CN101747283B

CN101747283B - 一种制备4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶的方法

Info

Publication number: CN101747283B
Application number: CN2008102394604A
Authority: CN
Inventors: 程春生; 王捷; 李程里; 廖雪
Original assignee: Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co Ltd; Sinochem Corp
Current assignee: Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co Ltd; Sinochem Corp
Priority date: 2008-12-11
Filing date: 2008-12-11
Publication date: 2011-06-08
Anticipated expiration: 2028-12-11
Also published as: CN101747283A

Abstract

本发明公开了一种制备弱致敏、操作安全性高的4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶的制备方法，反应以4，6-二羟基-2-甲硫基嘧啶为主要原料，经过氯化、催化甲氧基化和氧化合成。按照本发明提供的制备方法，可以保证中间体氯嘧啶的转化率为100％，避免致敏性杂质的生成，从而解决了使用过程中操作人员严重过敏的问题，保证了使用人员的健康。

Description

一种制备4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶的方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体地涉及一种制备4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶的方法。

背景技术

4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶(简称DMMSP)于1986年首次合成，可以作为多种农药和医药中间体使用。文献WO 0208207公布的4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶按以下反应式制备：

虽然上述制备方法得到的产品作为中间体可以满足进一步合成的需要，但是该产品存在一个人们长期以来难于解决的问题——按照已知方法合成的4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶产品具有强致敏性，使用过程中操作者需要严格防护。即便如此，稍有不慎就会引起操作人员严重过敏，因此限制了该中间体的推广应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高收率、高质量、操作相对安全的制备4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶的方法，以解决该中间体容易致敏、应用困难的问题。

为了实现本发明的目的，发明人首先对按照现有制备方法得到的产品进行全分析，分离产品及主要杂质并对杂质进行结构鉴定。然后进一步制备出各个杂质，分别进行致敏性试验研究，寻找致敏源。

研究发现，按照现有合成方法制备的产品4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶(I)中主要含有六个嘧啶类杂质：4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶(II)、6-氯-2，4-二甲硫基嘧啶(III)、2，4，6-三甲硫基嘧啶(IV)、4-氯-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶(V)、6-甲氧基-2，4-二甲硫基嘧啶(VI)、6-氯-4-甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶(VII)。结构式如下：

对上述产品及六个杂质分别进行动物致敏性试验，研究发现，上述产品及杂质中不含氯的嘧啶化合物(I)、(IV)、(VI)是弱致敏性物质。含氯的嘧啶化合物(II)、(III)、(V)、(VII)具有致敏性，致敏强度因其他取代基的不同而有差别；其中化合物(VII)是强致敏性物质。虽然产品中这些杂质的总量很小、不影响下步合成的应用，但却足以导致使用者严重过敏。

在已有的合成工艺中，中间体含氯嘧啶百分之百完全甲氧基化非常困难，无论怎样提高其他原料的配比或调整工艺条件，氯嘧啶中间体的最高转化率始终只有98.5％左右，剩余1.0％左右的氯嘧啶中间体在后步反应中，生成了含不同取代基的氯嘧啶杂质存在于产品4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶中，从而导致产品对使用者的强致敏性。

针对以上的研究结果，本发明提出一种新的制备4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶的方法，以解决长期以来困扰人们的产品致敏性问题。

本发明选择了适宜的催化剂，加快氯嘧啶的甲氧基化反应速度，同时使氯嘧啶转化率达到100％，从而完全避免了致敏性杂质的生成，解决了现有工艺的不足，所得到的产品4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶弱致敏性。

本发明的技术方案如下：

一种制备4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶的方法，以4，6-二羟基-2-甲硫基嘧啶为主要原料，经过氯化、甲氧基化和氧化反应，在甲氧基化反应步骤中加入催化剂，使氯嘧啶转化率达到100％。反应式如下：

反应条件及加料和加料配比均已公开于现有技术，是本领域的技术人员所公知的。关键的环节在于甲氧基化反应步骤中加入为主原料重量的0.001％-0.5％的催化剂，所述的催化剂选自三氟甲基磺酸盐、季铵盐或有机碱。较优选的催化剂选自三氟甲基磺酸铜、三氟甲基磺酸锡、三氟甲基磺酸钠、三辛基甲基氯化铵，特丁基氯化铵或三乙胺等。进一步优选的催化剂选自三氟甲基磺酸铜、三氟甲基磺酸锡或特丁基氯化铵。

