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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von 2-Nitroindan-l, 3-dion, die zur Hemmung der Wirkungen bestimmter Arten von Antigen-Antikörperreaktionen und daher bei der Prophylaxe und zur Behandlung von Krankheiten, die mit allergischen oder immunologischen Reaktionen verbunden sind, z. B. bestimmten Arten von Asthma und Heufieber, und auch bei der Behandlung von Rhinitis verwendbar sind.
Es wurde gefunden, dass bestimmte neue Derivate von 2-Nitroindan-l, 3-dioninsofern einewirksamkeit auf warmblütige Säugetiere aufweisen, als sie die Wirkungen von bestimmten Arten von Antigen-Antikörperreaktionen hemmen. Insbesondere scheinen sie die Freisetzung von Ambozeptorsubstanzen, wie Histamin, die gewöhnlich nach Antigen-Antikörperreaktionen freigesetzt und üblicherweise die allergische Reaktion vermitteln, zu hemmen. Die Klasse von 2-Nitroindan-l, 3-dionderivaten, von denen gefunden wurde, dass sie auf diese Weise wirksam ist, besitzt die allgemeine Formel
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Auch die Salze der Verbindungen (I) sind aktiv.
In der Formel (I) sind R, R , R und R4 jeweils Wasserstoff oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische oder Halogengruppen oder zwei benachbarte
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Rcarbocyclischen oder heterocyclischen Ringsystems dar. Jedoch hat eineNachforschung in der chemischen Literatur ergeben, dass nicht alle Mitglieder der Klasse I neue Verbindungen sind. Im nachstehenden werden jene Verbindungen der Formel (I) angegeben, die in der Literatur erwähnt sind, zusammen mit der entsprechenden Literaturstelle
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=RIn der obigen Liste ist für die erste Verbindung, d. h. 2-Nitroindan-1, 3-dion, keine Literaturstelle angegeben, da sie selbstverständlich ein allgemein übliches Laboratoriumsreagenz darstellt.
Obwohl die obigen Verbindungen in der Literatur angeführt sind, wurden ihnen keine Art von nützlicher biologischer Wirksamkeit zugeschrieben. Ähnlich findet sich in der Literatur kein Hinweis darauf, dass diese Verbindungen wahrscheinlich irgendeine Form von nützlicher biologischer Aktivität aufweisen, und insbesondere wurde die Tatsache, dass sie antiallergische Wirksamkeit besitzen, in keiner Weise vorausgesagt.
Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), die für pharmazeutische Zusammensetzungen verwendet werden, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hievon enthalten, in welcher Formel R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass R1, R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.
Es sei bemerkt, dass die obige Definition der Zusammensetzungen spezifisch die Verbindung 2-NitroindanL, 3-dion ausschliesst.
Diese Zusammensetzungen können als mikrofeines Pulver zur Insufflation, z. B. als Prise oder in Hartge- tatinekapseln, dargereicht werden. Sie können auch zusammen mit einem sterilen, flüssigen Träger zurinjek- : ion hergestellt werden. Einige Verbindungen der Formel (I) scheinen aktiv zu sein, wenn sie oral verabreicht werden, und daher können die obigen Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen oder Sirups ein. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen in Dosiseinheitsformen oder in einer Form hergestellt, in ler sie der Patient selbst als einzelne Dosis einnehmen kann.
Wenn gewünscht, kann eine geringe Menge Bron- : hodilatator den Zusammensetzungen einverleibt werden, um erstens die Hustenreaktion zu hemmen, wenn die Zusammensetzung eingeblasen wird, und eine sofortige Erleichterung während eines Asthmaanfalles vorzusehen.
Die wirksame Dosis der Verbindung (I) hängt von der besonderen verwendeten Verbindung ab, beträgt im allgemeinen jedoch 0, 1 mg/kg/Tag bis 100 mg/kg/Tag.
Die genaue Art des in der Zusammensetzung verwendeten pharmazeutischen Trägers ist nicht wichtig. Es : ann der pharmazeutischen Standardpraxis gefolgt werden, es sei jedoch bemerkt, dass, wenn die Zusammen-
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setzung durch Insufflation verabreicht werden soll, ein mikrofeines Pulver, in dem im wesentlichen alle Teilchen Durchmesser von weniger als 50 J1 besitzen, bevorzugt wird.
Erfindungsgemäss werden somit Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, mit Ausnahme der folgenden Verbindungen und deren Salzen, hergestellt :
2-Nitroindan-l, 3-dion
EMI2.1
5-Dim4-Chlor-2-nitroindan-1,3-dion 5-Chlor-2-nitroindan-l, 3-dion
5-Brom-2-nitroindan-l, 3-dion 4-Methyl-2-nitroindan-l, 3-dion
5-Jod-2-nitroindan-1, 3-dion.
