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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodipyronen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodipyronen der allgemeinen Formel
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worin wenigstens ein benachbartes Paar von P, 0, R und T den Ring.
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bedeutet, und die beiden andern Substituenten gleich oder verschieden sind, und jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Aralkoxy, Alkoxyalkyl oder zwei benachbarte zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring einen heterocyclischen (beispielsweise einen Furan-) Ring bedeuten, und R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt, und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, Estern und Amiden.
Demnach kann die Kette -CO-CI) =C (COOH) -0- an beliebigen Stellen an den Benzolring unter Bildung der Ringe
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oder
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gebunden sein und die Erwähnung einer Kette oder eines Ringes in der vorliegenden Beschreibung soll Bine Bindung in beiden Sinnen umfassen.
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen umfassen solche, in welchen die nicht den Pyronring bildenden Substituenten P, Q, R und T gleich oder verschieden sein können, und Wasserstoff ; Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Äthyl, Butyl, Pentyl und Hexyl) ; durch Alkoxygruppen substituierte Alkylgruppen, Alkenylgruppen, wie Allylgruppen ; Nitrogruppen ; Hydroxygruppen ; Alkoxygruppen mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy-, Äthoxyoder Propoxygruppen) ; Alkenyloxygruppen ; Aralkyloxygruppen (z. B. eine Benzyloxygruppe) ; und Halogenatome (z. B. Chlor, Brom oder Jod) bedeuten.
Bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind solche, in welchen die nicht die Kette - CO-CR=C (COOH)-0- bildenden Substituenten für Wasserstoff oder Halogen (insbesondere Chlor oder Brom), Nitro- und niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen.
Gemäss einer vorzugsweisen Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder funktionelle Derivate hievon erhalten, worin ein benachbartes Paar der Gruppen P, Q, R und T zusammen die Kette -CO-CH=C (COOH) -0- bildet, die an beliebiger Stelle an den Benzolring gebunden sein kann ; die andern beiden Substituenten P, Q, R und T können gleich oder verschieden sein und stehen jeweils für Wasserstoff, Halogen, eine Nitro-, niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Alkenyloxy- oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe.
Jedes R kann gleich oder verschieden sein und hat die oben angegebene Bedeutung, insbesondere Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Pentyl ; eine von solchen Alkylgruppen hergeleitete niedere Alkoxygruppe ; oder eine Arylgruppe, z. B. eine Phenylgruppe. Es wird gewöhnlich bevorzugt, dass jede Gruppe R gleich ist und weiterhin jeweils für Wasserstoff steht.
Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind auch Salze, insbesondere wasserlösliche Salze, Ester und Amide einer oder mehrerer der anwesenden Carboxylgruppen und Ester einer der anwesenden Hydroxylgruppen.
Zu erwähnende Salze der Verbindungen sind Salze mit physiologisch verwendbaren Kationen, z. B.
Ammoniumsalze ; Metallsalze, wie Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze) und
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Zu erwähnende Ester sind einfache Alkylester, die von Alkoholen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen hergeleitet sind, und Ester, die von Dialkylaminoalkanolen hergeleitet sind, wie z. B. ein Diäthylaminoäthylester. Zu erwähnende Amide sind einfache Amide, die von Ammoniak oder primären oder sekundären aliphatischen oder aromatischen Aminen, z. B. von mono- oder diniederen Alkylaminen oder von Aminin hergeleitet sind, und komplexere Amide mit niederen Aminosäuren, wie Glycin.
Die Salze, Ester und Amide der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. So können Salze durch Anwendung alkalischer Bedingungen während der Gewinnung und Reinigung der Verbindungen hergestellt werden. Es kann auch die freie Säure hergestellt werden und anschliessend durch Neutralisation mit einer entsprechenden Base, z. B. einem organischen Amin, oder Alkali, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, vorzugsweise einer milden Base oder einem milden Alkali, wie Natriumcarbonat oder-bicarbonat, in das gewünschte Salz umgewandelt werden. Wo die Verbindung in Form eines Salzes gewonnen wird, kann dieses Salz in ein anderes Salz, z. B. durch doppelte Umsetzung, umgewandelt werden. Die Ester können durch Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien erhalten werden, z.
B. erhalten durch Umsetzung eines Dialkyloxalats mit einem Acylbenzol der im folgenden angegebenen Formel V ; oder sie können durch Reaktion eines entsprechenden Alkohols, Alkylsulfats oder einer Halogenverbindung mit freien Carboxylgruppen in der Verbindung erhalten werden. Zum Austausch einer Estergruppe durch eine andere können auch Umesterungsverfahren angewendet werden. Die Amide können z. B. leicht durch Dehydratisierung des Ammoniumsalzes oder durch Umsetzung eines Esters oder Acylhalogens mit einer entsprechenden Aminoverbindung, z. B. einem Ammoniumhydroxyd oder einem primären, sekundären oder tertiären Amin oder einer Aminosäure, erhalten werden.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen die Freisetzung und/ Dder Wirkung toxischer Produkte hemmen, die aus der Kombination bestimmter Arten von Antikörpern und spezifischen Antigenen, z. B. der Kombination reaginischer Antikörper mit spezifischen Antigenen, stammen. Beim Menschen wurde gefunden, dass sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen aus ier Einatmung bestimmter Antigene durch empfindliche Personen durch vorherige Verabreichung der leuen Verbindungen merklich gehemmt werden. So sind die neuen Verbindungen von besonderem Wert bei der Behandlung des durch äussere Einflüsse hervorgerufenen allergischen Asthmas.
Weiterhin wurde
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gefunden, dass die neuen Verbindungen auch bei der Behandlung von"intrinsischem"Asthma wertvoll sind (bei dem keine Empfindlichkeit gegen "äussere" Antigene nachgewiesen werden kann). Die neuen Verbindungen eignen sich auch bei der Behandlung anderer Erkrankungen, für die Antigenreaktionen verantwortlich sind, z. B. Heuschnupfen, Urticaria und autoimmune Erkrankungen.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen können daher auch zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, entweder als solche oder in Form ihrer Salze, wobei ein pharmazeutisch verwendbarer Träger oder ein entsprechendes Verdünnungsmittel zugesetzt wird.
Die Art des Präparates und der pharmazeutisch annehmbaren Träger oder des Verdünnungsmittels hängt selbstverständlich von der gewünschten Verabreichungsweise ab, die oral, durch Inhalation, parenteral oder durch örtliche Anwendung erfolgen kann.
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oder Sirupform hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eignen sich besonders zur Verwendung durch Inha- lation insbesondere bei der Behandlung von allergischem Asthma. Zu diesem Zweck werden die er- findungsgemäss erhältlichen Verbindungen, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie des Natriumsalzes, in Wasser gelöst oder suspendiert und können mittels eines üblichen Zerstäubers verwendet werden. Ne- ben der Zerstäuberanwendung kann die Verabreichung jedoch auch mittels eines unter Druck stehenden
Abgabebehälters, d. h. eines Aerosolbehälters, erfolgen. Zur Verabreichung aus einem Aerosolbehälter wird das Medikament im verflüssigten Treibmedium gelöst oder suspendiert.
Wo das Medikament im
Treibmittel nicht löslich ist, kann es notwendig sein, dem Präparat zum Suspendieren des Medikaments im Treibmittel ein oberflächenaktives Mittel zuzufügen ; diese oberflächenaktiven Mittel sind für eine derartige Verwendung bekannt und sind z. B. nicht-ionische, oberflächenaktive Mittel. Dafür wird je- doch die Verwendung anionischer Dialkylsulfosuccinate oder Alkylbenzolsulfonate als oberflächenaktive Mittel bevorzugt. Die Verwendung solcher oberflächenaktiver Mittel und die sich daraus ergebenden
Vorteile sind in der brit. Patentschrift Nr. 1, 063, 512 näher beschrieben.
Die Präparate können auch in Pulverform mittels einer Inhalations- bzw. Einblasevorrichtung, wie sie z. B. in der franz. Patentschrift Nr. 1. 471. 722 beschrieben ist, verabreicht werden. Zur Verbesserung der Eigenschaften des Pulvers kann es zweckmässig sein, die Oberflächeneigenschaften der Pulverteilchen zu modifizieren, z. B. indem man sie mit einem pharmazeutisch annehmbaren Material, wie Natriumstearat, überzieht. Weiterhin können die Pulver mit feiner Teilchengrösse mit einem gröberen Verdünnungsmaterial, wie Lactose, gemischt werden.
Obgleich die Inhalation des Medikamentes oben mit besonderem Bezug auf die orale Verabreichung beschrieben wurde, kann das Medikament selbstverständlich auch nasal verabreicht werden. Die hier verwendete Bezeichnung "Inhalation" soll damit sowohl die orale als auch die nasale Verabreichung umfassen.
Das Präparat kann auch als Tablette, Sirup usw. oder durch intradermische oder intravenöse Injektion in üblicher Weise verabreicht werden.
Neben der innerlichen Verabreichung eignen sich die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch zur Verwendung in Präparaten für örtliche Anwendung, z. B. als Cremes, Lotionen oder Pasten für die dermatologische Behandlung.
Neben den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und den notwendigen Bestandteilen für eine der Verabreichungsweise entsprechende Form können im Präparat für Heilzwecke auch andere aktive Bestandteile anwesend sein. So wurde z. B. für Inhalationspräparate die Mitverwendung irgendeines geeigneten Bronchodilatators, wie z. B. Isoprenalin, Adrenalin, Orciprenalin, Isoätharin und Derivate derselben, insbesondere ihre Salze, als zweckmässig gefunden. Die Verwendung von Isoprenalinsulfat wird bevorzugt. Die verwendete Bronchodilatatormenge variiert über einen weiten Bereich und hängt unter anderem von der Art und Wirksamkeit des verwendeten Bronchodilatators und der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung ab. Die Verwendung eines geringen Anteils (d. h. weniger als 50 Gew. -0/0) an Bronchodilatator wird jedoch bevorzugt.
Als zufriedenstellend hat sich die Verwendung von 0, 1 bis 10 Gew. -0/0 Bronchodilatator, bezogen auf das Gewicht der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung, erwiesen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gestatten somit die Herstellung eines Präparates, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein Derivat derselben in Mischung mit einem Bronchodilatator, vorzugsweise in einer Menge unter 50 Gew. -0/0, insbesondere 0, 1 bis 10 Gew. -0/0, bezogen auf das Gewicht der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung, umfasst.
