物碱是一类具有重要生物学意义的生物碱，该类化合物都含有一个吡啶[3,4-b]并吲哚的平面三环生物碱家族，广泛的存在于大陆植物和海洋微生物中。最近的研宄表明β-咔啉作用于多个生物靶点，因而显示出广泛的生物活性，尤其在抗肿瘤活性方面，但其毒性却非常低，这些独特的生物学特性使其有望成为开发新型临床药物的先导化合物的重要来源。近年来研究发现，β-咔啉类化合物的平面三环结构使其能够与肿瘤细胞的DNA双链以嵌插的方式结合，可以导致肿瘤细胞死亡。目前β-咔啉类化合物应用于组蛋白去乙酰化酶抑制剂方面的报道相对较少，仅得到了初步的应用。为此，开发具有HDAC抑制活性的β-咔啉生物碱衍生物作为新型抗肿瘤药物研发具有良好的应用前景。
在对所合成的大量不同取代基的β-咔啉生物碱衍生物进行抗肿瘤活性构效关系研究发现：β-咔啉类化合物抗肿瘤活性的强弱与β-咔啉环上取代基的位置和性质密切相关；β-咔啉环的1，3和9位是关键的活性位点，通常在β-咔啉环的1位和3位进行适当的取代往往能够增强其抗肿瘤活性，降低毒性（Cao R,Chen H,Peng W,et al.Eur.J.Med.Chem.2005,40,991-1001），在β-咔啉的3位引入氨基或肼基等碱性基团，能够大大增强其与DNA的亲和性等构效关系信息（Lowe J,Li H,Downing K H,et al.J.Mol.Biol.2001,313,1045-1057；Ravelli R B,Gigant B,Curmi P A,et al.Nature2004,428,198-202）。同时研究HDAC抑制剂药效团模型时发现：以SAHA、panobinostat为例，锌离子螯合区(ZBG)，与口袋底部的锌离子产生螯合作用，主要包括羟肟酸、苯甲酰胺、环酮等（Miller T A,Witter D J,Belvedere S,J.Med.Chem.2003,46(24),5097-5116.）；表面识别区(CAP)，与酶活性口袋周围的氨基酸残基发生相互作用，主要包括一些带有取代基的芳香，环肽化合物等；以及连接这两部分的填充于疏水管状空腔的链接区(Link)，包括脂肪链或者是含链的芳香基团等。目前进入临床研究的HDAC抑制剂（如entinostat，mocetinostat，panobinostat，dacinostat）结构中，发现与ZBG相连的Link中均含有对甲酰基苄胺或对丙烯酰基苄胺结构片段。因此，通过在β-咔啉生物碱3位引入HDAC抑制活性的结构片段，同时在3位引入氨基或肼基等碱性基团，对β-咔啉生物碱1和9位基团修饰，从而设计出具有HDAC抑制活性的β-咔啉生物碱衍生物。发明内容
结合计算机辅助药物设计从β-咔啉生物碱骨架和组蛋白去乙酰化酶的结构特点和分子生物学功能特点出发，并结合己经文献报道的构效关系和药效团特征，用合理药物设计原理，本项目以β-咔啉芳杂环看做CAP区，羟肟酸或酰基苯二胺基团作为Zn2+螯合区，将对甲酰基苄基作为疏水链接区并通过氨基或者酰肼等碱性基团连接到β-咔啉3位，从而设计并合成出具有HDAC抑制活性的新型β-咔啉类衍生物，研究其对肿瘤细胞抑制作用，发现该类化合物对多种肿瘤细胞（包括肝癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等）增殖都具有强烈的抑制效果，并能够显著诱导肿瘤细胞凋亡。深入研究这类化合物的药物作用机制和生物学特性，本发明公开了一类具有HDAC抑制活性的新型β-咔啉类衍生物及其药学上可接受的盐，目前尚未见对此类化合物的任何报道。
本发明的目的在于提供一种具有HDAC抑制活性的新型β-咔啉类衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。本发明公开的化合物是通式Ⅰ所示的具有HDAC抑制活性的新型β-咔啉类衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000467934220000031
通式I:n＝O或1;
R代表H、CH，或叔丁氧羰基;
R1代表H、CH3、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-羟基苯基或3-羟基苯基;
R2代表NHOH或
Figure BDA0000467934220000033
上述通式Ⅰ的结构优选n、R、R1、R2如下组合，如表1所示，
表1通式Ⅰ部分化合物代号及其对应的结构
Figure BDA0000467934220000034
Figure BDA0000467934220000041
本发明的另一目的在于提供本发明通式Ⅰ所述化合物的制备方法。
通式Ⅰ所示具有HDAC抑制活性的新型β-咔啉类衍生物的合成路线如下所示：
Figure BDA0000467934220000051
其中，n=0或1；
R代表H、CH3或叔丁氧羰基；
R1代表H、CH3、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、
Figure BDA0000467934220000052
4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-羟基苯基或3-羟基苯基;
R2代表NHOH或
Figure BDA0000467934220000053
对于R2代表NHOH的通式Ⅰ的制备方法，N-R-1-R1-3-氨基-β-咔啉或者N-R-1-R1-3-酰肼基-β-咔啉（1）与对甲酰基苯甲酸甲酯在醋酸和氰基硼氢化钠作用下发生亚胺还原反应得到中间体（2），化合物（2）可通过两种方法合成制备通式Ⅰa。
方法一：采用中间体（2）直接与盐酸羟胺在氢氧化钾的甲醇溶液下反应制得通式Ⅰa；
方法二：将中间体（2）在氢氧化钠的甲醇溶液中水解得到水解产物（3），随后（3）与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉在无水四氢呋喃溶液下制得混合酸酐，并随即与O-(四氢吡喃-2-基)羟胺反应制得含有四氢吡喃羟胺的酰胺产物，再用三氟乙酸脱去四氢吡喃保护基制得通式Ⅰa。
对于R2代表
Figure BDA0000467934220000054
的通式Ⅰ的制备方法，其特征在于：在上述合成的化合物（3）基础上，将化合物（3）与单Boc保护的邻苯二胺在1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的二氯甲烷溶液中反应得到缩合产物，随后再在三氟乙酸下脱去Boc保护基得到通式Ⅰb化合物。
Ⅰa、Ⅰb均属于通式Ⅰ化合物。
本发明的再一目的是提供本发明通式Ⅰ化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
本发明的进一步目的在于提供一种含有效剂量的本发明通式Ⅰ化合物或其医学上可接受的盐及药学上可接受的载体或辅料的药物组合物。
本发明的再一目的是提供本发明通式Ⅰ化合物在制备抗肿瘤药物和神经保护药物中的应用，尤其是治疗肝癌，胰腺癌，结肠癌，肺癌，胃癌，乳腺癌及卵巢癌等肿瘤药物中的应用。
本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05%～90%重量的活性成分，更常见约15%～60%之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.005～5000mg/kg/天，也可根据疾病严重程度或剂型的不同使用剂量超出此剂量范围。
本发明化合物可以与其他抗肿瘤药物例如烷化剂（如环磷酰胺或顺铂）、抗代谢药（如5-氟尿嘧啶或羟基脲）、拓扑异构酶抑制剂（如喜树碱）、有丝分裂抑制剂（如紫杉醇或长春碱）、DNA插入剂（如阿霉素）联合应用，另外还可以与放射治疗联合应用。这些其他抗肿瘤药物或放射治疗可以与本发明化合物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用从而有助于改善治疗效果。
本发明化合物的部分药理试验结果如下：
1、采用MTT法对本发明化合物的肿瘤细胞增殖抑制率测定研究
经过一系列肿瘤细胞测试，发现这些本发明通式Ⅰ化合物对大部分肿瘤细胞增殖抑制作用较强，尤其化合物中Ⅰ4-14、Ⅰ16、Ⅰ22-29、Ⅰ32-34、Ⅰ37、Ⅰ38且比阳性对照药SAHA稍强或相当，表2中大部分I化合物在25μmol/L浓度下抑制率大于75%；
药理实验结果表明，本发明化合物对人肿瘤细胞的增殖均具有不同程度的抑制作用，大部分化合物显示出较强的抗肿瘤活性。
表2本发明部分化合物对肿瘤细胞增殖的抑制率%(25μmol/L)
Figure BDA0000467934220000071
ND:未检测.
