CN104628722A - 一种骆驼蓬碱酰胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新的骆驼蓬碱酰胺类化合物及其制备方法和在制备农药中的用途。所述骆驼蓬碱酰胺类化合物的结构式如式（I）所示，（I），其中（I）式中R1选自氢、甲基、苯基、2,4,5-三甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基或对氯苯基；R2选自氢或溴；R3选自氢或乙基；R4选自乙基、2-吡啶基、邻氯苯基、4,6-二甲基嘧啶基或对三氟甲基苯基。该类化合物对水稻纹枯病菌、香蕉炭疽病菌、草莓灰霉病菌、西瓜枯萎病菌及番茄早疫病菌具有较好的抑制活性，在防治农业重要病虫害中具有很好的应用前景。另外，本发明的人工合成工艺简单、产品纯度高，适于大规模工业应用。

Description

一种骆驼蓬碱酰胺类化合物及其制备方法和应用
技术领域
 本发明属于农药技术领域。更具体地，涉及一种骆驼蓬碱酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
骆驼蓬碱是从我国蒺藜科植物骆驼蓬（Peganum harmala L.）中提取分离到的一类β-咔啉生物碱，其具有抗癌、杀虫、抑菌及抗病毒等多种生物活性，倍受国内外研究者关注。近年来，对骆驼蓬碱的研究主要侧重于抗肿瘤方面，并在结构修饰、抗肿瘤构效关系、作用机理等方面进行了深入研究（(1)潘启超，等．癌症，1985，4，192-194；(2)曹俊，等．癌症，1993，12，214-216；(3) Amy M.D., et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11, 1251-1255；(4) Cao R.H., et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 40, 991-1001；(5) Guan H.J., et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 41, 1167-1179）。而在用于害虫防治方面，研究发现骆驼蓬生物碱具有广泛的农用活性，现已明确骆驼蓬碱对埃及伊蚊（Aedes aegypti）、家蝇（Musca domestica）、灰翅夜蛾（Spodoptera littoralis）、印度谷螟（Plodia interpunctella）、松材线虫（Bursaphelenchuh xylophilus）、菜青虫（Pieris rapae）、斜纹夜蛾（Spodotera Litura）均表现出较强的毒杀、拒食、忌避和抑制生长作用，此外还有抑菌、抗植物源病毒及植物生长调节作用（(1) 孙之谭，等．广西农业生物科学，2004，23，118-121；(2) 赵国林，等．西北农业大学学报，1997，25，111-114；(3) 薛林贵，等．中兽医医药杂志，2007，3，16-19；(4) 刘建新，等．西北植物学报，2003，23，2200-2203；(5) 刘建新，等．西北植物学报，2005，25，1756-1760；(6) Song H.J., et al. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2014, 62, 1010-1018）。
总体看来，目前国内外对骆驼蓬碱类化合物作为农药进行植物病害防治和农业害虫防治应用方面研究相对较少，其研究内容主要针对骆驼蓬碱粗提物和简单衍生物的杀虫或抑菌活性的初步测定，以及取食骆驼蓬碱后昆虫的生理变化和杀虫机理的初步探讨，如已有相关的文献报道（(1) 孙之谭，等．湖北农学院学报，2004，24，85-89；(2) 翁群芳，等．中国农业科学，2005，38，2014-2022；(3) 黄劲飞，等．华中农业大学学报，2010，29，31-36；(4) Rharrabe K., et al. Pesticide Biochemistry and Physiology, 2007, 89, 137-145）。
但是，目前的研究还没有深入到系统的衍生合成、构效关系研究之中。骆驼蓬碱及其相关化合物的合成研究较少，而从自然界提取的该类物质完全不能满足大量的需求，因此对于骆驼蓬碱及其相关化合物的研究及其人工合成方法的探索，对于该类化合物的应用意义重大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有骆驼蓬碱及其相关化合物研究的不足，提供一系列新的骆驼蓬碱酰胺类化合物，该类化合物对水稻纹枯病菌、香蕉炭疽病菌、草莓灰霉病菌、西瓜枯萎病菌及番茄早疫病菌具有较好的抑制活性。
本发明另一目的是提供所述骆驼蓬碱酰胺类化合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供所述骆驼蓬碱酰胺类化合物的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种新的骆驼蓬碱酰胺类化合物，其化学结构式如式（I）所示：
