DE1670480A1

DE1670480A1 - Neue Homopyrimidazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number: DE1670480A1
Application number: DE19671670480
Authority: DE
Inventors: Jozsef Dr Knoll; Zoltan Meszaros; Peter Dr Szentmiklosi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1966-11-02
Filing date: 1967-10-24
Publication date: 1972-05-10
Also published as: YU35142B; DK134160B; DE1795769A1; HK27876A; CS165991B2; DE1795769C3; AT286990B; AT294107B; AT299212B; DE1670480C2; YU35136B; IL28863A; SE409327B; FR7813M; YU209567A; NL6714810A; GB1209946A; SE336134B; BE705934A; DK134160C

Description

23, Okt.

Chinoin Gyogyszer Is Vegy§szeti Term§skek Gyara RT Budapest, 17. T6 u. 1-5. Ungarn

Neue Honopyrinidazol-Derivate und Verfahren zu deren

Herstellung

Die ersten Honopyrinidazol-Derivate /auch Pyrido - f (l,2a)-Pyriaidin genannt/bzw. Nitro-, Äthyl und Alkylderivate derselben wurden durch Umsetzen von 2-Anino-pyridin nit

Malonester odfcr /J-kylnalonester und anschließenden Nitrieren des Produktes hergestellt,

(B. 54, 314 /1921/, B. 57, 1168, 1924). Später wurde festgestellt, (J.ün«CheniSoc.22»3548 /1948/), daß bei der Unsetzung von substituierten 2-iininopyridin nit Äthoxynethylen-nalonsäüreester in Abhängigkeit der Position der Substituenten der Hingschluß zu verschiedenen Produkten führen kann. ALe 2-/_ininopyridinen, welche in den Stellungen

77/119 alt. 209820/1093

*^ö*^U/IUa* BAD ORIGINAL

4 und 5 substituiert sind, entsteht der Honopyrinidazol-Ring, während aus in Position 6 substituierten Derivaten mit 90-95%igen Ausbeuten It8-Haphtyridin-Derivate erhalten werden. Bei gewissen Substituenten (4—G1, 6-Br) wurde lediglich eine tserartige Substanz erhalten.

Der Verlauf der beiden Reaktionen wird untenstehend dargestellt:

COOC

OH

Γ i"S

Fach weiteren Veröffentlichungen (J. (tare. Chen. 1^/1950/377) wurden 2-Anino-pyridine nit Malonester ungesetzt, wobei wiederholt festgestellt wurde, daß aus in Position 6 substituierten 2-Anino-pyridinen (z.B. 6-Anino,-■ 6-Acetylanino, 6-Äthoxy-Derivaten) das 1,8-Naphthyridin-Derivat entsteht. Aus den 6-Methyl-Derivat wurde praktisch kein nützliches Produkt erhalten. Eine weitere Mitteilung (J.Ghee,, -cc.J?{K 4905 und 549I /1952/) berichtet über die Unsetzung von 2-Anino-pyridin nit Acrylsäureester, a-Bron-acrylsätire und Ithoxynethylen-nalonsäureester. Die Reaktion wird unter .:■.-. '.■-.,, - 2 -

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Rückfluß und "bei hoher/Tenperatur durchgeführt. EIo Hydrolyse von Hoao· py.riaidazol-Estern unter nilden Bedingungen wird ebenfalls "beschrieben, wobei ohne ilngabe von Einzelheiten auch die katalytisch© Hydrogenierung des Oxocarbäthoxy-Honopyrinidazols erwähnt wird.

Bei Annahne der "Malonyl-oc-anäJio^-pyrinidin-Struktui' (J./jn.Chen.Soc. 2ib *9^{10 u}» 59*5 /1952/) wurden verschiedene Chlorderivate von Honopyrnnidazolen hergestellt u»zw_e das

2-Clilor·- -und i?.j4-Chlürdo3:i--.:.t des ^:5Malorrfl~^~caiino- M -Pyridine" - (die /üithoren hatten eine andere Struktur angenoonen). Durch Unsetzen von 2-Anino-Pyridin nit a-Phenylnalonester wurde bei erhöhter Tenperatur das 3~I^>l¹önyl--2,4- -dionhonopyrinidazol (TJS.Patentschrift Hr. 2,693,846) gewonnen.

Bs wurde auch ein Verfahren bekannt (OYAcuChei^Soc. . 80, 3066r69 /1958/) bei welchen durch Unsetzen eines 2-üninopyridins kein 1,8-iraphthyridin-derivat sondern ein Honopyri·*·:' midazol-Hing entstand. 3»**" und 6-Methyl-2-anino-pyrinidin wurden nit Äthoxynethylen-acetoacetat und Oyanoacetat ungesetzt, f worauf die so erhaltenen 2-Pyridyl-aainQ-nethylen-aceto-aeetate bzw. Cyanoacetate nach Destillieren unter verninderten Druck zu Honopyrinidazol-Derivaten führten welche in. 9-Methyl, 8-Methyl-, bzw. 3-Acetyl, 3-Cyano und 4-Oxo-substituierter Eorn vorlagen. Versuchsbedingungen wurden.nicht nitgeteilt.

