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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Salzen von neuen Benzodipyronen der allgemeinen Formel
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worin wenigstens ein benachbartes Paar von P, Q, R und. T den Ring
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bedeutet, und die beiden andern Substituenten gleich oder verschieden sind, und jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Aralkoxy, Alkoxyalkyl oder zwei benachbarte zusam-
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eine Arylgruppe darstellt..
Demnach kann die Kette-CO-CR, = C (COOH)-0-an beliebigen Stellen an den Benzolring unter Bildung der Ringe
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Bindung in beiden Sinnen umfassen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Salze umfassen solche, in welchen die nicht den Pyronring bildenden Substituenten P, Q, R und T gleich oder verschieden sein können, und Wasserstoff ; Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Äthyl, Butyl, Pentyl und Hexyl) ; durch Alkoxygruppen substituierte Alkylgruppen, Alkenylgruppen, wie Allylgruppen ; Nitrogruppen ; Hydroxygruppen ; Alkoxygruppen mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy-, Äthoxy-oder Propoxygruppen) ; Alkenyloxy- gruppen ; Aralkyloxygruppen (z. B. eine Benzyloxygruppe) ; und Halogenatome (z. B. Chlor, Brom oder Jod) bedeuten.
Bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Salze sind solche, in welchen die nicht die Kette - CO - CR 1 = C {COOH) - 0 - bildenden Substituenten für Wasserstoff oder Halogen (insbesondere Chlor oder Brom), Nitround niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen.
Gemäss einer vorzugsweisen Ausführungsform der Erfindung werden Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder funktionelle Derivate hievon erhalten, worin ein benachbartes Paar der Gruppen P, Q, R und T zusammen die Kette-CO-CH = C (COOH)-0-bildet, die an beliebiger Stelle an den Benzolring gebunden sein kann ; die andern beiden Substituenten P, Q, Rund T können gleich oder verschieden sein und stehen jeweils für Wasserstoff, Halogen, eine Nitro-, niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Alkenyloxy-oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe.
Jedes Rl kann gleich oder verschieden sein und hat die oben angegebene Bedeutung, insbesondere Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Pentyl ; eine von solchen Alkylgruppen hergeleitete niedere Alkoxygruppe ; oder eine Arylgruppe, z. B. eine Phenylgruppe. Es wird gewöhnlich bevorzugt, dass jede Gruppe Rl gleich ist und weiterhin jeweils für Wasserstoff steht.
Erfindungsgemäss werden insbesondere wasserlösliche Salze einer oder mehrerer der anwesenden Carboxylgruppen hergestellt.
Zu erwähnende Salze der Verbindungen sind Salze mit physiologisch verwendbaren Kationen, z. B. Ammo-
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lenstoffatomen hergeleitet sind, und Ester, die von Dialkylaminoalkanolen hergeleitet sind, wie z. B. ein Di- äthylaminoäthylester. Zu erwähnende Amide sind einfache Amide, die von Ammoniak oder primären oder sekundären aliphatischen oder aromatischen Aminen, z. B. von mono- oder diniederen Alkylaminen oder von Aminin hergeleitet sind, und komplexere Amide mit niederen Aminosäuren, wie Glycin.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Salze, Ester und Amide der erfindungsgemäss erhältlichen Salze der Verbindungen (I) können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. So können Salze durch Anwendung alkalischer Bedingungen während der Gewinnung und Reinigung der Verbindungen hergestellt werden. Es kann auch
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carbonat, vorzugsweise einer milden Base oder einem milden Alkali, wie Natriumcarbonat oder-bicarbonat, in das gewünschte Salz umgewandelt werden. Wo die Verbindung in Form eines Salzes gewonnen wird, wird dieses Salz erfindungsgemäss in ein anderes Salz, z. B. durch doppelte Umsetzung, umgewandelt. Die Ester können durch Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien erhalten werden, z.
B. erhalten durch Umsetzung eines Dialkyloxalats mit einem Acylbenzol der Formel
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worin P', Q', R'und T'die gleiche Bedeutung wie P, Q, Rund T haben, ausser dass ein oder mehrere benach- barte Paare von P',Q',R'undT'PaarederGruppen-COCHR und-OH darstellen und Rl die obige Bedeutung hat, oder sie können durch Reaktion eines entsprechenden Alkohols, Alkylsulfats oder einer Halogenverbindung mit freien Carboxylgruppen in der Verbindung erhalten werden. Zum Austausch einer Estergruppe durch eine andere können auch Umesterungsverfahren angewendet werden. Die Amide können z. B. leicht durch Dehydratisierung des Ammoniumsalzes oder durch Umsetzung eines Esters oder Acylhalogens mit einer entsprechenden Aminoverbindung, z.
B. einem Ammoniumhydroxyd oder einem primären, sekundären oder tertiären Amin oder einer Aminosäure erhalten werden.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Salze die Freisetzung und/oder Wirkung toxischer Produkte hemmen, die aus der Kombination bestimmter Arten von Antikörpern und spezifischen Agentien, z. B. der Kombination reaginischer Antikörper mit spezifischen Antigenen, stammen. Beim Menschen wurde gefunden, dass sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen aus der Einatmung bestimmter Antigene durch empfindliche Personen durch vorherige Verabreichung der neuen Verbindungen merklich gehemmt werden. So sind die neuen Verbindungen von besonderem Wert bei der Behandlung des durch äussere Einflüsse hervorgerufenen allergischen Asthmas.
Weiterhin wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen auch bei der Behandlung von"intrinsischem"Asthma wertvoll sind (bei dem keine Empfindlichkeit gegen "äussere" Anti- gene nachgewiesen werden kann). Die neuen Verbindungen eignen sich auch bei der Behandlung anderer Erkrankungen, für die Antigenreaktionen verantwortlich sind, z. B. Heuschnupfen, Urticaria und autoimmune Erkrankungen.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Salze können daher auch zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, wobei ein pharmazeutisch verwendbarer Träger oder ein entsprechendes Verdünnungsmittel zugesetzt wird.
Die Art des Präparates und der pharmazeutisch annehmbaren Träger oder des Verdünnungsmittel hängt selbstverständlich von der gewünschten Verabreichungsweise ab, die oral, durch Inhalation, parenteral oder durch örtliche Anwendung erfolgen kann.
Die Präparate können in üblicher Weise mit den üblichen Bestandteilen formuliert werden. Sie können z. B. als wässerige Lösungen oder Suspensionen, als Pulver oder in Tabletten-, Creme-, Lotion- oder Sirupform hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Salze eignen sich besonders zur Verwendung durch Inhalation, insbesondere bei der Behandlung von allergischem Asthma. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäss erhältlichen Salze, wie z. B. das Natriumsalz, in Wasser gelöst oder suspendiert und können mittels eines üblichen Zerstäubers verwendet werden. Neben der Zerstäuberanwendung kann die Verabreichung jedoch auch mittels eines unter Druck stehenden Abgabebehälters, d. h. eines Aerosolbehälters, erfolgen. Zur Verabreichung aus
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einem Aerosolbehälter wird das Medikament im verflüssigten Treibmedium gelöst oder suspendiert.
Wo das Medikament im Treibmittel nicht löslich ist, kann es notwendig sein, dem Präparat zum Suspendieren des Medikamentes im Treibmittel ein oberflächenaktives Mittel zuzufügen ; diese oberflächenaktiven Mittel sind für eine derartige Verwendung bekannt und sind z. B. nichtionische, oberflächenaktive Mittel. Dafür wird jedoch die Verwendung anionischer Dialkylsulfosuccinate oder Alkylbenzolsulfonate als oberflächenaktive Mittel bevorzugt. Die Verwendung solcher oberflächenaktiver Mittel und die sich daraus ergebenden Vorteile sind in der brit. Patentschrift Nr. 1, 063, 512 näher beschrieben.
Die Präparate können auch in Pulverform mittels einer Inhalations- bzw. Einblasevorrichtung, wie sie z. B. in der franz. Patentschrift Nr. 1. 471. 722 beschrieben ist, verabreicht werden. Zur Verbesserung der Eigenschaften des Pulvers kann es zweckmässig sein, die Oberflächeneigenschaften der Pulverteilchen zu modifizieren, z. B. indem man sie mit einem pharmazeutisch annehmbaren Material, wie Natriumstearat, überzieht.
Weiterhin können die Pulver mit feiner Teilchengrösse mit einem grösseren Verdünnungsmaterial, wie Lactose, gemischt werden.
Obgleich die Inhalation des Medikamentes oben mit besonderem Bezug auf die orale Verabreichung beschrieben wurde, kann das Medikament selbstverständlich auch nasal verabreicht werden. Die hier verwendete Bezeichnung "Inhalation" soll damit sowohl die orale als auch die nasale Verabreichung umfassen.
Das Präparatkann auch als Tablette, Sirup usw. oder durch intradermische oder intravenöse Injektion in üblicher Weise verabreicht werden.
Neben der innerlichen Verabreichung eignen sich die erfindungsgemäss erhältlichen Salze auch zur Verwendung in Präparaten für örtliche Anwendung, z. B. als Cremes, Lotionen oder Pasten für die dermatologische Behandlung.
Neben den erfindungsgemäss erhältlichen Salzen und den notwendigen Bestandteilen für eine der Verab-
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ze, als zweckmässig gefunden. Die Verwendung von Isoprenalinsulfat wird bevorzugt. Die verwendete Broncodilatatormenge variiert über einen weiten Bereich und hängt unter anderem von der Art und Wirksamkeit des verwendeten Bronchodilatators und der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung ab. Die Verwendung eines geringen Anteiles (d. h. weniger als 50 Gew. -0/0). an Bronchodilatator wird jedoch bevorzugt. Als zufriedenstellend hat sich die Verwendung von 0, 1 bis 10 Gew. -0/0 Bronchodilatator, bezogen auf das Gewicht der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung, erwiesen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Salze gestatten somit die Herstellung eines Präparates, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein Derivat derselben in Mischung mit einem Bronchodilatator, vorzugsweise in einer Menge unter 50Gew.-%, insbesondere 0, 1 bis 10 Gew. -0/0, bezogen auf das Gewicht der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung, umfasst.