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Wie oben erwähnt, können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zur Inhibierung der Wirkungen von Antikörper-Antigen-Reaktionen verwendet werden ; sie eignen sich besonders bei der prophylaktischen Behandlung allergischer Erkrankungen der Luftwege. Bei dieser Behandlung werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oder das Präparat in therapeutisch wirksamer Menge nach dem gewählten Verfahren an der Stelle der Antikörper-Antigen-Reaktion verabreicht. Die Behandlung kann wiederholte Dosierungen des Medikaments in regelmässigen Abständen erfordern. Die Menge und Häufigkeit der Verabreichung hängt von vielen Faktoren ab und kannnichtallgemeinangegeben werden.
Werden die Verbindungen jedoch durch Inhalation einem an akutem allergischem Asthma leidenden Patienten verabreicht, so wurden-als gewisse Richtlinie - therapeutisch zufriedenstellende Ergebnisse bei Dosierungen von 0, 1 bis 50 mg erzielt. Bei Verabreichung der Verbindungen auf oralem Wege können grössere Dosen gegeben werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher P', Q', R'und T'die obige Bedeutung von P, Q, R und T haben, mit der Ausnahme, dass
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können, A und A2 Paare der Gruppen I)-COCHR COCOR"und-OM oder II) -H und -O-C (COOH) =CRI-COOH darstellen, M Wasserstoff, ein Alkalimetall oder eine Alkylgruppe bedeutet, R"eine-OH-Gruppe ist oder eine Gruppe, die zu einer-OH-Gruppe hydrolysiert werden kann, z. B. eine Alkoxygruppe, und die obige Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch verwendbaren Derivat hievon cyclisiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel
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können erfindungsgemäss z. B. durch direktes Erhitzen oder durch Erhitzen in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Äthanol, Glycerin oder Dioxan, vorzugsweise in Anwesenheit eines Cyclisierungskatalysa-
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dung einer Verbindung, in welcher M für eine Alkylgruppe steht, kann eine gleichzeitige Cyclisierung und Dealkylierung durch Verwendung von Jodwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure als Cyclisierungskatalysator erfolgen.
Die Cyclisierung kann von Zimmertemperatur bis etwa 1000C erfolgen, z. B. indem man die Reaktionsmischung auf einem Wasserdampfbad erhitzt oder-wo die Art des Reaktionsmediums dies zulässt - unter atmosphärischem Rückfluss.
Wie oben erwähnt, ist die Gruppe R"der Verbindung der Formel (II) eine-OH-Gruppe oder eine hydrolytisch in eine-OH-Gruppe umwandelbare Gruppe. Eine solche Umwandlung kann bei der Cyclisierung der Verbindung leicht durchgeführt werden ; oder sie kann bereits vor der Cyclisierung durchgeführt sein. Wo dies jedoch nicht der Fall ist, kann die Umwandlung leicht nach üblichen Verfahren erfolgen.
Die Gruppe R" kann auch nachträglich in z. B. eine Alkoxygruppe umgewandelt werden, und auch diese weitere Umwandlung fällt unter den Umfang der Erfindung.
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Die Verbindungen der Formel (II) können selbst nach mehreren Verfahren hergestellt werden. So kann z. B. ein Acylbenzol der Formel
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in welcher R die obige Bedeutung hat und M für Wasserstoff, ein Alkalimetallkation oder eine Alkylgruppe, z. B. eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Pentyl, steht, mit einer Verbindung der Formel
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des Z ein Carbonylsauerstoffatom ist oder eines für eine (Hal) 2-Gruppe steht, wobei Hal Halogen bedeutet, kondensiert werden. Geeignete, mit einer-COCH R-Gruppe reagierende Gruppen sind z. B.
Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, substituierte Amino- oder substituierte Alkylaminogruppen. Selbstverständlich können diese Gruppen solche sein, die ebenfalls in OH-Gruppen umwandelbar sind. Wo R und/oder R 4 für eine substituierte Aminogruppe stehen, kann das Stickstoffatom eine oder zwei Gruppen E enthalten, wobei E Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Alkaryl- oder Halogenarylgruppe bedeutet. Wenn das Stickstoffatom nur eine Gruppe E trägt, kann der Substituent über ein Schwefelatom oder eine-SO-oder-SO-Gruppe an das Stickstoffatom gebunden sein. Geeignete Verbindungen sind solche der allgemeinen Formeln ROOC-COORs (in welcher jedes R für eine Alkylgruppe, z. B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl ; eine Alkarylgruppe, wie eine Benzylgruppe oder eine Alkenylgruppe, z. B. eine Allylgruppe, steht) und RO-C(Hal)-COOR in welcher Hal für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom steht. Bevorzugte Verbindungen der Formel CZ-CZR4 umfassen Diäthyloxalat, Äthyläthoxydichloracetat, ÄthyloxalylaII1id, Äthyloxalylanilid und Äthyloxalyl-p-toluolsulfonamid.
Die Kondensation des Acylbenzols der Formel (V) mit der Verbindung der Formel RCZ-CZR kann durch blosses Mischen der Reaktionsteilnehmer und gegebenenfalls durch Erhitzen auf eine Temperatur von 25 bis 150 C, vorzugsweise etwa 70 bis 80 C, erfolgen. Im Fall der Oxalatester erfolgt die Reaktion zweckmässig in Anwesenheit eines Kondensationsmittels. Geeignete Mittel umfassen z. B. Metallalkoxyde, Natriumäthoxyd, Natriumhydrid, Natriumamid oder metallisches Natrium. Das Kondensationsmittel kann in situ, z. B. durch Verwendung von Äthanol als Reaktionsmedium und Zugabe von metallischem Natrium, gebildet werden. In manchen Fällen kann das Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel (V) (in welcher M für ein Alkalimetall steht) als Teil des notwendigen Kondensationsmittels wirken.
Bei Verwendung eines substituierten Dihalogenacetats erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines fein zerteilten Metallkatalysators, wie z. B. eines fein zerteilten Metalls der Platingruppe.
Gegebenenfalls kann die Reaktion in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittelmedium, wie Diäthyläther, Dioxan, Äthanol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Mischungen derselben, durchgeführt werden.
Die Reaktionsteilnehmer werden zweckmässig in praktisch stöchiometrischen Anteilen verwendet.
Gegebenenfalls kann ein Überschuss eines Reaktionsteilnehmers, z. B. in einem 100-bis 300%igen moaren Überschuss, verwendet werden. Bei Verwendung des Kondensationsmittels werden zweckmässig 200
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bis 750 Mol-%, vorzugsweise 200 bis 500 Mol-%, bezogen auf die Menge des verwendeten Acylbenzols, der Formel (V), verwendet.
Selbstverständlich erfolgt die Kondensationsreaktion zweckmässig unter praktisch wasserfreien Bedingungen, d. h. in praktischer Abwesenheit von ursprünglich vorhandenem oder zugefügtem Wasser.
Die Reaktionsmischung der obigen Reaktion enthält gewöhnlich die Verbindung der Formel (II) oder einen Vorläufer derselben, obgleich in manchen Fällen die Cyclisierung des Produktes zur Verbindung der Formel (I) oder eines Salzen oder Derivates derselben spontan erfolgen kann. Die Cyclisierung der Verbindung der Formel (II) kann auch in situ durch Ansäuern der Reaktionsmischung erreicht werden. Gewöhnlich wird es bevorzugt, die Verbindung der Formel (II) aus der Reaktionsmischung zu gewinnen und sie in Anwesenheit eines Cyclisierungsmittels und einer kleinen Menge Wasser, wie oben beschrieben, zu cyclisieren. Die unter üblichen Verfahren hergestellte Verbindung kann dann aus der rohen Reaktionsmischung gewonnen werden. So kann die Reaktionsmischung z.
B. zur Ausfällung des Zwischenproduktes mit Äther behandelt werden, wenn diese Ausfällung nicht bereits durch Verwendung von Äther als Reaktionsmedium erzielt wurde. Der Niederschlag kann nach weiterem Waschen mit Äther in Wasser gelöst und zur Bildung der Verbindung der Formel (II) angesäuert werden ; letztere scheidet sich gewöhnlich ab und kann z. B. durch Filtrieren, Zentrifugieren oder Extrahieren mit einem ge- eigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Äthylacetat, und Abdampfen des Lösungsmittels gewon-
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nur anzusäuern und das Produkt durch Lösungsmittelextraktion zu gewinnen.
Die Verbindungen der Formel (II) können auch durch Umsetzung eines Acylbenzols der Formel (V), in welcher M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation steht, mit einer Dicarbonylverbindung der Formel RCOCOR hergestellt werden, in welcher R und R die obige Bedeutung haben, mit der Ausnahme, dass einer oder beide Substituenten Ra und R4 Halogen bedeuten. Derartig geeignete Dicarbonylverbindungen umfassen Oxalylchlorid und Verbindungen, in welchen R für Chlor oder Brom steht und R, OH, Alkoxy (z. B. Methoxy oder Äthoxy), NH, Phenylamino oder eine p-Toluolsulfonylaminogruppe bedeutet.
Die Reaktion unter Verwendung dieser Halogenverbindungen kann in ähnlicher Weise erfolgen, wie sie oben bei Verwendung der andern Verbindungen der Formel
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beschrieben wurde, mit der Ausnahme, dass an Stelle des Kondensationsmittels ein Säurebindungsmittel verwendet wird und dass die Verwendung eines wasserfreien, organischen Lösungsmittels zweckmässig ist. Geeignete Säurebindungsmittel umfassen Alkalien, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, und Alkalimetallalkoxyde ; und organische Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin. Das Säurebindungsmittel ist in mindestens der theoretisch stöchiometrischen Menge zum Binden aller Halogenatome in der Dicarbonylverbindung anwesend.
Es kann zweckmässig sein, einen Überschuss an Säurebindungsmittel zu verwen- den ; und gegebenenfalls kann das Säurebindungsmittel in mehreren Zugaben über einen gewissen Zeitraum der Reaktionsmischung zugefügt werden. In manchen Fällen kann das Säurebindungsmittel als Reaktionsmedium verwendet werden. Die Reaktionsmischung aus diesem Verfahren enthält gewöhnlich das Zwischenprodukt der Formel
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oder einen Vorläufer oder ein Derivat desselben, obgleich in manchen Fällen die Umlagerung dieses Zwischenproduktes zur Verbindung der Formel (II) spontan erfolgt sein kann. Die Umlagerung des Zwischenproduktes kann auch in situ durch Zugabe eines Alkalis und Erhitzen erfolgen.