（I）
其中，（I）式中R1选自氢、甲基、苯基、2,4,5-三甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基或对氯苯基；R2选自氢或溴；R3选自氢或乙基；R4选自乙基、2-吡啶基、邻氯苯基、4,6-二甲基嘧啶基或对三氟甲基苯基。
上述骆驼蓬碱酰胺类化合物是由1-取代-β-咔啉-3-羧酸与不同取代的胺进行酰胺化得到所述骆驼蓬碱酰胺类化合物；所述1-取代-β-咔啉-3-羧酸为1-苯基-β-咔啉-3-羧酸、1-甲基-β-咔啉-3-羧酸、β-咔啉-3-羧酸、6-溴-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸、1-对三氟甲基苯基-β-咔啉-3-羧酸、1-对甲氧基苯基-β-咔啉-3-羧酸、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉-3-羧酸、1-对氯苯基-β-咔啉-3-羧酸中的任一个；所述不同取代的胺为二乙胺、邻氯苯胺、2-氨基吡啶、对三氟甲基苯胺或2-氨基-4,6-二甲基嘧啶中的任一个。
具体地，上述骆驼蓬碱酰胺类化合物的制备方法如下：
S1.将1-取代-β-咔啉-3-羧酸溶于二氯甲烷中，搅拌下加入氯化亚砜，加装回流冷凝管、干燥器和尾气吸收装置，加热回流反应1～2h后，将回流冷凝装置改成回收装置，蒸出溶剂和过量的氯化亚砜，得到灰色粉末，即1-取代-β-咔啉-3-酰氯（无需纯化，可进一步反应）；所述1-取代-β-咔啉-3-羧酸：二氯甲烷：氯化亚砜的摩尔比为1：23.49：4.13；
S2.将1-取代-β-咔啉-3-酰氯溶于的二氯甲烷中，搅拌下加入不同取代的胺，继续反应1～3h，然后抽滤，所得固体用乙醇重结晶，最终得到所述骆驼蓬碱酰胺类化合物；所述1-取代-β-咔啉-3-酰氯：二氯甲烷：不同取代的胺的摩尔比为1：15.66：1.2。
其中，优选地，步骤S1所述1-取代-β-咔啉-3-羧酸为1-苯基-β-咔啉-3-羧酸、1-甲基-β-咔啉-3-羧酸、β-咔啉-3-羧酸、6-溴-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸、1-对三氟甲基苯基-β-咔啉-3-羧酸、1-对甲氧基苯基-β-咔啉-3-羧酸、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉-3-羧酸、1-邻氯苯基-β-咔啉-3-羧酸中的任一个。
优选地，步骤S2所述胺为二乙胺、邻氯苯胺、2-氨基吡啶、对三氟甲基苯胺、2-氨基-4,6-二甲基嘧啶中的任一个。
更优选地，作为一种优选方案，步骤S1所述1-取代-β-咔啉-3-羧酸的制备方法如下：
S11.将L-色氨酸与不同取代的醛通过皮克特-施彭格勒反应（Pictet-Spengler反应）缩合得到1-取代-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；所述不同取代的醛为苯甲醛、甲醛、乙醛、对三氟甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、3,4,5-三甲氧基苯甲醛或对氯苯甲醛中的任一个；
S12.然后再经酯化、氧化、水解得到1-取代-β-咔啉-3-羧酸。
其中，步骤S11所述皮克特-施彭格勒反应的方法为：将L-色氨酸于装有电热套和电动搅拌器的三口烧瓶中，搅拌下加入冰乙酸，同时加入不同取代的醛，室温搅拌15min后，升温到80～100℃反应4～10h，薄层色谱跟踪至色氨酸消失，停止加热，冷却至室温有沉淀生成，过滤，滤液减压浓缩，除去过量的乙酸和水，得到大量浅棕色片状物，水洗后得到白色产物，即1-取代-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；其中所述L-色氨酸：冰乙酸：不同取代的醛的摩尔比为1：17.47：1.2 。
步骤S12所述酯化的方法为：在冰盐浴下，将氯化亚砜缓慢滴加于甲醇中，搅拌20～40min后除去冰盐浴；向反应混合物中加入1-取代-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，室温搅拌30min后，缓慢升温，加热回流2～6h，薄层色谱跟踪反应结束，减压蒸出过量的氯化亚砜和溶剂，冷却后将残渣用水溶解并用10%氢氧化钠溶液调节溶液PH值至6～7，析出沉淀，过滤，干燥，用甲醇重结晶得到无色透明晶体，即1-取代-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；其中所述氯化亚砜：甲醇：1-取代-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的摩尔比为1.38：49.38：1 。