Wie oben erwähnt, können die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Salze zur Inhibierung der Wirkungen von Antikörper-Antigen-Reaktionen verwendet werden ; sie eignen sich besonders bei der prophylaktischen Behandlung allergischer Erkrankungen der Luftwege. Bei dieser Behandlung werden die erfindungsgemäss erhältlichen Salze oder das Präparat in therapeutisch wirksamer Menge nach dem gewählten Verfahren an der Stelle der Antikörper-Antigen-Reaktion verabreicht. Die Behandlung kann wiederholte Dosierungen des Medikamentes in regelmässigen Abständen erfordern. Die Menge und Häufigkeit der Verabreichung hängt von vielen Faktoren ab und kann nicht allgemein angegeben werden.
Werden die Verbindungen jedoch durch Inhalation einem an akutem allergischen Asthma leidenden Patienten verabreicht, so wurden-als gewisse Richtlinie-thera- peutisch zufriedenstellende Ergebnisse bei Dosierungen von 0, 1 bis 50 mg erzielt. Bei Verabreichung der Verbindungen auf oralem Wege können grössere Dosen gegeben werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder einen Ester, ein Amid oder ein anderes Salz in das gewünschte pharmazeutisch verwendbare Salz überführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (I) können z. B. aus Verbindungen der Formel
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durch Cyclisieren erhalten werden ; weitere Möglichkeiten sind in den Beispielen beschrieben.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, in welchen alle Teile und Pro-
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Zu einer aus 3, 04 Teilen Natrium und 40 Teilen Äthanol hergestellten Lösung aus Natriumäthoxyd in Äthanol wurde unter Rühren eine Aufschlämmung aus 3, 7 Teilen 2, 4-Diacetyl-5-methoxyresorcin und 12,05 Teilen Diäthyloxalat in 20 Teilen Äthanol und 50 Teilen Diäthyläther zugefügt. Die Mischung wurde unter Rühren 4 h am Rückfluss erhitzt.
Es wurden Diäthyläther und Wasser zugefügt und die wässerige Schicht abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die wässerige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft ; so wurde ein braunes Öl erhalten.
Dieses Öl, welches das rohe Produkt der Formel
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darstellt, wurde in siedendem Äthanol gelöst, dann wurden 0, 5 Teile konz. Salzsäure zugefügt. Die Lösung wurde 10 min am Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck entfernt, wodurch man ein braunes Öl erhielt.
Dieses Öl wurde mit Äther zu einem Feststoff verrieben, der sich durch Dünnschichtchromatographie als eine Mischung von Säure und Ester erwies. Der Feststoff wurde in wässeriger Natriumbicarbonatlösung erhitzt, bis er sich ganz gelöst hatte. Diese Lösung wurde abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. So wurden 0, 96 Teile 4, 10-Dioxo-5-methoxy-2, 8-dicarboxy-4H, 10H-benzo-(1,2-b: 3, 4-b')-dipyranmonohydrat alsblass brauner Feststoff mit einem Fp. von 262 bis 2630C (Zers. ) erhalten.
Analyse für CHO. H O gef. : C 51, 7 H 3, 02% ber. : C 51, 5 H 2, 86%.
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kopischer Feststoff gefriergetrocknet.
Beispiel 2 : 4, 10-Dioxo-2, 8-dicarboxy-5-hydroxy-4H, 10H-benzo-(1,2-b: 3, 4-b')-dipyran a) 4, 10-Dioxo-2, 8-dicarboxy-5-hydroxy-4H, 10H-benzo- (l, 2-b : 3, 4-b')-dipyranmonohydrat
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pyranmonohydrat und 0, 113 Teilen Natriumbicarbonat in 30 Teilen Wasser wurde zu 0, 23 Teilen 4, 10-Dioxo- 2,8-dicarboxy-5-hydroxy-4H,10H-benzo-(1,2-b: 3, 4-b')-dipyrandinatriumsalz als lederfarbener, starkhygroskopischer Feststoff gefriergetrocknet.
Beispiel 3 : Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung unterschiedlicher Reaktionsteilnehmer wiederholt, wobei die in Tabelle 1 genannten Produkte erhalten wurden. Die physikalischen Merkmale der an Stelle des 2, 4-Diacetyl-5-methoxyresorcins eingesetzten Stoffe und der Produkte wurden gemessen. Die Buchstaben A und B stellen in der Tabelle die erwähnten Stoffe bzw. die Ausgangsprodukte zur Salzherstellung sowie die Salze dar.
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<tb>
<tb>
Fp. <SEP> in <SEP> gefundene <SEP> Analyse
<tb> Name <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> C <SEP> C% <SEP> H% <SEP> andere <SEP> %
<tb> A <SEP> 4,6-Diacetylresorcin
<tb> B <SEP> 1. <SEP> 2,8-Diäthoxycarbonyl-4, <SEP> 6-dioxo-4H, <SEP> 6Hbenzo- <SEP> (1,2-b:5,4-b')-dipyran <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> 60,34 <SEP> 3,85
<tb> 2. <SEP> 2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-4H, <SEP> 6H-benzo-
<tb> (1, <SEP> 2-b <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 4-b')-dipyran <SEP> 46, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 67
<tb> A <SEP> 4, <SEP> 6-Diacetyl-5-methoxyresorcin
<tb> B <SEP> 3. <SEP> 2, <SEP> 8-Diäthoxycarbonyl-4, <SEP> 6-dioxo-5-methoxy- <SEP>
<tb> 4H, <SEP> 6H-benzo- <SEP> (l, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP> 5, <SEP> 4-b')-dipyran <SEP> 227-8 <SEP> 59, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 20 <SEP>
<tb> 4. <SEP> 2,8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-5-methoxy-4H, <SEP> 6Hbenzo-(1,2:5,4-b')-dipyrandinatriumsalz <SEP> 11,93 <SEP> Na
<tb> A <SEP> 4, <SEP> 6-Diacetyl-2-methylresorcin <SEP> 133-4 <SEP> 62, <SEP> 8 <SEP> 5,77
<tb> B <SEP> 5.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-methyl-4H, <SEP> 6Hbenzo- <SEP> (l, <SEP> 2-b <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 4-b')-dipyranhemihydrat <SEP> 293-4 <SEP> 55, <SEP> 78 <SEP> 2, <SEP> 51 <SEP>
<tb> 6. <SEP> 2,8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-10-methyl-4H, <SEP> 6H-benzo-
<tb> (1,2-b <SEP> : <SEP> S, <SEP> 4-b')-dipyrandinatriumsalz
<tb> A <SEP> 4, <SEP> 6-Diacetyl-2-äthylresorcin <SEP>
<tb> B <SEP> 7. <SEP> 2,8=Diäthoxycarbonyl-4,6-dioxo-10-äthyl-
<tb> 4H, <SEP> 6H-benzo- <SEP> (l, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP> 5, <SEP> 4-b')-dipyran <SEP> 189-91 <SEP> 61, <SEP> 9 <SEP> 4, <SEP> 98 <SEP>
<tb> 8. <SEP> 2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-10-äthyl-4H, <SEP> 6H-benzo-
<tb> (1, <SEP> 2-b <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 4-b') <SEP> -dipyranhemihydrat <SEP> 315 <SEP> 57, <SEP> 2 <SEP> 2,95
<tb>
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Tab elle (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> Fp. <SEP> in <SEP> gefundene <SEP> Analyse
<tb> Name <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> C <SEP> C% <SEP> H% <SEP> anderer <SEP> %
<tb> 9.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-10-äthyl-4H-6H-benzo-
<tb> (1, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP> 5, <SEP> 4-b')-dipyrandinatriumsalz
<tb> A <SEP> 4, <SEP> 6-Diacetyl-2n-propylresorcin <SEP>
<tb> B <SEP> 10. <SEP> 2, <SEP> 8-Diäthoxycarbonyl-4, <SEP> 6-dioxo-10-propyl-4H, <SEP> 6Hbenzo- <SEP> (1,2-b:5,4-b')-dipyran <SEP> 154-6 <SEP> 62,3 <SEP> 4,89
<tb> 11. <SEP> 2. <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-10-propyl-4H, <SEP> 6H-benzo-
<tb> (1,2-b:5,4-b')-dipyranhemihydrat <SEP> 310-11 <SEP> 58, <SEP> 0 <SEP> 3,33
<tb> 12.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-10-propyl-4H, <SEP> 6H-benzo-
<tb> (1, <SEP> 2-b <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 4-b')-dipyrandinatriumsalz
<tb> A <SEP> 4, <SEP> 6-Diacetyl-2-nitroresorcin
<tb> B <SEP> 13. <SEP> 2, <SEP> 8-Diäthoxycarbonyl-4, <SEP> 6-dioxo-10-nitro-4H, <SEP> 6Hbenzo-(1,2-b:
<SEP> 5, <SEP> 4-bt) <SEP> -dipyran <SEP> 215 <SEP> 53,9 <SEP> 3,14 <SEP> 3, <SEP> 36 <SEP> N
<tb> 14.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-10-nitro-4H, <SEP> 6H-benzo-
