DE1802961C3 - Chromonverbindungen und deren pharmazeutisch vertragliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Chromonverbindungen und deren pharmazeutisch vertragliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE1802961C3 DE1802961A DE1802961A DE1802961C3 DE 1802961 C3 DE1802961 C3 DE 1802961C3 DE 1802961 A DE1802961 A DE 1802961A DE 1802961 A DE1802961 A DE 1802961A DE 1802961 C3 DE1802961 C3 DE 1802961C3
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Description

worin mindestens einer der Substituenten Q, R und T eine Hydroxy-alkoxy-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Carboxy-methoxy-Gruppe oder Carboxy-äthoxygruppe oder eine Alkoxy-alkoxy-Gruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und P und die verbleibenden Substituenten Q, R und T ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Grappe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
(H)
worin P, Q, R und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R" eine zu einer COOH-Gruppe hydrolysierbare Gruppe darstellt, hydrolysiert, oder b) eine Verbindung der aligemeinen Formel III
(HD
worin P die obige Bedeutung besitzt und eine der Gruppen Q», R" und T' eine OH-Gruppe und die verbleibenden Gruppen ein Wasserstoffatom oder eine AIky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen und R' eine COOH- oder eine Estergruppe bedeuten, mit einem Alkylenepoxid mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Essigsäure, Propionsäure oder einem Alkoxyalkylhalogenid mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umsetzt und eine gegebenenfalls anwesende Estergruppe verseift oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
worin P,
55 angegebene Bedeutung besitzen und entweder Ai eine GrUpPe-COCH2COCOR" und A2 die Gruppe -OM darstellen, wobei R" eine OH-Gruppe oder eine zu einer OH-Gruppe hydrolysierbare Gruppe ist und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation oder eine Alkylgruppe bedeutet oder in der Ai ein Wasserstoffatom und A2 die Gruppe
-0-qCO0H)=CH-CO0H
darstellt, cyclisiert und eine gegebenenfalls anwesende Estergruppe verseift und gegebenenfalls die nach a -c erhaltenen Verbindungen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Verbindungen der Formel I, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze neben einem üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial.
JO Die Erfindung betrifft Chromonoverbindungen der allgemeinen Formel I:
COOH
T die im Anspruch 1
worin mindestens einer der Substituenten Q, R und T eine Hydroxy-alkoxy-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen die Carboxy-methoxy-Gruppe oder Carboxyäthoxygruppe oder eine Alkoxyalkoxy-Gruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und P und die verbleibenden Substituenten Q, P und T das Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermögen Antikörper-Antigen-Reaktionen zu inhibieren. Hierzu wurden die nachstehenden Versuche durchgeführt und die Wirkung gegenüber ähnlichen, aus der belgischen Patentschrift 6 53 617 und der britischen Patentschrift 10 49 289 bekannten Verbindungen mit gleicher Eigenschaft geprüft
Im Antikörper-Antigen-Test wurde die Wirksamkeit der zu prüfenden Verbindungen bei der Inhibierung der passiven kutanen Anaphylaxe bei Ratten bestimmt. Diese Methode ergibt verläßliche, qualitative Werte für die Fähigkeit der getesteten Verbindungen zur Inhibierung von Antikörper-Antigen-Reaktionen beim Men-
Bei diesem Testverfahren wurden (männliche oder