步骤S12所述氧化的方法为：称取1-取代-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，用N,N-二甲基甲酰胺溶解，冰盐浴及搅拌下分次加入高锰酸钾，反应大量放热；反应混合物搅拌1h后，TLC显示原料消失，撤去冰浴、室温搅拌8~12h、抽滤、滤液减压浓缩至干，得到的固体用乙醇重结晶，得浅黄色固体，即1-取代-β-咔啉-3-羧酸甲酯；其中所述1-取代-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯：二甲基甲酰胺：高锰酸钾的摩尔比为1：32.49：1.4 。
步骤S12所述水解的方法为取1-取代-β-咔啉-3-羧酸甲酯于烧瓶中，加乙醇溶解，加热搅拌下，滴加50wt%氢氧化钠，加热反应2h，薄层色谱跟踪反应进程，反应结束后滴加稀盐酸中和至pH 5～6，有沉淀析出，过滤得到1-取代-β-咔啉-3-羧酸；其中所述1-取代-β-咔啉-3-羧酸甲酯：乙醇：氢氧化钠的摩尔比为1：34.29：1.25。
本发明所述的制备骆驼蓬碱类化合物方法的化学反应式如附图1所示：
另外，上述骆驼蓬碱酰胺类化合物在防治植物病原菌方面的应用也在本发明的保护范围之内。
上述骆驼蓬碱酰胺类化合物尤其适用于水稻纹枯病菌、香蕉炭疽病菌、草莓灰霉病菌、西瓜枯萎病菌或番茄早疫病菌中的一种或几种，对这几种病原菌有很好的抑制作用。
优选地，所述骆驼蓬碱酰胺类化合物为N,N-二乙基-1-苯基--β-咔啉-3-酰胺、N,N-二乙基-1-甲基-β-咔啉-3-酰胺、N,N-二乙基-β-咔啉-3-酰胺、6-溴-N,N-二乙基-1-甲基-β-咔啉-3-酰胺、N,N-二乙基-1-对三氟甲基苯基-β-咔啉-3-酰胺、N,N-二乙基-1-对甲氧基苯基-β-咔啉-3-酰胺、N,N-二乙基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)- β-咔啉-3-酰胺、N,N-二乙基-1-对氯苯基-β-咔啉-3-酰胺、N-邻氯苯基-1-苯基-β-咔啉-3-酰胺、N-对三氟苯基-1-苯基-β-咔啉-3-酰胺、N-2-吡啶基-1-苯基-β-咔啉-3-酰胺或N-(4,6-二甲基嘧啶基)-1-苯基-β-咔啉-3-酰胺。
本发明根据骆驼蓬碱抗癌构效关系分析发现，在3位引入不同的取代基，有利于提高其体外抗肿瘤活性，基于此，以骆驼蓬碱3-位为修饰位点进行进一步衍生化，合成一系列新的3-位取代的酰胺类衍生物，同时测试了该类化合物对水稻纹枯病菌、香蕉炭疽病菌、草莓灰霉病菌、西瓜枯萎病菌和番茄早疫病菌的抑制活性，本发明制备的化合物对水稻纹枯病菌、香蕉炭疽病菌、草莓灰霉病菌、西瓜枯萎病菌和番茄早疫病菌具有较好的抑制活性，其中部分化合物对五种植物病原菌的抑制活性与井冈霉素和Harmine活性相当，甚至表现出更好的显著抑菌活性，在防治农业重要病虫害中具有广泛的应用前景，具有进一步研究的价值，有望开发成为新型的植物源抑菌剂。本发明的骆驼蓬碱酰胺类衍生物结构简单，易于合成，合成工艺简单、产品纯度高，适于大规模工业应用。
    到目前为止，还未见该类化合物及其在防治水稻纹枯病菌、香蕉炭疽病菌、草莓灰霉病菌、西瓜枯萎病菌及番茄早疫病菌中的研究报道，本发明所制备的化合物及其制备方法，以及该类化合物在防治水稻纹枯病菌、香蕉炭疽病菌、草莓灰霉病菌、西瓜枯萎病菌及番茄早疫病菌中的应用，都是本发明首先公开的。
本发明具有以下有益效果：
本发明首次合成了一种新的骆驼蓬碱酰胺类化合物，该类化合物对水稻纹枯病菌、香蕉炭疽病菌、草莓灰霉病菌、西瓜枯萎病菌及番茄早疫病菌均具有不同程度的抑菌活性，其中部分化合物对五种植物病原菌的抑制活性与井冈霉素和Harmine活性相当，甚至表现出更好更显著的抑菌活性，在防治农业重要病虫害中具有广泛的应用前景，具有进一步研究的价值，有望开发成为新型的植物源抑菌剂。
另外，本发明所述的化合物大多EC50 值更低，活性更高，应用前景更广泛。
本发明的骆驼蓬碱酰胺类衍生物结构简单，易于合成，合成工艺简单、产品纯度高，适于大规模工业应用。
附图说明
图1为本发明制备骆驼蓬碱类化合物的化学反应式。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1  N,N-二乙基-1-苯基--β-咔啉-3-酰胺（6a）的合成
1、步骤A：1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸（2）的合成
称取20.4g L-色氨酸（0.1mol）于装有电热套和电动搅拌器的三口烧瓶中，搅拌下加入100mL冰乙酸，同时加入12.25g苯甲醛（0.12mol），室温搅拌15min后，升温到80～100℃反应10h，薄层色谱跟踪至色氨酸消失，停止加热，冷却至室温有沉淀生成，过滤，滤液减压浓缩，除去过量的乙酸和水，得到大量浅棕色片状物，水洗后得到白色产物，即1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，产率85%。
2、步骤B：1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯（3）的合成