Wenn im folgenden der Ausdruck #erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen" verwendet wird, sollen darunter Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, mit Ausnahme der acht oben angeführten Verbindungen und deren Salze verstanden werden.
Beispiele von Gruppen R,R,,RundR, die in den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen vorhanden sein können, sine Methyl, Äthyl, n-und iso-Propyl, n-, sek.-und tert.-Butyl ; Methoxy, Äthoxy, n-und iso-Propoxy, n-, sek.-und tert.-Butoxy, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Ausserdem kön-
EMI2.2
hexylenringes darstellen der einen oder mehreren der oben angegebenen Substituenten tragen kann.
Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen, die wegen ihrer hohen Aktivität speziell bevorzugt werden, sind die folgenden Verbindungen und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze :
EMI2.3
6-Dimethyl-2-nitroindan-l, 3-dion5-Methyl-2-nitroindan-l, 3-dion
4-Fluor-2-nitroindan-1,3-dion.
In den vorhergehenden Absätzen wurde auf pharmazeutisch verwendbare Salze der Verbindungen der Formel (I) hingewiesen. Derartige Salze sind beispielsweise die Alkalimetallsalze, z. B. Natrium oder Kalium, und Salze mit organischen Basen, wie Amine oder Aminoverbindungen. Diese Verbindungen können bei Gelegenheit imstande sein, in einer wasserfreien Form oder in Form eines oder mehrerer Hydrate zu existieren. Die Erfindung umfasst alle diese Formen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass das Ausgangsindan-1, 3dion der allgemeinen Formel
EMI2.4
worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung ha ben, nitriert und, wenn gewünscht, das erhaltene 2-Nitroindan-l, 3-dion mit einer Base unter Bildung eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes von 2-Nitroindan-1, 3-dion umgesetzt wird. Die Nitrierung kann bei verschiedenen Temperaturen, gewöhnlich unterhalb 25oC, durchgeführt werden. Im allgemeinen ist eine Temperatur von-20 bis +200C geeignet, wobei jedoch 100C bevorzugt wird.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (III) können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei die Wahl des Verfahrens von der Art der vorhandenen Substituenten abhängig ist. Wenn ein einziger relativ chemisch inerter Substituent vorhanden ist, wie eine Methyl-, Methoxy- oder Phenylgruppe, ist das gewählte Verfahren die Claisen-Kondensation, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R der inerte Substituent ist und X eine Alkylgruppe darstellt, mit Äthylacetat umgesetzt wird.
Wenn sowohl in Stellung 3 als auch in Stellung 6 der Verbindung (IV) Alkyl-oder Alkoxysubstituenten vorhanden sind, ergibt die Claisen-Kondensation manchmal nur geringe Ausbeuten der gewünschten Dione und das gleiche trifft für das 4, S-MethylendioxyanaIagon zu. In derartigen Fällen besteht das bevorzugte Verfahren in der Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.2
worin Rl und R2 4-oder 7-Alkyl-oder-Alkoxygruppen sind oder Rl und R2 eine 5, 6 - Methylendioxygruppe darstellen, die aus dem geeigneten Anhydrid und Essigsäureanhydrid gebildet wurde, mit einer starken Base, wie Natriummethoxyd.
Bei Anwesenheit von Halogenfunktionen ist keines der obigen Verfahren ratsam ; hier ist die KnoevenagelReaktion am besten geeignet. Diese besteht in der Umsetzung einer aktiven Methylenverbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R,,R,R und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Halogen bedeuten. Die Verwendung von Äthylacetoacetat als aktive Methylenverbindung ist am zweckmässigsten (und ökonomisch), hat jedoch sowohl mit den 4-Brom-als auch Tetrachlorverbindungen zu Schwierigkeiten geführt, wobei dieCarbäthoxyzwischenprodukte isoliert werden (VII bzw. VIII).
EMI3.4
Aus diesem Grunde wurde Äthylacetoacetat durch das leichter entfernbare tertiäre Butylacetoacetat mit rollständigem Erfolg ersetzt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung einiger erfindungsgemäss erhältlicher Verbindungen (und Mch einige der bereits bekannten oben angegebenen Verbindungen) und illustrieren die biologische Aktivität lerartiger Verbindungen.