反应所用原料部分有市售或者可以按照已知方法制备，例如参照J.Org.Chem.26792(1961)报道的方法制备4，6-二羟基-2-甲硫基嘧啶。

按照本发明提供的制备方法合成的4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶对豚鼠皮肤为弱致敏物，可以作为常规化工原料、非特殊防护正常使用。而市售或按照WO 0208207报道的方法制备的产品操作人员即使在使用过程中采取特殊防护措施，仍经常有人过敏。

按照本发明提供的制备方法，可以保证在合成4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶的过程中，中间体氯嘧啶的转化率为100％，目标产物的选择性高，避免了致敏性杂质的生成，解决了使用过程中操作人员严重过敏的问题，可以保证工作人员在正常操作环境中的身体健康，减少特殊防护要求，降低安全生产成本，在化工生产中具有非常重要的现实意义。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明进行说明，但是，本发明并不受限于下述实施例。

实施例1、4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶的合成

将50g(99％，0.31mol)4，6-二羟基-2-甲硫基嘧啶，242g(99％，1.56mol)三氯氧磷投入到500ml三口瓶中，缓慢升温至104-106℃，保温3h，降温到40-46℃，缓慢加入200g水，搅拌0.5h.过滤，干燥，得到2-甲硫基-4，6-二氯嘧啶，含量99.5％，收率92％。

上述产品溶于100ml甲苯溶液中，加入0.030g三氟甲基磺酸酮，升温至40-45℃，滴加131g(28％，0.68mol)的甲醇钠溶液，约1h滴完。滴完后升温至回流，回流反应6h，减压脱出大部分甲醇，加入140g水，搅拌0.5h，静置分层，水层加入30g甲苯萃取。合并甲苯层，减压蒸出甲苯，产物52g，含量99％，收率97.5％。

上述产品溶于100ml水中，升温至75℃，在75-80℃滴加80g(30％，0.7mol)过氧化氢水溶液，2h滴完，滴完后继续反应2h，取样分析，反应完成后降温至60℃，中和至pH为6.5-6.7，加入200g甲苯，分层，水层加入45g甲苯萃取，合并甲苯层，浓缩至原体积的二分之一，冷却至0-5℃，产品析出。过滤，滤饼以冷甲苯洗涤，干燥，得产品55g，含量：99％，熔点：131-132℃，以4，6-二羟基-2-甲硫基嘧啶计总收率80.6％。

全分析结果：4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶99％，6-甲氧基-2，4-二甲硫基嘧啶0.08％，氯化钠0.42％，水0.5％。

核磁数据：¹H-NMR(CDCL₃，300MHz)δ 3.340(S 3H)，4.044(S 6H)，6.192(S 1H)。

对照例1、4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶的合成

将295.6g(99％，1.5mol)4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶和500ml甲苯加入到反应瓶中，升温至40-42℃，滴加583.2g(30％，3.24mol)甲醇钠甲醇溶液，反应放热，在54-56℃搅拌反应5-6小时，然后减压蒸出甲醇360g，向残留中加入360g甲苯和750g水，分相，水相用150g甲苯萃取一次，甲苯相合并，减压蒸馏除去甲苯。

残留中加入36g(99.9％，0.6mol)乙酸和0.5g(99.9％，0.0015mol)钨酸钠，混合物加热至78-80℃。滴加350g(35％3.6mol，)过氧化氢，反应放热，加完后相同温度下继续搅拌2小时。向反应混合物中滴加110g亚硫酸氢钠溶液(40％，0.412mol)，用KI-淀粉试纸检验过氧化氢分解完全。加入750g甲苯，在78-80℃下滴加30％氢氧化钠水溶液pH为6.5(约130g，0.975mol)。分相，水相用150g甲苯萃取一次，甲苯相合并，减压蒸馏，脱出500g甲苯后溶液冷却至0-5℃，析出结晶，过滤，用甲苯洗涤一次，结晶产物在50℃下减压干燥。得产品251.3g，含量97.6％，收率75％。

全分析结果：6-氯-2，4-二甲硫基嘧啶0.5％，2，4，6-三甲硫基嘧啶0.3％，4-氯-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶0.2％，6-甲氧基-2，4-二甲硫基嘧啶0.1％，6-氯-4-甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶0.5％，水0.4％，氯化钠0.4％。