<tb> (1, <SEP> 2-b:5,4-b')-dipyrandihydrat <SEP> 225-7 <SEP> 44,1 <SEP> 2,31 <SEP> 3,5 <SEP> N
<tb> 15.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-10-nitro-4H, <SEP> 6H-benzo-
<tb> (1, <SEP> 2-b:5,4-b')-dipyrandinatriumsalz
<tb> A <SEP> 4, <SEP> 6-Diacetyl-2-hydroxymethylresorcin <SEP> 150-1 <SEP> 59,5 <SEP> 5,3
<tb> über <SEP> 4,6-Diacetyl-2-äthoxymethylresorcin <SEP> 162-4 <SEP> 62,2 <SEP> 6,42
<tb> B <SEP> 16. <SEP> 2,8-Diäthoxycarbonyl-4,6-dioxo-10-äthoxymethyl-
<tb> 4H,, <SEP> 6H-benzo- <SEP> (1, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP> 5, <SEP> 4-b <SEP> t) <SEP> -dipyran <SEP> 171- <SEP> 3 <SEP> 60,0 <SEP> 4,9
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
EMI8.1
<tb>
<tb> Fp. <SEP> in <SEP> gefundene <SEP> Analyse
<tb> Name <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> oc <SEP> Cl1/0 <SEP> H% <SEP> andere <SEP> %
<tb> 17.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-10-äthoxymethyl-4H, <SEP> 6Hbenzo- <SEP> (l, <SEP> 2-b <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 4-b')-dipyrandinatriumsalz
<tb> A <SEP> 4,6-Diacetyl-2-bromresorcin
<tb> B <SEP> 18.10-Brom-2, <SEP> 8-diäthoxycarbonyl-4, <SEP> 6-dioxo-4H, <SEP> 6H-benzo-
<tb> (1, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP> 5, <SEP> 4-b')-dipyran <SEP> 226-8 <SEP> 49,5 <SEP> 2,88
<tb> 19. <SEP> 10-Brom-2, <SEP> 8-dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-4H, <SEP> 6H-benzo-
<tb> (1, <SEP> 2-b <SEP> :5,4-b')-dipyrandinatriumsalz
<tb> A <SEP> 2,4-Diacetylresorcin
<tb> B <SEP> 20.2, <SEP> 8-Diäthoxycarbonyl-4, <SEP> 10-dioxo-4H, <SEP> 10H-benzo-
<tb> (l, <SEP> 2-b <SEP> : <SEP> 3. <SEP> 4-b')-dipyran <SEP> 183-4 <SEP> 60,79 <SEP> 3,74
<tb> 21.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4,10-dioxo-4H, <SEP> 10H-benzo-
<tb> (1, <SEP> 2-b <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 4-b <SEP> I) <SEP> -dipyrandinatriumsalz <SEP> 44,6 <SEP> 2,09
<tb> A <SEP> 2,4-Diacetyl-5-äthoxyresorcin
<tb> B <SEP> 24.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4,10-dioxo-5-äthoxy-4H, <SEP> 10H-benzo-
<tb> (l, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP> 3, <SEP> 4-b')-dipyranhemihydrat <SEP> 275-7 <SEP> 54,8 <SEP> 3, <SEP> 11 <SEP>
<tb> 25. <SEP> 2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 10-dioxo-5-äthoxy-4H, <SEP> 10H-benzo-
<tb> (1,2-b:3,4-b')-dipyrandinatriumsalz
<tb> A <SEP> 2,4-Diacetyl-5-methylresorcin
<tb> B <SEP> 28. <SEP> 2,8-Dicarboxy-4,10-dioxo5-methyl-4H,10H-benzo-
<tb> (l, <SEP> 2-b <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 4-b')-dipyransesquihydrat <SEP> 287 <SEP> 52,22 <SEP> 3,02
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
EMI9.1
<tb>
<tb> Fp. <SEP> in <SEP> gefundene <SEP> Analyse
<tb> Name <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> C <SEP> C% <SEP> H% <SEP> andere <SEP> 0/0 <SEP>
<tb> 29. <SEP> 2,8-Dicarboxy-4, <SEP> 10-dioxo-5-methyl-4H, <SEP> 10H-benzo-
<tb> (1, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP> 3, <SEP> 4-b')-dipyrandinatriumsalz
<tb> A <SEP> 5-benzyloxy-2, <SEP> 4-diacetylresorcin
<tb> B <SEP> 30. <SEP> 5-Benzyloxy-2, <SEP> 8-diäthoxycarbonyl-4, <SEP> 10-dioxo- <SEP>
<tb> 4H, <SEP> IOH-benzo- <SEP> (1, <SEP> 2-b <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 4-b <SEP> I) <SEP> -dipyran <SEP> 210 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 64,8 <SEP> 4,21
<tb> 31.5-Benzyloxy-2, <SEP> 8-dicarboxy-4, <SEP> 10-dioxo-4H, <SEP> lOH-benzo-
<tb> (1, <SEP> 2-b: <SEP> 3, <SEP> 4-b')-dipyransesquihydrat <SEP> 272-5 <SEP> 57,6 <SEP> 3, <SEP> 42 <SEP>
<tb> 32. <SEP> 5-Benzyloxy-2, <SEP> 8-dicarboxy-4,10-dioxo-4H, <SEP> 10H-benzo-
<tb> (1, <SEP> 2-b <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 4-b')-dipyrandinatriumsalz
<tb> A <SEP> 2,4-diacetyl-6-ähylresorcin
<tb> B <SEP> 33. <SEP> 2,8-Dicarboxy-4,10-dioxo-6-äthyl-4H,10H-benzo-
<tb> (1, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP> 3, <SEP> 4-b')-dipyranmonohydrat <SEP> 282 <SEP> 55,6 <SEP> 3, <SEP> 23 <SEP>
<tb> 34.2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 10-dioxo-6-äthyl-4H, <SEP> ICH-benzo-
<tb> (1, <SEP> 2-b:3,4-b')-dipyrandinatriumsalz
<tb> A <SEP> 6-Chlor-2, <SEP> 4-diacetylresorcin <SEP> 131-3 <SEP> 52, <SEP> 1 <SEP> 3,8 <SEP> 15, <SEP> 7 <SEP> Cl <SEP>
<tb> B <SEP> 35.6-Chlor-2, <SEP> 8-dicarboxy-4, <SEP> 10-dioxo-4H, <SEP> 10H-benzo-
<tb> (1, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP> 3, <SEP> 4-b')-dipyranmonohydrat <SEP> 286-7 <SEP> 47,1 <SEP> 1,62
<tb> 36.6-Chlor-2, <SEP> 8-dicarboxy-4,10-dioxo-4H, <SEP> 10H-benzo-
<tb> (1, <SEP> 2-b <SEP> :3-b')-dipyrandinatriumsalz
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
EMI10.1
<tb>
<tb> gefundene <SEP> Analyse <SEP>
<tb> Name <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> <SEP> C <SEP> C <SEP> H% <SEP> andere <SEP> %
<tb> A <SEP> 5-Allyloxy-2, <SEP> 4-diacetylresorcin <SEP> 111-12 <SEP> 63, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 51 <SEP>
<tb> B <SEP> 40.5-Allyloxy-2, <SEP> 8-dicarboxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo-
<tb> (l, <SEP> 2-b <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 4-b')-dipyranhemihydrat <SEP> 250-3 <SEP> 55,8 <SEP> 3,02
<tb> 41.5-Allyloxy-2, <SEP> 8-dicarboxy-4, <SEP> 10-dioxo-4H,10H-benzo-
<tb> (1, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP> 3, <SEP> 4-b')-dipyrandinatriumsalz
<tb> A <SEP> 6-Allyl-2,4-diacetyl-5-methoxyresorcin <SEP> 84,5 <SEP> 63,9 <SEP> 6, <SEP> 18 <SEP>
<tb> B <SEP> 42.6-Allyl-2, <SEP> 8-dicarboxy-4, <SEP> 10-dioxo-5-methoxy-4H, <SEP> 10H- <SEP>
<tb> benzo-(1,2-b:3,4-b')-dipyranmonahydrat <SEP> 253-9 <SEP> 55,9 <SEP> 3, <SEP> 32 <SEP>
<tb> 43.6-Allyl-2, <SEP> 8-dicarboxy-4, <SEP> 10-dioxo-5-methoxy-4H, <SEP> 10H- <SEP>
<tb> benzo- <SEP> (I, <SEP> 2-b <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 4-b')-dipyrandinatriumsalz
<tb> A <SEP> 6, <SEP> 8-Diacetyl-5, <SEP> 7-dihydroxy-4-methylcumarin <SEP>
<tb> B <SEP> 44.6, <SEP> 10-Dicarboxy-4-methyl-2, <SEP> 8,12-trioxo-2H,8H,10H-benzo-
<tb> (1, <SEP> 2-b <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 4-b' <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 6-b")-tripyran-trihydrat <SEP> 263-7 <SEP> 49, <SEP> 5 <SEP> 2,96
<tb> 45.6, <SEP> 10-Dicarboxy-4-methyl-2,8,12-trioxo-2H,8H,10H-benzo-
<tb> (1, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP> 3, <SEP> 4-b':5,6b'')-tripyran-dinatriumsalz
<tb> A <SEP> 5,7-Diacetyl-4,6-dihydroxydihydrobenzo-(b)-furan
<tb> B <SEP> 46.5, <SEP> 9-Dicarboxy-7,10-dioxo-7H,11H-dihydrobenzo-(b)furano- <SEP> (4,5-b:6,7-b')-dipyran-dihydrat <SEP> 294-6 <SEP> 51,0 <SEP> 3,28
<tb> 47.5, <SEP> 9-Dicarboxy-7, <SEP> 11-dioxo-7H,11H-dihydrobenzo-(b)furano- <SEP> (4, <SEP> 5-b <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 7-b')-dipyran-dinatriumsalz
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Beispiel 4: 4,10-Dioxo-5-methyl-2,8-dicarboxy-4H,10H-benzo-(1,2-b: 3, 4-b 1) -dipyran
Zu einer Lösung aus 3, 1 Teilen wasserfreiem Orcin in 50 Teilen wasserfreiem Dioxan wurden 0, 23 Teile Natrium zugefügt und die Mischung unter Rühren erhitzt, bis sich das Natrium gelöst hatte.
Dann wurde die Lösung unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung aus 7, 5 Teilen Dimethylacetylen-dicarboxylat in 20 Teilen wasserfreiem Dioxan behandelt. Nach 15 min langem Rühren und Erhitzen auf einem Wasserdampfbad wurde die Mischung abgekühlt und mit 9 Teilen einer 10%oigen Gew. -/Vol.-Schwefelsäurelösung angesäuert. Dann wurde sie mit 25 Teilen 25% iger Gew.-/Vol.-Natriumhydroxydiösung behandelt, auf einem Wasserdampfbad 1 h erhitzt, abgekühlt, mit 10%iger Gew.-/Vol.-Schwefelsäurelösung angesäuert, und dann wurde das Dioxan abdestilliert.