Gewöhnlich wird es jedoch bevorzugt, das Zwischenprodukt aus der Reaktionsmischung zu gewinnen und es, gegebenenfalls nach Reinigung, in einer getrennten Reaktionsstufe umzulagern. Die Gewinnung und Reinigung des Zwischenproduktes kann nach üblichen Verfahren erfolgen.
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Die Umlagerung des Zwischenproduktes kann durch Erhitzen des rohen oder des gereinigten, gewonnenen Materials unter nicht sauren Bedingungen und vorzugsweise in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittelmedium, wie Benzol, Dioxan, Anisol usw., erfolgen. Die nicht-sauren Bedingungen können durch Anwesenheit einer Base, wie Pyridin und Kaliumhydroxyd, oder eines Alkalis, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumalkoxyden, wie Natriummethoxyd, oder metallischem Natrium, erreicht werden. Gegebenenfalls kann die Umlagerung unter Wärmeeinfluss, z. B. von Zimmertemperatur bis 100 C, etwa durch Erhitzen auf einem Wasserdampfbad und-wo die Reaktionsmischung dies erlaubt - unter atmosphärischem Rückfluss durchgeführt werden.
Die Umlagerung erfolgt vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, d. h. in Abwesenheit merklicher, anfänglicher oder zugefügter Wassermengen. Die anwesende Alkalimenge kann von 100 bis 1000 Mol-%, bezogen auf die Menge des umzulagernden Zwischenproduktes, betragen und kann gegebenenfalls in einer einzigen Zugabe oder einer Reihe von Zugaben über einen gewissen Zeitraum zugefügt werden.
Die Verbindung der Formel (II) oder ein Derivat oder Vorläufer derselben kann nach üblichen Verfahren aus der Reaktionsmischung, in der sie gebildet wurde, gewonnen werden, wobei gegebenenfalls die Umlagerung der Gruppe R" in einen wünschenswerteren Substituenten erfolgen kann.
In einem weiteren Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) wird eine entspre-
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mittel, wie ein Alkalimetallalkoxyd, z. B. Natriumäthoxyd, Natriumamid, Natriumhydrid oder metallisches Natrium, verwendet.
Die Ausgangsverbindungen der Formel
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können durch Behandlung mit einem Cyclisierungsmittel bei Zimmertemperatur oder darüber cyclisiert werden. Geeignete Cyclisierungsmittel sind unter anderem Dehydratisierungsmittel, wie Phosphorpentoxyd, Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure und andere Lewis-Säuren. In bestimmten Fällen kann auch Eisessig, der eine geringe Menge Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure enthält, verwendet werden. Da die Cyclisierung in diesen Fällen durch Verwendung von Dehydratisierungsmittel erzielt wird, ist selbstverständlich die Anwesenheit von zugefügtem oder ursprünglichem Wasser in der Reaktionsmischung unerwünscht. Gewöhnlich wird es bevorzugt, die Verbindungen der Formel (III) einer ursprünglichen Trocknungsstufe zu unterwerfen und die Cyclisierung unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchzuführen.
Die Cyclisierung kann auch durch Umwandlung der freien Carboxylgruppen der Verbindung der For-
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einem Ester derselben unter alkalischen Bedingungen zur Bildung eines Produktes, das nach Hydrolyse die Verbindungen der Formel (III) liefert, hergestellt werden. Die Acetylendicarbonsäureester können von Alkoholen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen hergeleitet sein. Da der Esterteil jedoch eliminiert werden soll, werden vorzugsweise einfache Ester verwendet, die z. B. von Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylalkoholen hergeleitet sind. Vorzugsweise werden beide Carbonsäuregruppen der Acetylendicarbonsäure verestert. Bei diesem Verfahren werden der Ester und das Phenol, vorzugsweise in etwa stöchiometrischen Mengen, unter alkalischen Bedingungen umgesetzt.
Dies kann durch Anwesenheit einer organischen Base, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, oder eines Alkalimetallhydroxyds erreicht werden.
Es ist jedoch zweckmässig, das Alkalimaterial in Form eines Alkalimetallsalzes, insbesondere des Natriumsalzes, des als Reaktionsteilnehmer verwendeten Phenols vorliegen zu haben, wobei ein solches Salz bei der Bestimmung der in der Reaktionsmischung anwesenden Phenolmenge als freies Phenol angesehen wird. Wo dies geschieht, kann das Alkalimetallphenat zweckmässig in situ in der Reaktionsmischung durch Zugabe von metallischem Natrium hergestellt werden. Es wird angenommen, dass das Alkali katalytisch wirkt, und es ist möglich, weniger als 100 Mol-% desselben, bezogen auf das anwesende Phenol, zu verwenden. Vorzugsweise werden 5 bis 20, insbesondere etwa 10 Mol-%, eingesetzt.
Selbstverständlich erfolgt die Reaktion, insbesondere bei Bildung des Alkalimetallphenates in situ, unter praktisch wasserfreien Bedingungen. Die Reaktion wird weiterhin zweckmässig in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt. Zweckmässige Medien sind z. B. ein Überschuss des Phenolreaktionsteilnehmers, Diphenyläther, Dioxan und Anisol. Diese Medien haben den Vorteil, dass die Reaktion bei erhöhten Temperaturen und bei atmosphärischem Druck durchgeführt werden kann. Die Reaktion wird vorzugsweise gewöhnlich bei Temperaturen von 50 bis 1000C durchgeführt.
An Stelle des im obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III) verwendeten
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sind, einer der beiden andern Wasserstoff bedeutet und der zweite eine Gruppe P, ist.
In diesem Fall ist die Reaktion nicht eine Additionsreaktion, sondern eine Kondensationsreaktion, wobei Halogenwasserstoffsäure abgespalten wird. Diese Säure muss aus dem System eliminiertwerden ; daher erfolgt die Reaktion in Anwesenheit mindestens einer ausreichenden Menge eines Säurebindemittels. Die Elemente der Halogenwasserstoffsäure werden nicht notwendigerweise in einer Stufe eliminiert, sondern sie können zuerst als Proton und dann als Halogenanion eliminiert werden. Die hier verwendete Bezeichnung "Säurebindemittel" umfasst daher sowohl übliche Säurebindemittel, wie Pyridin und Triäthylamin, als auch Materialien, die zuerst den Wasserstoff aus dem Phenol (zur Bildung eines Phenatsalzes) eliminieren und dann aus dem Phenatsalz zur Bildung eines Salzes mit dem Halogenatom des Halogenfumarsäureesters verdrängt werden.
Neben der Verwendung eines unterschiedlichen Säureesters als Reaktionsteilnehmer und der Anwesenheit des Säurebindemittels kann das Verfahren in ähnlicher Weise wie bei Verwendung eines Acetylendicarbonsäureesters durchgeführt werden. Da das Säurebindemittel gewöhnlich auch ein starkes Alkali ist, braucht im allgemeinen kein anderes starkes Alkali in der Reaktionsmischung vorgesehen zu werden. Wie aus der allgemeinen Formel der Säuren, die zur Umsetzung mit dem Phenol verwendet werden, hervorgeht, ermöglicht die Verwendung der Monohalogenfumarsäure oder eines Vorläufers derselben die Einführung einer 1\ -Gruppe in das Molekül.
Wie oben erwähnt, ist es auch möglich, Verbindungen zu verwenden, die unter den Reaktionsbedingungen mit dem Phenol die gewünschten Halogenfumarsäureester liefern. Solche andere Verbindungen oder Vorläufer umfassen Halogenmaleinsäureester und Dihalogenbernsteinsäureester. Bei Verwendung von Vorläufern kann es notwendig sein, zusätzliches Alkali vorzusehen, um die Umwandlung des Vorläufers in den gewünschten Halogenfumarsäureester sicherzustellen. Solche Alkalien können aus einem Überschuss des Säurebindungsmittels bestehen.
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Die aus den oben genannten Reaktionen erhaltenen Produkte enthalten gewöhnlich die Verbindungen der Formel (III) in Form ihrer Ester. Die Verbindungen der Formel (III) können aus diesen Produkten durch Ansäuern der Reaktionsmischung, anschliessende Hydrolyse der Ester durch Sieden mit Alkali und Ansäuern zur Freisetzung der freien Säure, Entfernung des (gegebenenfalls verwendeten) organischen Lösungs-oder Verdünnungsmittelmediums und Extraktion der wässerigen Lösung z. B. mit Äther, der anschliessend abgedampft werden kann, gewonnen werden. Die Lösungsmittelextraktion der Säure kann in angegebener Weise oder gegebenenfalls nach Hydrolyse der Ester von Verbindung (III) erfolgen. Das Produkt kann gegebenenfalls einer weiteren Reinigung unterworfen werden, z.
B. durch Extraktion der ätherischen Lösung mit Natriumbicarbonat und anschliessende Ausfällung der Säure von Formel (III) durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure.
Die obigen Verfahren können die freien Säuren der Formel (I) oder ihre Derivate liefern. Erfindungsgemäss kann auch das Produkt aus irgendeinem der obigen Verfahren nach gegebenenfalls gewünschter Isolierung und Reinigung zur Freisetzung der freien Säure oder zur Umwandlung eines Derivates in ein anderes behandelt werden. Die zur Freisetzung der Säure, Umwandlung eines Derivates in ein anderes und Isolierung und Reinigung irgendeines Produktes angewendeten Verfahren sind bekannt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, in welchen alle Teile und Prozentangaben Gewichtsteile und Gewichtsprozente sind, falls dies nicht anders angegeben wird.
Beispiel 1. 4, 10-Dioxo-5-methoxy-2, 8-dicarboxy-4H, IOH-benzo- (1, 2-b : 3, 4-bl)-dipyran. a) 4, 10-Dioxo-5-methoxy-2, 8-dicarboxy-4H, 10H-benzo- (1, 2-b : 3, 4-bl)-dipyran-monohydrat.
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Zu einer aus 3, 04 Teilen Natrium und 40 Teilen Äthanol hergestellten Lösung aus Natriumäthoxyd in Äthanol wurde unter Rühren eine Aufschlämmung aus 3, 7 Teilen 2, 4-Diacetyl-5-methoxyresorcin und 12, 05 Teilen Diäthyloxalat in 20 Teilen Äthanol und 50 Teilen Diäthyläther zugefügt. Die Mischung wurde unter Rühren 4 h am Rückfluss erhitzt.
Es wurden Diäthyläther und Wasser zugefügt und die wässerige Schicht abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die wässerige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft ; so wurde ein braunes Öl erhalten.
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COOEtLösung wurde 10 min am Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck entfernt, wodurch man ein braunes Öl erhielt.