Beispiel 1 : a) 4-Methylindan-1, 3-dion
Zu einer 50/oigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (8, 2 g, 0, 17 Mol NaH) wurde eine Lösung
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von 28 g (0, 119 Mol) Diäthyl-3-methylphthalat in 40 ml Äthylacetat zugesetzt und die Mischung unter gelegentlichem Rühren auf einem Dampfbad 4 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen wurde das hellgelbe Natriumsalz filtriert und mit ein wenig kaltem Äthylacetat gewaschen. Zum getrockneten Natriumsalz (etwa 27,2 g) wurde schnell eine heisse (80 C) Lösung von 48 ml Salzsäure in 480 ml Wasser zugesetzt und das Produkt bei 700C gehalten, bis Carboxylierung auftrat (7 min), auf 50C abgekühlt und der hellgelbe Feststoff filtriert und mit Wasser gewaschen.
Durch Umkristallisieren aus Benzol wurde ein blassgelber kristalliner Feststoff erhalten. Fp. 125 bis 128 C. Berechnet für C HO : C 74,99, H 5, 03%; gefunden C 75,38, H 5, 04%. b) 4-Methyl-2-nitroindan-1, 3-dion
Zu einer gerührten Suspension von 1, 02g (0,006 Mol) 4-Methyl-1, 3-indandion in 5 ml wasserfreiem Äther wurden bei zirka 100C tropfenweise und unter Rühren 2ml rauchende Salpetersäure zugesetzt. Nach 10 min bildete sich eine klare dunkle Lösung und danach fiel ein hellgelber Feststoff aus. Die Masse wurde filtriert und mit
EMI4.1
bis 1090C.Beispiel 2 : a) 5-Methylindan-l, 3-dion
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 1 a) aus Diäthyl-4-methylphthalat hergestellt, Fp. (Benzol) 114 bis 116 C.
Berechnet füf C10H8O2:C74, 99, H 5, 03% ; gefunden C 75, 04, H 5, 19%. b) 5-Methyl-2-nitroindan-1, 3-dion
EMI4.2
Beispiel 3 : a) 4-Methoxyindan-l, 3-dion
13,8 g (0,062 Mol) Dimethyl-3-methoxyphthalat in 20 ml Äthylacetat wurden zu einer 50% gen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (4, 1 g, 0,085 Mol NaH) zugesetzt und die Mischung 4 h lang in einem Wasserbad am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen wurde das rote Öl mit Wasser behandelt und der gelbe Feststoff filtriert und gut mit kaltem Wasser gewaschen. 15,8 g Natriumsalz wurden mit 23 ml 5n-Salzsäure bei
EMI4.3
Die direkte Nitrierung von 4-Äthoxyindan-1,3-dion mit rauchender Salpetersäure, wie in Beispiel 1 b), ergab das 2-Nitroderivat, Fp. (Wasser, Salzsäure) 95 bis 96 C. Berechnet für C10H9NO5.2H2O:C 48, 71, H 4,83, N 5, 17% ; gefunden C 48,83, H 4,81, N 4, 97%.
Beispiel 5 : a) Benz (f) indan-l, 3-dion
EMI4.4
21,29 g (0, 11 Mol) 3-Methoxy-6-methylphthalsäureanhydrid wurden mit 16,7 g frisch hergestelltem Kaliumacetat und 35 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Die erhaltene Mischung wurde 1 h lang auf 1000C erhitzt und dann weitere 4 h auf 150 bis 1550C. Nach Abkühlen wurden 100 ml Wasser zugesetzt und der dunkle Niederschlag filtriert und gut mit kaltem Wasser und Methanol gewaschen, bis das Filtrat fast farblos war ; der Feststoff wurde mit 500 ml 5%igem wässerigem Natriumbicarbonat extrahiert und der filtrierte Extrakt angesäuert.
EMI4.5
von 10, 8 g (0, 046 Mol) 3-Methoxy-6-methylphthalalylessigsäure in 250 ml Methanol zugesetzt und die Mischung 2 h lang bei Umgebungstemperatur stehen gelassen.
Das erhaltene orangefarbene Gel wurde 5 h lang auf 1000C erhitzt, abgekühlt und dann filtriert ; bei Zusatz von 160 ml heisser (80 C) 5n-Salzsäure trat spontane Decarboxylierung auf und bildete sich ein orangegelber Feststoff. Durch Filtrieren und Umkristallisieren (Benzol) wur-
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unter tropfenweisem Zusatz von 1, 0 ml rauchender Salpetersäure gerührt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und der ausgefällte gelbe Feststoff filtriert, Fp.
(Was-
EMI6.2
11 Hg NO 4 : C 60, 28, H 4, 14, N 6, 390/0 ; gefundenBeispiel 12 : a) 4-Isopropyloxyindan-1, 3-dion
41, 93g (0,166 Mol) Dimethyl-3-isopropyloxyphthalat in 55 ml Äthylacetat wurden vorsichtig zu einer Steigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (11, 0 g, 0, 228 Mol NaH) zugesetzt und die Mischung 4 h lang auf einem Dampfbad am Rückfluss gehalten. Es schied sich ein gelber Feststoff aus, der nach Abkühlung filtriert und mit ein wenig Äthylacetat gewaschen wurde. Der Zusatz dieses Feststoffes zu ln-Salzsäure bei 80 C verursachte eine unmittelbare Decarboxylierung, die nach 10, 15 min beendet war.