Es ist noch eine große .Anzahl von Publikationen bekanntgeworden, welche sich nit Honopyrinidazol-Derivaten beschäftisen. CB,^8 /1925/ 352j Gaz_eChiu₅ltal₀ 6£ 327 /1937/j

1 09820/109? 6AD ORIGINAL

1670460

J.AEuChen.Soc,£g.3348 /I9W; J.Chen.Soc./1951/ 551; Zsur, Obscse3Jäia.21.1145 (1951) I Bee ₀ Trav* Chin.21 376 /195Vl Proc.Ind.Acad.Sci. 42a 289 /1955/ und 31/1959/; Arch.Pharn_£ 291/ 3 298 /1.958/; 0rg.Chen.22 1358, /1958/* Deutsches /Patent No. 1.171.928 .und belgisches Patent ITo. 621.7o2 -

Die Honopyrinidazol-Derivate wurden für photograph! ~ sehe Zwecke als Sensibilisatoren verwendet. (US Patentschrift Ur. 3,072.485).. Für pharsiakoloeische Zwecke wurde lediglich das 2-(2-Dinethylanino-äthoxy)-3-(4-nethoxybenzyl) · -4-oxo-hoEiopyrimidazol.H01 untersucht. Es wurde beschrieben, daß das Produkt Hystanin freisetzt und das Zentrale Nervensystem beeinflußt (J.of Pharnu£4j_ Vol.6.888, /I965/)·

Bs wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel

wo in der Fornel

E Wasserstoff, eine Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro- odor Auinogruppe

E Wasserstoff, eine Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Auinogruppe,

E Wasserstoff, bine Alkyl, Halocen, /ilkoxy, Nitro oder

Anino gruppe ,;,

Br Wasserstoff, eine Alkyl, Halo.-t-n, Alkoxy, Nitro oder

203 820/10 9;2i

SAD ORIGlMAl

R Wasserstoff, eine Alkyl, Aralkyl, Aryl, = O, Alkoxy, Halogen oder OH-Gruppe,
Br Wasserstoff, Halogen, eine -CHUOH, Carbonsäure oder Gar-

bonsaureds^ar/ai; £εηΐρΊ?<ΐ ·

R Wasserstoff, eine Alkyl, Aralkyl,Aryl, sO, Alkozy, Halogen oder -OH-Gruppe,

R' Wasserstoff, eine Alkyl, Aryl, oder Aralkylgruppe und die gestrichelten Linien eventuelle Doppelbindungen bedeuten, wertvolle Verbindungen sind, welche in der Pharnazie infolge ihrer narkosepotenziereiidfcii, antipyretischen, analgetischen Wirkungen verwendet werden können« Bei Gewissen Derivaten wurde auch eine schmerzblockierende Wirkung (algolytische) beobachtet« Diese Verbindungen wirken bisher ungeklärter Weise ohne Schädigung der spezifischen Receptoren.

Gegenstand der Erfindun-g ist auch die Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß Amino— pyridin-Derivate der Formel

_R3 B*

β ^r— _T. ¹N^ Je

i
R

wo lri der FoEmei It bts R-, das glöiohe. bedeutet, wie oben au gegobon. wurde ^: _t mit? Vc-EbiQcltKigeir der

BAD ORIGINAL

C III

ν⁹

umgesetzt; werden, wo in der Ibrmel

R Wasserstoff, eine Alkyl, Aralkyl, Aryl,=O_fAlkoxy, Halogen oder OH-Gruppe,

I^ Wasserstoff, eine Alkyl, Aralkyl, Aryl, Halogen, Carbonsäure oder Carbonsäurederivat-Gruppe Ir" Wasserstoff, eine Alkyl, Aralkyl, Aryl, =0, Alkoxy^ Halogen oder OH-Gruppe

E eine Alkoxy, =0, OH, Wasserstoff oder Halogengruppe R eine Alkoxy, =0, OH, Wasserstoff oder Halogengruppe !bedeuten,

worauf die so erhaltenen Kondensate gegebenenfalls nacn Isolierung derselben in Gegenwart von Phosphor säure und einem sauren Eondensierungsmittel cykLisiert werden, wobei Verbindüngen der Formel

IU"

Ί.

bzw. Salze derselben entstehen? (wo in der Formel E bis E dieselbe Bedeutung haben wie oben angegeben wurde), welche gegebenenfalls in Salze übergeführt, aus Salzen freigesetzt oder in weitere Salze übergeführt werden können und/oder gegebenenfalls einer Reduktion unterworfen werden, bzw, in welchen die Substituenten R , E^, R , und/oder E' mit an sich bekannten Methoden in das Molekül eingeführt werden.

Als Kondensierungsmittel sauren Charakters kann man Phosphoroxychlorid, Phosphortrich!orid, Thionylchlorid, und/oder Salzsäure verwenden*

.Als Verbindungen der Formel III_β verwendet man zweckmäßig Malonsäure, Acetessigsäure, Benzoylessigsäure, Propionsäure, Acrylsäure, bzw* Derivate derselben« So kann man auch substituierte Derivate verwenden. An Stelle der Carbonsäure kann man Ester, Halogenide, Anhydride oder Amide heranziehen.

Erwünschtenf alls kann man Verbindungen der Formel IY in Gegenwart eines Katalysators hydrieren» Dieser Schritt kann auch nach vorangehendem Austausch der E , R^ und/oder ä

10
E Gruppen geschehen. Ahnlicherweise kann auch vorher der Substituent R™ in das Molekül eingeführt werden*, Als Katalysator verwendet man die bekannten Hydrierungskatalysator en „ Im Laufe einer Hydrierung in Gegenwart von Palladium kann der-Ring A gänzlich gesättigt werden, wobei das Tetrahydrohomopyrimidazol-Derivat erhalten wird«

Die Hydrierung kann vorteilhaft in absolutem oder wässerigem Alkohol, Wasser, Propanol, Isopropanol, Ghloroform als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel durchgeführt werden_r

-^■"'"^: · 2 0 9820/1092

Man kann bei Zimmertemperatur oder bis 75⁰C bei Athmo Sphären-druck, oder bei 1-10 Atü arbeiten»

Die Substituenten R⁸, K^/bzw· R der Verbindungen. der Formel IV können mit bekannten Methoden in die erwünschten Gruppen überführt werden,,

Bei Verbindungen der Formel IV oder deren im Ring A gesättigten Derivaten können die Gruppen = 0 durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid zweckmäßig Alkaliborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in -OH oder -O-Alkyl~Gruppen

überführt werden, =

8 IO

Wenn die Gruppen R bzw. R Hydroxylgruppen bedeuten, so können durch Umsetzen mit Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid oder einem weiteren bekannten Chlorierungsmittel Chloratome in das Molekül eingeführt werden. Diese Reaktion kann sowohl auf dem gesättigten als auch auf dem ungesättigten Ring durchgeführt werden. Das Chloratom kann man durch Hydrieren wieder entfernen oder man kann auch durch Umsetzen mit Alkoholaten bzw* Phenolaten Alkoxy-, oder Phenoxygruppen erhalten« .</.