实施例2 寻找致敏源的杂质合成

(1).4-氯-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶的合成

在250ml四口瓶中加入10.0g(99.5％，0.051mol)4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶，20.0g甲苯，在40～42℃，滴加10.3g(27％，0.051mol)的甲醇钠和10.6g甲醇的混合溶液。加完后升温至54～56℃，反应16小时后，降至室温，加入20g水静置分层，甲苯层水洗后减压蒸出甲苯，得8g黄色产品，经甲醇重结晶后得产品6.4g，含量96％，熔点：38～40℃。

核磁数据：¹H-NMR(CDCL₃，300MHz)δ 2.558(S 3H)，3.382(S 3H)，6.421(S 1H)。

(2).6-氯-2，4-二甲硫基嘧啶的合成

在250ml四口瓶中加入10.0g(99.5％，0.051mol)4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶，20g三氯甲烷，加入18g(22％，0.056mol)的甲硫醇钠水溶液，溶液颜色由黄色变为淡绿色，控制反应温度为20～22℃、pH值9-10之间，反应22小时，静置分层，三氯甲烷相水洗后经旋转蒸发仪蒸出三氯甲烷，得10.7g黄色产品，经乙酸乙酯重结晶后得6-氯-2，4-二甲硫基嘧啶7g，含量98％，熔点：119～120℃。

核磁数据：¹H-NMR(CDCL₃，300MHz)δ 2.560(S 6H)，6.844(S 1H)。

(3).6-氯-4-甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶的合成

在250ml四口瓶中加入10g(96％，0.05mol)6-氯-4-甲氧基2-甲硫基嘧啶，0.2g冰醋酸，0.1g钨酸钠，升温至70℃，滴加10g(50％，0.15mol)过氧化氢水溶液，加完后相同温度下保温反应16小时，过滤、干燥，得黄色产品9g，经甲醇重结晶后得到6.8g产物，含量95％，熔点：89～91℃。

核磁数据：¹H-NMR CDCL₃，300MHz)δ 3.326(S 3H)，4.135(S 3H)，6.357(S 1H)。

其他三个主要杂质的物性及核磁数据如下：

4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶熔点：38～40℃。¹H-NMR CDCL₃，300MHz)δ 2.577(S 3H)，7.042(S 1H)。

2，4，6-三甲硫基嘧啶熔点：114～116℃。¹H-NMR DMSO，300MHz)δ 2.506(S 9H)，6.982(S 1H)。

6-甲氧基-2，4-二甲硫基嘧啶熔点：62～64℃。¹H-NMR CDCL₃，300MHz)δ 1.500(S3H)，2.534(S 3H)，3.909(S 3H)，6.230(S 1H)

实施例3 产品及杂质的致敏性测试

测试方法：受试物的致敏试验均采用Buehler斑贴法，各使用豚鼠20只，共分2组，即受试物诱导组和非诱导组各10只动物。剂量设计为：由预试结果定出受试物诱导组的诱导剂量，激发剂量为不引起皮肤刺激最高剂量。试验期间对受试动物一般状态、给药部位皮肤有无异常进行观察。于激发给药后24及48小时，对受试动物涂药部位皮肤红斑和水肿进行评分，求出致敏率。

受试物质为按照本发明提供的制备方法制备的产品(I)和杂质(II)-(VII)：

(I)：4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶含量99.0％；

(II)：4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶含量97％；

(III)：6-氯-2，4-二甲硫基嘧啶含量98％；

(IV)：2，4，6-三甲硫基嘧啶含量95％；

(V)：4-氯-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶含量96％；

(VI)：6-甲氧基-2，4-二甲硫基嘧啶含量97％；

(VII)：6-氯-4-甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶含量95％。

材料与方法

实验动物：实验豚鼠系Dunkin-Hartley种白化豚鼠。试验用豚鼠各20只，由沈阳前民动物养殖厂提供，体重250～320g。动物健康，符合实验动物质量要求。

品系选择理由：Dunkin-Hartley种白化豚鼠为该类试验公认的首选动物，对被试样品敏感。

动物饲养：动物室温度22±4℃，湿度55±10％，人工光照，噪音在60dB以下。动物饲养于塑料饲育盒(L80cm×W50cm×H20cm)内，每盒10只，垫料每周更换2次，不锈钢食盒每周更换1次。动物饲以沈阳市于洪区前民动物试验饲料厂加工的全价颗粒饲料，饮水经次氯酸钠消毒，动物自由摄食饮水。