在冰盐浴下，将5mL氯化亚砜缓慢滴加于l00mL甲醇中，搅拌15min后除去冰盐浴。向反应混合物中加入14.62g 1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸（0.05mol），室温搅拌30min后，缓慢升温，加热回流6h，薄层色谱跟踪反应结束，减压蒸出过量的氯化亚砜和溶剂，冷却后将残渣用水溶解并用10%氢氧化钠溶液调节溶液PH值至6～7，析出沉淀，过滤，干燥，用甲醇重结晶得到无色透明晶体，即1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯。
3、步骤C：1-苯基-β-咔啉-3-羧酸甲酯（4）的合成
称取6.12g 1-苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯（0.02mo1），用50mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，冰盐浴及搅拌下分次加入4.5g KMnO4（0.028mol），反应大量放热。反应混合物搅拌1h后，TLC显示原料消失，撤去冰浴、室温搅拌过夜、抽滤、滤液减压浓缩至干，得到的固体用乙醇重结晶，得浅黄色固体，即1-苯基-β-咔啉-3-羧酸甲酯。
4、步骤D：1-苯基-β-咔啉-3-羧酸（6）的合成
取3.02g 1-苯基-β-咔啉-3-羧酸甲酯（0.01mol）于50mL烧瓶中，加20mL乙醇溶解，加热搅拌下，滴加1mL含有0.5g氢氧化钠的水溶液，加热反应2h，薄层色谱跟踪反应进程，反应结束后滴加稀盐酸中和至pH 5～6，有沉淀析出，过滤得到1-苯基-β-咔啉-3-羧酸，水洗干燥。
5、步骤E：N,N-二乙基-1-苯基--β-咔啉-3-酰胺（7a）的合成
将2.88g 干燥1-苯基-β-咔啉-3-羧酸（0.01mol）加入到50mL烧瓶中，同时加入15mL二氯甲烷溶剂，固定在油浴锅上，搅拌下加入3mL氯化亚砜，加装冷凝回流管、干燥器和尾气吸收装置，加热回流反应1h，将冷凝回流装置改成回收装置，蒸出溶剂和过量的氯化亚砜，得到灰色粉末。
加入10mL二氯甲烷溶解，搅拌下加入0.88g二乙胺（0.012mol），继续反应1h，然后抽滤，得到的固体用乙醇重结晶，最终得到产物N,N-二乙基-1-苯基--β-咔啉-3-酰胺。
6、产物检测数据如下：产率：79%；熔点：210-212℃；IR (KBr) ν: 3213, 2982, 2925, 1603, 1096; 1H-NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.20 (dd, J=22Hz, 6H, CH3), 3.47-3.51 (m, J=17.5Hz, 4H, CH2), 7.28 (dd, J=16.5Hz, 1H, 6-H), 7.52-7.56 (m, 1H, 4′-H), 7.58 (dd, J=8Hz, 1H, 7-H), 7.62-7.65 (m, 2H, 3′,5′-H), 7.67 (d, J=8.5Hz, 1H, 8-H), 8.02 (d, J=8.5Hz, 2H, 2′,6′-H), 8.36 (d, J=8Hz, 1H, 5-H), 8.43 (s, 1H, 4-H), 11.74 (s, 1H, 9-NH)。
实施例2  N,N-二乙基-1-甲基-β-咔啉-3-酰胺（7b）的合成
1、操作同实施例1，仅在步骤A中以乙醛代替苯甲醛。
2、产物检测数据如下：产率：84%；熔点：168-170℃；IR (KBr) ν: 3457, 2946, 1633; 1H-NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.19-1.22 (m, 6H, CH3), 2.87 (s, 3H, 1-CH3), 3.49-3.52 (m, J=12.5Hz, 4H, CH2), 7.31 (t, J=15Hz, 1H, 6-H), 7.60 (dd, J=15Hz, 1H, 7-H), 7.67 (t, J=8.5Hz, 1H, 8-H), 8.37 (d, J=7.5Hz, 1H, 5-H), 8.48 (s, 1H, 4-H), 11.82 (s, 1H, 9-NH)。
实施例3  N,N-二乙基-β-咔啉-3-酰胺（7c）的合成
1、操作同实施例1，仅在步骤A中以甲醛代替苯甲醛。
2、产物检测数据如下：产率：75%；熔点：174-176℃；IR (KBr) ν: 3167, 2977, 2928, 1593, 1096; 1H-NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.19-1.22 (m, 6H, CH3), 3.49-3.51 (m, 4H, CH2), 7.29 (t, J=14.5Hz, 1H, 6-H), 7.63 (dd, J=14.5Hz, 1H, 7-H), 7.73 (d, J=8.5Hz, 1H, 8-H), 8.39 (d, J=8.5Hz, 1H, 5-H), 8.49 (s, 1H, 4-H), 9.05 (s, 1H, 1-H), 11.79 (s, 1H, 9-NH)。