Die Mischung wurde mit Äther extrahiert und der Äther wurde abgedampft ; der zurückbleibende gelbe Feststoff wurde aus Wasser umkristallisiert und ergab 1,0 Teile Orcin-di- (trans-1, 2-dicarboxyvinyl) -äther mit einem Fp. von 260 bis 2610C
Analyse für C"H"010 gef. : C 50, 92 H 3, 59% ber. : C 51, 15 H 3, 41%.
Die Struktur wurde durch das magnetische Kernresonanzspektrum bestätigt. Eine Mischung aus 0, 5 Teilen Orcin-di-(trans-1,2-dicarboxyvinyl)-äther und 15 Teilen Polyphosphorsäure wurde unter Rühren 3 h auf 110 bis 1200C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Die überstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert und der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Ofen getrocknet. So erhielt man 0, 3 Teile 4, 10-Dioxo-5-methyl-2, 8-dicarboxy-4H, 10H-benzo- (l, 2-b : 3, 4-b')-dipyranmonohydrat mit
EMI11.1
C 52, 22 H 3, 020/0ber. : C 52, 49 H 3, 2 %.
Das Material erwies sich durch Vergleich der Schmelzpunkte und Infrarotspektren als identisch mit dem freien Säuresesquihydrat, das gemäss Beispiel 3 durch Umsetzung von Diäthyloxalat und 4, 6-Diacetyl- 2 -me- thyl-resorcin erhalten worden war. Der gemischte Schmelzpunkt ergab keine Depression. Das Natriumsalz wurde, wie unter Beispiel 1 (b) beschrieben, hergestellt.
EMI11.2
wurde 5 h auf 150 bis 1700C erhitzt. Nach Abdampfen aller flüchtigen Materialien unter vermindertem Druck wurde eine Mischung erhalten, die denjenigen Stoff enthält, für welchen in Beispiel l die Formel für das Rohprodukt angeführt ist. Diese Mischung wurde durch Lösen in Eisessig, der 17 % konz. Salzsäure (insgesamt 500 Teile) enthielt, und 4stündiges Erhitzen am Rückfluss hydrolysiert.
Nach dem Abkühlen wurde ein Feststoff erhalten, der abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und durch Lösung in wässerigem Natriumbicarbonat, Behandlung der heissen Lösung mit Tierkohle, Filtrieren und Ausfällen mit konz. Salzsäure gereinigt wurde. Das als Produkt erhaltene 2, 8-Dicarboxy-4, 10-dioxo-5-methoxy-4H, 10H-benzo- (l, 2-b : 3, 4-b')-dipyranmonohydrat erwies sich als identisch mit dem Produkt von Beispiel 1. Das Natriumsalz wurde, wie unter Beispiel 1 (b) beschrieben, hergestellt.
Beispiel 6: 2,8-Dicarboxy-4,10-dioxo-5-methoxy-4H,10H-benzo-(1,2-b: 3, 4-b l} dipyranmonohydrat
Eine Lösung aus 1 Teil 5-Methoxy-2, 4-diacetylresorcin und 10 Teilen Äthyl-N-toluol-p-sulfonyloxamat in 80 Vol. -Teilen trockenem Äthanol und 10 Vol. -Teilen Dioxan wurde zu einer Lösung aus 1, 3 Teilen Natrium in 100 Vol.-Teilen Äthanol zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 20 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein grosser Überschuss Äther (500 Teile) zugegeben und die Mischung mit Wasser extrahiert. Der wässerige Extrakt wurde angesäuert und in Chloroform extrahiert und zur Entfernung des als Nebenprodukt anfallenden N, N'-Bis- (toluol-p-sulfonyl)-oxamids filtriert.
Die Chloroformlösung wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft und lieferte einen klebrigen Feststoff, der einige Male mit Äther gewaschen wurde. Die ätherischen Extrakte wurden abdekantiert und ergaben eine weitere Menge an N, N'-Bis- (toluol-psulfonyl)-oxamid. Nach Eindampfen ergaben die ätherischen Extrakte ein Öl, das in 20 Teilen Äthanol, die einige Tropfen konz. Salzsäure enthielten, gelöst wurde. Diese Lösung wurde 15 min am Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und so wurde ein braunes Öl erhalten.
Gemäss Dünnschichtchromatographie war dieses Öl vermutlich eine Mischung der gewünschten Säure und ihres Esters. Die Mischung wurde daher mit wässerigem Natriumbicarbonat hydrolysiert. Die Hydrolysemischung wurde bis zum vollständigen Lösen erhitzt. Dann wurde sie mit Tierkohle behandelt, filtriert und angesäuert ; sie ergab 2, 8-Dicarboxy-4, 10-dioxo-5-methoxy-4H, 10H-benzo- (1, 2-b : 3, 4-b')-dipyranmonohydrat, das sich als identisch mit dem Produkt von Beispiel l (a) erwies. Das Natriumsalz wurde, wie unter Beispiel 1 (b) be - schrieben, hergestellt.
Beispiel 7 : 2, 8-Dicarboxy-4, 10-dioxo-5-methoxy-4H, 10H-benzo- (1, 2-b : 3, 4-b')-dipyranmonohydrat
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8 Teile Äthyloxalylchlorid wurden langsam zu einer Mischung aus 2, 5 Teilen 2, 4-Diacetyl-5 - methoxy- resorcin und 10 Teilen wasserfreiem Pyridin, die in Eis gekühlt war, zugegeben. Die Mischung, welche als Zwischenprodukt die in Beispiel 1 unter "Rohprodukt" angeführte Verbindung enthielt, wurde 24 h bei Zimmertemperatur gehalten und dann 30 min auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen und Eingiessen in eine Mischung aus Eis und Salzsäure wurde ein Öl erhalten, das mit Chloroform extrahiert und mit Wasser gewaschen wurde ; die Chloroformlösung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Filtrieren und Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert und ergab 2,8-Dicarboxy-4, 10-dioxo-5-methoxy-4H, 10H-benzo- (l, 2-b : 3, 4-b I) -dipyranmonohydrat, das mit dem Produkt von Beispiel 1 (a) identisch war. Das Natriumsalz wurde, wie unter Beispiel 1 (b) beschrieben, hergestellt.
Beispiel 8 : 2, 8- Dicarboxy-4, 10-dioxo-5-methoxy-4H, IOH-benzo- (l, 2-b : 3, 4-b I) -dipyranmonohy- drat
Eine Mischung aus 2 Teilen Phloroglucinmonomethyläther und 10 Teilen Äthyläthoxalylacetat in 30 Teilen Diphenyläther wurde 4 h auf 1500C erhitzt. Das Reaktionsgefäss wurde mit einem Luftkühler versehen, so dass die flüchtigen Reaktionsprodukte, wie z. B. Wasser und Äthanol, aus der Reaktionsmischung entweichen konnten. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit einem Überschuss an Petroläther (Siedepunkt 60 bis 800C) einige Male verrieben und hinterliess einen klebrigen Gummi. Zu diesem Gummi wurde wässeriges Natriumbicarbonat zugefügt und die Mischung auf einem Wasserdampfbad bis zum Lösen des Gummis erhitzt.
Die Lösung wurde angesäuert und ergab 2, 8-Dicarboxy-4, 10-dioxo-5-methoxy-4H, 10H-benzo- (1, 2-b : 3, 4-b')- dipyranmonohydrat, das mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch war. Das Natriumsalz wurde, wie unter Beispiel 1 (b) beschrieben, hergestellt.
Beispiel 9 : 2,8-Diäthoxycarbonyl-4, 10-dioxo-4H, 10H-benzo- (l, 2-b : 3, 4-b I) -dipyran
7,6 Teile Resacetophenon und 15 Teile Dimethylacetylendicarboxylat wurden zusammen gemischt, und dann wurden 3 Tropfen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd (400/oigne wässerige Lösung) zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde 1 h auf einem Wasserdampfbad erhitzt und dann abgekühlt, mit 45 Teilen einer 25% igenwässeri-
EMI12.1
abgekühlt und mit Schwefelsäure (20% ,SO4) angesäuert.
Der sich langsam abscheidende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zerstossen ; er hinterliess ein falbenfarbiges Pulver, das, aus Wasser umkristallisiert, 3, 5 Teile 3-Hydroxy-4-acetylphenoxyfumarsäuresemihydrat, Fp. = 2170C (Zers.), ergab.
Analyse für C 12 H 10 07. 1/2 H20
EMI12.2
rührt, dann 10 min auf einem Wasserdampfbad erhitzt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Ein feiner grüner Niederschlag schied sich durch Schwerkraft ab. Er wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Pulver wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab 0, 9 Teile 5-Hydroxy-6-acetylchromon-2-carbonsäure, deren Struktur durch magnetische Kemresonanz bestätigt wurde, Fp. = 2620C (Zers. ).
EMI12.3
Cgef. : C 58, 0 H 3, 260/0 ber. : C58. 1 H 3, 23%.
0, 5 Teile dieses Produktes wurden mit 5 Vol.-Teilen Diäthyloxalat in 20 Vol. -Teilen trockenem Äthanol gemischt und die Mischung zu einer Lösung aus 0,5 Teilen Natrium in 50 Vol. -Teilen trockenem Äthanol zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren 16 h am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in ein grosses Volumen Äther gegossen. Die Mischung wurde einige Male mit Wasser extrahiert und die wässerigen Extrakte wurden angesäuert. Die angesäuerten, wässerigen Extrakte wurden dann mit jeweils 50 Teilen Chloroform dreimal extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und hinterliessen ein Öl, welches den Stoff der Formel
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EMI13.1
enthielt.