Wenn R und R keine Ketogruppen bedeuten, kann man das Molekül in Gegenwart von Palladium weiter hydrieren, wobei das Octahydro-derivat hergestellt wird_a

Erwünschtenfalls kann man das Stickstoffatom in Position 1 des B-Ringes substituieren* Für diesen Zweck kann man das ungesättigte, zum Teil oder ganz gesättigte Molekül mit einem Reagenz umsetzen, welches zur Einführung der Alkylgruppe oder Aralkylgruppe geeignet ist. Dieser Schritt kann auch durchgeführt herden,, wenn Änderungen an den weiteren

'-■■■■"■■ ν 209820/1092

BAD ORiOiNAL

"" Substituenten bereits vollzogen sind. Für diese Heaktion können z.B₃ Jlkylhalogenide, oder Aralkylhalogenide verwendet werden» Die Reaktionen werden zweckmäßig in öegenwart von Säurebindemitteln durchgeführte:

Wenn man die Halogengruppen weiteren .änderungen unterwerfen will, kann man durch Reduktion- (zweckmäßig mit Wasserstoff) das Halogen entfernen, oder man kann durch Umsetzen mit Alkoholaten Alkoxy-Grruppen einführen. Durch Umsetzen mit Phenolaten kann man Aryloxy-derivate erhalten*

Wenn man die Halogenderivate mit Ammoniak -oder Alkaliamiden ^ umsetzt./
/karm eine Aminogruppe eingeführt werden, welche diazotiert und hydrolysiert werden kann, wobei eine Hydroxygruppe erhalten wird. Durch Reduktion kann Wasserstoff oder mit einer Sandmeyer-Reaktion eine Halogengruppe eingeführt werden, die sich von der eingangs eingeführten Halogengruppe unterscheidet.

Die unsubstituierten Derivate können mit Halogenierungsmitteln z.B. Brom in die Halogenderivate überführt werden« ([

Bei Verbindungen der Formel IV wo die Bedeutung "von R° ein Carbonsäureester ist, kann durch Verseifen die freie Säure oder ein Salz derselben erhalten werden, Durch Umsetzen mit Ammoniak wird das Säure amid, mit Alkylaminen das U-substituierte Säureamid, mit komplexen Metallhydri'· den - vorteilhaft Erdalkaliborhydriden - die Oxymethylgruppe eingeführt.

Ungesättigte Verbindungen der Formel IV können - wenn r" ein Garbonsäureester und R Sauerstoff bedeutet - durch

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209820/109?

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Umsetzung mit Ifatoeiumborhydrid durch, gleichzeitige Reduktion der Ketongruppe und intramolekulare Ithylierung in Derivate überführt werden, welche anstelle der Oxogruppe mit einer JLthoxygruppe substituiert sind und in Form der freien Säure vorliegen.

Verbindungen der Formel I können mit organischen, oder anorganischen Säuren umgesetzt werden, wobei die Salze entstehen. Durch Umsetzung mit Quaternärisierungsmittein erhält man die quaternär en Ammoniumsalze. Aus den Salzen können die freien Basen freigesetzt und auch weitere Salze erhalten werden. So kann man z.B. die Salzsäuren, schwefelsauren, phosphorsauren, ameisensauren, Oxalsäuren, salicylsaurfcn, weinsauren Salze bzw. die quaternären Alkylbromide, <-jodide, -chloride^ -sulphate, -nitrate herstellen»

Grundlage unserer Erfindung ist die Erkenntnis, daß unter speziellen Eeaktionsbedingungen aus 6-substituierten 2-Aminopyridinen mit fast quantitativen Ausbeuten die entsprechenden 6-substituierten Homopyrimidazol-Derivate entstehen. Dies steht im Gegensatz mit dem, was in der Literatur bisher beschrieben wurde. Mit dem Verfahren konnten wir teils zu neuen Verbindungen gelangen, teils wurde es möglich, das Homopyrimidazol-Ringsystem auf eine neue Weise herzustellen.

Der Ringschluß wird nach den Verfahren der Erfindung in Gegenwart eines sauren Eondensierungsnittels und Phosphorsäure durchgeführt. Es ist überraschend, daß ein saures Kondensierungsmittel an sich nicht genügt. So kann z.B_o in Gegenwart von Phosphoroxychlorid allein der SingschluG prak~

- 10 -

' 209820/1092

BAD

tisch nlclit durchgeführt werden. Eine minimale Menge an Phosphorsäure kann nicht entbehrt werden. Für das Erreichen einer fast quantitativen Ausbeute werden auf ein Mol des Reagens etwa 2/3 Mole Phosphorsäure verwendet. Es ist vorteilhaft, wenn man in Gegenwart von Polyphosphorsäure arbeitet» An Stelle der Polyphosphorsäure kann man Phosphorsäure, Phosphorpentoxyd oder ein Gemisch derselben anwenden·

Bei der Durchführung des Verfahrens wird das Reaktionsgemisch nach erfolgtem Ringschluß mit einem .Alkohol z.B, Methanol, Isopropanol, Butanol verdünnt. Es ist vorteilhaft wenn man Ithanol verwendet. Hiebe! wird das überschüssige Phosphoroxychlorid zersetzt. Aus dem Reaktionsgemisch scheidet das Produkt nach einigem Stehen oder Kühlen aus. Aus dem Rohprodukt werden die Nebenprodukte duiich Extraktion mit Chloroform, oder einem anderen Lösungsmittel z.B» Aceton, Benzol, Dichlormethan, Dichloräthan, Äthylacetat entfernt. Das Produkt kann auch durch Umkristallisieren gereinigt werden* ,

Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden»

Beispiel 1:

139»2 S oc,a'-Picolyl-amino-methylen-malonsäurediäthylester (i¹: 113-114⁰C), 230 g Phosphoroxychlorid und 35 g Polyphosphorsäure (0,35 Mole) werden unter Umrühren Stünden lang unter Rückfluß gekocht« Hierauf werden bei 3CMK)^GC langsam 500 ml abs, Äthanol zugegeben, Eas Reaktionsgemisch erwärmt sich₄ Während weiterem Umrühren wird auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf das Reaktionsgemisch

- 11 209820/109*.