Nach Abkühlen und Filtrieren sowie Umkristallisieren [Benzol/Petroläther (40 bis 60 C)] wurde dieTi - telverbindung erhalten, Fp. 69bis 70 C, Berechnet für C12H12O2:C70,58, H 5,92%; gefunden C 70, 88, H 5, 93%. b) 4-Isopropyloxy-2-nitroindan-1, 3-dion
0, 16 g (0,003 Mol) 4-Isopropyloxyindan-l, 3-dion, suspendiert in 5 ml trockenem Äther, wurden tropfen-
EMI6.3
Beispiel 13 : a) 4, 6-Dimethylindan-l, 3-dion
15, l g (0, 068 Mol) Dimethyl-3,5-dimethylphthalat in 22 ml Äthylacetat wurden mit einer 50%igen Dis- persion von Natriumhydrid in Mineralöl (4, 80g, 0,10 MOl NaH) behandelt und die Mischung 4 h lang bei 100 C unter Rückfluss gehalten.
Nach Filtrieren wurde das erhaltene gelbe Natriumsalz 7 min lang bei 70 bis 800C
EMI6.4
b) 4, 6-Dimethyl-2-nitroindan-1, 3-dion
0,52 g (0,003 Mol) 4, 6-Dimethylindan-l, 3-dion, suspendiert in 5 ml wasserfreiem Äther, wurden auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise zum Titelprodukt nitriert, Fp. (Wasser, Salzsäure) 111 bis 112 C. Berechnet für C 9HO 4 : C 60,28, H 4, 14, N 6, 3Wo ; gefunden C 60,12, H 4,16, N 6, 14%.
Beispiel 14 : a) Benz (e) indan-l, 3-dion
Zu einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (4,55 g) wurde eine Lösung von 18,5 g Di- äthylnaphthalin-1, 2-dicarboxylat in 22 ml Äthylacetat zugesetzt und die Mischung 3 1/2 h lang auf einem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde der ausgefällte orangefarbene Feststoff filtriert und mit 35 ml Salzsäure und 350 ml Wasser während 7 min bei 700C decarboxyliert, wobei Benz (e) indan-l, 3-dion erhalten wurde, Fp. (Benzol) 178 C (Zers. ).
Berechnet für C13H8O2:C79,58, H 4,11%; gefunden C 79,21, H 4, 22%. b) 2-Nitrobenz (e) indan-1, 3-dion
Durch Nitrierung von Benz (e) indan-l, 3-dion, wie im Beispiel 12 beschrieben, wurde das 2-Nitroderivat als orangefarbener kristalliner Feststoff erhalten, Fp. (Wasser, Salzsäure) 134, 5 bis 135, 5 C. Berechnet für
EMI6.5
13 H7NO 4 : C 64, 74, H 2, 93, N 5, 810/0 ; gefunden C 64, 76, H 2, 91, N 5, 590/0.stelltem Kaliumacetat und 27 ml Essigsäureanhydrid behandelt und 1 h lang auf 1000C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf 150 bis 1550C erhitzt, bei welcher Temperatur sie 4 h lang gehalten wurde. Nach Abkühlen wurden 80 ml Wasser zugesetzt und der braune Feststoff abfiltriert und gut mit Wasser und kaltem Methanol gewaschen.
Nach Extrahieren des Rückstandes mit 5% gem Natriumbicarbonat und nachfolgende Ansäuerung des Extraktes wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff isoliert. Fp. (Dioxan) 264 bis 265 C. Berechnet für C : ; 12 H 1004 : C 66,05, H 4, 62% ; gefunden C 66,04, H 4, 691o. b) 4, 7-Dimethylindan-l, 3-dion
Natriummethoxyd (aus 8, 05g Natrium in 80ml Methanol) wurde unter starkem Rühren zu einer Lösung von 7,5 g 3, 5-Dimethylphthalalylessigsäure in 200ml Methanol zugesetzt und das Gel 2 h langstehengelassen. Dann wurde die rote Suspension 5 h lang auf einem Dampfbad unter Rückfluss gehalten, abgekühlt und filtriert.
Der Zusatz des Feststoffes zu 120 ml heisser (800C) 5n-Salzsäure verursachte unmittelbare Decarboxylierung und Er-
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EMI8.1
Fp.15 g (0, 055 Mol) Dimethyl-3-phenylphthalat in 20 ml Äthylacetat wurden zu einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (3,67 g) zugesetzt und die Mischung 4 h lang auf einem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Die Abtrennung des hellgelben Feststoffes und nachfolgende Decarboxylierung mit einerheissen (80 C) Lösung von 25 ml Salzsäure in 250 ml Wasser während 7 min ergab das Titelprodukt. Fp. (Benzol) 125 bis 128 C.