weibliche) Sprague-Dawlex-Ralten mit einem Körpergewicht von 110— 150 g subkutan in wöchentlichen Abständen mit N. muris Larven in Dosen, die sich von etwa 200 Larven pro Tier bis zu 2000 Larven pro Tier erhöhten, infiziert, um die Infektion bei Ratten zu bestimmen. Nach 8 Wochen wurden den Ratten durch Herzpunktur 15—20 ecm Bhit pro Tier entnommen. Dann wurden die Blutproben bei 350 Umdr/Min. 30 Minuten zentrifugiert, um die Blutzellen vom Blutplasma zu entfernen. Das Blut wurde gesammelt und zur Schaffung eines N. muris Antikörper enthaltenden Serums verwendet Es wurde ein anfänglicher Sensibilitätstest durchgeführt zur Bestimmung der erforderlichen Mindestmenge an Serum, um in Vergleichstieren in dem im folgenden beschriebenen Test eine H auischwellung von >2ctn Durchmesser zu ergeben. Es wurde gefunden, daß eine optimale Sensibilität in Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100—130 g unter Verwendung eines mit 8 Teilen Wasser verdünnten Serums erhalten wurde. Diese verdünnte Lösung wurde als Anitkörper-Serum A bezeichnet
Das Antigen zur Reaktion mit dem Antikörper im Serum A wurde dadurch hergestellt, daß man N. muris Würmer aus den Eingeweiden der infizierten Ratten entfernte, das Homogenatzentrifuierte und die überstehende Flüssigkeit sammelte. Diese Flüssigkeit wurde mit Wasser auf einen Proteingehalt von 1 g/ccm verdünnt und als Serum B bezeichnet
Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100— 130 g wurden durch intradermale Injektion von 0,1 ecm des Serums A in die rechte Ranke sensibilisiert Die Sensibilität ließ man sich 24 Stunden entwickeln, dann wurden die Ratten intravenös mit 1 ecm/100 g Körpergewicht einer Mischung aus 0,25 ecm des Serums B, 0,25 ecm Evans-Blau Farbstofflösung und einer Lösung der zu testenden Verbindung in Wasser (0,5 ecm mit unterschiedlichen Prozentsätzen an aktivem Bestandteil) injiziert Unlösliche Verbindungen wurden als getrennte intraperitoneale Injektion 5
ίο Minuten vor der intravenösen Verabreichung von Serum B und Evans Blau Farbstoff verabreicht Für jeden Prozentsatz an aktivem Bestandteil in der zu testenden Lösung wurden 5 Rauen injiziert 5 weitere Ratten wurden in jedem Test als Vergleich verwendet
is Die Dosierungen der zu testenden Verbindungen wurden so ausgewählt, daß sich ein geeigneter Bereich von Inhibierungswerten ergab.
30 Minuten nach Injektion von Serum B wurden die Ratten getötet und die Felle entfernt und umgekehrt.
Die Intensität der anaphylaktischen Reaktion wurde bestimmt durch Vergleichen der Größe der charakteristischen blauen Schwellung, die durch Ausbreitung des Evans Blau Farbstoffes aus der Sensibilisierungsstelle herrührt mit der Größe der Schwellung in den Vergleichstieren! Die Größe der Schwellung wurde wie folgt bewertet: Q=keine feststellbare Schwellung, d.h. 100%ige Inhibierung, bis 4 = kein Unterschied in der Größe der Schwellung, d.h. keine Inhibierung; die prozentuale Inhibierung für jede Dosierung wurde wie folgt berechnet:
% Inhb.=
(Durchsch. Kontrollgruppe — Durchsch. behänd. Gruppe) · 100 Durchschnitt d. Konirollgruppe
Für jede Verbindung wurden die prozentualen js tischen Reaktion erforderliche Dosis (ID50) bestimmen. Inhibierungen für die verschiedenen Dosierungen Die Ergebnisse sind in den noch folgenden Tabellen
graphisch aufgetragen. Aus diesen Kurven läßt sich die zusammengefaßt zur Erzielung einer 50%igen Inhibierung der anaphylak-
Tabelle
Geprüfte Verbindung
Natrii'.m-7-{2-äthoxyäthoxy)-chromon-2-carboxylat Natrium-7-(2-hydroxypropoxy)-8-methylchromon-2-carboxylat Natrium-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylat Natrium-7-{2-äthoxyäthoxy)-8-methylchromon-2-carboxylat Natrium-6-{äthoxyäthoxy)-chromon-2-carboxylat Dinatrium^-carboxymethoxychromon^-carboxylat Natrium-8-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylat Dinatrium-o-carboxymethoxychromon^-carboxylat
Natrium-3-methyl-5-(2-hydroxyätho.\y)-chromon-2-carboxylat (BE-PS 653617)
Natrium-5-carboxymethoxychromon-2-carboxylat (BE-PS 653617)
Natrium-7-isopropoxychromon-2-carbons;iure (GH-PS 1049289)
Natrium-(6,7-mcthylendioxyd)-chromon-2-c;irbon.säurc (GBPS I049289)
des .0 in mg/kg
> Salzes
(Beispiel 1) 5
(Beispiel 2) 2,5
(Beispiel 3) 6,5
(Beispiel 4) > 2,5
(Beispiel 5) > 5
(Beispiel 6) > 5
(Beispiel 7) > 5
(Beispiel 8) 5
Aus den gefundenen Werten ist ersichtlich, daß rlic erfindiingsgemäßen Verbindungen erheblich besser wirksam sind als die bekannten Verbindungen.