über HacJifc im Eisschrank stehen gelassen wird* Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht, mit abs. Alkohol gewaschen und getrocknet. Es werden I30 g 3-Carbäthoxy-4- ~oxo-6-methyl-h.omopyrimidazol. HOl erhalten» ^chwachgelbe Kristalle. Fi 218-220^0,

Das Produkt kann durch Extraktion mit 300 ml Chloroform gereinigt werden,, wobei 120 g des gereinigten weißen Produktes erhalten werden. F? 223-224⁰C. Ausbeute: 89,5%·

In wäßriger Lösung wird mit Picrinsäure das kristalline Pikrat erhalten«. Gelbe Kristalle, F: 170-173⁰C*

Das Produkt ist wasserlöslich. Es kann eine 25%ige Wasserlösung hergestellt werden. Sbhwerlöslich (1 bis 2%) in Äthanol, Methanol, Chloroform, Butanol, Eisessig, Dimethylformamid, Unlöslich in Aceton, Dichlormethan, Dichloräthan, Äthylacetat, Benzol.
Analyse: .

gefunden: G% 53*65, W* 4,33 N% 10^ ,01% 15,34 berechnet: C% 53,64 H% 4,87 Wo 10,42 01% I3_fl9

Durch Umsetzen der Base in Alkohol mit Salicylsäure wird das Salißylat erhalten. F: 83-85⁰C

Beispiel 2:

54,1 g 2-Amino-6-methylpyridin 108,1 g Äthoxy-Methylen-Malonsäureester (η|° = 1.4580 - 1,4623), 306,7 g Phosphoroxychlorid und 35 S Polyphosphor säure werden 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Aufarbeitung wie in Beispiel Das Produkt ist 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-methylhomopi'rimidazol.F01„

268»7 g 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-homopyrimida ·"- . zol.HCl werden in 2000 ml Wasser gelöst, worauf mit einer

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IC^igen ifatriumcarbonat-LÖsung auf pH 9 eingestellt wird_e Das Produkt erscheint in Form von schillernden Kristallen ₉ die filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden, Bs wer~ den 220 g der Base erhalten, deren Schmelzpunkt in Abhängigkeit des Wasser£ahaltes zwischen 55 und 85⁰C schwankt, im allgemeinen jedoch 61 bis 62⁰C beträgt« Über Phosphörpentoxyd getrocknet schmilzt die Base bei 94--95⁰O, Wenn das bei 61-62⁰C schmelzende Produkt aus abs. Alkohol umkristallisiert wird, erhält man 3-Carbäthoxy-4—oxoT^-methyl-homopyrimidazol eben- ^j falls mit einem Schmelzpunkt von 94- "bis 95°C» Analyses

gef.i C% 62,06 HgS 5,12 W 12,10
ber,: G% 62,10 H% 5,1? Wo 12,06^

Anstelle des iTatriumcarbonats kann zum !freisetzen der Base Katriumhydroxyd, Ealiumhydroxyd oder Natr:Lunbicarbonat verwendet werden,

26,9 S 3-Carbäthoxy-4~oxo-6--methyl~homopyrimidazol₀HCl werden in 300 ml abs. Alkohol mit 19,6 g konzentrierter Schwe- feisäure 5 Minuten lang gekocht. Das ausgeschiedene Produkt wird kalt filtriert und mit abs, .Alkohol gewaschen₀ Es werden 30 g 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-homopyrimidazol₀H2SO^ erhalten. F: 182-185⁰C. Aus abs. Alkohol umkriötallisiert erhält man 28 g des schneeweißen Produktes, F: 185-186°C_t Wasserlöslich,

Nach Umsetzen von 3*"^>Carbäthoxy-4~oxo-6-methyl-homopyrimidazol bei Raumtemperatur mit Methyljodid, Methylbromid bzw. Dimethylsulphat und Stehenlassen in Dunkeln werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, wobei folgende Produkte er-

20"?β20/1092

Jf

halten werden:

1,6-Dimethyl-3--car]3äthoxy~4-oxc -hoinopyriinidaaoliuin -jodid, Gelbe Kristalle* F: 236-237⁰C* Analyse:

gefunden: C% 41,42 Ef₀ 3,8 ΪΓ% 7₉6 J% 33,2 berechnet:C% 41,72 H% 4,04 Έ% 7,48 J% 33,91

1,6-Dimfcthyl-3^caI^bäthoxy--4'-oxo--h.öjnopyrimidazoliuIl" -brpmid. F: 203-204⁰O, Br % = 24,17 (3er.: 24-45)

-methylsulphate F: 178-180°C. Wasserlöslich.

gef,: Wo 8,76
ber^j S% 6,92

17,0 g Silbernitrat werden in Wasserlösung zu y)'.4· g 1, e-Dimethyl^-carbäthoxy^-oxo-homopyriinidazoliumoodid zugesetzt* Der Niederschlag wird abfiltriert, das FiItrat zur Trockne eingefengt und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Es werden 14 g l,6-Dimethyl-3--carbäthoxy~ -4-oxo-hbinopyriinidazoliuni-nitrat erhalten. ITadelkristalle .- *■ F: 176⁰C. Wasserlöslich.

Gef,: Wo 13,71
Ber.i Wo 13,59

Beispiel 3?