2、对HDACs抑制活性测试
实验结果发现：化合物Ⅰ1-Ⅰ40均不同程度上对HDACs抑制活性，其中化合物Ⅰ1-Ⅰ9、Ⅰ11-Ⅰ14、Ⅰ16、Ⅰ22-Ⅰ29、Ⅰ32-34、Ⅰ37、Ⅰ38对HDACs抑制活性数据见表3大部分化合物均显示出比阳性对照药SAHA稍强或相当的抑制活性，提示含有β-咔啉-3-酰亚肼基的发明化合物具有较好的HDACs抑制活性，与其显示出抗肿瘤活性相一致。
表3本发明部分化合物体外HDAC抑制活性IC50(μM)
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例14-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I1）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸甲酯（2a）
将β-咔啉-3-羧酸酰肼（1a,0.23g,1.0mmol），对甲酰苯甲酸甲酯（0.49g,3.0mmol）溶于10ml无水甲醇中，加入适量乙酸至pH=4，加热回流反应2h，然后加入NaBH3CN（0.18g,3.0mmol），回流反应4h，加入饱和碳酸钠溶液调pH=9，减压蒸除甲醇，乙酸乙酯（20mL×3）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩的粗品，快速柱层析（流动相乙酸乙酯:石油醚=1:5-5:1）得到黄色固体0.26g，产率69.5%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸（3a）
将2a（3.74g,10mmol）和10ml的10%NaOH水溶液加入到20ml的甲醇中，加热回流反应2h，反应完毕，减压蒸除溶剂，用1M HCl溶液调pH=4，抽滤得到淡黄色固体3.35g，产率92.5%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I1）
方法一：将盐酸羟胺（6.95g,100mmol）的6ml甲醇混悬液中，-5℃低温下缓慢滴加KOH（5.88g,105mmol）的12ml甲醇溶液，滴加完毕，搅拌10min，过滤，滤液加入到2a（0.37g,1mmol）的甲醇溶液中，反应器密闭，室温搅拌过夜，反应完毕，减压蒸除溶剂，柱层析纯化（流动相甲醇:乙酸乙酯=1:20-1:10）得到I1淡黄色固体0.35g，产率94.6%。
方法二：将3a(0.36g,1mmol)，N-甲基吗啉(0.33ml,3mmol)溶于10ml无水四氢呋喃溶液，在冰浴条件下缓慢滴加氯甲酸乙酯(0.19ml,2mmol)，1h后反应完毕，再向反应液中加入三乙胺(0.42ml,3mmol)，O-(四氢吡喃-2-基)羟胺（0.23g，2mmol），室温反应3h后反应完全，减压蒸除溶剂后溶于8ml甲醇溶液中，室温条件下逐滴滴加2ml三氟乙酸，搅拌2h反应完毕，减压蒸除溶剂，柱层析纯化（流动相甲醇:乙酸乙酯=1:20-1:5）得到I1淡黄色固体0.31g，产率82.7%，ESI-MS(m/z):376[M+H]+;1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ11.87(s,1H,NH),11.20(s,1H,NHOH),9.04(s,1H,ArH),8.79(s,1H,ArH),8.29(m,1H,ArH),7.78(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.66(m,1H,ArH),7.54(m,1H,ArH),7.36(m,1H,ArH),7.19(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.82(m,2H,CH2)。
实施例24-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲基-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I2）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲基-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸甲酯（2b）
参照实施例1中(2a)的合成方法，由β-咔啉-9-甲基-3-羧酸酰肼(1b)代替方法中的(1a)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2b），产率71.8%。4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲基-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I2）
参照实施例1中化合物I1的制备方法一，由化合物(2b)替代方法中的化合物(2a)，与制备的羟胺反应，最后制得最终产物I2为淡黄色固体，产率68.6%，ESI-MS(m/z):390[M+H]+,1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ11.62(s,1H,NH),11.12(s,1H,NHOH),8.73(s,1H,ArH),8.44(m,1H,ArH),7.85(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.69(m,1H,ArH),7.63(m,1H,ArH),7.44(m,1H,ArH),7.12(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.76(m,2H,CH2),2.53(s,3H,CH3)。
实施例34-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲基-3-羰基)肼基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺（I3）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲基-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸（3b）
参照实施例1中(3a)的合成方法，由(2b)代替方法中的(2a)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3b），产率97.1%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲基-3-羰基)肼基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺（I3）
将单叔丁氧羰基苯二胺（0.42g,2mmol），3b（0.39g，1mmol），EDCI(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐)(0.38g，2mmol)，少量DMAP(4-二甲氨基吡啶)溶于10ml无水二氯甲烷中，室温搅拌过夜，反应完毕，减压蒸除溶剂得粗品，柱层析纯化（流动相乙酸乙酯:石油醚=1:5-5:1）得到淡黄色固体0.44g，并将其溶于2ml的甲醇溶液中，逐滴加入三氟乙酸5ml，室温条件下3h，反应完毕减压蒸除溶剂，得到I3淡黄色固体0.42g，产率90.5%，ESI-MS(m/z):465[M+H]+,1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ8.81(s,1H,ArH),8.37(m,1H,ArH),7.79(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.72(m,1H,1H,ArH),7.67(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.61(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.52(m,1H,ArH),7.32(m,1H,ArH),7.12(d,2H,J=8.7Hz,ArH),5.18(s,2H,NH2),4.84(m,2H,CH2),2.53(s,3H,CH3)。
实施例44-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-甲氧基苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I4）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-甲氧基苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸甲酯（2c）
参照实施例1中(2a)的合成方法，由β-咔啉-1-(4-甲氧基苯基)-3-羧酸酰肼(1c)代替方法中的(1a)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2c），产率79.8%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-甲氧基苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸（3c）
参照实施例1中(3a)的合成方法，由(2c)代替方法中的(2a)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3c），产率91.8%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-甲氧基苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I4）
参照实施例1中化合物I1的制备方法二，由化合物(3c)替代方法中的(3a)，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉制得混合酸酐，再与吡喃羟胺反应，制得化合物(3c)吡喃保护的羟胺，化合物(3c)吡喃保护的羟胺在三氟乙酸脱保护下制得最终产物I4为淡黄色固体，产率73.6%，ESI-MS(m/z):482[M+H]+;1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ11.88(s,1H,NH),11.20(s,1H,NHOH),8.79(s,1H,ArH),8.42(m,1H,ArH),8.19(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.95(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.72(m,1H,ArH),7.67(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.60(m,1H,ArH),7.34(m,1H,ArH),7.20(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.80(m,2H,CH2),3.89(s,3H,OCH3)。
实施例54-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3-甲氧基苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I5）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3-甲氧基苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸甲酯（2d）
参照实施例1中(2a)的合成方法，由β-咔啉-1-(3-甲氧基苯基)-3-羧酸酰肼(1d)代替方法中的(1a)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2d），产率71.1%，ESI-MS(m/z):481[M+H]+。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3-甲氧基苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸（3d）
参照实施例1中(3a)的合成方法，由(2d)代替方法中的(2a)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3d），产率92.3%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3-甲氧基苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I5）
参照实施例1中化合物I1的制备方法二，由化合物(3d)替代方法中的(3a)，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉制得混合酸酐，再与吡喃羟胺反应，制得最后制得化合物(3d)吡喃保护的羟胺，化合物(3d)吡喃保护的羟胺在三氟乙酸脱保护下制得最终产物I4为淡黄色固体，产率73.9%，ESI-MS(m/z):482[M+H]+。
实施例64-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I6）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸甲酯（2e）
参照实施例1中(2a)的合成方法，由β-咔啉-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-3-羧酸酰肼(1e)代替方法中的(1a)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2e），产率61.1%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸（3e）