Dieses Öl wurde in 20 Teilen trockenem Äthanol gelöst und die Lösung mit Chlorwasserstoff gesättigt, indem man einen Strom aus trockenem Chlorwasserstoff durch die Lösung leitete. Diese Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und dann 1 h am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde abgedampft, dann wurde Eiswasser zum Rückstand zugefügt und ergab einen klebrigen Feststoff. Das Wasser wurde abdekantiert und der Feststoff aus Äthanol umkristallisiert ; so wurde 2, 8-Diäthoxycarbonyl-4, 10-dioxo-4H, 10H-benzo- (l, 2-b : 3, 4-b')-dipyran erhalten, das sich mit dem Ester als identisch erwies, der durch Umsetzung von 2, 4-Diacetylresorcin mit Di- äthyloxalat gemäss Beispiel 3 erhalten wird. Das Natriumsalz wurde, wie unter Beispiel 1 (b) beschrieben, hergestellt.
Beispiel 10 : 2, 8-Dicarboxy-4, 6-dioxo-10-nitro-4H, 6H-benzo- (l, 2-b : 5, 4-b')-dipyran 15 Teile pulverisiertes Aluminiumchlorid wurden unter Rühren zu einer Lösung aus 3, 5 Teilen 2-Nitrore- sorcin und 5, 5 Teilen Maleinsäureanhydrid in 200 Teilen Äthylendichlorid zugegeben. Nach20stündigem Ste- hen bei Zimmertemperatur wurde die Mischung l h auf 80 C erhitzt, abgekühlt und filtriert ; sie ergab einen gelben Rückstand. Dieser wurde unter Rühren zu einer Mischung aus 10 Teilen zerstossenem Eis, 10 Teilenkonz.
Salzsäure und 100 Teilen Chloroform zugefügt. Die Mischung wurde in zwei Schichten getrennt. Nach 30 min wurde die organische Schicht entfernt, die wässerige Schicht wurde mit weiteren Mengen Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte wurden mit der organischen Schicht vereinigt.
Die vereinigte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft ; so erhielt man ein rötlich braunes Öl, das in 50 Teilen Amylalkohol aufgenommen wurde, und 3 Teile Selendioxyd wurden zugegeben. Die Mischung wurde 18 h am Rückfluss erhitzt. Die anorganischen Materialien wurden dann durch Zentrifugieren und Abdekantieren entfernt. Dann wurde die organische Schicht zur Entfernung des Lösungsmittels mit Wasserdampf destilliert und durch Lösen in Natriumbicarbonat, Behandlung mit Tierkohle, Filtrieren und Ausfällen mit konz.
Salzsäure gereinigt ; so erhielt man 2,8-Dicarboxy-4, 6-dioxo-lo. -nitro-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-b')-dipyran, das identisch ist mit der Verbindung, die man durch Umsetzung von 2,4-Diacetyl-6-nitroresorch mit Diäthyloxalat gemäss Beispiel 1 erhält.
Das Natriumsalz wurde, wie unter Beispiel l (b) beschrieben, hergestellt.
Beispiel 11 : 2, 8-Dicarboxy-4, 6-dioxo-10-methyl-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-b')-dipyran a) 3, 7-Diacetyl-2, 8-dimethyl-4, 6-dioxo-10-methyl-4H, 6H-benzo- (l, 2-b : 5, 4-b')-dipyran
Eine Mischung aus 10, 4 Teilen 4,6-Diacetyl-2-methylresorcin, 15 Teilen Natriumacetat und 90 Teilen Essigsäureanhydrid wurde 4 h am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Es fiel ein braunes Öl aus, von dem die wässerige Schicht abdekantiert wurde. Das Öl wurde mit Wasser gewaschen, dann wurden 150 Teile Salzsäure (15% HCI) zugefügt und die Mischung wurde zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde ein brauner, kristalliner Feststoff erhalten, der abfiltriert, 15 min in siedendem Äthanol suspendiert und nach dem Abkühlen filtriert wurde ; so erhielt man 3, 7-Diacetyl-2, 8-dimethyl-4, 6-dioxo-10-methyl-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-b')-dipyran, Fp. 280bis285 C.
Analyse für C19 H16 06
EMI13.2
67, 511/2 h unter atmosphärischem Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde angesäuert und der ausfallende Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert ; so wurden 0, 5 Teile 2, 8-Dimethyl-4, 6-dioxo-10-methyl-4H, 6H-benzo- (l, 2-b : 5, 4-b')-dipyran als gelber Feststoff erhalten. c) 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-methyl-4H,6H-benzo-(1,2-b: 5, 4-b')-dipyranhemihydrat 1, 2 Teile fein zerteiltesSelendioxyd wurden zu einer Mischung aus 1, 0Teil2, 8-DimethyI-4, 6-dioxo- 10-methyl4H,6H-benzo-(1,2-b:
5, 4-b')-dipyran (hergestellt wie oben) und 20 Teilen Dioxan zugegeben. Die
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erhaltene Mischung wurde 8 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Selenniederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Filtrat entfernt. Der feste Rückstand wurde mit wässerigem Natriumbicarbonat extrahiert, der Extrakt mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert ; (so wurde 2,8-Dicarboxy-4, 6-dioxo-10-methyl-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-bl) -dipyran-hemihydrat erhalten). Das Produkt hatte einen Fp. von292bis294 C. Das Natrium- salz wurde, wie unter Beispiel 1 (b) beschrieben, hergestellt.
Beispiel 12 : 2,8-Dicarboxy-4, 6-dioxo-10-methyl-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-b')-dipyran. a) 2, 8-Dimethyl-4, 6-dioxo-10-methyl-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-b I) -dipyran
Eine Mischung aus 2, 3 Teilen pulverisiertem Natrium, 2, 08 Teilen 4, 6-Diacetyl-2-methylresorcin und 70 Teilen Äthylacetat wurde unter Rühren 4 h unter mildem Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt und mit 100 Teilen Diäthyläther verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser extrahiert. Der wässerige Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei sich ein Öl abschied. Dieses wurde in Äthylacetat extrahiert.
Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. So erhielt man ein Öl, das 15 min mit 20 Teilen Äthanol und 0,5 Teilen konz. Salzsäure unter atmosphärischem Rückfluss erhitzt wurde. Der Feststoff, der nach Abkühlen aus der Reaktionsmischung auskristallisierte, wurde abfiltriert und ergab 2, 8-Dimethyl-4, 6-dioxo-10-methyl-4H, 6 H - benzo - (1, 2-b : 5, 4-b') -dipyran, das mit dem in Stufe B von Beispiel 11 erhaltenen Material identisch war. b) Das 2,8-Dimethyl-4, 6-dioxo-10-methyl-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-b')-dipyran wurde gemäss Stufe c) von Beispiel 11 zum entsprechenden 2, 8-Dicarboxyl-4, 6-dioxo-10-methyl-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-b1)- dipyranhemihydrat oxydiert.
Das Natriumsalz wurde, wie unter Beispiel 1 (b) beschrieben, hergestellt.
Beispiel 13 : 2,8-Dicarboxy-4, 6-dioxo-l0-methyl-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-b')-dipyran a) 2, 8-Distyryl-4, 6-dioxo-10-methyl-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-b')-dipyran
Eine Aufschlämmung aus 2, 6 Teilen 2, 8-Dimethyl-4, 6-dioxo-10-methyl-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-b')- dipyran (hergestellt gemäss Beispiel 11 oder 12) und 2, 12 Teilen Benzaldehyd in 20 Teilen Äthanol wurde unter Rühren zu einer Lösung aus Natriumäthoxyd in Äthanol (hergestellt durch Lösen von 0,46 Teilen Natrium in 20 Teilen Äthanol) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 4 h am Rückfluss erhitzt und dann 18 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die überstehende Flüssigkeit wurde vom braunen Öl abdekantiert, das sich abgeschieden hatte.
Das Öl wurde durch Verreiben mit Äther gewaschen und nicht weiter gereinigt ; so erhielt
EMI14.1
Das im obigen Verfahren erhaltene, rohe 2, 8-Distyryl-4, 6-dioxo-10-methyl-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-b') - dipyran wurde in 50 Teilen Pyridin gelöst, dann wurden 105 Teile einer zien wässerigen Kaliumpermanganatlösung zugegeben. Die Mischung wurde einige Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Anwesenheit von überschüssigem Permanganat wurde von Zeit zu Zeit untersucht ; falls notwendig, wurden weitere Mengen der 5% gen Lösung zugegeben. Als keine weitere Oxydation mehr erfolgte, wurde die Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Schwefeldioxyd entfärbt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in eine wässerige Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Nach Ansäuern der Lösung wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und getrocknet. So erhielt man 2, 8-Dicarboxy-4, 6-dioxo-10-methyl-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-b')-dipyranhemihydrat, dasmitdenDipyranprodukten von Beispiel 11 und 12 identisch war. Das Natriumsalz wurde, wie unter Beispiel 1 (b) beschrieben, hergestellt.
Beispiel 14 : 6-Brom-2,8-dicarboxy-4, 10-dioxo-5-hydroxy-4H, 10H-benzo- (1, 2-b : 3, 4-b')-dipyran a) 2,8-Diäthoxycarbonyl-4, 10-dioxo-5-hydroxy-4H, 10H-benzo- (l, 2-b : 3, 4-b')-dipyran
Eine Lösung aus 1, 76 Teilen 2, 8-Dicarboxy-4, 10-dioxo-5-hydroxy-4H, 10H-benzo- (1, 2-b : 3, 4-b')-di- pyranmonohydrat (hergestellt wie in Beispiel2) und 0,5 Teilen konz. Schwefelsäure in 150 Teilen Äthanol wurde 4 h am Rückfluss erhitzt.
Der nach Abkühlen erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und ergab 1, 85 Teile
EMI14.2
(1, 2-b :gef. : C 57, 0 H 3, 81% ber. : C 57,7 H 3, 77%.