实施例4  6-溴-N,N-二乙基-1-甲基-β-咔啉-3-酰胺（7d）的合成
1、步骤A：6-溴-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯（5）的合成
将4.8g 1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯（0.02mol）加入到装有机械搅拌、回流冷凝管、干燥管的100 mL三颈瓶中，加入50mL乙酸作为反应溶剂，室温搅拌下，分批加入3.6g N-溴代丁二酰亚胺（0.02mol），约30min加完，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应进程，反应结束后，将反应混合物倒入200mL不断搅拌的冰水中，析出大量沉淀，混合物大量放热，冷却后过滤，真空干燥。
2、步骤B：6-溴-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸（6）的合成
操作同实施例1，仅在步骤D中以6-溴-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯代替1-苯基-β-咔啉-3-羧酸甲酯。
3、步骤C：6-溴-N,N-二乙基-1-甲基-β-咔啉-3-酰胺（7d）的合成
操作同实施例1，仅在步骤E中以6-溴-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸代替1-苯基-β-咔啉-3-羧酸。
4、产物检测数据如下：产率：78%；熔点：227-230℃；IR (KBr) ν: 3251, 2965, 2919, 1706, 1566, 1114, 638; 1H-NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.18 (t, J=14.5Hz, 6H, CH3), 2.86 (s, 3H, 1-CH3), 3.50 (q, J=8.5Hz, 4H, CH2), 7.30 (d, J=7.5Hz, 1H, 7-H), 7.60 (d, J=8Hz, 1H, 8-H), 8.55 (s, 1H, 5-H), 8.74 (s, 1H, 4-H), 11.76 (s, 1H, 9-NH)。
实施例5  N,N-二乙基-1-对三氟甲基苯基-β-咔啉-3-酰胺（7e）的合成
1、操作同实施例1，仅在步骤A中以对三氟甲基苯甲醛代替苯甲醛。
2、产物检测数据如下：产率：88%；熔点：130-133℃；IR (KBr) ν: 3414, 2964, 2919, 1619, 1167, 1125, 1068; 1H-NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.20 (t, J=22Hz, 6H, CH3), 3.47-3.51 (m, 4H, CH2), 7.30 (t, J=14.5Hz, 1H, 6-H), 7.59 (dd, J=15Hz, 1H, 7-H), 7.66 (d, J=8Hz, 1H, 8-H), 7.98 (t, J=14Hz, 2H, 3′,5′-H), 8.22 (d, J=8.5Hz, 2H, 2′,6′-H), 8.38 (d, J=7.5Hz, 1H, 5-H), 8.50 (s, 1H, 4-H), 11.86 (s, 1H, 9-NH)。
实施例6  N,N-二乙基-1-对甲氧基苯基-β-咔啉-3-酰胺（7f）的合成
1、操作同实施例1，仅在步骤A中以对甲氧基苯甲醛代替苯甲醛。
2、产物检测数据如下：产率：83%；熔点：185-187℃；IR (KBr) ν: 3482, 2925, 1615, 1124; 1H-NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.11 (s, 6H, CH3), 3.79 (d, J=5Hz, 4H, CH2), 3.93 (s, 3H, 4′-OCH3), 6.79 (d, J=6.5Hz, 2H, 3′,5′-H), 7.18 (d, J=7.5Hz, 2H, 2′,6′-H), 7.53 (t, J=13.5Hz, 1H, 6-H), 7.66 (t, J=13.5Hz, 1H, 7-H), 7.72 (t, J=13Hz, 1H, 8-H), 8.56 (t, J=6.5Hz, 1H, 5-H), 8.93 (s, 1H, 4-H), 11.82 (s, 1H, 9-NH)。
实施例7  N,N-二乙基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)- β-咔啉-3-酰胺（7g）的合成
1、操作同实施例1，仅在步骤A中以3,4,5-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛。