参照实施例1中(3a)的合成方法，由(2e)代替方法中的(2a)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3e），产率95.8%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I6）
参照实施例1中化合物I1的制备方法二，由化合物(3e)替代方法中的(3a)，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉制得混合酸酐，再与吡喃羟胺反应，制得化合物(3e)吡喃保护的羟胺，化合物(3e)吡喃保护的羟胺在三氟乙酸脱保护下制得最终产物I4为淡黄色固体，产率76.4%，ESI-MS(m/z):496[M+H]+;1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ10.76(s,1H,OH),8.79(s,1H,ArH),8.29(m,1H,ArH),8.22(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.81(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.68(m,1H,ArH),7.57(d,J=7.5Hz,1H,ArH),7.48(m,1H,ArH),7.29(d,1H,J=7.5Hz,ArH),7.18(d,2H,J=8.7Hz,ArH),5.69(s,2H,OCH2O),4.77(m,2H,CH2)。
实施例74-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-硝基苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I7）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-硝基苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸甲酯（2f）
参照实施例1中(2a)的合成方法，由β-咔啉-1-(4-硝基苯基)-3-羧酸酰肼(1f)代替方法中的(1a)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2f），产率71.8%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-硝基苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I7）
参照实施例I1的制备方法一，由化合物(2f)替代方法中的化合物(2a)，与制备的羟胺反应，最后制得最终产物I7为淡黄色固体，产率66.6%，ESI-MS(m/z):512[M+H]+。实施例84-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-氟苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I8）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-氟苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸甲酯（2g）
参照实施例1中(2a)的合成方法，由β-咔啉-1-(4-氟苯基)-3-羧酸酰肼(1g)代替方法中的(1a)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2g），产率70.6%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-氟苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I8）
参照实施例I1的制备方法一，由化合物(2g)替代方法中的化合物(2a)，与制备的羟胺反应，最后制得最终产物I8为淡黄色固体，产率63.3%，ESI-MS(m/z):470[M+H]+,1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ11.55(s,1H,NH),8.76(s,1H,ArH),8.48(d m,1H,ArH),8.11(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.96(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.76(m,1H,ArH),7.61(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.41(m,1H,ArH),7.32(m,1H,ArH),7.22(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.83(m,2H,CH2)。
实施例94-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-氯苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I9）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-氯苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸甲酯（2h）
参照实施例1中(2a)的合成方法，由β-咔啉-1-(4-氯苯基)-3-羧酸酰肼(1h)代替方法中的(1a)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2h），产率71.3%，ESI-MS(m/z):485[M+H]+。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-氯苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I9）
参照实施例I1的制备方法一，由化合物(2h)替代方法中的化合物(2a)，与制备羟胺反应，最后制得最终产物I9为淡黄色固体，产率67.6%，ESI-MS(m/z):486[M+H]+。实施例104-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-氰基苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I10）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-氰基苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸甲酯（2i）
参照实施例1中(2a)的合成方法，由β-咔啉-1-(4-氰基苯基)-3-羧酸酰肼(1i)代替方法中的(1a)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2i），产率73.3%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-氰基苯基)-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I10）
参照实施例I1的制备方法一，由化合物(2i)替代方法中的化合物(2a)，与制备的羟胺反应，最后制得最终产物I10为淡黄色固体，产率73.2%，ESI-MS(m/z):477[M+H]+,1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ11.57(s,1H,NH),11.09(s,1H,NHOH),8.71(s,1H,ArH),8.52(m,1H,ArH),8.12(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.83(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.66(m,1H,ArH),7.53(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.41(m,1H,ArH),7.35(m,1H,ArH),7.12(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.72(m,2H,CH2)。
实施例114-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-[4-（N,N-二甲基）苯基]-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I11）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-[4-（N,N-二甲基）苯基]-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸甲酯（2j）
参照实施例1中(2a)的合成方法，由β-咔啉-1-[4-（N,N-二甲基）苯基]-3-羧酸酰肼(1j)代替方法中的(1a)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2j），产率69.1%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-[4-（N,N-二甲基）苯基]-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I11）
参照实施例I1的制备方法一，由化合物(2j)替代方法中的化合物(2a)，与制备的羟胺反应，最后制得最终产物I11为淡黄色固体产率74.6%，ESI-MS(m/z):495[M+H]+。实施例124-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9-甲基-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I12）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9-甲基-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸甲酯（2a1）
参照实施例1中(2a)的合成方法，由β-咔啉-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9-甲基-3-羧酸酰肼(1a1)代替方法中的(1a)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2a1），产率82.4%，ESI-MS(m/z):509[M+H]+。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9-甲基-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸（3a1）
参照实施例1中(3a)的合成方法，由(2a1)代替方法中的(2a)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3a1），产率92.3%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9-甲基-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I12）
参照实施例I1的制备方法二，由化合物(3a1)替代方法中的(3a)，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉制得混合酸酐，再与吡喃羟胺反应，制得化合物(3a1)吡喃保护的羟胺，化合物(3a1)吡喃保护的羟胺在三氟乙酸脱保护下制得最终产物I12为淡黄色固体，产率71.4%，ESI-MS(m/z):510[M+H]+。
实施例134-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-硝基苯基)-9-甲基-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I13）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-硝基苯基)-9-甲基-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸甲酯（2b1）
参照实施例1中(2a)的合成方法，由β-咔啉-1-(4-硝基苯基)-9-甲基-3-羧酸酰肼(1b1)代替方法中的(1a)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2b1），产率72.8%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-硝基苯基)-9-甲基-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I13）
参照实施例I1的制备方法一，由化合物(2b1)替代方法中的化合物(2a)，与制备的羟胺反应，最后制得最终产物I13为淡黄色固体，产率66.8%，ESI-MS(m/z):526[M+H]+,1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ11.16(s,1H,NH),9.05(s,1H,NH),8.79(s,1H,ArH),8.44(m,1H,1H,ArH),8.19(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.99(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.79(m,1H,ArH),7.60(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.43(m,1H,ArH),7.39(m,1H,ArH),7.28(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.88(m,2H,CH2),3.88(s,3H,NCH3)。