Berechnet für C H 10 : C 81,07, H 4, 54% ; gefunden C 80, 94, H 4, 69%. b) 2-Nitro-4-phenylindan-1, 3-dion
Die Nitrierung von 4-Phenylindan-1, 3-dion, wie in Beispiel 16 c) beschrieben, ergab das 2-Nitroverivat,
EMI8.2
Beispiel 24 : a) 4, 5-Cyclohexanindan-1, 3-dion
Die Claisen-Kondensation von 11,6 g(0,0465 Mol) Dimethyltetralin-5, 6-dicarboxylat mit 15 ml Äthylacetat, wie in Beispiel l b) beschrieben, ergab 4, 5-Cyclohexanindan-1, 3-dion als gelbe kristalline Verbindung, Fp. (Benzol 97 bis 99 C.
Berechnet für C13H12O2:C 77,98, H 6,04%; gefunden C 77, 80, H5, 74%. b) 4, 5-Cyclohexan-2-nitroindan-1, 3-dion
Zu einer gerührten Suspension von 1, 0 g (0,005 Mol) 4, 5-Cyclohexanindan-1, 3-dion in 8 ml wasserfreiem Äther bei -200C wurde tropfenweise 1 ml rauchende Salpetersäure zugesetzt. Nach Rühren während 1 h bei 0 bis 5 C und dann während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur wurden 20 ml Wasser zugesetzt, der Äther im Vakuum entfernt und die Lösung filtriert. Durch Zusetzen von konz. Salzsäure zu dem klaren gelben Filtrat wurJe nach Abkühlen die im Titel genannte Verbindung erhalten, Fp. (Wasser, Salzsäure) 108 bis 109 C.
Berechdet für C Hil NO4 : C 63,67, H 4,52, N 5, 71% ; gefunden C 63,67, H 4,48, N 5, 43% Beispiel 25 : a) 4, 5-Cyclopentanindan-1, 3-dion
EMI8.3
421 ml rauchende Salpetersäure wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 0,95 g (0,005 Mol) , 5-Cyclopentanindan-1,3-dion in 8 ml trockenem Äther bei 5 bis 100C zugesetzt und die Mischung 45 min Lang bei dieser Temperatur gerührt. Weiteres Rühren bei Raumtemperatur während 1 h, nachfolgender Zusatz ron 20 ml Wasser, Abdampfen des Äthers und Filtrieren ergaben ein klares gelbes Filtrat. Durch Zusetzen eines gleichen Volumens konz. Salzsäure zu diesem Filtrat wurde das 2-Nitroderivat in Form eines gelben kristallilen Feststoffes erhalten, Fp. (Wasser, Salzsäure) 128 bis 130 C.
Berechnet für C12H9NO4.1/2H2O: C 60,80, 14, 20, N 5, 83% ; gefunden C 59, 96, H 3, 96, N 5,89%,
Beispiel 26 : a) 5-Methoxy-6-methylindan-1,3-dion
Eine Lösung von 14, 21 g (0,06 Mol; Fp. 66 bis 68 C) Dimethyl-4-methoxy-5-methylphthalat in 20 ml Äthylacetat wurde zu einer 50% eigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (3,95 g ; 0,082 Mol NaH) zuresetzt und die Mischung 4 h lang am Rückfluss gehalten. Das orangebraune Natriumsalz, das sich abschied,
EMI8.4
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: l)Die Nitrierung von 5-Methoxy-6-methylindan-l, 3-dion, wie in Beispiel 1 b) beschrieben, ergab das 2-Nitroderivat in Form eines zuerst gelben Feststoffes, der bei Dehydrierung orange wurde, Fp. 110 C. Berechnet
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Test unterzogen.
Das Testsystem war der passive kutaneAnaphylaxie- (PCA)-test für Ratten, wie unter (ii) beschrieben.
(i) Wärmelabilen homocytotropen Antikörper enthaltendes Serum wurde in Ratten durch ein Verfahren, ähnlich dem von Mota verwendeten (I. Mota Immunology [1964], 7,681), erzeugt.
MännlicheWistar-Ratten mit einem Gewicht von 250 bis 300g wurden intraperitonealmit 0, 5 ml BordateIIa pertussis Vaccin (enthaltend 4 x 1010 tote Organismen pro ml) und subkutan mit 0,5 ml einer Emulsion von 100 mg Ovalbumin in 2 ml Salzlösung und 3 ml Freund's Adjuvars injiziert. Den Ratten wurde am 18. Tag durch Kardialpunktur Blut entnommen, das Blut wurde gesammelt und getrennt und das Serum bei-20 C gelagert und vor der Verwendung nur einmal aufgetaut.