26 i3 ■ g ^-Carbäthoxy^-oxo-e-methyl-hoiaopyriiaidazol„ HOl werden in Gegenwart von 150 ml» abs» Äthanol, 7j0 g Palladiumschwarz (etwa 10% Pd,) und 1 ml 25/§ Salzsäure hydriert, Nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff bei Bauntenperatur wird das ßeaktionsgemisch filb'-'ert und das FiItrat in Vacuum zurTruckne eingedaiapft_a Es werden 27,0 g rohes

■ - 14 - . 209820/109^

&₃ 9~tetrahydrG-homopyrimida~ zoL,Hd in Form von JDr ist allen erhalten. Fs 16 5-170° G. Das Produkt wird in 50 ml Wasser gelöst, mit Tierkohle entfärbt, mit einear-lD^agen Natriumcarbonati ösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Lösungen werden in Vacuum zur Trockne eingedampft■« Das zurückgebliebene Öl wird in Aceton gelöst, worauf die Lösung mit trockener Salzsäure gesättigt wird. T)ie ausgeschiedenen Kristalle werden am nächsten Tag filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden 18 .g 3~Carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-6_f7»S,9-tetrahydro-homopyrimidazol.HCl erhalten. Schneeweiße Kristalle, F: 171-172⁰C, Leicht löslich in Wasser, Äthanol, Methanol, Chloroform, Dichloräthan, Dimethylformamid. Praktisch unlöslich in Benzol, Äthylacetat, Toluol, Benzin.
Analyse:

Gef .V Ql% 12,64 G% 53,06 E% 6,54 Wo 10,30 ber.s Gl% 13,0 C% 52,80 H% 6,28 N% 10,27 Aus dem Salz kann in wäßriger Lösung mit Natriumcarbonat die Base 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydrchomopyriiaidazol freigesetzt werden. F: -60-61⁰C.,Ann^ Äthylaceta-t umkristallisiert: Ft 62-63°C, Ausgezeichnet löslich in Äthanol, Wasser, Methanol, Aceton, Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid,.-Äthylacetat, Dichloräthan, Dichlormethan.
Analyse:

Gef.: C% 60,94 Wo 6,82 Ή% 11,85 Ber*: C% 60,71 Ή% 7,04 Έ% 12,04.

■- 15 209Ö20/1092

Durch Erwärmen mit Methyljodid wird aus der Base das l,6-Dimethyl~3-carbätho:xy-4^^ '

pyrimidazolium-jodid- erhalten, Grünlich-gelbe Kristalle» Et 205-206%^

Sef.i.J% 32,90

ber.: ξ$,35,55 .

Beispiel 4:

23*6 g 3-Carbäthoxy^-oxo^-methyl-6,7,8,9--tatra<~ -hydrohomopyrimidazo! werden in 200 ml Wasser gelöst» Hierauf werden binnen 1 Stunde unter Umrühren bei Raumtemperatur 1,9 S Watriumborhydrid in 10 ml Wasser zugesetzt. Die Temperatur öteigt spontan auf 36⁰O, Fach einer Stunde werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 20,5 S 4-Ath.oxy«-6-methyl-6,7,8,9*-fcetrahydrohomopyrimidazolium-3-carboxylat erhalten, P:200-201⁰C. Ausbeute: 86 %, timkristallisiert schmilzt das Produkt bei 205-206⁰G,
Analyseϊ

Gef.: C%60_v42 H% 7,61 N% 11,9* ber.: 0% 60,50 H% 7,56 Ή% 11,76."

Beispiel 5?

26,4 g «-Pyridylamino-methylen-malonsäure-diHthylester_f 46,0 g Phosphoroxychlorid und 5 g Polyphosphorsäure werden, wie in Beispiel 1 beschrieben wurde, umgesetzt·. Es werden 25»5 g ^-Oarbäthoxy-^-oxo-homopyrimidazol.HCl erhalten« F: 205*-210°C» Das Rohprodukt wird mit 100 ml Chloroform 10 Minuten lang bei Raumtemperatur umgerührt, filtriert und getrocknet. Es werden 22,5 g des gereinigten Salzes erhalten. i¹.: 220-221⁰C. Wasserlöslich.

10^8-20/1092

ORIGINAL INSPECTED

Aus dem Salz wird in wäßriger Lösung mit Natriumcarbonat die Base freigesetzt und aus Alkohol kristallisiert. Das 3-Carbäthoxy-4-oxo-homopyrimidazol schmilzt bei 111-112 C*

Beispiel 6:

108,2 g 2-Amino~6-methylpyridin, I30.I g Acetessigester, 613»4 g Phosphoroxychlorid und 70 g Polyphösphorsäure werden wie in Beispiel 1 beschrieben wurde umgesetzt» Es werden 140 g eines schwachrosafarbenen Produktes erhalten, welches aus Alkohol umkristallisiert und mit Chloroform . m gewaschen wird; Bs werden 105 g 2_t6-Dimethyl~4~oxo—homopyrimidazol. HOl erhalten. F: 298-300⁰O, Wasserlöslich· (6%). Schwerlöslich in Methanol, Äthanol, praktisch unlöslich in Aceton, Ithylacetat, Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff _Λ
Analyse:

Gef,:C% 57,53 Wo 5,51 Wo 13,5* 01% 16,80 / ... ■ Ber.: ö% 56,87 H% 5,26 Ή% 13,27 öl% 16,82.