EMI14.3
dipyran (hergestellt wie oben) in 10 Teilen Eisessig wurde eine Lösung aus 0, 1 Teilen Brom in Eisessig (5, 0 Tei- le) zugefügt. Die Lösung wurde 6 h auf 100 C erhitzt, dann wurde die Essigsäure abgedampft.
Das ölige Produkt wurde mit kaltem Äthanol verrieben und der erhaltene Feststoff abfiltriert ; so erhielt man 6-Brom-2, 8-di- äthoxycarbonyl-4, 10-dioxo-5-hydroxy-4H,10H-benzo-(1,2-b:3,4-b')-dipyran (0,4 Teile) als blass braunen Feststoff mit einem Fp. von 199 bis 2020C. c) 6-Brom-2,8-dicarboxy-4, 10-dioxo-5-hydroxy-4H, 10H-benzo- (1, 2-b : 3, 4-b I) -dipyrantrihydrat
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Eine Lösung aus 0, 4Teilen 6-Brom-2, 8-diäthoxycarbonyl-4H, 10H-benzo- (l, 2-b : 3, 4-b')-dipyran (hergestellt wie oben) in 25 Teilen wässerigem Äthanol wurde mit Natriumbicarbonat hydrolysiert.
Durch Ansäuern der Bicarbonatlösung mit verdünnter Salzsäure wurde 0, 1 Teil 6-Brom-2, 8-dicarboxy-4, 10-dioxo-5-hydroxy- 4H, 10H-benzo- (1, 2-b : 3, 4-b')-dipyrantrihydrat mit einem Fp. von 3120C (Zers.) erhalten.
Analyse für C H5O9Br. 3 H2O ber. : C 37,25 H 2, gag%
EMI15.1
37, 0Eine Lösung aus 0, 08 Teilen 6-Brom-2, 8-dicarboxy-4, 10-dioxo-5-hydroxy-4H, 10H-benzo-(1,2-b:3,4-b')- dipyrantrihydrat und 0,035 Teilen Natriumbicarbonat in 10 Teilen Wasser wurde gefriergetrocknet und ergab
0, 08 Teile 6-Brom-2, 8-dicarboxy-4, 10-dioxo-5-hydroxy-4H, 10H-benzo- (l, 2-b : 3, 4-b') - dipyrandinatrium- salz.
Beispiel 15 : Die in Tabelle 2 beschriebenen Verbindungen wurden zur Bestimmung ihrer akuten Toxizität und ihrer Wirksamkeit bei der Inhibierung von Antikörper-Antigen-Reaktionen getestet.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in den meisten Fällen eine sehr geringe Toxizität besitzen, d. h. sie hatten LDso -Werte von mindestens 1000 mg/kg Verbindung (ausgedrückt als freie Säure).
Bei den Antikörper-Antigen-Testen wurde die Wirksamkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen beim Inhibieren der passiven kutanen Anaphylaxe in Ratten bestimmt. Es ist erwiesen, dass diese Testform verlässliche, qualitative Angaben der zu testenden Verbindungen über deren Fähigkeit bei der Inhibierung von Antikörper-Antigen-Reaktionen im Menschen geben.
Bei diesem Testverfahren wurden männliche oder weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 100 bis 150 g subkutan in wöchentlichen Abständen mit N. muris Larven in Dosen infiziert, die sich von etwa 200 Larven pro Tier auf 2000 Larven pro Tier erhöhten, um die Infektion der Ratten festzustellen.
Nach 8 Wochen wurde den Ratten durch Herzpunktur jeweils 15 bis 20 cm Blut pro Tier entnommen. DieBlutproben wurden dann 30 min bei 3500 Umdr/min zentrifugiert, um die Blutzellen vom Blutplasma zu trennen.
Das Blut wurde gesammelt und zur Bildung von N. muris Antikörper enthaltendem Serum verwendet. Es wurde ein Grund-Sensibilitätstest durchgeführt zur Bestimmung der notwendigen Mindestmenge an Serum, die bei den Kontrolltieren in dem im folgenden beschriebenen Test eine Hautreizung von 2 cm Durchmesser ergab. Es wurde eine optimale Sensibilität bei Ratten im Bereich von 100 bis 130 g Körpergewicht unter Verwendungeines mit 8 Teilen physiologischer Salzlösung verdünnten Serums erzielt. Diese verdünnte Lösung ist als AntikörperSerum A bezeichnet. Das Antigen zur Reaktion mit dem Antikörper im Serum A wurde hergestellt, indem man N. muris Würmer aus dem Darmtrakt der befallenen Ratten entfernte, das Homogenisat zentrifugierte und die überstehende Flüssigkeit sammelte.
Diese Flüssigkeit wurde mit Wasser auf einem Proteingehalt von 1 y/cm verdünnt und als Serum B bezeichnet.
Sprague-Dawley Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100 bis 130 g wurden durch intradermale Injektion von 0, 1 cm3 Serum A in die rechte Flanke sensibilisiert. Die Sensibilität wurde sich 24 h entwickeln gelassen, dann wurden die Ratten intravenös mit 1 cm3 pro 100 g Körpergewicht einer Mischung aus 0,25 cm3 Serum B, 0, 25 cm 3 "Evans Blue" Farbstofflösung und der Lösung der zu testenden Verbindung (0, 5 cm 3 mit unterschiedlichen Prozentsätzen an aktivem Bestandteil) injiziert. Als getrennte, intraperitoneale Injektion wurden 5 min vor der intravenösen Verabreichung von Serum B und"Evans Blue"Farbstoff unlösliche Verbindungen verabreicht.
Für jeden Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in der zu testenden Lösung wurden 5 Ratten inji- ziert ; weiter wurden in jedem Test 5 Ratten als Kontrolltiere verwendet. Die Dosierungen der zu testenden Verbindungen wurden so ausgewählt, dass sie einen Bereich von Inhibierungswerten ergaben.
30 min nach der Injektion von Serum B wurden die Ratten getötet und die Häute abgezogen und umgekehrt. Die Intensität der anaphylaktischen Reaktion wurde durch Vergleichen der Grösse der charakteristischen blauen Reizung bestimmt, die durch die Ausbreitung von "Evans Blue" Farbstoff aus der Sensibilisierungsstelle gebildet worden war ; der Vergleich erfolgte mit der Grösse der Reizung in den Kontrolltieren.
Die Grösse der
EMI15.2
EMI15.3
EMI15.4
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Tabelle 2
EMI16.1
<tb>
<tb> .. <SEP> LD50 <SEP> 1D50 <SEP> Werte <SEP> in <SEP> mg/kg
<tb> Name <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> mg/kg <SEP> des <SEP> Salzes
<tb> 2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 10-dioxo-5-methoxy-4H, <SEP> 10H-benzo- <SEP> (l, <SEP> 2-b <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 4-b')- <SEP>
<tb> dipyrandinatriumsalz <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 0, <SEP> 73 <SEP>
<tb> 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-4H,6H-benzo- <SEP> (1,2-b:5,4-b')-dipyrandinatriumsalz <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 8-Dicarboxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo-(1,2-b:3,4-b')-dipyrandinatriumsalz <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 5-Benzyloxy-2, <SEP> 8-dicarboxy-4, <SEP> 10-dioxo-4H, <SEP> 10H-benzo- <SEP> (1, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP> 3, <SEP> 4-b')- <SEP>
<tb> dipyrandinatriumsalz <SEP> 500 <SEP> 0, <SEP> 36 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 10-dioxo-5-methyl-4H, <SEP> 10H-benzo- <SEP> (1, <SEP> 2-b <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 4-b')- <SEP> zirka <SEP>
<tb> dipyrandinatriumsalz <SEP> 1000 <SEP> 9, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 8-Dicarboxy-4,6-dioxo-5-methoxy-4h,6H-benzo-(1,2-b:5,4-b')dipyrandinatriumsalz-0, <SEP> 32 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 8-Dicarboxy-4,10-dioxo-6-äthyl-4H,10H-benzo-(1,2-b:3,4-b')-dipyrandinatriumsalz <SEP> > 200 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-methyl-4H,6H-benzo- <SEP> (1,2-b:5,4-b')dipyrandinatriumsalz <SEP> 1000 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 2,8-Dicarboxy-4,10-dioxo-5-hydroxy-4H,10H-benzo- <SEP> (1,2-b:3,4-b')dipyrandinatriumsalz <SEP> 5, <SEP> 0
<tb> 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-äthyl-4H,6H-benzo- <SEP> (1,2-b:
5,4-b')-dipyrandinatriumsalz <SEP> > 250 <SEP> 0, <SEP> 1
<tb>
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Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI17.1
<tb>
<tb> LD50 <SEP> ID <SEP> 50 <SEP> Werte <SEP> in <SEP> mg/kg
<tb> Name <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> mg/kg <SEP> des <SEP> Salzes
<tb> 6, <SEP> 10-Dicarboxy-4-methyl-2, <SEP> 8, <SEP> 12-trioxo-2H, <SEP> 8H, <SEP> 12H-benzo-(1,2-b:
<tb> 3, <SEP> 4-but <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 6-b")-tripyran-trihydrat-dinatriumsalz <SEP> > 500 <SEP> 4,25
<tb> 5, <SEP> 9-Dicarboxy-7,11-dioxo-7H,11H-dihydrobenzo(b)-furano-
<tb> (A, <SEP> 5-b <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 7-b <SEP> 1)-dipyrandinatriumsalz <SEP> 0,35
<tb> 2,8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-10-äthoxymethyl-4H, <SEP> 6H-benzo- <SEP> (l, <SEP> 2-b <SEP> :
<SEP>
<tb> 5, <SEP> 4-b')-dipyrandinatriumsalz <SEP> 0,15
<tb> 2,8-Dicarboxy-4, <SEP> 10-dioxo-5-äthoxy-4H, <SEP> 10H-benzo- <SEP> (l, <SEP> 2-b <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 4-b <SEP> 1) <SEP> - <SEP>
<tb> dipyrandinatriumsalz <SEP> 0,38
<tb> 6-Chlor-2, <SEP> 8-dicarboxy-4, <SEP> 10-dioxo-4H, <SEP> 10H-benzo-(1,2-b:3,4-b')dipyrandinatriumsalz <SEP> > <SEP> 10, <SEP> 0
<tb> 2, <SEP> 8-Dicarboxy-4, <SEP> 6-dioxo-10-nitro-4H,6H-benzo-(1,2-b: <SEP> 5, <SEP> 4-b)-dipyrandinatriumsalz <SEP> 1,6
<tb>
<Desc/Clms Page number 18>
Beispiel 16 : Zur Bestätigung der durch die Tierversuche von Beispiel 15 erhaltenen Ergebnisse wurde eine beliebige Verbindung (4, 10-Dioxo-2, 8-dicarboxy-5-methoxy-4H, 10H-benzo- (l, 2-b :
3, 4-b')-dipyrandi- natriumsalz) ausgewählt und auf ihre Wirksamkeit bei der Erleichterung von allergischem Asthma beim Menschen untersucht. Bei diesem Versuch wurde mittels eines Spirometers die Fähigkeit der Verbindung bei der Verminderung der Verengung oder Blockierung der Luftwege nach Verabreichung eines Antigens bestimmt.