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Dieses Öl wurde mit Äther zu einem Feststoff verrieben, der sich durch Dünnschichtchromatographie als eine Mischung von Säure und Ester erwies. Der Feststoff wurde in wässeriger Natriumbicarbonatlösung erhitzt, bis er sich ganz gelöst hatte. Diese Lösung wurde abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. So wurden 0,96 Teile 4, 10-Dioxo-5-methoxy-2, 8-dicarboxy-4H, 10H-benzo- - (l, 2-b : 3, 4-bl) -dipyran-monohydrat als blassbrauner Feststoff mit einem Fp. von 1'62 bis 2630C (Zers. ) erhalten.
Analyse :
Berechnet für CHO. H O : C 51, 5 H 2, 86% gefunden : C 51, 7 H 3, 02%. b) 4,10-Dioxo-5-methoxy-2,8-dicarboxy-4H,10H-benzo-(1,2-b:3,4-b')-dipyran-dinatriumsalz.
Eine Lösung aus 0, 83 Teilen 4, 10-Dioxo-5-methoxy-2, 8-diearboxy-4H, lOH-benzo- (1, 2-b : 3, 4-b5- - dipyran-monohydrat und 0, 4 Teilen Natriumbicarbonat in 50 Teilen Wasser wurde zu 0, 83 Teilen 4,10-Dioxo-5-methoxy-2,8-dicarboxy-4H,10H-benzo-(1,2-b:3,4-h')-dipyran-dinatriumsalz. als blass gelber, stark hygroskopischer Feststoff gefriergetrocknet.
Beispiel 2 : 4, 10-Dioxo-2, 8-dicarboxy-5-hydroxy-4H, 10H-benzo- (1, 2-b : 3, 4-bl)-dipyran. a) 4, 10-Dioxo-2,8-dicarboxy-5-hydroxy-4H,10H-benzo-(1,2-b:3,4-b')-dipyran-monohydrat.
Eine Lösung aus 0, 55 Teilen 4,10-Dioxo-2,8-dicarboxy-5-methoxy-4H,19H-benzo-(1,2-b:3,4-b')- - dipyran-monohydrat (hergestellt wie in Beispiel 1) in einer Mischung aus 7 Teilen Bromwasserstoff in Essigsäure (45% Gew. /Vol.) und 7 Teilen Eisessig wurde 1, 5 h am Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit schied sich ein Feststoff aus der Reaktionsmischung ab. Die Mischung wurde in 200 Teile Wasser gegossen und der feste Niederschlag abfiltriert.
Der Niederschlag wurde in einer wässerigen Bicarbonatlösung gelöst und die Lösung mit Tierkohle behandelt und filtriert. Das Ansäuern der Bicarbonatlösung mit verdünnter Salzsäure ergab 0,3 Teile
EMI10.1
Feststoff mit einem Fp. von 300 bis 3020C (Zers. ).
Analyse :
EMI10.2
C H a. H20 : C 50, 01 H 2, 4%gefunden : C 49,8 H 2, 14%. b) 4, 10-Dioxo-2, 8-dicarboxy-5-hydroxy-4H, 10H-benzo-(1,2-b:3,4-b')-dipyran-dinatriumsalz. Eine Lösung aus 0, 238 Teilen 4,10-dioxo-2,8-dicarboxy-5hydroxy-4H,10H-benzo-(1,2-b:3,4-b')-
EMI10.3
dipyran-monohydratBeispiel 3 : Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung unterschiedlicher Reaktionsteilnehmer wiederholt, wobei die in Tabelle 1 genannten Produkte erhalten wurden. Die physikalischen Merkmale der an Stelle des 2, 4-Diacetyl-5-methoxyresorcins eingesetzten Stoffe und der Produkte (1) wurden gemessen. Die Buchstaben A und B stellen in der Tabelle die erwähnten Stoffe bzw. die Produkte (I) dar.
Tabelle I
EMI10.4
<tb>
<tb> Name <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> Fp. <SEP> in <SEP> Oc <SEP> gefundene <SEP> Analyse <SEP>
<tb> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> andere <SEP> 0/0 <SEP>
<tb> A <SEP> 4, <SEP> 6-Diacetylresorcin
<tb> B <SEP> 1. <SEP> 2, <SEP> 8-Diäthoxycarbonyl-4, <SEP> 6-dioxo-
<tb> -4H, <SEP> 6H-benzo- <SEP> (1, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP> 5, <SEP> 4-b <SEP> 1)- <SEP>
<tb> - <SEP> dipyran <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 226 <SEP> 60,34 <SEP> 3, <SEP> 85 <SEP>
<tb> 2. <SEP> 2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-4H, <SEP> 6H-ben- <SEP>
<tb> zo-(1,2-b:5,2-b')-dipyran <SEP> 46. <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 67
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Tabelle I (Fortsetzung)
EMI11.1
<tb>
<tb> Name <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> Fp. <SEP> in <SEP> OC <SEP> gefundene <SEP> Analyse
<tb> C < % <SEP> H <SEP> % <SEP> andere <SEP> % <SEP>
<tb> A <SEP> 4, <SEP> 6-Diacetyl-5-methoxyresorcin
<tb> B <SEP> 3.2, <SEP> 8-Diäthoxycarbonyl-4,6-dioxo-
<tb> -5-methoxy-4H,6H-benzo- <SEP> (1,2-b:5,4-b')-
<tb> - <SEP> dipyran <SEP> 227 <SEP> - <SEP> 228 <SEP> 59, <SEP> 0 <SEP> 4,20
<tb> 4.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-5-methoxy-
<tb> -4H,6H-benzo- <SEP> (1,2-b:
5,4-b')-dipyran-dinatriumsalz <SEP> 11,93 <SEP> Na
<tb> A <SEP> 4, <SEP> 6-Diacetyl-2-methylresorcin <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 134 <SEP> 62, <SEP> 8 <SEP> 5, <SEP> 77
<tb> B <SEP> 5.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-10-methyl- <SEP>
<tb> -4H,6H-benzo- <SEP> (1,2-b:5,4-b')-dipyran-hemihydrat <SEP> 293-294 <SEP> 55,78 <SEP> 2,51
<tb> 6.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-lO-methyl-
<tb> -4H,6H-benzo- <SEP> (1,2-b:5,4-b')-dipyran-dinatriumsalz
<tb> A <SEP> 4, <SEP> 6-Diacetyl-2-äthylresorcin
<tb> B <SEP> 7.2, <SEP> 8-Diäthoxycarbonyl-4, <SEP> 6-dioxo-
<tb> -10-äthyl-4H, <SEP> 6H-benzo-
<tb> -(1,2-b:5,4-b')-dipyran <SEP> 189-191 <SEP> 61. <SEP> 9 <SEP> 4,98
<tb> 8.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-10-äthyl- <SEP>
<tb> -4H,6H-benzo- <SEP> (1,2-b:
5,4-b')-dipyran-hemihydrat <SEP> 315 <SEP> 57,2 <SEP> 2,95
<tb> 9.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-10-äthyl-
<tb> -4H,6H-benzo- <SEP> (1,2-b:5,4-b')-dipyran-dinatriumsalz
<tb> A <SEP> 4,6-Diacetyl-2n-propylresorcin
<tb> B <SEP> 10.2, <SEP> 8-Diäthoxycarbonyl-4, <SEP> 6-dioxo-
<tb> - <SEP> 10-propyl-4H, <SEP> 6H-benzo-
<tb> -(1,2-b:5,4-b')-cipyran <SEP> 154-156 <SEP> 62,3 <SEP> 4,89
<tb> 11.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-10 <SEP> -propyl- <SEP>
<tb> -4H,6H-benzo- <SEP> (1,2-b:5,4-b')-dipyran-hemihydrat <SEP> 310-311 <SEP> 58, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 33 <SEP>
<tb> 12.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-10-propyl-
<tb> -4H,6H-benzo- <SEP> (1,2-b:
5,4-b')-dipyran-dinatriumsalz
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
Tabelle 1 (Fortsetzung
EMI12.1
<tb>
<tb> Name <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> Fp. <SEP> in <SEP> OC <SEP> gefundene <SEP> Analyse
<tb> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> andere <SEP> % <SEP>
<tb> A <SEP> 4, <SEP> 6-Diacetyl-2-nitroresorcin
<tb> B <SEP> 13.2, <SEP> 8-Diäthoxycarbonyl-4, <SEP> 6-dioxo-
<tb> - <SEP> 10-nitro-4H, <SEP> 6H-benzo- <SEP>
<tb> - <SEP> (1, <SEP> 2-b <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 4-bl) <SEP> -dipyran <SEP> 215 <SEP> 53,9 <SEP> 3, <SEP> 14 <SEP> 3,36 <SEP> N
<tb> 14.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-l0-nitro- <SEP>
<tb> - <SEP> 4H, <SEP> 6H-benzo- <SEP> (1, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP> 5, <SEP> 4-bl)-di- <SEP>
<tb> pyran-dihydrat <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 227 <SEP> 44, <SEP> 1 <SEP> 2,31 <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> N
<tb> 15.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-10-nitro- <SEP>
<tb> -4H,6H-benzo- <SEP> (1,2-b:5,4-b')-dipyran-dinatriumsalz
<tb> A <SEP> 4, <SEP> 6-Diacetyl-2-hydroxymethylresorcin <SEP> 150-151 <SEP> 59,5 <SEP> 5,3
<tb> über <SEP> 4,6-Diacetyl-2-äthoxymethylresorcin <SEP> 162-164 <SEP> 62,2 <SEP> 6,42
<tb> B <SEP> 16.2, <SEP> 8-Diäthoxycarbonyl-4, <SEP> 6-dioxo-
<tb> - <SEP> 10-äthoxymethyl-4H, <SEP> 6H-benzo-