实施例144-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-羟基苯基)-9-甲基-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I14）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-羟基苯基)-9-甲基-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸甲酯（2c1）
参照实施例1中(2a)的合成方法，由β-咔啉-1-(4-羟基苯基)-9-甲基-3-羧酸酰肼(1c1)代替方法中的(1a)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2c1），产率82.7%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-羟基苯基)-9-甲基-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸（3c1）
参照实施例1中(3a)的合成方法，由(2c1)代替方法中的(2a)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3c1），产率96.9%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-羟基苯基)-9-甲基-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I14）
参照实施例I1的制备方法二，由化合物(3c1)替代方法中的化合物(3a)，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉制得混合酸酐，再与吡喃羟胺反应，制得化合物(3a1)吡喃保护的羟胺，化合物(3a1)吡喃保护的羟胺在三氟乙酸脱保护下制得最终产物I14为淡黄色固体，产率65.5%，ESI-MS(m/z):482[M+H]+,1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ11.16-11.21(m,2H,NH),8.76(s,1H,ArH),8.59(m,1H,ArH),8.23(d,J=7.5Hz,2H,ArH),8.02(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.68(m,1H,ArH),7.55(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.41(m,1H,ArH),7.32(m,1H,ArH),7.05(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.87(m,2H,CH2),3.86(s,3H,NCH3)。
实施例154-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲基-9-Boc-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I15）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲基-9-Boc-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸甲酯（2a2）
参照实施例1中(2a)的合成方法，由β-咔啉-1-甲基-9-Boc-3-羧酸酰肼(1a2)代替方法中的(1a)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2a2），产率83.9%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲基-9-Boc-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I15）
参照实施例I1的制备方法一，由化合物(2a2)替代方法中的化合物(2a)，与制备的羟胺反应，最后制得最终产物I15为淡黄色固体，产率64.9%,ESI-MS(m/z):490[M+H]+,1HNMR(d6-DMSO,300MHz):δ11.17(s,1H,NH),8.79(s,1H,ArH),8.39(m,1H,ArH),7.88(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.62(m,1H,ArH),7.63(m,1H,ArH),7.37(m,1H,ArH),7.19(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.89(m,2H,CH2),2.53(s,3H,CH3),1.27(s,9H,C(CH3)3)。实施例164-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-甲氧基苯基)-9-Boc-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I16）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-甲氧基苯基)-9-Boc-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸甲酯（2b2）
参照实施例1中(2a)的合成方法，由β-咔啉-1-(4-甲氧基苯基)-9-Boc-3-羧酸酰肼(1b2)代替方法中的(1a)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2b2），产率74.9%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸（3b2）
参照实施例1中(3a)的合成方法，由(2b2)代替方法中的(2a)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3b2），产率96.2%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I16）
参照实施例I1的制备方法二，由化合物(3b2)替代方法中的化合物(3a)，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉制得混合酸酐，再与吡喃羟胺反应，制得化合物(3b2)吡喃保护的羟胺，化合物(3b2)吡喃保护的羟胺在三氟乙酸脱保护下制得最终产物I16为淡黄色固体，产率62.8%，ESI-MS(m/z):582[M+H]+,1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ8.79(s,1H,ArH),8.36(m,1H,ArH),8.25(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.83(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.72(m,1H,ArH),7.65(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.52(m,1H,ArH),7.39(m,1H,ArH),7.22(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.87(m,2H,CH2),3.97(s,3H,OCH3),1.25(s,9H,C(CH3)3)。
实施例174-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-硝基苯基）-9-Boc-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I17）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-硝基苯基）-9-Boc-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸甲酯（2c2）
参照实施例1中(2a)的合成方法，由β-咔啉-1-(4-硝基苯基)-9-Boc-3-羧酸酰肼(1c2)代替方法中的(1a)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2c2），产率81.2%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-硝基苯基）-9-Boc-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I17）
参照实施例I1的制备方法一，由化合物(2c2)替代方法中的化合物(2a)，与制备的羟胺反应，最后制得最终产物I17为淡黄色固体，产率62.2%，ESI-MS(m/z):597[M+H]+。实施例184-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-溴苯基)-9-Boc-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I18）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-溴苯基）-9-Boc-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸甲酯（2d2）
参照实施例1中(2a)的合成方法，由β-咔啉-1-(4-溴苯基)-9-Boc-3-羧酸酰肼(1d2)代替方法中的(1a)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2d2），产率88.2%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-溴苯基）-9-Boc-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I18）
参照实施例I1的制备方法一，由化合物(2d2)替代方法中的化合物(2a)，与制备的羟胺反应，最后制得最终产物I18为淡黄色固体，产率64.9%,ESI-MS(m/z):630[M+H]+。实施例194-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-苯基-9-Boc-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I19）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-苯基-9-Boc-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸甲酯（2e2）
参照实施例1中(2a)的合成方法，由β-咔啉-1-苯基-9-Boc-3-羧酸酰肼(1e2)代替方法中的(1a)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2e2），产率78.3%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-苯基-9-Boc-3-羰基)肼基)甲基)-苯甲酸（3e2）
参照实施例1中(3a)的合成方法，由(2e2)代替方法中的(2a)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3e2），产率93.3%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-苯基-9-Boc-3-羰基)肼基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I19）
参照实施例I1的制备方法二，由化合物(3e2)替代方法中的化合物(3a)，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉制得混合酸酐，再与吡喃羟胺反应，制得化合物(3e2)吡喃保护的羟胺，化合物(3e2)吡喃保护的羟胺在三氟乙酸脱保护下制得最终产物I19为淡黄色固体，产率71.8%,ESI-MS(m/z):552[M+H]+,1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ10.98(s,1H,NH),8.76(s,1H,ArH),8.49(m,1H,ArH),8.34(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.79(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.70(m,1H,ArH),7.63(d,J=7.5Hz,3H,ArH),7.56(m,1H,ArH),7.37(m,1H,ArH),7.26(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.79(m,2H,CH2),1.29(s,9H,C(CH3)3)。
实施例204-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I20）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2a3）
将β-咔啉-3-氨基（1a3,0.18g,1.0mmol），对甲酰苯甲酸甲酯（0.49g,3.0mmol）溶于10ml无水甲醇中，加入适量乙酸至pH=4，加热回流反应2h，然后加入NaBH3CN（0.18g,3.0mmol），回流反应4h，加入饱和碳酸钠溶液调pH=9，减压蒸除甲醇，乙酸乙酯（20mL×3）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩的粗品，快速柱层析（流动相乙酸乙酯:石油醚=1:10-2:1）得到黄色固体0.26g，产率78.5%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸（3a3）