Beim Menschen wurde festgestellt, daß sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen aus der Inhalation von spezifischem Antigen durch sensibilisierte Personen durch vorherige Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen merklich inhibiert werden, so daß diese bei der Behandlung von »äußerlichem« (»extrinsischem«) allergischem Asthma von großem Wert sind. Weiterhin wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei der Behandlung von sog. »intrinsischem« Asthma (bei dem keine Sensibilität gegenüber extrinsischem Antigen nachgewiesen werden kann) wertvoll sind. Die neuen Verbindungen eignen sich für die Behandlung anderer Erkrankungen, bei denen Antigenreaktionen für die Krankheit verantwortlich sind, wie z. B. Heuschnupfen, Juckreiz und auto-immune Erkrankungen.
Besonders geeignet sind diese für die prophylaktische Behandlung allergischer Erkrankungen der Luftwege. Bei einer solchen Behandlung wird die erfindungsgemäße Verbindung oder das entsprechende Arzneimittel in therapeutisch wirksamer Menge an der Stelle der Antikörper-Antigen-Reaktion verabreicht Die Behandlung kann möglicherweise wiederholte Dosen des betreffenden Mittels in regelmäßigen Abständen erfordern. Menge und Häufigkeit der Verabreichung hängen von vielen Faktoren ab, und es kann keine verläßliche Dosierungsmenge oder ein verbindlicher Verabreichungsplan ganz allgemein angegeben werden. Im allgemeinen wurden bei Verabreichungen der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Inhalation bei a einem an akutem allergischem Asthma leidenden Patienten therapeutisch wertvolle Ergebnisse bei einer Verabreichung in einer Dosis von 0,1 —50 mg erzielt Bei oraler Verabreichung können größere Dosen gegeben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z. B. oral, durch Inhalation, parenteral oder durch örtliche Anwendung verabreicht werden, wobei die hierfür üblichen Formen verwendet werden, beispielsweise als wäßrige Lösungen oder Suspensionen, als Pulver oder in Tabletten-, Creme-, Lotion- oder Sirupform.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden als Arzneimittel, insbesondere bei der Behandlung von allergischem Asthma als Inhalationsmittel auf oralem oder nasalem Wege Anwendung. Hierzu werden die erfindungsgemäßen Verbindungen, vorzugsweise in Form eines entsprechenden Salzes, wie dem Natriumsalz, in Wasser gelöst suspendiert und mittels eines üblichen Nebulisators eingesetzt Das Arzneimittel kann jedoch auch mittels eines unter Druck stehenden Behälters, d.h. eines Aerosolbehälters, verabreicht werden. Die erfindungsgemäße Verbindung ist hierzu im verflüssigten Treibmedium gelöst oder suspendiert und gegebenenfalls wird ein oberflächenaktives Mittel zugegeben, um das Arzneimittel im Treibmedium zu suspendieren; zu diesem Zweck können die üblichen, oberflächenaktiven Mittel verwendet werden, z. B. nichtionische, oberflächenaktive Mittel oder die anionischen, oberflächenaktiven Mittel wie Dialkylsulfosuccinate oder Alkylbenzolsulfonate und deren Verwendung t>o im einzelnen in der britischen Patentschrift 10 63 512 beschrieben wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Pulvern mittels einer Einblasevorrichtung, wie sie z. B. in der französischen Patentschrift 14 71 722 beschrieben wird, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Chromonverbindungen der
stellt, daß man in an sich bekannter Weise (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
P O
werden dadurch herze
K Καριτα 1 6 ^
worin P, Q, R und T die oben angegebene Bedeutung besitzen und R1 eine zu einer COOH-Gruppe hydrolysierbare Gruppe darstellt, hydrolysiert, oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
worin P die obige Bedeutung besitzt und eine der Gruppen Q», R· und T* eine OH-Gruppe und die verbleibenden Gruppen ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen und R* eine COOH- oder eine Estergruppe bedeuten, mit einem Alkylenepoxid mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Essigsäure, Propionsäure oder einem Alkoxyalkylhalogenid mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umsetzt und eine gegebenenfalls anwesende Estergruppe verseift oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
worin P, Q, R und T die oben angegebene Bedeutung besitzen und entweder Ai eine Gruppe -COCHjCOCOR" und A2 die Gruppe -OM darstellen, wobei R" eine OH-Gruppe oder eine zu einer OH-Gruppe hydrolysierbare Gruppe ist und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation oder eine Alkylgruppe bedeutet oder, in der Ai ein Wasserstoffatom und A2 die Gruppe
- O - C(COOH)=CH - COOH
darstellt, cyclisiert und eine gegebenenfalls anwesende Estergruppe verseift und gegebenenfalls die nach a — c erhaltenen Verbindungen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt Für die Verfahrensvariante a) geeignete Gruppen R* sind z. B. die Nitril- und Estergruppen, die in eine Carbonsäuregruppe hydrolysiert werden können. Die Hydrolyse kann nach einem der an s«ch bekannten Verfahren erfolgen.