(ii) Der PCA-Test war ähnlich, wie der von Ovary und Bier (A. Ovary und O. E. Bier, Proc. Soc. Exp. Biol.
Med. [1952], 81. 584) und GooseundBlair (I. GooseundA. M. J. NBlair, Immunology [1969], 16,769) beschrieben.
0, 1 ml jeder von sechs 2fachen Serienverdünnungen des Serums in 0, 9% Salzlösung wurden intradermal in verschiedene Stellen auf der rasierten Dorsalfläche von Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 250 bis 350 g injiziert. 72 h später wurden die Tiere durch intravenöse Injektion von 0,3 ml 1% Ovalbumin in Mischung mit 0, 1 ml einer 5% eigen Lösung eines himmelblauen Pontaminfarbstoffes, beide in isotonischer Salzlösung, gepuffert mit PH 7, 2 Sorensonpuffer (P. B. S.) gereizt. Die Ratten wurden nach20 min getötet, und der Durchmesser der blauen Striemen an den Antikörperinjektionsstellen wurde gemessen. Die Ausgangsverdünnung des Serums war so eingestellt, dass nach Reizung an der Stelle der Injektion der stärksten Verdünnung keine Reaktion auftrat. Die maximale Reaktion trat bei geringster Verdünnung auf.
Typischerweise wurden sechs 2fache
EMI9.2
Serumstestet, den Durchmesser der Striemen an den Injektionsstellen der Antikörperverdünnungen zu reduzieren, welche an allen Kontrollen weniger als die maximale Reaktion besitzen. Die Verbindungen wurden Ratten verabreicht, u. zw. jede Menge an eine Testgruppe von sechs Tieren zu einer bestimmten Zeit vor der intravenösen Reizung mit Ovalbumin.
Der Durchmesser der blauen Striemen, die sich an den Testgruppen der Tiere ent-
EMI9.3
a = Durchschnitt der Summe der Durchmesser der in der Testgruppe der Tiere an jenen Antikorperstellen er- zeugten Striemen, wo die gesamte Kontrollgruppe der Tiere weniger als die maximale Reaktion ergab. b = Durchschnitt der Summe der Durchmesser der in der Kontrollgruppe von Tieren an jenen Antikörperstellen erzeugten Striemen, wo alle Tiere in der Gruppe weniger als die maximale Reaktion ergaben.
Die bevorzugte Verabreichungsmethode war eine Lösung der Testverbindung, gelöst in PH 7,2 Puffer und neutralisiert mit Natriumbicarbonat. Bei jenen Verbindungen, die unlösliche Natriumsalze besitzen, wurden die Salze durch Reaktion der freien Nitroverbindung mit 2, 5n-Natriumhydroxyd isoliert und das filtrierte Natriumsalz mit Wasser von Alkali freigewaschen. Dann wurden die getrockneten Salze als eine Suspension in 1% Methylcellulose verabreicht.
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Tabelle
EMI10.1
<tb>
<tb> Zeit <SEP> zwischen
<tb> Verabreichung <SEP> % <SEP> Hemmung
<tb> Testverbin- <SEP> Form, <SEP> in <SEP> der <SEP> verab- <SEP> Dosis <SEP> und <SEP> Reizung <SEP> der <SEP> P. <SEP> C.A. <SEP> dung <SEP> reicht <SEP> wird <SEP> (mg/kg) <SEP> (min) <SEP> Reaktion
<tb> 5-Brom- <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 46
<tb> 2-nitroindan- <SEP> Natriumsalzes <SEP> 25 <SEP> 60 <SEP> 87
<tb> 1,3-dion <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 30
<tb> 100 <SEP> 60 <SEP> 64
<tb> 5-Methyl- <SEP> Löung <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 66
<tb> 2-nitroindan- <SEP> Natriumsalzes <SEP> 25 <SEP> 30 <SEP> 44
<tb> 1,3-dion <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 100
<tb> 100 <SEP> 30 <SEP> 47
<tb> 4-Methyl- <SEP> Suspension <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 2
<tb> 2-nitroindan- <SEP> Natriumsalzes <SEP> 25 <SEP> 60 <SEP> 33
<tb> 1,
3-dion <SEP> in <SEP> 1% <SEP> Methyl- <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 6
<tb> cellulose <SEP> 100 <SEP> 60 <SEP> 57
<tb> 4-Methyl- <SEP> Suspension <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> -2
<tb> 2-nitroindan- <SEP> Natriumsalzes <SEP> 25 <SEP> 60 <SEP> 33
<tb> 1,3-dion <SEP> in <SEP> 1% <SEP> Methyl- <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 6
<tb> cellulose <SEP> 100 <SEP> 60 <SEP> 36