将2a3（3.31g,10mmol），氢氧化钠（2.00g，50mmol），10ml的水加入到20ml的甲醇中，加热回流反应2h，反应完毕，减压蒸除溶剂，用1M HCl溶液调pH=4，抽滤得到淡黄色固体3.00，产率94.6%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I20）
参照实施例I1的制备方法二，由化合物(3a3)替代方法中的化合物(3a)，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉制得混合酸酐，再与吡喃羟胺反应，制得化合物(3a3)吡喃保护的羟胺，化合物(3a3)吡喃保护的羟胺在三氟乙酸脱保护下制得最终产物I20为淡黄色固体，产率72.7%,ESI-MS(m/z):333[M+H]+,1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ11.57(s,1H,NH),9.86(s,1H,OH),9.08(s,1H,ArH),8.75(s,1H,ArH),8.43(m,1H,ArH),7.77(m,1H,ArH),7.74(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.61(m,1H,ArH),7.47(m,1H,ArH),7.21(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.76(m,2H,CH2)。
实施例214-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲基-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I21）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲基-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2b3）
参照实施例20中(2a3)的合成方法，由β-咔啉-1-甲基-3-氨基(1b3)代替方法中的(1a3)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2b3），产率69.8%。4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚--1-甲基-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸（3b3）
参照实施例20中(3a3)的合成方法，由(2b3)代替方法中的(2a3)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3b3），产率96.2%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲基-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I21）
参照实施例I1的制备方法二，由化合物(3b3)替代方法中的化合物(3a)，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉制得混合酸酐，再与吡喃羟胺反应，制得化合物(3b3)吡喃保护的羟胺，化合物(3a3)吡喃保护的羟胺在三氟乙酸脱保护下制得最终产物I21为黄色固体，产率76.9%，ESI-MS(m/z):347[M+H]+,1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ11.59(s,1H,NH),8.79(s,1H,ArH),8.49(m,1H,ArH),7.79(m,1H,ArH),7.71(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.63(m,1H,ArH),7.49(m,1H,ArH),7.26(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.79(m,2H,CH2),2.55(s,3H,CH3)。
实施例224-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-甲氧基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I22）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-甲氧基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2c3）
参照实施例20中(2a3)的合成方法，由β-咔啉-1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基(1c3)代替方法中的(1a3)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2c3），产率69.8%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-甲氧基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I22）
参照实施例I1的制备方法一，由化合物(2c3)替代方法中的化合物(2a)，与制备的羟胺反应，最后制得最终产物I22为黄色固体，产率82.7%，ESI-MS(m/z):439[M+H]+,1HNMR(d6-DMSO,300MHz):δ11.49(s,1H,NH),10.79(s,1H,NHCH2),9.01(s,1H,OH),8.01(s,1H,ArH),7.93(m,1H,ArH),7.91(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.82(m,1H,ArH),7.69(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.47(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.44(m,1H,ArH),7.18(m,1H,ArH),7.13(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.62(m,2H,CH2),3.84(s,3H,OCH3)。
实施例234-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3-甲氧基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I23）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3-甲氧基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2d3）
参照实施例20中(2a3)的合成方法，由β-咔啉-1-(3-甲氧基苯基)-3-氨基(1d3)代替方法中的(1a3)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2d3），产率69.8%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3-甲氧基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I23）
参照实施例I1的制备方法一，由化合物(2d3)替代方法中的化合物(2a)，与制备的羟胺反应，最后制得最终产物I23为黄色固体，产率61.6%，ESI-MS(m/z):439[M+H]+,1HNMR(d6-DMSO,300MHz):δ9.88(s,1H,OH),8.68(s,1H,ArH),8.34(m,1H,ArH),7.99(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.89(m,1H,ArH),7.62(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.43(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.41(m,1H,ArH),7.12(m,1H,ArH),7.08(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.68(m,2H,CH2),3.85(s,3H,OCH3)。
实施例244-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3-甲氧基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺（I24）的
制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3-甲氧基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（3d3）
参照实施例20中(3a3)的合成方法，由(2d3)代替方法中的(2a3)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3d3），产率96.2%，ESI-MS(m/z):438[M+H]+。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3-甲氧基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺（I24）
参照实施例I3的制备方法，由(3d3)代替方法中的(3b)，与单叔丁氧羰基苯二胺、
EDCI(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐)、少量DMAP(4-二甲氨基吡啶)反应，经柱层析纯化（流动相乙酸乙酯:石油醚=1:5-5:1）得到单叔丁氧羰基保护的(3d3)，单叔丁氧羰基保护的(3d3)再与三氟乙酸脱保护，最后制得最终产物I24为黄色固体，产率62.7%，ESI-MS(m/z):514[M+H]+。
实施例254-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I25）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2e3）
参照实施例20中(2a3)的合成方法，由β-咔啉-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-3-氨基(1e3)代替方法中的(1a3)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2e3），产率73.6%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸（3e3）
参照实施例20中(3a3)的合成方法，由(2e3)代替方法中的(2a3)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3e3），产率96.9%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I25）
参照实施例I1的制备方法二，由化合物(3e3)替代方法中的化合物(3a)，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉制得混合酸酐，再与吡喃羟胺反应，制得化合物(3e3)吡喃保护的羟胺，化合物(3e3)吡喃保护的羟胺在三氟乙酸脱保护下制得最终产物I25为黄色固体，产率63.8%，ESI-MS(m/z):453[M+H]+,1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ11.71(s,1H,NH),8.79(s,1H,ArH),8.21(m,1H,ArH),8.14(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.79(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.69(m,1H,ArH),7.62(d,J=7.5Hz,1H,ArH),7.59(m,1H,ArH),7.31(m,1H,ArH),7.11(d,2H,J=8.7Hz,ArH),5.63(s,2H,OCH2O),4.77(m,2H,CH2)。
实施例264-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(I26)的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2f3）
参照实施例20中(2a3)的合成方法，由β-咔啉-1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-氨基(1f3)代替方法中的(1a3)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2f3），产率73.6%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I26）
参照实施例I1的制备方法一，由化合物(2f3)替代方法中的化合物(2a)，与制备的羟胺反应，最后制得最终产物I26为黄色固体，产率64.7%，ESI-MS(m/z):468[M+H]+,1HNMR(d6-DMSO,300MHz):δ10.68(s,1H,OH),8.57(s,1H,ArH),8.11(m,1H,ArH),8.00(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.71(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.66(m,1H,ArH),7.57(d,J=7.5Hz,1H,ArH),7.47(m,1H,ArH),7.27(m,1H,ArH),7.13(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.77(m,2H,CH2),3.89(s,6H,OCH3)。