<tb> - <SEP> (1, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP> 5, <SEP> 4-bl) <SEP> -dipyran <SEP> 171 <SEP> - <SEP> 173 <SEP> 60,0 <SEP> 4,9
<tb> 17.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-
<tb> - <SEP> 10-äthoxymethyl-4H, <SEP> 6H-benzo-
<tb> - <SEP> (1,2-b:5,4-b')-dipyran-dinatriumsalz
<tb> A <SEP> 4, <SEP> 6-Diacetyl-2-bromresorcin
<tb> B <SEP> 18.10-Brom-2, <SEP> 8-diäthoxycarbonyl-
<tb> - <SEP> 4, <SEP> 6-dioxo-4H, <SEP> 6H-benzo-
<tb> -(1,2-b:5,4-b')-dipyran <SEP> 226-228 <SEP> 49,5 <SEP> 2,88
<tb> 19. <SEP> 10-Brom-2, <SEP> 8-dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-
<tb> -4H, <SEP> 6H-benzo- <SEP> (1, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP> 5, <SEP> 4-bl)-di- <SEP>
<tb> pyran-dinatriumsalz
<tb> A <SEP> 2,4-Diacetylresorcin
<tb> B <SEP> 20.2, <SEP> 8-Diäthoxycarbonyl-4,10-dioxo-
<tb> -4H,10H-benzo- <SEP> (1,2-b:3,4-b')-dipyran <SEP> 183 <SEP> - <SEP> 184 <SEP> 60,79 <SEP> 3,74
<tb> 21.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4,10-dioxo-
<tb> -4H,10H-benzo- <SEP> (1,2-b:3,4-b')-dipyran-dinatriumsalz <SEP> 44,6 <SEP> 2, <SEP> 09 <SEP>
<tb> A <SEP> 2, <SEP> 4-Diacetyl-5-äthoxyresorcin
<tb> B <SEP> 24.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4,10-dioxo-
<tb> - <SEP> 5-äthoxy-4H, <SEP> lOH-benzo- <SEP>
<tb> - <SEP> (1, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP> 3, <SEP> 4-b')-dipyran-hemihydrat <SEP> 275,7 <SEP> 54, <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 11 <SEP>
<tb> 25.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4,10-dioxo-
<tb> - <SEP> 5-äthoxy-4H, <SEP> lOH-benzo- <SEP>
<tb> - <SEP> (1,2-b:3,4-b')-dipyran-dinatriumsalz
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI13.1
<tb>
<tb> Name <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> Fp. <SEP> in <SEP> OC <SEP> gefundene <SEP> Analyse
<tb> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> andere <SEP> % <SEP>
<tb> A <SEP> 2,4-Diacetyl-5-methylresorcin
<tb> B <SEP> 28. <SEP> 2,8-Dicarboxy-4,10-dioxo-5-methyl-
<tb> - <SEP> 4H, <SEP> 10H-benzo- <SEP> (1, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP> 3, <SEP> 4-b')-di- <SEP>
<tb> pyran-sesquihydrat <SEP> 287 <SEP> 52,22 <SEP> 3, <SEP> 02 <SEP>
<tb> 29.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 10-dioxo-5-methyl-
<tb> -4H,10H-benzo- <SEP> (1,2-b:3,4-b')-dipyran-dinatriumsalz
<tb> A <SEP> 5-Benzyloxy-2, <SEP> 4-diacetylresorcin <SEP>
<tb> B <SEP> 30.5-Benzyloxy-2, <SEP> 8-diäthoxycarbonyl-
<tb> - <SEP> 4, <SEP> 10-dioxo-4H, <SEP> 10H-benzo-
<tb> - <SEP> (1,2-b:3,4-b')-dipyran <SEP> 210-212 <SEP> 64,8 <SEP> 4,21
<tb> 31.5-Benzyloxy-2, <SEP> 8-dicarboxy-
<tb> -4, <SEP> 10-dioxo-4H, <SEP> 10H-benzo- <SEP>
<tb> -(1,2-b:3,4-b')-dipyran-sesquihydrat <SEP> 272-275 <SEP> 57,6 <SEP> 3,42
<tb> 32. <SEP> 5-Benzyloxy-2,8-dicarboxy-
<tb> - <SEP> 4, <SEP> 10-dioxo-4H, <SEP> lOH-benzo-
<tb> - <SEP> (1,2-b:
3,4-b')-dipyran-dinatriumsalz
<tb> A <SEP> 2, <SEP> 4-Diacetyl-6-äthylresorcin
<tb> B <SEP> 33. <SEP> 2,8-Dicarboxy-4,10-dioxo-6-äthyl-
<tb> -4H,10H-benzo- <SEP> (1,2-b:3,4-b')-dipyran-monohydrat <SEP> 282 <SEP> 55, <SEP> 6 <SEP> 3,23
<tb> 34.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 10-dioxo-6-äthyl-
<tb> -4H,10H-benzo- <SEP> (1,2-b:3,4-b')-dipyran-dinatriumsalz
<tb> A <SEP> 6-Chlor-2, <SEP> 4-diacetylresorcin <SEP> 131 <SEP> - <SEP> 133 <SEP> 52,1 <SEP> 3,8 <SEP> 15, <SEP> 7 <SEP> Cl <SEP>
<tb> B <SEP> 35.6-Chlor-2, <SEP> 8-dicarboxy-4, <SEP> 10-dioxo-
<tb> - <SEP> 4H, <SEP> 10H-benzo- <SEP> (1, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP> 3, <SEP> 4-b')-di- <SEP>
<tb> pyran-monohydrat <SEP> 286,7 <SEP> 47,1 <SEP> 1,62
<tb> 36. <SEP> 6-Chor-2,3-dicarboxy-4,10-dioxo-
<tb> -4H,10H-benzo- <SEP> (1,2-b:3,4-b')-dipyran-dinatriumsalz
<tb> A <SEP> 5-Allyloxy-2, <SEP> 4-diadetylresorcin <SEP> 111 <SEP> - <SEP> 112 <SEP> 63,0 <SEP> 5,51
<tb> B <SEP> 40. <SEP> 5-Allyloxy-2, <SEP> 8-diearboxy- <SEP>
<tb> - <SEP> 4, <SEP> 10-dioxo-4H, <SEP> 10H-benzo-
<tb> -(1,2-b:3,4-b')-dipyran-hemihydrat <SEP> 250-253 <SEP> 55,8 <SEP> 3,02
<tb> 41.5-Allyloxy-2, <SEP> 8-dicarboxy-
<tb> - <SEP> 4, <SEP> 10-dioxo-4H, <SEP> 10H-benzo- <SEP>
<tb> - <SEP> (1,2-b:
3,4-b')-dipyran-dinatriumsalz
<tb>
<Desc/Clms Page number 14>
Tabelle I (Fortsetzung)
EMI14.1
<tb>
<tb> Name <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> Fp. <SEP> in <SEP> C <SEP> gefundene <SEP> Analyse
<tb> C <SEP> H% <SEP> andere <SEP>
<tb> A <SEP> 6-Allyl-2, <SEP> 4-diacetyl-5-methoxyresorcin <SEP> 84,5 <SEP> 63,9 <SEP> 6, <SEP> 18 <SEP>
<tb> B <SEP> 42.6-Allyl-2, <SEP> 8-dicarboxy-4,10-dioxo-
<tb> - <SEP> 5-methoxy-4H, <SEP> lOH-benzo- <SEP>
<tb> -(1,2-b:3,4-b')-dipyran-monohydrat <SEP> 253-259 <SEP> 55,9 <SEP> 3,32
<tb> 43.6-Allyl-2, <SEP> 8-dicarboxy-4,10-dioxo-
<tb> -5-methoxy-4H, <SEP> 10H-benzo-
<tb> - <SEP> (1,2-b:
3,4-b')-dipyran-dinatriumsalz
<tb> A <SEP> 6,8-Diacetyl-5, <SEP> 7-dihydroxy-4-methylcumarin
<tb> B <SEP> 44.6, <SEP> 10-Dicarboxy-4-methyl-
<tb> - <SEP> 2, <SEP> 8, <SEP> 12-trioxo-2H, <SEP> 8H, <SEP> 10H-benzo-
<tb> - <SEP> (1, <SEP> 2-b <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 4-bl <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 6-b'') <SEP> -tripyran- <SEP>
<tb> - <SEP> trihydrat <SEP> 263 <SEP> - <SEP> 267 <SEP> 49,5 <SEP> 2,96
<tb> 45. <SEP> 6, <SEP> 10-Dicarboxy-4-methyl- <SEP>
<tb> - <SEP> 2, <SEP> 8, <SEP> 12-trioxo-2H, <SEP> 8H, <SEP> 10H-benzo-
<tb> - <SEP> (1,2-b:3,4-b':5,6-b')-tripyran-
<tb> - <SEP> dinatriumsalz <SEP>
<tb> A <SEP> 5,7-Diacetyl-4, <SEP> 6-dihydroxydihydrobenzo-
<tb> - <SEP> -furan
<tb> B <SEP> 46.5, <SEP> 9-Dicarboxy-7, <SEP> ll-dioxo-
<tb> -7H, <SEP> 11H-dihydrobenzo- <SEP> (b)-furano- <SEP>
<tb> - <SEP> (4, <SEP> 5-b <SEP> :
<SEP> 6, <SEP> 7-bl) <SEP> -dipyran-dihydrat <SEP> 294 <SEP> - <SEP> 296 <SEP> 51,0 <SEP> 3,28
<tb> 47.5, <SEP> 9-Dicarboxy-7, <SEP> ll-dioxo-
<tb> - <SEP> 7H, <SEP> HH-dihydrobenzo- <SEP> (b)-furano- <SEP>
<tb> - <SEP> (4,5-b:6,7-b')-dipyran-dinatriumsalz
<tb>
Beispiel 4:4,10-Dioxo-5-methyl-2,8-dicarboxy-4H,10H-benzo-(1,2-b: 3, 4-bl) -dipyran.
Zu einer Lösung aus 3, 1 Teilen wasserfreiem Orcin in 50 Teilen wasserfreiem Dioxan wurden 0,23 Teile Natrium zugefügt und die Mischung unter Rühren erhitzt, bis sich das Natrium gelöst hatte.
Dann wurde die Lösung unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung aus 7,5 Teilen Dimethylacetylendicarboxylat in 20 Teilen wasserfreiem Dioxan behandelt. Nach 15 min langem Rühren und Erhitzen auf einem Wasserdampfbad wurde die Mischung abgekühlt und mit 9 Teilen einer zuigen Gew. /Vol.
Schwefelsäurelösung angesäuert. Dann wurde sie mit 25 Teilen 25%figer Gew. /Vol. Natriumhydroxydlösung behandelt, auf einem Wasserdampfbad 1 h erhitzt, abgekühlt, mit piger Gew. /Vol. Schwefelsäurelösung angesäuert und dann wurde das Dioxan abdestilliert. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert und der Äther wurde abgedampft ; der zurückbleibende gelbe Feststoff wurde aus Wasser umkristallisiert und ergab 1,0 Teil Orcin-di-(trans-1,2-dicarboxyvinyl)-äther mit einem Fp. von 260 bis 261 C.
Analyse :
Berechnet für ,H 20 : C 51, 15, H 3, 410/0 gefunden : C 50, 92, H 3, 59%.