Bei der Durchführung der Versuche wurde einem Patienten bei jedem Besuch eine Dosis des Antigens verabreicht, da nach jeder Antigendosis eine teilweise, unterschiedliche, zeitweilige Desensibilisierung auftritt. Die Antigendosis wurde mittels Aerosol bei einer Geschwindigkeit von 8 l Luft/min unter Verwendung eines Wright-Nebulisators 120 sec lang verabreicht. Die Besuche erfolgten in Abständen von mindestens 5 Tagen und waren, falls möglich, in konstanten Abständen. Die jedem Patienten gegebene Antigenkonzentration wurde so eingestellt, dass die maximale Verringerung des ausgepressten Ausatmungsvolumens in 1 sec (F. E. V. ="forced exhalation volume"), das innerhalb von 30 min nach der Antigenverabreichung beobachtet wurde, etwa 40% betrug. Nach Bestimmung einer entsprechenden Antigendosis, die zur Erzielung einer zufriedenstellenden Verringerung des F.
E. V. notwendig war, wurde der Patient auf die Wirkung der zu testenden Verbindung untersucht. Dies erfolgte durch Verabreichung der bestimmten Antigenmenge 1 h nach einer gemessenen Menge der zu testenden Verbindung. Die Verabreichung der Verbindung erfolgte durch Inhalation eines Aerosols einer 5% gen Lösung des Natriumsalzes der Testverbindung mittels eines Wright-Nebulisators. Die Inhalation erfolgte über eine Dauer von 20 min bei einer Geschwindigkeit von 0, 2 cm Lösung/min.
Dann wurde das F. E. V. des Patienten in Abständen nach Verabreichung des Antigens gemessen und der erfolgte Schutz aus der folgenden Formel berechnet :
EMI18.1
EMI18.2
Zeitabstand nach der Antigenverabreichung
EMI18.3
<tb>
<tb> 2h <SEP> 4h <SEP> 6h <SEP> 8h <SEP>
<tb> 0/0 <SEP> Inhibierung <SEP> 49, <SEP> 5 <SEP> 46 <SEP> 30, <SEP> 5 <SEP> 20, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Beispiel 17 : 10-n-Butyl-2, 8-dicarboxy-4,6-dioxo-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-b I) -dipyran a) 4,6-Diacetyl-2-n-butylresorcin
Eine Mischung von 5,0 Teilen 2, 6-Diacetoxy-n-butylbenzol und 6,65 Teilen Aluminiumchlorid wurde 1 h lang auf 1300C erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Schmelze mit Eis und 3,0 Teilen konz. Salzsäure behandelt, wobei ein grüner Feststoff erhalten wurde.
Dieser Feststoff wurde in Petroläther (60 bis 800C) gelöst und abge- kühlt. Die gelben Kristalle wurden bei einer Temperatur von weniger als OOC abfiltriert, Fp. 43 bis 490C. Dieser Feststoff kristallisierte aus wässerigem Äthanol, wobei 4, 6-Diacetyl-2-n-butylresorcin als farblose Nadeln erhalten wurden, Fp. 61 bis 640C.
Analyse für CI4 HIS 04 ber. : C 67, 18 H 7,25% gef. : C 67, 0 H 7, 250/0.. b) 10-n-Butyl-2, 8-diäthoxycarbonyl-4,6-dioxo-4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-b I) -dipyran
Zu einer gerührten Lösung von 2, 1 Teilen Natrium in 60 Teilen trockenem Äthanol wurde eine Aufschlämmung von 2,5 Teilen 4,6-Diacetyl-2-n-butylresorcin und 7,3 Teilen Diäthyloxalat in 50 Teilen trockenem Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde gerührt und 4 h lang am Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlen wurde die Mischung in einen Trenntrichter gegossen, der Äthylacetat und verdünnte Salzsäure enthielt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wo- bei ein Öl erhalten wurde, das die Verbindung der Formel
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
enthielt.
Dieses Öl wurde in 100 Teilen Äthanol, enthaltend 2, 0 Teile konz. Salzsäure, gelöst und die Lösung wurde 30 min lang am Rückfluss erhitzt. Das Volumen wurde auf 50 ml reduziert, dann wurde die Lösung abkühlen ge-
EMI19.2
dipyran und 1, 22 Teilen Natriumbicarbonat in wässerigem Äthanol wurde erhitzt, bis Dünnschichtchromatographie zeigte, dass der Ester vollständig hydrolysiert war. Die Lösung wurde dann abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei ein weisser Niederschlag erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und mit Äthanol gekocht. Bei diesem Vorgang wurden 0,8 Teile 10-n-Butyl-2, 8-dicarboxy-4, 6- dioxo -4H, 6H-benzo- (1, 2-b : 5, 4-b I) -dipyranhemihydrat als unlösliches Produkt erhalten, Fp. 314 C (Zers.).
Analyse für CIS H Og. 1/2 H20
EMI19.3
Eine Lösung von 0, 6 Teilen 10-n-Butyl-2,8-dicarboxy-4,6-dioxo-4H,6H-benzo-(1, 2-b : 5, 4-b') -dipyran- hemihydrat und 0, 27 Teilen Natriumbicarbonat in 50 Teilen Wasser wurde gefriergetrocknet, wobei 10-n-Bu- tyl-2, 8-dicarboxy-4, 6-dioxo-4H,6H-benzo-(1,2-b: 5, 4-b')-dipyrandinatriumsalz erhalten wurde.
EMI19.4
mung von 2, 52 Teilen Triacetylphloroglucin und 11, 0 Teilen Diäthyloxalat in 50 Teilen trockenem Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde gerührt und 4 h lang am Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in einen Trenntrichter gegossen, der eine Mischung von Äthylacetat und verdünnter Salzsäure enthielt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das die Verbindung der Formel
EMI19.5
<Desc/Clms Page number 20>
enthielt. Dieses Öl wurde in 50 Teilen Äthanol, das 0,5 Teile konz. Salzsäure enthielt, gelöst, und die Lösung 30 min lang am Rückfluss gehalten. Dann wurde das Volumen auf 30 ml reduziert und abkühlen gelassen, wobei ein brauner Feststoff auskristallisierte. Dieser Feststoff wurde wieder in wässerigem Äthanol gelöst undmit Natriumbicarbonat behandelt. Die Lösung wurde dann erhitzt, bis Dünnschichtchromatographie zeigte, dass die Hydrolyse vollständig war.
Die Lösung wurde abgekühlt und angesäuert, wobei 2, 6, 10-Tricarboxy-4, 8, 12-
EMI20.1
Fp. 275 bis 2770C.
Analyse für C 18 HG 012. 1/2 H20
EMI20.2
4H, 8H, 12H-benzo- (l, 2-b : 3, 4-bd : 5, 6-b")-tripyrantrinatriumsalz umgewandelt.
Beispiel 19 : 2,8-Dicarboxy-4, 6-dioxo-10-n-pentyl-4H, 6H-benzo-(1,2-b: 5, 4-b')-dipyran a) 2,6-Diacetoxy-n-pentylbenzol
Eine Lösung von 3, 7 Teilen 2-n-Pentylresorcin, 3, 25 Teilen Acetylchlorid und 3, 25 Teilen Pyridin in 50 Teilen Chloroform wurde 18 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und dann in Wasser gegossen.
Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde dann abgedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das bei Destillieren 2, 6-Diacetoxy-n-pentylbenzol ergab, Kp. 142 bis 1440C bei einem Druck von 1, 75 mm Hg.
EMI20.3
15 H20 042-n-pentylresorcin umgewandelt.
Diese Verbindung wurde nicht vollständig gereinigt, sondern direkt für die nächste Reaktionsstufe verwendet. e) 2,8-Dicarboxy-4, 6-dioxo-10-n-pentyl-4H, 6H-benzo- (l, 2-b : 5, 4-b')-dipyran
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 18 (a) wurden 1, 34 Teile rohes 4, 6-Diacetyl-2-n-pentylresorcin über das entsprechende Zwischenprodukt in 2, 8-Dicarboxy-4, 6-dioxo-10-n-pentyl-4H, 6H-benzo- (l, 2-b : 5, 4-b dipyran umgewandelt, Fp. 2680C (Zers. ).
EMI20.4
dipyrandinatriumsalz umgewandelt.
Beispiel20 :2,8-Dicarboxy-5-methoxy-4,6-diuoxo-10-n-propyl-4H,6H-benzo-(1,2-b:5,4-b')-dipy- ran a) 2,6-Diacetyl-3-allyloxy-5-benzyloxyphenol
Eine Mischung von 13, 5 Teilen 2, 4-Diacetyl-5-allyloxyresorcin, 7, 5 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat, 13 Teilen Benzylchlorid, 0, 5 Teilen Kaliumjodid und 60 Teilen trockenem Aceton wurde gerührt und 43 h lang am Rückfluss gehalten. Der grösste Teil des Acetons wurde entfernt und der Rückstand mit Wasser gemischt und angesäuert, wobei ein orangefarbenes Öl erhalten wurde, das mit Äther extrahiert wurde. Der ätherische Teil wurde wiederholt mit 2n-Natriumhydroxydlösung extrahiert und dann angesäuert, wobei 2, 6-Diacetyl- 3-allyloxy-5-benzyloxyphenol in Form von blassgelben Nadeln erhalten wurde, Fp. 92 bis 92, 50C.