<tb> 2-Nitro- <SEP> Suspension <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 100
<tb> benz(f)-in- <SEP> Natriumsalzes <SEP> 25 <SEP> 60 <SEP> 37
<tb> dan-1,3- <SEP> in <SEP> 1% <SEP> Methyl- <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 100
<tb> dion <SEP> cellulose <SEP> 100 <SEP> 60 <SEP> 72
<tb> 4-Brom- <SEP> Suspension <SEP> dew <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 8
<tb> 2-nitroindan- <SEP> Natriumsalzes <SEP> 25 <SEP> 60 <SEP> 24
<tb> 1,3-dion <SEP> in <SEP> 1% <SEP> Methyl- <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> -4
<tb> cellulose <SEP> 100 <SEP> 60 <SEP> 70
<tb> 4,5,6,
7-Te- <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> -13
<tb> trachlor- <SEP> Natrium- <SEP> 25 <SEP> 60 <SEP> 9
<tb> 2-nitroindan- <SEP> salzes <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> -3
<tb> 1,3-dion <SEP> 100 <SEP> 60 <SEP> 7
<tb> 4-Äthoxy- <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 13
<tb> 2-nitro- <SEP> Natrium- <SEP> 25 <SEP> 30 <SEP> 68
<tb> indan-1,3- <SEP> salzes <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 76
<tb> dion <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 55
<tb> 4-Fluor-2- <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 48
<tb> nitroindan- <SEP> Ntrium- <SEP> 25 <SEP> 30 <SEP> 8
<tb> 1,3-dion <SEP> salzes <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 86
<tb> 100 <SEP> 30 <SEP> 30
<tb> 4-Methoxy- <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 34
<tb> 7-methyl- <SEP> Natrium- <SEP> 25 <SEP> 30 <SEP> 62
<tb> 2-nitroindan- <SEP> salzes <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 36
<tb> 1,
3-dion <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 44
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
<tb>
<tb> Zeit <SEP> zwischen
<tb> Verabreichung <SEP> % <SEP> Hemmung
<tb> Testverbin- <SEP> Form, <SEP> in <SEP> der <SEP> verab- <SEP> Dosis <SEP> und <SEP> Reizung <SEP> der <SEP> P. <SEP> C. <SEP> A.- <SEP>
<tb> dung <SEP> reicht <SEP> wird <SEP> (mg/kg) <SEP> (min) <SEP> Reaktion
<tb> 5, <SEP> 6-Dimethyl- <SEP> Suspension <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 92
<tb> 2-nitroindan- <SEP> Natriumsalzes <SEP> 25 <SEP> 60 <SEP> 48
<tb> 1, <SEP> 3-dion <SEP> in <SEP> 1% <SEP> Methyl- <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 73
<tb> cellulose <SEP> 100 <SEP> 60 <SEP> 54
<tb> 4-Isopropyl-Suspension <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 23
<tb> oxy-2-nitro- <SEP> Natriumsalzes <SEP> 25 <SEP> 30 <SEP> 36
<tb> indan-1,
3- <SEP> in <SEP> 1% <SEP> Methyl- <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 49
<tb> dion <SEP> cellulose <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 51
<tb> 4, <SEP> 6-Dimethyl- <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 58
<tb> 2-nitroindan- <SEP> Natrium- <SEP> 25 <SEP> 30 <SEP> 27
<tb> 1, <SEP> 3-dion <SEP> salzes <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 69
<tb> 100 <SEP> 0 <SEP> 35
<tb> 4, <SEP> 7-Dime- <SEP> Suspension <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 35
<tb> thyl-2ni- <SEP> Natriumsalzes <SEP> 25 <SEP> 60 <SEP> 16
<tb> troindan-in <SEP> 10/o <SEP> Methyl-100 <SEP> 0 <SEP> 46
<tb> 1, <SEP> 3-dion <SEP> cellulose <SEP> 100 <SEP> 60 <SEP> 8
<tb> 2-Nitro-Suspension <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 16
<tb> benz <SEP> (e)- <SEP> Natriumsalzes <SEP> 25 <SEP> 60 <SEP> 50
<tb> indan-1,
<SEP> 3- <SEP> in <SEP> 1% <SEP> Methyl-100 <SEP> 0 <SEP> 13
<tb> dion <SEP> cellulose <SEP> 100 <SEP> 60 <SEP> 47
<tb> 4-Äthyl-2- <SEP> suspension <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0-5
<tb> nitroindan- <SEP> Natriumsalzes <SEP> 25 <SEP> 60 <SEP> 23
<tb> 1, <SEP> 3-dion <SEP> in <SEP> 1% <SEP> Methyl- <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 1