Die Struktur wurde durch das magnetische Kernresonanzspektrum bestätigt. Eine Mischung aus 0,5 Teilen Orcin-di-(trans-1,2-dicarboxyvinyl)-äther und 15 Teilen Polyphosphorsäure wurde unter Rühren 3 h auf 110 bis 1200C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Die
<Desc/Clms Page number 15>
überstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert und der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Ofen getrocknet. So erhielt man 0,3 Teile 4, 10-Dioxo-5-methyl-2, 8-dicarboxy- -4H, 10H-benzo- (1, 2-b : 3, 4-bl)-dipyran-monohydrat mit einem Fp. von 285 bis 2860C (Zers. ).
Analyse :
EMI15.1
Das Material erwies sich durch Vergleich der Schmelzpunkte und Infrarotspektren als identisch mit dem freien Säuresesquihydrat, das gemäss Beispiel 3 durch Umsetzung von Diäthyloxalat und 4,6-Diacetyl-2-methylresorcin erhalten worden war. Der gemischte Schmelzpunkt ergab keine Depression.
EMI15.2
mindertem Druck wurde eine Mischung erhalten, die denjenigen Stoff enthält, für welchen in Beispiel 1 die Formel für das Rohprodukt angeführt ist. Diese Mischung wurde durch Lösen in Eisessig, der 17% konz. Salzsäure (insgesamt 500 Teile) enthielt, und 4stündiges Erhitzen am Rückfluss hydrolysiert.
Nach dem Abkühlen wurde ein Feststoff erhalten, der abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und durch Lösung in wässerigem Natriumbicarbonat, Behandlung der heissen Lösung mit Tierkohle, Filtrieren und
EMI15.3
dukt von Beispiel 1.
Beispiel 6 : 2, 8-Dicarboxy-4, 10-dioxo-5-methoxy-4H, 10H-benzo- (1, 2-b : 3, 4-b')-dipyran- - monohydrat.
Eine Lösung aus 1 Teil 5-Methoxy-2, 4-diacetylresorcin und 10 Teilen Äthyl-N-toluol-p-sulfonyloxamat in 80 Vol.-Teilen trockenem Äthanol und 10 Vol. -Teilen Dioxan wurde zu einer Lösung aus 1, 3 Teilen Natrium in 100 Vol.-Teilen Äthanol zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 20 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein grosser Überschuss Äther (500 Teile) zugegeben und die Mischung mit Wasser extrahiert. Der wässerige Extrakt wurde angesäuert und in Chloroform extrahiert und zur Entfernung des als Nebenprodukt anfallenden N, NI -Bis- (toluol-p-sulfonyl) -oxamids filtriert. Die Chloroformlösung wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft und lieferte einen klebrigen Feststoff, der einige Male mit Äther gewaschen wurde.
Die ätherischen Extrakte wurden abdekantiert und ergaben eine weitere Menge an N, NI-Bis- (toluol-p-sulfonyl)-oxamid. Nach Eindampfen ergaben die ätherischen Extrakte ein Öl, das in 20 Teilen Äthanol, die einige Tropfen konz. Salzsäure enthielten, gelöst wurde. Diese Lösung, welche die im Beispiel 1 als rohes Produkt bezeichnete Verbindung bzw. die freie Säure enthält, wurde 15 min am Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und so wurde ein braunes Öl erhalten.
Gemäss Dünnschichtchromatographie war diesesöl vermutlich eine Mischung der gewünschten Säure und ihres Esters. Die Mischung wurde daher mit wässerigem Natriumbicarbonat hydrolysiert. Die Hydrolysemischung wurde bis zum vollständigen Lösen erhitzt. Dann wurde sie mit Tierkohle behandelt,
EMI15.4
; sie ergab 2, 8-Dicarboxy-4, 10-dioxo-5-methoxy-4H, 10H-benzo- (1, 2-b [3, 4-b')-- monohydrat.
8 Teile Äthyloxalylchlorid wurden langsam zu einer Mischung aus 2,5 Teilen 2, 4-Diacetyl- - 5-methoxyresorcin und 10 Teilen wasserfreiem Pyridin, die in Eis gekühlt waren, zugegeben. Die Mischung, welche als Zwischenprodukt die in Beispiel 1 unter "Rohprodukt" angeführte Verbindung enthielt, wurde 24 h bei Zimmertemperatur gehalten und dann 30 min auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen und Eingiessen in eine Mischung aus Eis und Salzsäure wurde ein Öl erhalten, das mit Chloroform extrahiert und mit Wasser gewaschen wurde ; die Chloroformlösung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Filtrieren und Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert und ergab 2, 8-Dicarboxy-4, 10-dioxo-5-methoxy-4H, 10H-benzo- (l, 2-b : 3, 4-bl)- - dipyran-monohydrat, das mit dem Produkt von Beispiel 1 a) identisch war.
Beispiel 8 : 2, 8-Dicarboxy-4, 10-dioxo-5-methoxy-4H, 10H-benzo- (1, 2-b : 3, 4-b')-dipyran- - monohydrat.
Eine Mischung aus 2 Teilen Phloroglucinmonomethyläther und 10 Teilen Äthyläthoxalylacetat in 30 Teilen Diphenyläther wurde 4 h auf 150 C erhitzt. Das Reaktionsgefäss wurde mit einem Luftkühler versehen, so dass die flüchtigen Reaktionsprodukte, wie z. B. Wasser und Äthanol, aus der Reaktionsmi-
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schung entweichen konnten. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung, welche die im Bei- spiel 1 als rohes Produkt bezeichnete Verbindung bzw. die freie Säure enthält, mit einem Überschuss an Petroläther (Siedepunkt 60 bis 800C) einige Male verrieben und hinterliess einen klebrigen Gummi.
Zu diesem Gummi wurde wässeriges Natriumbicarbonat zugefügt und die Mischung auf einem Wasserdampfbad bis zum Lösen des Gummis erhitzt. Die Lösung wurde angesäuert und ergab 2,8-Dicarboxy- -4, 10-dioxo-5-methoxy-4H, 10H-benzo- (1, 2-b : 3, 4-bl)-dipyran-monohydrat, das mit dem Produkt von Beispiel 1 a) identisch war.
Beispiel 9 : 2, 8-Diäthoxycarbonyl-4, 10-dioxo-4, 10H-benzo- (1, 2-b : 3, 4-bl) -dipyran.
7,6 Teile Resacetophenol und 15 Teile Dimethylacetylendicarboxylat wurden zusammen ge- mischt und dann wurden 3 Tropfen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd (40% ige wässerige Lösung) zu- gefügt. Die erhaltene Lösung wurde 1 h auf einem Wasserdampfbad erhitzt und dann abgekühlt, mit
45 Teilen einer 25% igen wässerigen Natriumhydroxydlösung behandelt und 3 h auf einem Wasserdampf-
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terliess ein falbenfarbiges Pulver, das, aus Wasser umkristallisiert, 3,5 Teile 3-Hydroxy-4-acetylphenoxyfumarsäure-semihydrat, Fp. 217 C (Zers. ), ergab.
Analyse : BerechnetfürC HL00. 1/2 HO : C 52, 4, H 4, 00% gefunden : C 52, 8, H 3, 89%.
Eine Mischung aus diesem Material und 18 Teilen konz. Schwefelsäure wurde bis zu einer klaren Lösung gerührt, dann 10 min auf einem Wasserdampfbad erhitzt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Ein feiner grüner Niederschlag schied sich durch Schwerkraft ab. Er wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Pulver wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab 0,9 Teile 5-Hydroxy-6-acetylchromon-2-carbonsäure, deren Struktur durch magnetische Kernresonanz bestätigt wurde, Fp. 262 C (Zers.).
Analyse :
Berechnet für H0 : C 58, 1, H 3, 23% gefunden : C 58, 0, H 3, 26%.
0,5 Teile dieses Produktes wurden mit 5 Vol.-Teilen Diäthyloxalat in 20 Vol.-Teilen trockenem Äthanol gemischt und die Mischung zu einer Lösung aus 0,5 Teilen Natrium in 50 Vol. -Teilen trockenem Äthanol zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren 16 h am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in ein grosses Volumen Äther gegossen. Die Mischung wurde einige Male mit Wasser extrahiert und die wässerigen Extrakte wurden angesäuert. Die angesäuerten, wässerigen Extrakte wurden dann mit jeweils 50 Teilen Chloroform dreimal extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und hinterliessen ein Öl, welches den Stoff der Formel
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enthielt.
Dieses Öl wurde in 20 Teilen trockenem Äthanol gelöst und die Lösung mit Chlorwasserstoff gesättigt, indem man einen Strom aus trockenem Chlorwasserstoff durch die Lösung leitete. Diese Mischung wurde über Nacht stehengelassen und dann 1 h am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde abgedampft, dann wurde Eiswasser zum Rückstand zugefügt und ergab einen klebrigen Feststoff. Das Wasser wurde abdekantiert und der Feststoff aus Äthanol umkristallisiert ; so wurde 2, 8-Diäthoxycarbonyl- -4,10-dioxo-4H,10H-benzol-(1,2-b:3,4-b')-dipyran erhalten, das sich mit dem Ester als identisch erwies, der durch Umsetzung von 2, 4-Diacetylresorcin mit Diäthyloxalat gemäss Beispiel 3 erhalten wird.
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Beispiel10 :6-Brom-2,8-dicarboxy-4,10-dioxo-5-hydroxy-4H,10H-benzo(1,2-b:3,4-b')-dipyran.
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(1, 2-b : 3, 4-bl) -dipyran.Äthanol wurde 4 h am Rückfluss erhitzt. Der nach Abkühlen erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und er- gab 1,85 Teile 2,8-Diäthoxycarbonyl-4, 10-dioxo-5-hydroxy-4H, 10H-benzo-(1,2-b:3,4-b')-dipyran als braunen Feststoff, Fp. 171 C.
Analyse :
Berechnet für CH : C 57, 7, H 3, 72% gefunden : C 57,0, H 3, 81%. b) 6-Brom-2, 8-diäthoxy-carbonyl-4,10-dioxo-5-hydroxy-4H,10H-benzo-(1,2-b:3,4-b')-dipyran.