实施例274-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-硝基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I27）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-硝基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2g3）
参照实施例20中(2a3)的合成方法，由β-咔啉-1-(4-硝基苯基)-3-氨基(1g3)代替方法中的(1a3)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2g3），产率76.3%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-硝基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I27）
参照实施例I1的制备方法一，由化合物(2g3)替代方法中的化合物(2a)，与制备的羟胺反应，最后制得最终产物I27为黄色固体，产率63.3%，ESI-MS(m/z):454[M+H]+。实施例284-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-氯苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I28）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-氯苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2h3）
参照实施例20中(2a3)的合成方法，由β-咔啉-1-(4-氯苯基)-3-氨基(1h3)代替方法中的(1a3)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2h3），产率73.7%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-氯苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸（3h3）
参照实施例20中(3a3)的合成方法，由(2h3)代替方法中的(2a3)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3h3），产率97.3%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-氯苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I28）
参照实施例I1的制备方法二，由化合物(3h3)替代方法中的化合物(3a)，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉制得混合酸酐，再与吡喃羟胺反应，制得化合物(3h3)吡喃保护的羟胺，化合物(3h3)吡喃保护的羟胺在三氟乙酸脱保护下制得最终产物I28为黄色固体，产率64.7%，ESI-MS(m/z):443[M+H]+。
实施例294-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-羟基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I29）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-羟基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2i3）
参照实施例20中(2a3)的合成方法，由β-咔啉-1-(4-羟基苯基)-3-氨基(1i3)代替方法中的(1a3)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2i3），产率75.9%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-羟基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸（3i3）
参照实施例20中(3a3)的合成方法，由(2i3)代替方法中的(2a3)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3i3），产率96.1%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-羟基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I29）
参照实施例I1的制备方法二，由化合物(3i3)替代方法中的化合物(3a)，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉制得混合酸酐，再与吡喃羟胺反应，制得化合物(3i3)吡喃保护的羟胺，化合物(3i3)吡喃保护的羟胺在三氟乙酸脱保护下制得最终产物I29为黄色固体，产率62.1%，ESI-MS(m/z):425[M+H]+,1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ11.57(s,1H,NH),8.76(s,1H,ArH),8.49(m,1H,ArH),8.23(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.82(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.73(m,1H,ArH),7.51(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.27(m,1H,ArH),7.19(m,1H,ArH),7.11(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.79(m,2H,CH2)。
实施例304-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-氰基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I30）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-氰基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2j3）
参照实施例20中(2a3)的合成方法，由β-咔啉-1-(4-氰基苯基)-3-氨基(1j3)代替方法中的(1a3)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2j3），产率80.8%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(4-氰基苯基)-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I30）
参照实施例I1的制备方法一，由化合物(2j3)替代方法中的化合物(2a)，与制备的羟胺反应，最后制得最终产物I30为黄色固体，产率63.8%，ESI-MS(m/z):434[M+H]+。实施例314-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-苯基-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I31）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-苯基-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2k3）
参照实施例20中(2a3)的合成方法，由β-咔啉-1-苯基-3-氨基(1k3)代替方法中的(1a3)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2k3），产率71.8%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-苯基-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I31）
参照实施例I1的制备方法一，由化合物(2k3)替代方法中的化合物(2a)，与制备的羟胺反应，最后制得最终产物I31为黄色固体，产率66.4%，ESI-MS(m/z):409[M+H]+。
实施例324-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-[4-（N,N-二甲基）苯基]-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I32）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-[4-（N,N-二甲基）苯基]-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2l3）
参照实施例20中(2a3)的合成方法，由β-咔啉-1-[4-（N,N-二甲基）苯基]-3-氨基(1l3)代替方法中的(1a3)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2l3），产率78.2%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-[4-（N,N-二甲基）苯基]-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸（3l3）
参照实施例20中(3a3)的合成方法，由(2l3)代替方法中的(2a3)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3l3），产率96.3%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-[4-（N,N-二甲基）苯基]-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I32）
参照实施例I1的制备方法二，由化合物(3l3)替代方法中的化合物(3a)，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉制得混合酸酐，再与吡喃羟胺反应，制得化合物(3l3)吡喃保护的羟胺，化合物(3l3)吡喃保护的羟胺在三氟乙酸脱保护下制得最终产物I32为黄色固体，产率71.7%，ESI-MS(m/z):452[M+H]+,1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ10.43(s,1H,NH),8.79(s,1H,ArH),8.43(m,1H,ArH),8.27(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.82(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.79(m,1H,ArH),7.56(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.42(m,1H,ArH),7.30(m,1H,ArH),7.12(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.83(m,2H,CH2),3.81(s,6H,2×NCH3)。
实施例334-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（3,4-亚甲基二氧苯基）-9-甲基-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I33）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（3,4-亚甲基二氧苯基）-9-甲基-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2a4）
参照实施例20中(2a3)的合成方法，由β-咔啉-1-[4-（N,N-二甲基）苯基]-9-甲基-3-氨基(1a4)代替方法中的(1a3)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2a4），产率76.2%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（3,4-亚甲基二氧苯基）-9-甲基-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸（3a4）
参照实施例20中(3a3)的合成方法，由(2a4)代替方法中的(2a3)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3a4），产率94.4%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（3,4-亚甲基二氧苯基）-9-甲基-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I39）
参照实施例I1的制备方法，由化合物(3a4)替代方法中的化合物(3a)，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉制得混合酸酐，再与吡喃羟胺反应，制得化合物(3a4)吡喃保护的羟胺，化合物(3a4)吡喃保护的羟胺在三氟乙酸脱保护下制得最终产物I33为黄色固体，产率66.8%，ESI-MS(m/z):467[M+H]+,1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ10.27(s,1H,NH),8.79(s,1H,ArH),8.39(m,1H,ArH),8.25(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.81(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.67(m,1H,ArH),7.52(d,J=7.5Hz,1H,ArH),7.45(m,1H,ArH),7.30(m,1H,ArH),7.18(d,2H,J=8.7Hz,ArH),5.69(s,2H,OCH2O),4.89(m,2H,CH2),3.81(s,3H,NCH3)。