Aus dem Salz wird in wäßriger Lösung mit Natriumcarbonat 2,6~Dimethyl-4~oxo-homopyrimidazol freigesetzt. P: 106-107⁰C. Aus Aceton umkristallisiert sohirtiXzt das schneeweiße kristalline Produkt bei 108-109°G, Gef,: Ή% 15,80

Ber»ϊ Wo 16,08

Beispiel 7:

23,6 g 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetra~ hydr0-homopyrimidazol werden in 100 ml einer konzentrierten wäßrigen Ammoniumhydroxyi-Lösung etwa 24 Stunden, lang stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach einigem

■Kühlen abgenutseht,. mit Wasser gewaschen und getrocknet*. Ss wurden 19,0 g des !Rohproduktes erhalten* Ft 196-198°C. Aus Methanol„umlccistallisiert werden 15,0 S 4-0xo-6-methyl--6,7, 8,9~t&ticah&dTo~komö%>jTlmid&zol~3^8xbosäureamid erhalten»

Aus der Base wird in Methanol mit Salzsäure 4-0xo--6*-

amid%HCl.erhalten· Fs 035-236°C

Gef,: Έ% 17,04 .
Ber.s Wo 17,23.
Beispiel 8;

63,2 g 2,6-Bimethyl-4—oxo-iiO"opyrimida3ol.HCl werden in 350 xü- Chloroform, 2 ml salzsaurem Alkohol und 20 g Palladiumschwarz bei Athomsphärendruck oder 1 bis 9 atü bei Raumtemperatur hydriert. ITach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff wird vom Katalysator filtriert, mit 3x50 ml warmem Alkohol gewaschen und das FiItrat wird zur Trockne eingedampft. Es werden 65 g des rohen 2,6-Dimethyl-4-0X0-5,7,8,9-tetrahydro~ homopyrimidazol.HCl erhalten« F: 285-288⁰C. Durch Umkristallisieren aus 70%igem wäßrigem Alkohol wird das Produkt gereinigt. F: 289-290°C.
Analyses

Gef.: C% 55,88 Wo 6,60 Wo 12,95· Ber,! 0% 56,00 E% 6,52 N% 13,04» = · Beispiel 9t : c:^C '

23,06 s 3-Carbäthoxy-4-oxo-^-methyl-6,7,8,9-:tetra^ · hydro-homopyrimidazol werden 4 Stunden lang in einer lösung, von 6jO g Natriuffihydroxyd in 100 ml Wasser umgerührt» Hierauf

- 18-

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iird. mit Salzsäure auf pH 2-3 angesäuert, worauf die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und getrocknet werden. Es werden 35,5 g 3-Carboxy-4-02:o-6-methyl-6_f7,8_f9-tetrahyärohomopyrimidazol erhalten. Leicht löslich in den meisten Lösungsmitteln. Schmelzpunkt des ffatriumsalzes: 245°0· . Gef.: Wo 13,35

Ber.i Wo 13,4-5 -

Beispiel 10;

11,4 g Natriumborhydrid werden "bei 15-2O⁰O in 350 ml Wasser gelöst, worauf unter umrühren 41,4 g 4-Oxo-6-methyl-6,7,8, 9-tetral|f dro-homQpyrimidazol-3-carbonsäureamid zugegeben werden. Man erhält eine klare Lösung, aus welcher sehr bald das Produkt ausscheidet. Nach 2 Stunden Umrühren wird das Präzipitat abgenuts&ht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 34,0 g 4-Hydroxy~6-methyl-"^»7>8,9-tetrahydro-homopyrimidazol-3-carbonsäureamid erhalten. P: 225-227°0. Aus absolutem Alkohol umkristallisiert schmilzt das kristalline Produkt bei 228-229°0, Analyse: ..

Gef.: C% 57,12 H% 7|63 1^19,S* Ber.: Gf₀ 57,38 Wo 7,74 N% 20,07.

Durch Umsetzen mit Salzsäure in Alkohol wird das Hydrochlorid erhalten. F: 220-221⁰C,

Beispiel 11:

6,0 g NaOH werden in I50 ml gelöst, worauf 23,2 g 3~Garbäthoxy-4-oxo-6-methyl-homopyrimidazol zugesetzt werden. Das Beaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur umgerührt, worauf mit einer lOjälgen Salzsäure'-

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lösung auf pH = 3-4 angesäuert wird» Das kristalline Präzipitat wird abgenutseht, mit Wasser gewaschen und getrocknet, *\: 180-181⁰C₄

Dieses Rohprodukt wird in einer Natriumbioarbonatlösung aufgenommen, mit Tierkohle entfärbt und mit Salzsäure gefällt. Es werden 15*0 g 3-Carboxy«-4-oxo-6-methyl-homopyrimidazol erhalten, F: 190-191⁰C,
Analyses

Gef.: 0% 58,60 H% 4,00 Έ% 13,62*

Ber.:C% 58,82 H% 3_f95 H% 13,?2,

Beispiel 12t v.

125,1 g «,a'-Picolyl-amino-methylen-inalonsSuredimethylester (96-97⁰O), 230 g Phosphoroxychlorid, 15 g Polyphosphorsäure und 200 ml Benzol werden unter Umrühren und Rückfluß 3 Stunden lang gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1.

Eg worden" TOO g 3~Carbomethoxy-4-oxo-6-methyl-homopyrimidazol.HCl erhalten. P: 190-191⁰G.

Das Produkt wird in 200 ml Chloroform suspendiert, ^ nach etwa 30 Minuten langem Umrühren abgenutscht und getrocknet. Es werden 95 g des gereinigten Salzes erhalten. Ix 195-196⁰C.
Analyse:

Gef.: C% 51,64 H% 3,81 N% 10,7 01% 13,76

Ber.: C% 51,80 Wo 3,95 Wo 11,0 Cl% 13,90.

Beispiel 13:

20,8. g 3-Carboxy-4-oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydrohomopyriinidazol werden geschmolzen und etwa 10 Minuten lang

- 20 - .,-■■■

. ' 209820/109^

bei 140-150° gehalten "bis CO₂ aus der Schmelze entweicht. Der Rückstand Ist ein braunes Öl, welches in Vakuum destilliert wird. Bei 145-15O⁰C (2 Hgmm) destilliert ein farbloses Öl, welches schnell zu einem weißen Kristallbrei erstarrt. Auf diese Weise wird mit einer 80.5^igen. Ausbeute 4-0xo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydrohom.opyrimidazol erhalten. 1: 58-60°,
Analyser

Gef.: 0%65,81 H% 7,10 Έ% 16,87
Ber.; Q% 65,91 Wo 7,37 Wo 17,08.' '

16.4 g dieses Produktes werden in 40 ml abs. Alkohol gelöst und es wird trockene Salzsäure eingeleitet. Das ausgeschiedene kristalline Salz wird abgenutscht. Es werden 17,0 g 4-Όxo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydrohomopyrimidazol.HCl erhalten. F: 206-207°C.