2、产物检测数据如下：产率：74%；熔点：236-237℃；IR (KBr) ν: 3416, 2919, 2842, 1714, 1250, 1176; 1H-NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.21 (t, J=8.5Hz, 3H, CH3), 1.29 (t, J=8.5Hz, 3H, CH3), 3.50 (t, J=8.5Hz, 4H, CH2), 3.78 (s, 3H, 4′-OCH3), 3.92 (s, 6H, 3′,5′-OCH3), 7.24 (s, 2H, 2′,6′-H), 7.29 (t, J=8Hz, 1H, 6-H), 7.58 (t, J=8Hz, 1H, 7-H), 7.66 (t, J=8.5Hz, 1H, 8-H), 8.35 (t, J=8Hz, 1H, 5-H), 8.43 (s, 1H, 4-H), 11.73 (s, 1H, 9-NH)。
实施例8  N,N-二乙基-1-对氯苯基-β-咔啉-3-酰胺（7h）的合成
1、操作同实施例1，仅在步骤A中以对氯苯甲醛代替苯甲醛。
2、产物检测数据如下：产率：77%；熔点：204-206℃；IR (KBr) ν: 3439, 2982, 2937, 1616, 1381, 752; 1H-NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.19 (dd, J=30Hz, 6H, CH3), 3.49-3.52 (m, 4H, CH2), 7.28 (t, J=14.5Hz, 1H, 6-H), 7.58 (dd, J=15Hz, 1H, 7-H), 7.65-7.68 (m, 3H, 3′,5′,8-H), 8.04 (d, J=8.5Hz, 2H, 2′,6′-H), 8.36 (d, J=7.5Hz, 1H, 5-H), 8.44 (s, 1H, 4-H), 11.84 (s, 1H, 9-NH)。
实施例9  N-邻氯苯基-1-苯基-β-咔啉-3-酰胺（7i）的合成
1、操作同实施例1，仅在步骤E中以邻氯苯胺代替二乙胺。
2、产物检测数据如下：产率：67%；熔点：182-183℃；IR (KBr) ν: 3447, 1672, 1588, 1497, 742; 1H-NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.15 (dd, J=17Hz, 1H, 4′′-H), 7.33 (dd, J=15Hz, 1H, 6-H), 7.43 (dd, J=16.5Hz, 1H, 5′′-H), 7.55-7.63 (m, 3H, 3′,4′,5′-H), 7.66-7.72 (m, 3H, 7,8,3′′-H), 8.17 (t, J=8Hz, 2H, 2′,6′-H), 8.45 (d, J=8Hz, 1H, 6′′-H), 8.60 (dd, J=9.5Hz, 1H, 5-H), 8.98 (s, 1H, 4-H), 11.04 (s, 1H, CONH), 12.05 (s, 1H, 9-NH)。
实施例10  N-对三氟苯基-1-苯基-β-咔啉-3-酰胺（7j）的合成
1、操作同实施例1，仅在步骤E中以对三氟甲基苯胺代替二乙胺。
2、产物检测数据如下：产率：79%；熔点：215-218℃；IR (KBr) ν: 3423, 3283, 1672, 1529, 1102; 1H-NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.33 (t, J=14.5Hz, 1H, 4′-H), 7.60 (d, J=6.5Hz, 2H, 3′′,5′′-H), 7.69 (dd, J=20Hz, 3H, 6,7,8-H), 7.74 (t, J=13.5Hz, 2H, 3′,5′-H), 8.16 (d, J=8Hz, 2H, 2′′,6′′-H), 8.24 (d, J=7Hz, 2H, 2′,6′-H), 8.44 (t, J=8Hz, 1H, 5-H), 8.98 (s, 1H, 4-H), 10.75 (s, 1H, CONH), 11.97 (s, 1H, 9-NH)。
实施例11  N-2-吡啶基-1-苯基-β-咔啉-3-酰胺（7k）的合成
1、操作同实施例1，仅在步骤E中以2-氨基吡啶代替二乙胺。
2、产物检测数据如下：产率：65%；熔点：241-243℃；IR (KBr) ν: 3449, 3391, 1656, 1500; 1H-NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.28-7.40 (m, 5H, 3′′,4′′,5′′,6,7-H), 7.55-7.63 (m, 5H, 3′,4′,5′,6′′,8-H), 8.00 (d, J=17.5Hz, 1H, 5-H), 8.34-8.37 (d, J=17.5Hz, 2H, 2′,6′-H), 8.92 (s, 1H, 4-H), 11.80 (s, 1H, 9-NH)。
实施例12  N-(4,6-二甲基嘧啶基)-1-苯基-β-咔啉-3-酰胺（7l）的合成