实施例344-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（3,4-二甲氧基苯基）-9-甲基-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I34）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（3,4-二甲氧基苯基）-9-甲基-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2b4）
参照实施例20中(2a3)的合成方法，由β-咔啉-1-（3,4-二甲氧基苯基）-9-甲基-3-氨基(1b4)代替方法中的(1a3)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2b4），产率69.8%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（3,4-二甲氧基苯基）-9-甲基-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I40）
参照实施例I1的制备方法一，由化合物(2b4)替代方法中的化合物(2a)，与制备的羟胺反应，最后制得最终产物I34为黄色固体，产率63.9%，ESI-MS(m/z):483[M+H]+,1HNMR(d6-DMSO,300MHz):δ11.52(s,1H,NH),10.48(s,1H,NH),8.77(s,1H,ArH),8.31(m,1H,ArH),8.26(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.81(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.68(m,1H,ArH),7.51(d,J=7.5Hz,1H,ArH),7.47(m,1H,ArH),7.32(m,1H,ArH),7.09(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.87(m,2H,CH2),3.89(s,6H,OCH3),3.77(s,3H,NCH3)。
实施例354-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-氯苯基）-9-甲基-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I35）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-氯苯基）-9-甲基-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2c4）
参照实施例20中(2a3)的合成方法，由β-咔啉-1-（4-氯苯基）-9-甲基-3-氨基(1c4)代替方法中的(1a3)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2c4），产率66.9%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-氯苯基）-9-甲基-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸（3c4）
参照实施例20中(3a3)的合成方法，由(2c4)代替方法中的(2a3)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3c4），产率96.8%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-氯苯基）-9-甲基-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I35）
参照实施例I1的制备方法二，由化合物(3c4)替代方法中的化合物(3a)，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉制得混合酸酐，再与吡喃羟胺反应，制得化合物(3a4)吡喃保护的羟胺，化合物(3a4)吡喃保护的羟胺在三氟乙酸脱保护下制得最终产物I35为黄色固体，产率65.8%，ESI-MS(m/z):457[M+H]+,1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ11.33(s,1H,NH),8.65(s,1H,ArH),8.32(m,1H,ArH),8.13(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.94(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.76(m,1H,ArH),7.61(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.42(m,1H,ArH),7.38(m,1H,ArH),7.21(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.89(m,2H,CH2),3.87(s,3H,NCH3)。
实施例364-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-溴苯基）-9-甲基-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I36）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-溴苯基）-9-甲基-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2d4）
参照实施例20中(2a3)的合成方法，由β-咔啉-1-（4-溴苯基）-9-甲基-3-氨基(1d4)代替方法中的(1a3)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2d4），产率74.8%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-溴苯基）-9-甲基-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸（3d4）
参照实施例20中(3a3)的合成方法，由(2d4)代替方法中的(2a3)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3d4），产率89.8%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-溴苯基）-9-甲基-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I36）
参照实施例I1的制备方法二，由化合物(3d4)替代方法中的化合物(3a)，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉制得混合酸酐，再与吡喃羟胺反应，制得化合物(3d4)吡喃保护的羟胺，化合物(3d4)吡喃保护的羟胺在三氟乙酸脱保护下制得最终产物，最后制得最终产物I36为黄色固体，产率63.9%，ESI-MS(m/z):501[M+H]+,1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ10.11(s,1H,NH),8.69(s,1H,ArH),8.38(m,1H,ArH),8.18(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.90(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.71(m,1H,ArH),7.62(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.41(m,1H,ArH),7.34(m,1H,ArH),7.28(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.86(m,2H,CH2),3.82(s,3H,NCH3)。
实施例374-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-甲氧基苯基）-9-Boc-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I37）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-甲氧基苯基）-9-Boc-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2a5）
参照实施例20中(2a3)的合成方法，由β-咔啉-1-（4-甲氧基苯基）-9-Boc-3-氨基(1a5)代替方法中的(1a3)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2a5），产率74.3%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-甲氧基苯基）-9-Boc-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸（3a5）
参照实施例20中(3a3)的合成方法，由(2a5)代替方法中的(2a3)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3a5），产率97.2%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-甲氧基苯基）-9-Boc-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I37）
参照实施例I1的制备方法二，由化合物(3a5)替代方法中的化合物(3a)，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉制得混合酸酐，再与吡喃羟胺反应，制得化合物(3a5)吡喃保护的羟胺，化合物(3a5)吡喃保护的羟胺在三氟乙酸脱保护下制得最终产物，最后制得最终产物I37为黄色固体，产率76.5%，ESI-MS(m/z):554[M+H]+,1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ11.59(s,1H,NH),8.65(s,1H,ArH),8.31(m,1H,ArH),8.21(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.82(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.71(m,1H,ArH),7.62(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.50(m,1H,ArH),7.32(m,1H,ArH),7.21(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.89(m,2H,CH2),3.91(s,3H,OCH3),1.29(s,9H,C(CH3)3)。
实施例384-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9-Boc-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺的制备（I38）
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9-Boc-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2b5）
参照实施例20中(2a3)的合成方法，由β-咔啉-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9-Boc-3-氨基(1b5)代替方法中的(1a3)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2b5），产率74.8%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9-Boc-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I46）
参照实施例I1的制备方法一，由化合物(2b5)替代方法中的化合物(2a)，与制备的羟胺反应，最后制得最终产物I38为黄色固体，产率71.8%，ESI-MS(m/z):568[M+H]+。实施例39：（I39）
Figure BDA0000467934220000281
(共计27个H删除NH)
4-((2-(gH-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-(4-溴苯基)-9-Boc-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酚胺的制备（I39）
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-溴苯基）-9-Boc-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2c5）