剂量设计及动物分组：按《农药登记毒理学试验方法》，试验共设2组，即受试物诱导组与非诱导组。受试物最大剂量限值为0.2g/(只·次)，诱导剂量为小于中度皮肤刺激剂量，激发剂量为不引起皮肤刺激的最高剂量。根据预试结果定受试物诱导组的诱导剂量和激发剂量；受试物非诱导组的诱导期用蒸馏水作对照(见表1)。

表1.剂量设计及动物分组

样品配制：按设计剂量称取研磨过的样品，加适量蒸馏水配成所需剂量。

试验方法：采用Buehler斑贴法。

试验开始首日定义为第0天。

受试物试验组

诱导：试验前24小时将动物左侧背部去毛3cm×3cm。将配制好的适量样品均匀涂抹在2cm×2cm两层纱布上，敷贴于受试物诱导组动物去毛区，再用一层聚乙烯塑料薄膜覆盖，用无刺激胶布固定，持续6小时后去除覆盖物并用湿棉球擦洗干净。第7天和第14天以同样方法重复一次。受试物非诱导组动物仅用0.2ml的蒸馏水进行药物处理，处置方法同上。

激发：试验前24小时将动物右侧背部去毛3cm×3cm。于末次诱导后第14天，将配制好的适量样品敷贴于受试物诱导组或非诱导组动物去毛区，处置方法同上，持续6小时后去除覆盖物并用脱脂棉球蘸温水擦洗干净。自给药后连续观察2天(24小时、48小时)。如无致敏作用，则于末次诱导第28天再进行一次激发。

一般状态观察：受试期间每天观察受试动物有无中毒反应，涂药部位皮肤有无异常。

给药部位皮肤观察：于激发去除覆盖物后24、48小时对受试动物涂药部位皮肤红斑和水肿进行评分记录，评分标准如下：

皮肤刺激反应评分标准

无反应————————————————0

轻度红斑———————————————1

中度红斑———————————————2

重度红斑或水肿————————————3

结果评价：按照上述评分标准，以激发给药去除覆盖物后24小时和48小时的两次评分中最高分计，受试物诱导组及阳性对照物诱导组分别以受试物非诱导组及阳性对照物非诱导组动物皮肤反应评分作对照，高于各自对照组评分结果的计为阳性。分别将受试物诱导组出现致敏阳性的动物数除以该组受试动物总数，即为动物致敏率，再参照中华人民共和国国家标准GB15670-1995《农药登记毒理学试验方法》进行致敏强度评定。

评价方法：将出现皮肤红斑或水肿(不论程度轻重)的动物数除以动物总数，求出动物致敏率，再按致敏强度分级表进行致敏强度评定。

动物皮肤致敏结果：

根据评分标准及试验结果，受试物诱导组动物皮肤致敏率如表2。

表2. 动物皮肤致敏结果

受试物组动物皮肤致敏率分别为0％、60％、60％、0％、40％、0％和80％，含氯嘧啶化合物具有致敏性，并随着其他取代基的不同具有不同强度的致敏性。依据中华人民共和国国家标准GB15670-1995《农药登记毒理学试验方法》中皮肤致敏试验致敏强度评定标准，4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶(I)对豚鼠皮肤为弱致敏物，4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶(II)为中度致敏物，6-氯-2，4-二甲硫基嘧啶(III)为中度致敏物，2，4，6-三甲硫基嘧啶(IV)为弱致敏物，4-氯-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶(V)为中度致敏物，6-甲氧基-2，4-二甲硫基嘧啶(VI)为弱致敏物，6-氯-4-甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶(VII)为强度致敏物。

由此可以证明，本发明提供的制备方法解决了长期以来一直困扰人们的4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶产品严重致敏的问题。

Claims

1.一种制备4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶的方法，包括以4，6-二羟基-2-甲硫基嘧啶为主要原料，经过氯化、甲氧基化和氧化反应，反应式如下：

其特征在于：在甲氧基化反应步骤中加入三氟甲基磺酸盐类催化剂，催化剂加入量为主原料重量的0.001％-0.5％。

2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的催化剂选自三氟甲基磺酸铜、三氟甲基磺酸锡或三氟甲基磺酸钠。

3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的催化剂选自三氟甲基磺酸铜。