Beispiel 14: · ■ ■

32,84 g 4-0x0-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-homopyrimidazol, 200 ml abs. Alkohol, 20 ml Salzsäure und 10 g Palladiumschwarz (Pd-Gehalt etwa Wo) werden bei 4-9 | Atü, und 30-35⁰C vier Stunden lang hydriert, Bas Reaktionsgemisch wird abgenutscht und das Eiltrat-■ im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der gelbliche honigartige Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, worauf mit einer 2Ö%igen Natfiumcarbonat-Lösung der pH-Wert auf 9 eingestellt wird. Die Lösung wird zweimal mit ^e 100 ml Chloroform ausgeschüttelt, worauf die vereinigten und über Natriumsulphat getrockneten ChlQroform-Lösungfcn Im Vakuum zur Trockne eingedampft warden. Der braune ölige Rückstand wird bei 1 »5 Hgmm fraktio-

• - 21 -

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. Es werden .24-."6- g

erhalten, welches bei diesem Druck

bei 135-140⁰C siedet·
Analyse: *

Gef.i C% 65,00 E% 8,4-0 Wo 16,95 Ber.: G% 65,12 H% 8,50 Wo 16,88.

Durch Umsetzen mit Salzsäure in abs. Alkohol wird das schneeweiße, kristalline 4-Hydroxy-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-homopyrimidazol.HCl erhalten.

Beispiel 15s

16,4 g 4-0xo^-methyl^,7,8,9-tetrahyälro-homopyrimidazol werden in 50 ml Wasser gelöst, worauf unter Umrühren bei Raumtemperatur binnen 30 Minuten eine in 50 ml Wasser angefertigte Lösung von 5 ,.68 g Natriumborhydrid zugetröpfelt wird.. Das Heaktionsgemisch wird 1 Stunde lang umgerührt, worauf mit einer lOJäLgen Salzsäurelösung der pH—Wert auf 3-4 eingestellt wird. Hierauf wird der pH-Wert mit einer 20%igen Sodalösung auf pH*9 alkalysiert, und zweimal mit je 100 ml Ohloroform ausgeschüttelt.. Die vereinigten Chloroformlösungen werden getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Bückstand im Vakuum fraktioniert. Bei 2 Hgmm und 140-145°C destilliert als Hauptprodukt 12*0 g 4-Hydroxy-6-methyl-6,7, 8,9-tetrahydrohomopyrimidazol *

Durch Umsetzen mit Methyljodid bei Haumtemperatur wird das kristalline !,G

homopyrimidazolium-jodid erhalten,- F: 220-222⁰C. Analyse:

Gef..: Z% 42^2

Ber..: J% 42..2..

~ 22 ~

15*3 S cLes obigen Jodides werden in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit einer 2O£5igen Sodalösung auf pE=9 eingestellt. Mach, zweimaligem Ausschütteln mit je 100 ml Chloroform werden die vereinigten Ohloroforinlösungen. in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rest wird in 20 ml Alkohol aufgenommen und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt.

Es werden 8.5 g l,6-Dimethyl-4-oxo-6-methyl*€,7,8,9" tetrahydro^homopyriciidazoliViia-chlorid erhalten» Fi 212⁰C.

Gef.s Cl% I6.3

Ber.: Cl# 16.5.

Beispiel 16: . ■■

23,6 g 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-€,7,8,9-tetrahydro-homopyriiaidazol werden in 25 al Wasser gelöst, worauf 7,6 g HydroxylaminiHCl zugesetzt werdeni Anschließend wird eine Lösung von 8,0 g NaOH in 50 nl Wasser zugesetzt. Die erhaltene schwachgelbe Lösung wird 24 Stunden lang stehen gelassen. Hierauf wird mit einer 50%igen Essigsäurelösung an¹-gesätiert und die ausgeschiedene Hydroxamsäure wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Js 174-175°C· Ausbeute 78,5 %. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt, wobei ^-Oxo-G-meiäQrl-e^jS^-tetrahydro pyrimidazol-3-hydroxamsäure in Form von weißen Kristallen erhalten wird. F: 199-200⁰C.
Analyses

Gef.s, C% 53,63 Wo 6,08 Wo 18.39 .-Ber.: C% 53,81 H% 5,86 N% 18,83.

Die Säure kann in das wasserlösliche. Natriumsalz überführt werden.

- 23 2098207109?

Claims

1, Neue Verbindungen der Formel

wo in der Formel R "v7as.-erstoff, ei-ne Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino-

T gruppe, R Wasserstoff, eine Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino-

gruppe, R² Wasserstoff, eine Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino-

gruppe, R^ Wasserstoff, eine Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino-

gruppe,

R Wasserstoff, eine Alkyl, Alkoxy, Aralkyl, Aryl, Halogen', =0, oder OH-Gruppe, Wasserstoff, Halogea -CONH-Alkylj-CONCAlkyl)₂, -CHgOH, -CHgÖAlkyl, -CO-NHOH-Gruppt, Wasserstoff, eine A =0, oder OH-Gruppe,

R⁵ Wasserstoff, Halogen, eine -COOH, -COO-Alkyl,

R Wasserstoff, eine Alkyl, Alkoxy, Aralkyl, Aryl, Halogen,

W Wasserstoff₈ eine Alkyl, Aryl, oder Aralkylgruppe und die gestrichelten Linien gegebenenfalls Doppelbindungen bedeuten»

2ο ^"•Carbätnoxj-^.'-oxo-e-methyl-homopyrimidazol _g sowie dessen Salze und quaternären Salze»

- 24 209820/109?