Zu einer Lösung aus 0, 5 Teilen 2, 8-Diäthoxycarbonyl-4, 10-dioxo-5-hydroxy-4H, lOH-benzo- -(1,2-b:3,4-b')-dipyran (hergestellt wie oben) in 10 Teilen Eisessig wurde eine Lösung aus 0, 1 Teil Brom in Eisessig (5,0 Teile) zugefügt. Die Lösung wurde 6 h auf 100 C erhitzt, dann wurde die Essig- säure abgedampft. Das ölige Produkt wurde mit kaltem Äthanol verrieben und der erhaltene Feststoff abfiltriert ; so erhielt man 6-Brom-2,8-diäthoxycarbonyl-4,10-dioxo-5-hydroxy-4H,10H-benzo-
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(hergestellt wie oben) in 25 Teilen wässerigem Äthanol wurde mit Natriumbicarbonat hydrolysiert.
Durch Ansäuern der Bicarbonatlösung mit verdünnter Salzsäure wurde 0, 1 Teil 6-Brom-2, 8-dicarboxy- -4,10-dioxo-5-hydroxy-4H,10h-benzo-(1,2-b:3,4-b')-dipyran-trihydrat mit einem Fp. von 312 C (Zers. ) erhalten.
Analyse : Berechnet für C HgOg Br. 3 H O : C 37, 25, H 2, 44% gefunden : C37, 0, H l, 82%. d) 6-Brom-2,8-dicarboxy-4, 10-dioxo-5-hydroxy-4H, 10H-benzo-(1,2-b:3,4-b')-dipyran-dinatriumsalz.
Eine Lösung aus 0,8 Teilen 6-Brom-2,8-dicarboxy-4, 10-dioxo-5-hydroxy-4H, 10H-benzo- -(1,2-b:3,4-b')-dipyran-trihydrat und 0,035 Teilen Natriumbicarbonat in 10 Teilen Wasser wurde gefriergetrocknet und ergab 0, 08 Teile 6-Brom-2, 8-dicarboxy-4, 10-dioxo-5-hydroxy-4H, 10H-benzo- - (1, 2-b : 3, 4-bl) -dipyran-dinatriumsalz.
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a) 4, 6-Diacetyl-2-n-butylresorcin.
Eine Mischung von 5, 0 Teilen 2,6-Diacetoxy-n-butylbenzol und 6,65 Teilen Aluminiumchlorid wurde 1 h lang auf 1300C erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Schmelze mit Eis und 3,0 Teilen konz. Salzsäure behandelt, wobei ein grüner Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in Petroläther (60 bis SOOC) gelöst und abgekühlt. Die gelben Kristalle wurden bei einer Temperatur von weniger als OOC abfiltriert, Fp. 43 bis 490C. Dieser Feststoff kristallisierte aus wässerigem Äthanol, wobei 4,6-Diacetyl-2-n-butylresorcin als farblose Nadeln erhalten wurden, Fp. 61 bis 64 C.
Analyse :
Berechnet für CHO : C 67, 18, H 7, 25%
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Zu einer gerührten Lösung von 2, 1 Teilen Natrium in 60 Teilen trockenem Äthanol wurde eine Aufschlämmung von 2, 5 Teilen 4, 6-Diacetyl-2-n-butylresorcin und 7, 3 Teilen Diäthyloxalat in 50 Teilen trockenem Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde gerührt und 4 h lang am Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlen wurde die Mischung in einen Trenntrichter gegossen, der Äthylacetat und verdünnte Salzsäure enthielt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das die Verbindung der Formel
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enthielt.
Dieses Öl wurde in 100 Teilen Äthanol, enthaltend 2,0 Teile konz. Salzsäure, gelöst und die Lösung wurde 30 min lang am Rückfluss erhitzt. Das Volumen wurde auf 50 ml reduziert, dann wurde die Lösung abkühlen gelassen, wobei ein Feststoff kristallisierte. Dieser Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 10 -n-Butyl-2, 8-diäthoxycarbonyl-4, 6-dioxo-4H, 6H-benzo- (l, 2-b : 5, 4-b I) -dipyran in Form von farblosen Nadeln erhalten wurde, Fp. 155 bis 1570C.
Analyse :
Berechnet für C22l\20S : C 63, 76, H 5,35% gefunden : C 63, 7, H 5, 33%. c) 10-n-Butyl-2, 8-dicarboxy-4,6-dioxo-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-bl)-dipyran-hemihydrat.
Eine Lösung von 2, 0 Teilen 10-n-Butyl-2, 8-diäthoxycarbonyl-4, 6-dioxo-4H, SH-benzo- - (l, 2-b : 5, 4-bl) -dipyran und 1,22 Teilen Natriumbicarbonat in wässerigem Äthanol wurde erhitzt, bis Dünnschichtchromatographie zeigte, dass der Ester vollständig hydrolysiert war. Die Lösung wurde dann abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei ein weisser Niederschlag erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und mit Äthanol gekocht. Bei diesem Vorgang wurden 0, 8 Teile 10-n-Butyl-2,8-dicarboxy-4,6-dioxo-4H,6H-benzo-(1,2-b:5,4-b')-dipyran-hemihydrat als unlösliches Produkt erhalten, Fp. 3140C (Zers.).
Analyse :
Berechnet für H O. 1/2 H20 : C 58, 9, H 4, 1% gefunden : C 59, 4, H 3, 9%. d) 10-n-Butyl-2,8-dicarboxy-4,6-dioxo-4H,6H-benzo-(1,2-b:5,4-b')-dipyran-dinatriumsalz.
Eine Lösung von 0,6 Teilen 10-n-Butyl-2, 8-dicarboxy-4, 6-dioxo-4H, 6H-benzo- (l, 2-b : 5, 4-bl)- - dipyran-hemihydrat und 0,27 Teilen Natriumbicarbonat in 50 Teilen Wasser wurde gefriergetrocknet,
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pyran. a) 2, 6, 10-Tricarboxy-4, 8, 12-trioxo-4H, 8H, 12H-benzo-(1,2-b:3,4-b':5,6-b')-tripyran-hemihydrat.
Zu einer gerührten Lösung von 2, 76 Teilen Natrium in 50 Teilen trockenem Äthanol wurde eine Aufschlämmung von 2, 52 Teilen Triacetylphloroglucin und 11, 0 Teilen Diäthyloxalat in 50 Teilen trockenem Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde gerührt und 4 h lang am Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in einen Trenntrichter gegossen, der eine Mischung von Äthylacetat und verdünnter Salzsäure enthielt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das die Verbindung der Formel
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enthielt. Dieses Öl wurde in 50 Teilen Äthanol, das 0,5 Teile konz. Salzsäure enthielt, gelöst, und die Lösung 30 min lang am Rückfluss gehalten. Dann wurde das Volumen auf 30 ml reduziert und abkühlen gelassen, wobei ein brauner Feststoff auskristallisierte. Dieser Feststoff wurde wieder in wässerigem Äthanol gelöst und mit Natriumbicarbonat behandelt.
Die Lösung wurde dann erhitzt, bis Dünnschichtchromatographie zeigte, dass die Hydrolyse vollständig war. Die Lösung wurde abgekühlt und angesäuert, wobei 2, 6, 10-Tricarboxy-4, 8, 12-trioxo- - 4H, 8H, 12H-benzo- (l, 2-b : 3, 4-bl : 5, 6-b') -tripyran-hemihydrat als gelber Feststoff erhalten wurde, Fp. 275 bis 277 C.
Analyse : Berechnet für C18H6O12.1/2H2O : C51,1 H1,65% gefunden : C 51, 2, H 1, 700/0. b) 2,6, 10-Tricarboxy-4, 8, 12-trioxo-4H, 8H, 12H-benzo- (I, 2-b : 3, 4-bl : 5, 6-b') -tripyran-trina- triumsalz.
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 11 d) wurden 0,088 Teile 2, 6, 10-Tricarboxy-4, 8, 12-trioxo- - 4H, 8H, 12H-benzo-(1,2-b:3,4-b':5,6-b')-tripyran-hemihydrat in 2,6,10-Tricarboxy-4. 8, 12-trioxo- - 4H, 8H, 12H-benzo-(1,2-b:3,4-b-:5,6-b')-tripyran-trinatriumsalz umgewandelt.
Beispiel 13:2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-n-pentyl-4H,6H-benzo-(1,2-b: 5, 4-bl) -dipyran. a) 2,6-Diacetoxy-n-pentylbenzol.
Eine Lösung von 3,7 Teilen 2-n-Pentylresorcin, 3,25 Teilen Acetylchlorid und 3,25 Teilen Pyridin in 50 Teilen Chloroform wurde 18 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und dann in Wasser gegossen.
Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde dann abgedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das bei Destillieren 2,6-Diacetoxy-n-pentylbenzol ergab, Kp.
142 bis 1440C bei einem Druck von 1, 75 mm Hg.
Analyse :
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Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 11 a) wurden 4, 4 Teile 2,6-Diacetyl-n-pentylbenzol in 4,6- - Diacetyl-2-n-pentylresorcin umgewandelt. Diese Verbindung wurde nicht vollständig gereinigt, sondern direkt für die nächste Reaktionsstufe verwendet.
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6-dioxo-10-n-pentyl-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-bl)-dipyran.ein über das entsprechende Zwischenprodukt in 2, 8-Dicarboxy-4, 6-dioxo-10-n-pentyl-4H, 6H-benzo- - (1, 2-b : 5, 4-b')-dipyran umgewandelt, Fp. 268 C (Zers. ).
Analyse :
Berechnet für C19H 0 : C 61,29, H 4, 33% gefunden : 61, 1, H 4, 760/0. d) 2, 8-Dicarboxy-4, 6-dioxo-10-n-pentyl-4H,6H-benzo-(1,2-b:5,4-b')-dipyan-dinatriumsalz.
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 11 d) wurden 0,046 Teile 2, 8-Dicarboxy-4, 6-dioxo-10-n- -pentyl-4H,6H-benzo-(1,2-b:5,4-b')-dipyran in 2, 8-Dicarboxy-4, 6-dioxo-10-n-pentyl-4H, 6H-ben- zo- (l, 2-b : 5, 4-b I) -dipyran-dinatriumsalz umgewandelt.
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Beispiel 14 : 2, 8-Dicarboxy-5-methoxy-4, 6-dioxo-10-n-propyl-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-bl)- - dipyran. a) 2,6-Diacetyl-3-allyloxy-5-benzyloxyphenol.