1、操作同实施例1，仅在步骤E中以2-氨基-4,6-二甲基嘧啶代替二乙胺。
2、产物检测数据如下：产率：69%；熔点：214-217℃；IR (KBr) ν: 3416, 3270, 3025, 1661, 1532, 1498; 1H-NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.16 (s, 6H,  Py-CH3), 7.03 (s, 1H, Py-H), 7.34 (dd, J=14.5Hz, 1H, 6-H), 7.55-7.63 (m, 3H, 3′,4′,5′-H), 7.68-7.71 (m, 2H, 7,8-H), 8.17 (t, J=8Hz, 2H, 2′,6′-H), 8.63 (dd, J=8.5Hz, 1H, 5-H), 8.98 (s, 1H, 4-H), 10.97 (s, 1H, CONH), 11.98 (s, 1H, 9-NH)。
实施例13  生物活性测定
1、供试病原菌
水稻纹枯病（Thanatephorus cucumeris）、西瓜枯萎病（Fusarium oxysporum）、番茄早疫病（Alternaria solani）、香蕉炭疽病（Calletotrichum musae）、草莓灰霉病（Botrytis cinerea Pers.）菌，均由华南农业大学资源环境学院植物病理系提供。
2、供试药剂
（1）供试药剂为化合物7a～71（按照实施例1～12制备的），去氢骆驼蓬碱（Harmine）和井冈霉素作为对照药剂。
（2）药剂配制方法：供试化合物含量均以100%计算，准确称取供试化合物100mg，溶于1~2ml DMSO中，用丙酮定容到10ml或者直接用DMSO定容到10ml，得到10000mg/L母液，然后用含0.05%吐温80乳化水溶液稀释至测试浓度，即得到一定浓度的试验药剂。
3、抑菌活性测定
（1）按照《农药室内生物测定试验准则》（中华人民共和国农业部，2006）推荐方法，采用活体病原菌菌丝生长速率法进行。按照一定的浓度梯度，将测试化合物加入经灭菌并冷却至50℃左右的培养基中，混匀，将药剂稀释成系列浓度制备成含药培养基，每培养皿接种一菌碟（直径d=0.6cm），测试药剂的最终浓度分别为25、50、100、200、500、1000mg/L等6个梯度，每个浓度设3个重复；并以井冈霉素和harmine为对照药剂，测定化合物对水稻纹枯病抑制活性；其他病原真菌用100mg/L浓度进行普筛。在25℃培养至对照菌落长满培养皿2/3以上时以十字交叉法测定各浓度处理的菌落直径（cm），取其平均值代表，计算药剂对菌丝体的生长抑制率和抑制中浓度（EC50），差异性统计分析采用统计软件SAS8.1（Statistical Analysis System 8.1）进行。
4、抑菌活性测定结果
测试结果如表1、表2所示。
表1  骆驼蓬碱酰胺类化合物对水稻纹枯病菌的抑制活性
表2 骆驼蓬碱酰胺类化合物对四种水果病原菌的抑制活性
由表1、表2生测结果可知，本发明制备的骆驼蓬碱酰胺类化合物，对水稻纹枯病菌、香蕉炭疽病菌、草莓灰霉病菌、西瓜枯萎病菌及番茄早疫病菌均有不同程度的抑制活性，其中部分化合物对五种植物病原菌的抑制活性与井冈霉素和Harmine活性相当，甚至表现出更好的抑制活性。因而本发明所述的化合物可用于制备农药中的用途。综上所述，本发明所述的骆驼蓬碱酰胺类衍生物结构简单，易于合成，且一些化合物对植物病原菌表现出显著的抑制活性，具有进一步研究的价值，有望开发成为新型的植物源抑菌剂。

Claims (9)

1.一种骆驼蓬碱酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物的化学结构式如式（I）所示：
（I）
其中，（I）式中R1选自氢、甲基、苯基、2,4,5-三甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基或对氯苯基；R2选自氢或溴；R3选自氢或乙基；R4选自乙基、2-吡啶基、邻氯苯基、4,6-二甲基嘧啶基或对三氟甲基苯基。
2.权利要求1所述骆驼蓬碱酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，是将1-取代-β-咔啉-3-羧酸与不同取代的胺进行酰胺化得到所述骆驼蓬碱酰胺类化合物；其中，所述1-取代-β-咔啉-3-羧酸为1-苯基-β-咔啉-3-羧酸、1-甲基-β-咔啉-3-羧酸、β-咔啉-3-羧酸、6-溴-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸、1-对三氟甲基苯基-β-咔啉-3-羧酸、1-对甲氧基苯基-β-咔啉-3-羧酸、1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉-3-羧酸、1-对氯苯基-β-咔啉-3-羧酸中的任一个；
所述不同取代的胺为二乙胺、邻氯苯胺、2-氨基吡啶、对三氟甲基苯胺或2-氨基-4,6-二甲基嘧啶中的任一个。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤如下：