<tb> cellulose <SEP> 100 <SEP> 60 <SEP> 25
<tb> 4- <SEP> Methoxy- <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 34
<tb> 6-methyl- <SEP> Natrium- <SEP> 25 <SEP> 30 <SEP> 31
<tb> 2-nitroindan- <SEP> salzes <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 80
<tb> 1, <SEP> 3-dion <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 24
<tb> 6-Äthyl- <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 66
<tb> 4-methoxy- <SEP> Natrium- <SEP> 25 <SEP> 30 <SEP> 37
<tb> 2-nitroindan-salzes <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 91
<tb> 1,
3-dion <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 32
<tb> 2-Nitro-Suspension <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 58
<tb> 5-phenyl-Natriumsalzes <SEP> 25 <SEP> 60 <SEP> 56
<tb> indan-1, <SEP> 3- <SEP> in <SEP> 1% <SEP> Methyl-100 <SEP> 0 <SEP> 82
<tb> dion <SEP> cellulose <SEP> 100 <SEP> 60 <SEP> 36
<tb> 4-Isobutyl- <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 61
<tb> oxy-2-nitro- <SEP> Natrium- <SEP> 25 <SEP> 30 <SEP> 28
<tb> indan-1, <SEP> 3- <SEP> salzes <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 78
<tb> dion <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 41
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
Tabelle (Fortsetzung)
EMI12.1
<tb>
<tb> Zeit <SEP> zwischen
<tb> Verabreichung <SEP> % <SEP> Hemmung
<tb> Testverbin- <SEP> Form, <SEP> in <SEP> der <SEP> verab- <SEP> Dosis <SEP> und <SEP> Reizung <SEP> der <SEP> P. <SEP> C. <SEP> A.
<SEP>
<tb> dung <SEP> reicht <SEP> wird <SEP> (mg/kg) <SEP> (min) <SEP> Reaktion
<tb> 4-n-Butyl-Lösung <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 29
<tb> oxy-2-nitro- <SEP> Natriumsalzes <SEP> 25 <SEP> 60 <SEP> 43
<tb> indan-1, <SEP> 3- <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 63
<tb> dion <SEP> 100 <SEP> 60 <SEP> 50
<tb> 2-Nitro-Lösung <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 12
<tb> 4-phenyl- <SEP> Natriumsalzes <SEP> 25 <SEP> 60 <SEP> 22
<tb> indan- <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 8
<tb> 1, <SEP> 3-dion <SEP> 100 <SEP> 60 <SEP> 24
<tb> 4-n-Propyl-Lösung <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 77
<tb> oxy-2-nitro-Natriumsalzes <SEP> 25 <SEP> 30 <SEP> 37
<tb> indan-1, <SEP> 3- <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 30
<tb> dion <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 37
<tb> 4,
<SEP> 5-Cyclo- <SEP> Suspension <SEP> des <SEP> 34 <SEP> 0 <SEP> 7
<tb> hexan-2- <SEP> Natriumsalzes <SEP> 34 <SEP> 60 <SEP> 32
<tb> nitroindan- <SEP> in <SEP> 1% <SEP> Methyl-
<tb> 1, <SEP> 3-dion <SEP> cellulose
<tb> 4,5-Cyclo- <SEP> Suspension <SEP> des <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 5
<tb> pentan-2-ni-Natriumsalzes <SEP> 25 <SEP> 60 <SEP> 34
<tb> troindan- <SEP> in <SEP> 1% <SEP> Methyl- <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 26
<tb> 1, <SEP> 3-dion <SEP> cellulose <SEP> 100 <SEP> 60 <SEP> 28
<tb>
PATENTANSPRÜCHE : 1.
Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Nitroindan-l, 3-dionderivaten der allgemeinen Formel
EMI12.2
worin R1, R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff, Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische oder Halogengruppen bedeuten oder zwei benachbarte Gruppen Rl und R, R und Rg oder R3 und R4 miteinander in einem carbocyclischen oder heterocyclischen Ringsystem verbunden sein können, und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen mit Ausnahme der folgenden Verbindungen und deren Salzen :
2-Nitroindan-1,3-dion
4, 5-Dimethoxy-2-nitroindan-l, 3-dion
5-Methoxy-2-nitroindan-1,3-dion
4-Chlor-2-nitroindan-1,3-dion
5-Chlor-2-nitroindan-1,3-dion
5-Brom-2-nitroindan-1, 3-dion
4-Methl-2-nitroindan-1,3-dion 5-Jod-2-nitroindan-l, 3-dion,
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.