Eine Mischung von 13, 5 Teilen 2, 4-Diacetyl-5-allyloxyresorcin, 7, 5 Teilen wasserfreiem Ka- liumearbonat, 13 Teilen Benzylchlorid, 0,5 Teilen Kaliumjodid und 60 Teilen trockenem Aceton wurde gerührt und 43 h lang am Rückfluss gehalten. Der grösste Teil des Acetons wurde entfernt und der Rückstand mit Wasser gemischt und angesäuert, wobei ein orangefarbenes Öl erhalten wurde, das mit Äther extrahiert wurde. Der ätherische Teil wurde wiederholt mit 2n-Natriumhydroxydlösung extrahiert und dann angesäuert, wobei 2,6-Diacetyl-3-allyloxy-5-benzyloxyphenol in Form von blassgelben Na-
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:Kaliumcarbonat, 7,5 Teilen Dimethylsulfat und 100 Teilen trockenem Aceton wurde unter Rühren 16 h lang am Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, angesäuert und mit Äther extrahiert.
Dann wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde.
Das Öl verfestigte sich beim Stehenlassen und wurde aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, nachdem es mit Kohle behandelt worden war. 2,6-Diacetyl-3-allyloxy-5-benzyloxyanisol wurde in Form von Prismen erhalten, Fp. 77 bis 78 C.
Analyse :
Berechnet für C21 H220S : C 71,2, H 6, 26% gefunden : 71, 2, H 6, 29%. c) 4, 6-Diacetyl-5-methoxy-2-n-propylresorcin.
In einer Stickstoffatmosphäre wurden 6,6 Teile 2,6-Diacetyl-3-allyloxy-5-benzyloxyanisol und 15 Teile Tetralin 4 h lang am Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Petroläther (40 bis 600C) verdünnt und wiederholt mit 2n-Natriumhydroxyd extrahiert. Die vereinigten alkalischen Extrakte wurden mit Petroläther gewaschen, angesäuert und mit Äther extrahiert. Schliesslich wurde ein- gedampt, wobei 2, 4 Teile eines roten Öls erhalten wurden. Das Öl wurde in 100 Teilen Äthanol, das 2 Tropfen konz. Salzsäure enthielt, aufgenommen und bei einem Druck von 3,2 at über 0,5 Teilen 5% Palladium auf Kohle 1 h lang hydriert. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft, wobei 1,7 Teile eines roten Öls erhalten wurden, die wiederholt mit heissem Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) extrahiert wurden.
Die Extrakte wurden eingedampft und bei 150 bis 1700C/0, 6 mm destilliert, wobei
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d) 2, 8-Diäthoxycarbonyl-5-methoxy-4, 6-dioxo-10-n-propyl-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-bi)-dipy- ran.
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 11 b) wurden 4,0 Teile 4, 6-Diacetyl-5-methoxy-2-n-propyl- resorcin über das entsprechende Zwischenprodukt in 2, 8-Diäthoxycarbonyl-5-methoxy-4, 6-dioxo-10-n- -propyl-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-bi)-dipyran umgewandelt, Fp. 168 bis 168, 50C.
Analyse :
Berechnet für CHC : C 61,4, H 5, 15% gefunden : C 61, 4, H 5, 08%.
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6-dioxo-l0 -n-propyl-4H, 6H-benzo- (I, 2-b : 5, 4-bl) -dipyran.Dxo-l0-n-propyl-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-bl) -dipyran umgewandelt, Fp. 278 bis 2790C (Zers.).
Analyse :
Berechnet für C HO : C 57, 8, H 3, 77% gefunden : C 57,8, H 3, 74%.
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f) 2, 8-Dicarboxy-5-methoxy-4, 6-dioxo-10-n-propyl-4H, 6H-benzo- (1,2-b:5,4-b')-dipyran-dinatriumsalz.
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 11 d) wurden 0,567 Teile 2, 8-Dicarboxy-5-methoxy-4, 6-dioxo-10-n-propyl-4H, 6H-benzo- (I, 2-b : 5, 4-bl) -dipyran in 2,8-Dicarboxy-5-methoxy-4,6-dioxo-10-n-
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6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-bl)-dipyran-dinatriumsalz- dipyran. a) 2, 4-Diacetyl-6-allyl-5-methoxyresorcin.
Eine Mischung von 15, 5 Teilen 2, 4-Diacetyl-5-allyloxyresorcin, 8, 6 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat, 10 Teilen Methyljodid und 80 Teilen Aceton wurde 16 h lang am Rückfluss gehalten. Der grösste Teil des Acetons wurde entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt, angesäuert und mit Äther extrahiert, wobei bei Eindampfen 17 Teile eines Öls erhalten wurden. Das Öl wurde mit 17 Teilen Tetralin 3 1/2 h lang am Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde abgekühlt und in eine 2n-Natriumhydroxydlösung gegossen. Die wässerige Schicht wurde mit Benzol gewaschen und dann mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden eingedampft, wobei ein Fest-
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Analyse : Berechnet für CHOg : C 63,6, H 6, 10% gefunden : C 63, 9, H 6, 18% b) 2,4-Diacethyl-5-methoxy-6-n-propylresorcin,
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Druck von 3,2 at 2 h lang über 0,5 Teilen 5% Palladium auf Kohle hydriert. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft, wobei ein grünes Öl erhalten wurde, das aus wässerigem Äthanol kristallisierte.
Hiebei wurde 2, 4-Diacetyl-5-methoxy-6-n-propylresorcin in Form von langen Nadeln erhalten, Fp.
48 bis 490C.
Analyse : Berechnet für C HO : C 63, 1, H 6, 76% gefunden : C 62, 7, H 6, 85%. c) 2, 8-Diäthylcarbonyl-5-methoxy-4,10-dioxo-6-n-propyl-4H,10H-benzo-(1,2-b: 3, 4-bt) -dipy- ran.
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 11 b) wurden 4, 0 Teile 2, 4-Diacetyl-5-methoxy-6-n-propyl- resorcin über das entsprechende Zwischenprodukt in 2, 8-Diäthoxycarbonyl-5-methoxy-4, 10-dioxo-6-n- -Propyl-4H,10H-benzo-(1,2-b:3,4-b')-dipyran umgewandelt, Fp. 154 bis 155 C.
Analyse :
Berechnet für C22H22O9: C 61, 4, H 5, 15% gefunden : C 61, 2, H 5, 08%. d) 2, 8-Dicarboxy-5-methoxy-4,10-dioxo-6-n-propyl-4H,10H-benzo-(1,2-b;3,4-b')-dipyran-hemihydrat.
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4, 10-dioxo-6-n-propyl-4H, 10H-benzo- (l, 2-b : 3, 4-bl) -dipyranpyran. a) l, 3-Bis-(1,2-trans-dicarboxyvinyloxy)-2-äthyl-5-methylbenzol.
Eine Lösung von 3 Teilen 2-Äthyl-5-methylresorcin und 6,5 Teilen Dimethylacetylendicarboxylat in 10 Teilen Dioxan wurde mit 3 Tropfen einer 40% gen wässerigen Benzyltrimethylammoniumhydro- Kydlösung behandelt und danach 15 min lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde dann
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abgekühlt und mit 30 Teilen einer 25% igen Natriumhydroxydiosung in Wasser behandelt und schliesslich 20 min lang auf einem Dampfbad gehalten. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Äther zwecks Entfernung des Dioxans gewaschen, mit Schwefelsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Bei Eindampfen der zweiten ätherischen Lösung wurde 1, 3-Bis-(1,2-trans-dicarboxyvinyloxy)-2-äthyl-5-methylbenzol i erhalten, Fp. 162 bis 1650C.
Analyse : Berechnet für C17H16O : C 53,65, H 4, 21% gefunden : C 53, 0, H 4, 33%. b) 2, 8-Dicarboxy-10-äthyl-5-methyl-4, 6-dioxo-4H, 6H-benzo-(1,2-b:5,4-b')-dipyran-hemihydrat.
Zu einer gerührten Lösung von 25 Teilen Chlorsulfonsäure wurden in kleinen Mengen 3 Teile 1,3-Bis-(1,2-trans-dicarboxyvinyloxy)-2-äthyl-5-methylbenzol zugesetzt. Die Lösung wurde 10 min lang stehengelassen, dann wurde sie vorsichtig mit 25 Teilen konz. Schwefelsäure verdünnt, kurzfristig auf 500C erhitzt, abgekühlt und schliesslich auf 350 Teile Eis gegossen. Es schied sich ein Niederschlag ab, der abfiltriert und getrocknet wurde, wobei ein braunes Pulver erhalten wurde. Das Produkt wurde mit wässerigem Äthanol gekocht, abfiltriert und getrocknet, dann in einer Natriumbicarbonatlösung gelöst, mehrmals mit Salzsäure wieder ausgefällt, wieder abfiltriert und getrocknet, wobei 2, 8-Dicarboxy-10-äthyl-5-methyl-4, 6-dioxo-4H, 6H-benzo-(1,2-b:5,4-b')-dipyran-hemihydrat erhalten wurde', Fp. 312 C (Zers.).
Analyse : Berechnet für CH. 1/2 H O : C 57,7, H 3, 68% gefunden : C 57,6, H 3, 54%. c) 2, 8-Dicarboxy-10-äthyl-5-methyl-4, 6-dioxo-4H, 6H-benzo-(1,2-b:5,4-b')-diyran-dinatriumsalz.
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 11 d) wurden 0,38 Teile 2,8-Dicarboxy-10-äthyl-4, 6-dioxo-
EMI22.1
4H, 6H-benzo- (l, 2-b : 5, 4-b')-dipyran-hemihydratNach dem Verfahren gemäss Beispiel 11 b) wurden 2,4Teile 1,4-Diacetyl-2,5-dihydroxybenzol über das entsprechende Zwischenprodukt in 2,7-Diäthoxycarbonyl-4,9-dioxo-4H,9H-benzo- - (1, 2-b : 4, 5-b')-dipyran umgewandelt, Fp. 244 bis 2450C.
Analyse :
EMI22.2
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 11 c) wurden 0, 5 Teile 2, 7-Diäthoxycarbonyl-4, 9-dioxo- -4H,9H-benzo-(1,2-b:4,5-b')-dipyran in 2, 7-Dicarboxy-4,9-dioxo-4H,9H-benzo(1,2-b:4,5-b')- - dipyran-hemihydrat umgewandelt, Fp. > 3400C.
Analyse :
EMI22.3
für Cc) 2,7-Dicarboxy-4, 9-dioxo-4H, 9H-benzo- (l, 2-b : 4, 5-b')-dipyran-dinatriumsalz.
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 11 d) wurden 0, 154 Teile 2,7-Dicarboxy-4, 9-dioxo-4H, 9H- - (I, 2-b : 4, 5-bl) -dipyran-hemihydrat in 2,7-Dicarboxy-4, 9-dioxo-4H, 9H-benzo-(1,2-b:4,5-b')-dipyran-dinatriumsalz umgewandelt.
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