S1.将1-取代-β-咔啉-3-羧酸溶于二氯甲烷中，搅拌下加入氯化亚砜，加热回流反应1～2h，得到1-取代-β-咔啉-3-酰氯；所述1-取代-β-咔啉-3-羧酸：二氯甲烷：氯化亚砜的摩尔比为1：23.49：4.13；
S2.将1-取代-β-咔啉-3-酰氯溶于二氯甲烷中，搅拌下加入不同取代的胺，继续反应1～3h后抽滤，所得固体用乙醇重结晶，得到所述骆驼蓬碱酰胺类化合物；所述1-取代-β-咔啉-3-酰氯：二氯甲烷：不同取代的胺的摩尔比为1：15.66：1.2。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤S1所述1-取代-β-咔啉-3-羧酸的制备方法如下：
S11.将L-色氨酸与不同取代的醛通过皮克特-施彭格勒反应缩合得到1-取代-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；所述不同取代的醛为苯甲醛、甲醛、乙醛、对三氟甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、3,4,5-三甲氧基苯甲醛或对氯苯甲醛；
S12.然后再经酯化、氧化、水解得到1-取代-β-咔啉-3-羧酸。
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，步骤S11所述皮克特-施彭格勒反应的方法为：将L-色氨酸在搅拌下加入冰乙酸，同时加入不同取代的醛，升温到80～100℃反应4～10h，生成的沉淀过滤，滤液减压浓缩，得到1-取代-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；其中所述L-色氨酸：冰乙酸：不同取代的醛的摩尔比为1：17.47：1.2。
6.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，步骤S12所述酯化的方法为：在冰盐浴下将氯化亚砜滴加于甲醇中，搅拌20～40min后除去冰盐浴，再加入1-取代-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，加热回流2～6h，冷却后将残渣用水溶解并调节溶液pH 6～7，析出沉淀，过滤，干燥，用甲醇重结晶得到1-取代-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；其中所述氯化亚砜：甲醇：1-取代-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的摩尔比为1.38：49.38：1；
步骤S12所述氧化的方法为：用N,N-二甲基甲酰胺溶解1-取代-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，冰盐浴及搅拌下分次加入高锰酸钾，搅拌1h后，室温搅拌8～12h、抽滤、滤液减压浓缩至干，得到的固体用乙醇重结晶，得到1-取代-β-咔啉-3-羧酸甲酯；其中所述1-取代-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯：N,N-二甲基甲酰胺：高锰酸钾的摩尔比为1：32.49：1.4；
步骤S12所述水解的方法为用乙醇溶解1-取代-β-咔啉-3-羧酸甲酯，加热搅拌下，滴加50wt%氢氧化钠，加热反应结束后调pH 5～6，析出的沉淀过滤，得到1-取代-β-咔啉-3-羧酸；其中所述1-取代-β-咔啉-3-羧酸甲酯：乙醇：氢氧化钠的摩尔比为1：34.29：1.25。
7.权利要求1所述骆驼蓬碱酰胺类化合物在防治植物病原菌方面的应用。
8.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述的植物病原菌为水稻纹枯病菌、香蕉炭疽病菌、草莓灰霉病菌、西瓜枯萎病菌或番茄早疫病菌中的一种或几种。
9.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述骆驼蓬碱酰胺类化合物为N,N-二乙基-1-苯基--β-咔啉-3-酰胺、N,N-二乙基-1-甲基-β-咔啉-3-酰胺、N,N-二乙基-β-咔啉-3-酰胺、6-溴-N,N-二乙基-1-甲基-β-咔啉-3-酰胺、N,N-二乙基-1-对三氟甲基苯基-β-咔啉-3-酰胺、N,N-二乙基-1-对甲氧基苯基-β-咔啉-3-酰胺、N,N-二乙基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)- β-咔啉-3-酰胺、N,N-二乙基-1-对氯苯基-β-咔啉-3-酰胺、N-邻氯苯基-1-苯基-β-咔啉-3-酰胺、N-对三氟苯基-1-苯基-β-咔啉-3-酰胺、N-2-吡啶基-1-苯基-β-咔啉-3-酰胺或N-(4,6-二甲基嘧啶基)-1-苯基-β-咔啉-3-酰胺。
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