参照实施例20中(2a3)的合成方法，由β-咔啉-1-（4-溴苯基）-9-Boc-3-氨基(1c5)代替方法中的(1a3)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2c5），产率74.8%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-溴苯基）-9-Boc-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸（3c5）
参照实施例20中(3a3)的合成方法，由(2c5)代替方法中的(2a3)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3c5），产率92.9%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-（4-溴苯基）-9-Boc-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I39）
参照实施例I1的制备方法二，由化合物(3c5)替代方法中的化合物(3a)，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉制得混合酸酐，再与吡喃羟胺反应，制得化合物(3c5)吡喃保护的羟胺，化合物(3c5)吡喃保护的羟胺在三氟乙酸脱保护下制得最终产物，最后制得最终产物I39为黄色固体，产率70.2%，ESI-MS(m/z):603[M+H]+。
实施例404-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-[4-（N,N-二甲基）苯基]-9-Boc-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I40）的制备
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-[4-（N,N-二甲基）苯基]-9-Boc-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯（2d5）
参照实施例20中(2a3)的合成方法，由β-咔啉-1-[4-（N,N-二甲基）苯基]-9-Boc-3-氨基(1d5)代替方法中的(1a3)，与对甲酰苯甲酸甲酯和NaBH3CN反应，最后得到淡黄色固体（2d5），产率74.8%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-[4-（N,N-二甲基）苯基]-9-Boc-3-羰基)氨基)甲基)-苯甲酸（3d5）
参照实施例20中(3a3)的合成方法，由(2d5)代替方法中的(2a3)，与10%NaOH回流反应，最后得到淡黄色固体（3d5），产率96.7%。
4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-[4-（N,N-二甲基）苯基]-9-Boc-3-羰基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺（I40）
参照实施例I1的制备方法二，由化合物(3d5)替代方法中的化合物(3a)，与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉制得混合酸酐，再与吡喃羟胺反应，制得化合物(3c5)吡喃保护的羟胺，化合物(3c5)吡喃保护的羟胺在三氟乙酸脱保护下制得最终产物，最后制得最终产物I40为黄色固体，产率66.8%，ESI-MS(m/z):567[M+H]+,1H NMR(d6-DMSO,300MHz):δ10.31(s,1H,NH),8.76(s,1H,ArH),8.41(m,1H,ArH),8.25(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.80(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.72(m,1H,ArH),7.51(d,J=7.5Hz,2H,ArH),7.41(m,1H,ArH),7.32(m,1H,ArH),7.10(d,2H,J=8.7Hz,ArH),4.77(m,2H,CH2),3.82(s,6H,2×NCH3),1.27(s,9H,O(CH3)3)。
实施例41四甲基氮唑蓝比色法（MTT）体外抗肿瘤试验
按常规采用MTT评价了本发明化合物对7种人癌细胞株的抗增殖活性。MTT法已广泛用于大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感测定等。选择SAHA作为阳性对照药。
人癌细胞株：肝癌细胞Hep G2、胰腺癌细胞Panc-1、结肠癌细胞HCT116、肺癌细胞A549、胃癌细胞SGC7901、乳腺癌细胞Mcf-7、人卵巢癌细胞SKOV-3。
实验方法如下：取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25%胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，制成每毫升含2×104～4×104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔180μL，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试化合物I1-I40(化合物用DMSO溶解后用PBS稀释，受试化合物浓度分别为5×10-6，2.5×10-5mol/L)，每孔20μL，培养48小时。将MTT加入96孔板中，每孔20μL，培养箱中反应4小时。吸去上清液，加入DMSO，每孔150μL，平板摇床上振摇5分钟。用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸收度，计算细胞抑制率。实验结果如表2所示。细胞抑制率=(阴性对照组OD值–受试物组OD值)/阴性对照组OD值×100%。
实施例42对HDACs抑制活性测试
采用ELISA酶联免疫测试化合物在体外对HDAC的抑制活性。EpiQuikTM HADCActivity/Inhibition Assay Kit购自Epigentek公司，将受试化合物均分别配置为10nM、100nM和1μM三个浓度的溶液，分别取HDACs缓冲液与Hela细胞核提取物在37℃下共同孵育后，加入HDAC荧光底物，在37℃下孵育45min，然后向反应孔中加入HDAC Assay developer终止反应，并在37℃下孵育20min，使用酶标仪在405nm出测吸光度。每个化合物每一浓度下的化合物重复三次测试。
Hela细胞核提取物操作方法：取Hela细胞株，吹打下细胞，离心留下细胞沉淀备用。每20μL细胞沉淀（约2×106细胞）加入200μL的添加了苯甲基磺酰氟（PMSF）细胞蛋白抽取试剂，高速旋涡分散，冰浴5-10min，加入细胞浆蛋白抽提试剂10μL，高速旋涡后离心5min。吸除上清，再加入50uL的添加了PMSF的细胞核蛋白抽取试剂，重复去除上清后，即可抽取得到的Hela细胞核蛋白。
数据分析方法：a.计算每个样本的平均信号值；b.每个样本浓度的信号值减去平均背景信号值；c.计算每个样本的抑制率。将100%活性孔数值分别减去每个待测化合物不同浓度对应孔数值后，除以100%活性孔数值，在乘以100分别得到每个受试化合物不同浓度的抑制率。抑制率=（100%活性孔数值-待测化合物对应孔数值）/100%活性孔数值×100。受试化合物的IC50在Excel中以浓度和对应抑制率，经非线性回归拟合而得。

Claims (6)

1.一种具HDAC抑制活性的β-咔啉类衍生物及制备方法和用途或其药学上可接受的盐，其特征是：具有下述通式Ⅰ的结构：
Figure FDA0000467934210000011
通式Ⅰ：
n=0或1；
R代表H、CH3或叔丁氧羰基；
R1代表H、CH3、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、
Figure FDA0000467934210000012
4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-羟基苯基或3-羟基苯基;
R2代表NHOH或
2.根据权利要求1所述的具有HDAC抑制活性的新型β-咔啉类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征是：所述通式Ⅰ的结构中的n、R、R1和R2选自如下组合：
n=1，R=H，R1=H，R2=NHOH；
或者n=1，R=H，R1=CH3，R2=NHOH；
或者n=1，R=H，R1=CH3，R2=
或者n=1，R=H，R1=4-甲氧基苯基，R2=NHOH；
或者n=1，R=H，R1=3-甲氧基苯基，R2=NHOH；
或者n=1，R=H，R1=
Figure FDA0000467934210000015
R2=NHOH；
或者n＝１，R＝H，R１＝4-硝基苯基，R２＝NHOH;
或者n=1，R=H，R1=4-氟苯基，R2=NHOH；
或者n=1，R=H，R1=4-氯苯基，R2=NHOH；
或者n=1，R=H，R1=4-氰基苯基，R2=NHOH；
或者n=1，R=H，R1=
Figure FDA0000467934210000016
R2=NHOH；
或者n=1，R=CH3，R1=
Figure FDA0000467934210000021
R2=NHOH；
或者n＝１，R＝CH３，R１＝4-硝基苯基，R２＝NHOH;
或者n=1，R=CH3，R1=4-羟基苯基，R2=NHOH；
或者n=1，R=叔丁氧羰基，R1=CH3，R2=NHOH；
或者n=1，R=叔丁氧羰基，R1=4-甲氧基苯基，R2=NHOH；
或者n=1，R=叔丁氧羰基，R1=4-硝基苯基，R2=NHOH；
或者n=1，R=叔丁氧羰基，R1=4-溴苯基，R2=NHOH；
或者n=1，R=叔丁氧羰基，R1=苯基，R2=NHOH；
或者n=0，R=H，R1=H，R2=NHOH；
或者n=0，R=H，R1=CH3，R2=NHOH；
或者n=0，R=H，R1=4-甲氧基苯基，R2=NHOH；
或者n=0，R=H，R1=3-甲氧基苯基，R2=NHOH；
或者n=0，R=H，R1=3-甲氧基苯基，R2=
Figure FDA0000467934210000022
或者n=0，R=H，R1=
Figure FDA0000467934210000023
R2=NHOH；
或者n＝０，R＝H，R1＝3，4-二甲氧基苯基，R2=NHOH;
或者n=0，R=H，R1=4-硝基苯基，R2=NHOH；
或者n=0，R=H，R1=4-氯苯基，R2=NHOH；
或者n=0，R=H，R1=4-羟基苯基，R2=NHOH；
或者n=0，R=H，R1=4-氰基苯基，R2=NHOH；
或者n=0，R=H，R1=苯基，R2=NHOH；
或者n=0，R=H，R1=R2=NHOH；
或者n=0，R=CH3，R1=
Figure FDA0000467934210000025
R2=NHOH；
或者n＝0，R＝CH3，R1＝3，4-二甲氧基苯基，R2＝NHOH;
或者n=0，R=CH3，R1=4-氯苯基，R2=NHOH；
或者n=0，R=CH3，R1=4-溴苯基，R2=NHOH；
或者n=0，R=叔丁氧羰基，R1=4-甲氧基苯基，R2=NHOH；
或者n=0，R=叔丁氧羰基，R1=
Figure FDA0000467934210000026
R2=NHOH；
或者n=0，R=叔丁氧羰基，R1=4-溴苯基，R2=NHOH；
或者n=0，R=叔丁氧羰基，R1=
Figure FDA0000467934210000031
R2=NHOH。
3.一种权利要求1所述的具HDAC抑制活性的β-咔啉类衍生物及制备方法和用途或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征是：合成路线如下所示：
Figure FDA0000467934210000032
其中，n=0或1；
R代表H、CH3或叔丁氧羰基；
R1代表H、CH3、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、
Figure FDA0000467934210000033
4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-羟基苯基或3-羟基苯基;
R2代表NHOH或
Figure FDA0000467934210000034
对于R2代表NHOH的通式Ⅰ的制备方法，N-R-1-R1-3-氨基-β-咔啉或者N-R-1-R1-3-酰肼基-β-咔啉（1）与对甲酰基苯甲酸甲酯在醋酸和氰基硼氢化钠作用下发生亚胺还原反应得到中间体（2），中间体（2）可通过下列两种方法之一合成制备通式Ⅰa；
方法一：采用中间体（2）直接与盐酸羟胺在氢氧化钾的甲醇溶液下反应制得通式Ⅰa；
方法二：将中间体（2）在氢氧化钠的甲醇溶液中水解得到水解产物（3），随后水解产物（3）与氯甲酸乙酯和N-甲基吗啉在无水四氢呋喃溶液下制得混合酸酐，并随即与O-(四氢吡喃-2-基)羟胺反应制得含有四氢吡喃羟胺的酰胺产物，再用三氟乙酸脱去四氢吡喃保护基制得通式Ⅰa；
对于R2代表
Figure FDA0000467934210000041
的通式Ⅰ的制备方法，在上述合成的化合物（3）基础上，将化合物（3）与单Boc保护的邻苯二胺在1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液中反应得到缩合产物，随后再在三氟乙酸下脱去Boc保护基得到通式Ⅰb化合物；
Ⅰa、Ⅰb均属于通式Ⅰ化合物。
4.一种药物组合物，含有权利要求1所述的具HDAC抑制活性的β-咔啉类衍生物及制备方法和用途或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
5.一种权利要求1所述的具HDAC抑制活性的β-咔啉类衍生物及制备方法和用途或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的具HDAC抑制活性的β-咔啉类衍生物及制备方法和用途或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用，其特征是：所述治疗和/或预防肿瘤药物为治疗和/或预防肝癌，结肠癌，胰腺癌，乳腺癌，肺癌，卵巢癌，膀胱癌及胃癌肿瘤药物。
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