Analyse für C 20 H2005 ber. : C 70,6 H 5, 92% gef. : C 70, 6 H 5, 840/0. b) 2,6-Diacetyl-3-allyloxy-5-benzyloxyanisol
<Desc/Clms Page number 21>
Eine Mischung von 6Teilen2, 6-Diacetyl-3-allyloxy-5-benzyloxyphenol, 6, 5 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat, 7, 5 Teilen Dimethylsulfat und 100 Teilen trockenem Aceton wurde unter Rühren 16 h lang am Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, angesäuert und mit Äther extrahiert. Dann wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde.
Das Öl verfestigte sich beim Stehenlassen und wurde aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, nachdem es mit Kohle behandelt worden war. 2, 6-Diacetyl-3-allyloxy-5-benzyloxyanisol wurde in Form von Prismen erhalten, Fp. 77 bis 780C.
Analyse für C21 H22 05 ber. : C 71, 2 H 6, 260/0 gef. : C 71, 2 H 6, 29%. c) 4,6-Diacetyl-5-methoxy-2-n-propylresorcin
In einer Stickstoffatmosphäre wurden 6,6 Teile 2,6-Diacetyl-3-allyloxy-5-benzyloxyanisol und 15 Teile Tetralin 4 h lang am Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Petroläther (40 bis 60 C) verdünnt und wiederholt mit 2n-Natriumhydroxyd extrahiert. Die vereinigten alkalischen Extrakte wurden mit Petroläther gewaschen, angesäuert und mit Äther extrahiert. Schliesslich wurde eingedampft, wobei 2, 4 Teile eines roten Öls erhalten wurden. Das Öl wurde in 100 Teilen Äthanol, das 2 Tropfen konz. Salzsäure enthielt, aufgenommen und bei einem Druck von 3, 2 at über 0, 5 Teilen 5% Palladium auf Kohle 1 h lang hydriert.
Die Mischung wurde filtriert und eingedampft, wobei 1, 7 Teile eines roten Öls erhalten wurden, die wiederholt mit
EMI21.1
Analyse für C H O ber. : C 63, 1 H 6,81% gef. : C 63, 3 H 6, 6 %. d) 2,8-Diäthoxycarbonyl-5-methoxy-4,6-dioxo-10-n-propyl-4H,6H-benzo-(1,2-b:5,4-b')-dipyran
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 17 (b) wurden 4, 0 Teile 4, 6-Diacetyl-5-methoxy-2-n-propylresorcin über das entsprechende Zwischenprodukt in 2,8-Diäthoxycarbonyl-5-methoxy-4,6-dioxo-10-n-propyl-4H,6Hbenzo-(1,2-b:5,4-b')-dipyran umgewandelt, Fp. 168 bis 168, 50C.
Analyse für C22 H22 09 ber.: C61,4 H5,15% gef. : C 61, 4 H 5, 080/0.
EMI21.2
Analyse für CH Og ber. : C57. 8 H 3, 77% gef. : C 57, 8 H 3, 74%. f) 2, 8-Dicarboxy-5-methoxy-4,6-dioxo-10-n-propyl-4H,6H-benzo-(1,2-b:5,4-b')-dipyrandinatriumsalz
EMI21.3
pyran a) 2,4-Diacetyl-6-allyl-5-methoxyresorcin
Eine Mischung von 15, 5 Teilen 2, 4-Diacetyl-5-allyloxyresorcin, 8, 6 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat, 10 Teilen Methyljodid und 80 Teilen Aceton wurde 16 h lang am Rückfluss gehalten. Der grösste Teil des Acetons wurde entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt, angesäuert und mit Äther extrahiert, wobei bei Eindampfen 17 Teile eines Öls erhalten wurden.
Das Öl wurde mit 17 Teilen Tetralin 3 1/2 h lang am Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde abgekühlt und in eine 2n-Natriumhydroxydlösung gegossen. Die wässerige Schicht wurde mit Benzol gewaschen und dann mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der bei Kristallisation aus wässerigem Äthanol 2,4-Diacetyl-6-allyl-5-methoxyresorcin in Form von langen faserartigen Nadeln ergab, Fp. 84, 5 bis 850C.
<Desc/Clms Page number 22>
Analyse C 14H 1605 ber. : C 63, 6 H 6, 10% gef. : C 63, 9 H 6, 18%. b) 2, 5-Diacetyl-5-methoxy-6-n-propylresorcin
Eine äthanolische Lösung aus 1, 3 Teilen 2, 4-Diacetyl-6-allyl-5-methoxyresorcin wurde bei einem Druck von 3,2 at 2 h lang über 0,5 Teilen 5% Palladium auf Kohle hydriert. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft, wobei ein grünes Öl erhalten wurde, das aus wässerigem Äthanol kristallisierte. Hiebei wurde 2,4-Di- acetyl-5-methoxy-6-n-propylresorcin in Form von langen Nadeln erhalten, Fp. 48 bis 49 C.
Analyse für C 14 H1805
EMI22.1
über das entsprechende Zwischenprodukt in 2, 8-Diäthoxycarbonyl-5-methoxy-4, 10-dioxo-6-n-propyl-4H, 10H- benzo-(1,2-b;3,4-b')-dipyran umgewandelt, Fp. 154 bis 155 C.
Analyse für C22 H22 09
EMI22.2
oxo-6-n-propyl-4H, 10H-benzo-(1,2-b: 3, 4-b I) -dipyran in 2, 8-Dicarboxy-5-methoxy-4, 10-dioxo-6-n-propyl- 4H, 10H-benzo-(1,2-b: 3, 4-b')-dipyranhemihydrat umgewandelt, Fp. 268 bis 2700C.
Analyse für CH Og. 1/2 H20 ber. : C56, 4 H 3, 9%
EMI22.3
salz
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 17 (d) wurden 0, 132 Teile 2, 8-Dicarboxy-5-methoxy-4, 10-dioxo-
EMI22.4
Eine Lösung von 3 Teilen 2-Äthyl-5-methylresorcin und 6, 5 Teilen Dimethylacetylendicarboxylat in 10 Teilen Dioxan wurde mit 3 Tropfen einer 40% eigen wässerigen Benzyltrimethylammoniumhydroxydlösung behandelt und danach 15 min lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde dann abgekühlt und mit 30 Teilen einer 25%igen Natriumhydroxydlösung in Wasser behandelt und schliesslich 20 min lang auf einem Dampfbad gehalten. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Äther zwecks Entfernung des Dioxans gewaschen, mit Schwefelsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Bei Eindampfen der zweiten ätherischen Lösung wurde 1, 3-Bis-(1,2-trans-dicarboxyvinyloxy)-2-äthyl-5-methylbenzol erhalten, Fp. 162 bis 165 C.
Analyse für C 17 H 16010 ber. : C 53, 65 H 4, 21% gef.: C 53,0 H 4, 3, Wo. b) 2, 8-Dicarboxy-10-äthyl-5-methyl-4, 6-dioxo-4H, 6H-benzo- (1, 2-b :5,4-b')-dipyranhemihydrat
Zu einer gerührten Lösung von 25 Teilen Chlorsulfonsäure wurden in kleinen Mengen 3 Teile 1, 3-Bis- (1,2-trans-dicarboxyvinyloxy)-2-äthyl-5-methylbenzol zugesetzt. Die Lösung wurde 10 min lang stehen gelassen, dann wurde sie vorsichtig mit 25 Teilen konz. Schwefelsäure verdünnt, kurzfristig auf 500C erhitzt, abgekühlt und schliesslich auf 350 Teile Eis gegossen. Es schied sich ein Niederschlag ab, der abfiltriert und getrocknet wurde, wobei ein braunes Pulver erhalten wurde.
Das Produkt wurde mit wässerigem Äthanol gekocht, abfiltriert und getrocknet, dann in einer Natriumbicarbonatlösung gelöst, mehrmals mit Salzsäure wieder ausgefällt, wieder abfiltriert und getrocknet, wobei 2,8-Dicarboxy-10-äthyl-5-methyl-4,6-dioxo-1H, 6H-benzo- (1,2-b:5,4-b')-dipyranhemihydrat erhalten wurde, Fp. 3120C (Zers. ).
<Desc/Clms Page number 23>
Analyse für C 17 HI2 08. 1/2 H 20 ber. : C 57, 7 H 3, 68% gef. : C 57, 6 H 3, 545o. c) 2, 8-Dicarboxy-10-äthyl-5-methyl-4, 6-dioxo-4H, 6H-benzo-(1,2-b: 5, 4-b')-dipyrandinatriumsalz
EMI23.1
entsprechende Zwischenprodukt in 2, 7-Diäthoxycarbonyl-4,9-dioxo-4H, 9H-benzo-(1, 2-b : 4, 5-b I) - dipyran umgewandelt, Fp. 244 bis 2450C.
Analyse für C 18H14 08 ber. : C 60, 34 H 3, 94% gef.: C 60, 2 H 3,78%. b) 2, 7-Dicarboxy-4, 9-dioxo-4H, 9H-benzo-(1,2-b:4,5-b')-dipyranhemihydrat
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 17 (c) wurden 0, 5 Teile 2, 7-Diäthoxycarbonyl-4,9-dioxo-4H, 9H-
EMI23.2
umgewandelt, Fp. > 3400C.
Analyse für C H16O8.1/2H2O ber. : C 53, 0 H 2, 25% gef. : C 53, 4 H 2, 36%.
EMI23.3
triumsalz umgewandelt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.