3. 3-Carbäthoxy-4-oxo^6-methyl-6,7,6, 9~tetrahydro-~ homopyrimidazol, sowie dessen Salze und quaternären Salze»

4. ^-itJaoxy-e-methyl-G ,7,8, ^tetrahydro^homopyrimidaEoliiai'.-3-oar.1>O2cylat, sowie dessen Salze und quaternären Salze.

5. 4-0xo-6~methyl-6,7,8,9-tetrahydrohomopyrimidazol- -3-carbonsäureamid, sowie dessen Salze und quaternären Salze»

6. ^-Garboxy-^-oxo-e-methyl-e^jS^-tetrahydro-homopyrimidazol, sowie dessen Salze und quaternären Salze.

7. 2,6~Dimethyl-4-oxo-homopyrimidazol, sowie dessen ^ Salze und quaternären Salze. .

8. 2,6*0Dimethyl-4-OXO-6,7,8,9-tetrahydrohomopyrimidazol, sowie dessen Salze und quaternären Salze.

9. 4-Bydroxy-6-methyl-e, 7,8, ^-tetrahydro-iiomopyrimidazol~3~^carbonsäureamid· -

10» 3""Carboxy-4-oxo-6-methyl-homopyrimidazol, dessen Salze und' quaternären Salze,

11 ♦ 4—QXO-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-hoiiaopyrimidazol, sowie dessen Salze und quaternären Salze,

12. 4-Hydroxy-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydrο-homopyrimida- " zol, dessen Salze und quaternären Salze..

13. 4-Oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro~homopyrimidazol~' -3~hydroxamsäure, sowie dessen Salze und quaternären Salze,

14, Die salzsauren, schwefelsauren, phosphorsäuren, ameisensauren, Oxalsäuren, weinsauren Salze der Verbindungen der Formel I. .

1.5.-.DIe quaternären ilkyl chloride, Alkylbromide, Jilkyljjodide, Alkyl sulphate und Alkylnitrate der Verbindungen der Formel I.

- 25 -

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16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For

R'

R¹

1 P Z

wo in der Formel R, R- , R und R-⁷ Wasserstoff, eine Alkyl, Halogen, Alkoxy, MXtro, oder Aminogruppe

4. i°^-^e:r OH-Gruppe

R Wasserstoff, eine Alkyl, Aralkyl, Aryl, =0, Alkoxy, Halogen» R^ Wasserstoff, Halogen, eine -GOOH, -COO-Alkyl» -C0HH2» -COHH-

_fi -Alkyl, -CON (Alkyl) p* -CHpOH, -C^QAlkyl, -CO-HHOH-Gruppe ΈΓ Wasserstoff, eine Alkyl, Aralkyl, Aryl, =0, Alkoxy, Halogen oder -OH-Gruppe

W Wasserstoff, eine Alkyl, Aryl, oder Aralkylgruppe und die gestrichelten Linien gegebenenfalls Doppelbindungen bedeuten, dadurch gekennzei chnet , daß Verbindungen der Formel II

wo in der Formel R bis Br das gleiche bedeutet, wie oben angegeben wurde, mit Verbindungen der Formel III umgesetzt werden, wo in der Formel
R⁸ Wasserstoff, eine Alkyl, Aralkyl, Aryl, =0, Alkoxy, Halogen

oder OH-Gruppe,
r9 Wasserstoff, eine Alkyl, Aralkyl, Aryl, Halogen,Carbonsäure

oder Garbonsäurederivat-Gruppe

R¹ Wasserstoff, eine Alkyl, Aralkyl, Aryl, =0, Alkoxy, Halogen oder OH-Gruppe

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R¹¹ eine Alkoxy, ^O, 0H_s Wasserstoff oder Halogengruppe R¹² eine Alkoxy,, =0_ό 0H_P Wasserstoff oder Halogengruppe bedeuten» worauf die so erhaltenen Kondensate gegebenenfalls nach Isolierung derselben in Gegenwart von Phosphorsäure und einem saugen Eondensierungsiaittel cyklisiert werden, wobei "Verbindungen der Formel IV, bzw» Salze derselben entstehen, wo in der formel R bis R dieselbe Bedeutung haben wie often angegeben wurde, welche gegebenenfalls in Salze übergeführt, aus Salzen freigesetzt oder in weitere Salze übergeführt werden können und/oder gegebenenfalls einer m

Reduktion unterworfen werden, bzw. in welchen die Sub s ti tuen-

4-5 6 7

ten R , R^, R und/oder R' mit an sich bekannten Methoden in das Molekül eingeführt werden.

17. Verfahren nach Anspruch 16 ₉ dadurch g e k e η η zeichnet 3 daß als saures KondensiErungsmittel Phosjfnoroxychlorid, Phosphortrichlorydg 3!hionylChlorid und/oder Salzsäure verwendet wird,

18. Verfahren nach Ansprüchen 16-17, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindungen der Formel III, Malonsäure, Acetessigsäure, Bensoylessigsäure, " Propionsäure, Acrylsäure oder Derivate dieser Saure verwendet werden.

19· Verfahren nach Ansprüchen. 16-18₉ dadurch g e kennzeichnet _g daß dm?cla eine Hydrierung in Gegenwart von Palladium der Hing A des Moleküls gänzlich gesättigt wird ο

BAD ORIGlNAi

2ÖSS2Q/1GS2

20, Pharmazeutische Präparate, welehe als Wirkstoffe wenigstens eine Verbindung der Ponael I enthalten·

21. Pharmazeutische Präparate, welche neben wenigstens, einer Verbindung der SOrssel I als weiteren Komponenten ■Analgetika, Sedativa, AntiinflaMaatoriaj Spasmolytica, Oicanq,uillanten enthalten»

28 -

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