Verfahrensvariante b) kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, z. B. Aceton oder Dioxan. Wenn als Reaktionspartnci ein entsprechendes Alky- !ens"ox!c! verwende.: wird kQ"n λϊο ρ#»αΐτ*»Γ*η ir»
Gegenwart eines Katalysators, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxyd. durchgeführt werden.
Bei der Methode c) kunnen Verbindungen der Formel IV. bei de: A, '."nc A2 d'e zuerst genannten Redeutungcn besitzen, leicht cyclisiert werden, z. B. durch Erhitzen unter nicht-basischen Bedingungen. Die Cyclisierungsreaktion wird vorzugsweise in einem inerten lösungsmittel, wie Äthanol oder Dioxan, durchgeführt. Weiter wird es bevorzugt, die Cyclisation in Anwesenheit eines Cyciisierungskataiysators, insbesondere eines sauren Cyclisierungskatalysators, wie Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure oder Mischungen derselben durchzuführen Bei Verwendiina einer Verbindung, in welcher M für eine Aiicylgruppe steht, kann eine gleichzeitige Cyclisation und Dealkylierung durch Verwendung von Jodwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure als Cyclisierungskatalysator erzielt werden.
Die Cyclisierung kann von Zimmertemperatur bis etwa 1000C, z. B. durch Erhitzen der Reaktionsmischung auf einem Wasserdampfbad durchgeführt werden.
Die Hydrolyse einer zur OH-Gruppe hydrolysierbaren Gruppe R" kann bereits bei der Cyclisierung oder vor derselben erfolgt sein. Diese Hydrolyse kann leicht nach üblichen Verfahren erreicht werden. So können Amino- oder Halogengruppen mit einem milden Alkalimaterial, wie Natriumcarbonat, oder einer Säure hydrolysiert werden.
Die Verbindungen der Formel IV, worin Ai ein Wasserstoffatom und A2 die Gruppe
-0-C(COOH) = CH-COOH
darstellt, können in Gegenwart eines Cyclisierangsmittels bei Zimmertemperatur oder darüber cyclisiert werden. Geeignete Cydisierungsmittel sind zum Beispiel Phosphorpentoxyd, Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure und Lewis-Säuren. In bestimmten Fällen ist auch die Verwendung von Eisessig mit einer geringen Menge an Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure möglich. Da die Cyclisierung in diesen Fällen durch Verwendung eines Dehydratisierungsmittels erfolgt, ist die Anwesenheit von Wasser auszuschüeßen. Die Ausgangsverbindungen der Formel IV, worin Ai eine Gruppe -COCH2COCOR" und A2 die Gruppe -OM darstellt, können in üblicher Weise durch Kondensation eines Acylbenzols der Formel:
COCH3
OM
in der die Substituenten P, Q, R, T und M die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RiCZ—CZR2, in der Ri und R2 gleich oder verschieden sein können und einer dieser Reste eine Gruppe darstellt, die mit einem Wasserstoffatom der — CO- CH;r-Gruppe zur Reaktion befähigt ist und der andere Rest die Gruppe R" bedeutet, und wobei jedes Z ein Carbonylsauerstoffatom oder ein Z eine (Hal)2-Gruppe, in der Hai ein Halogenatom bedeutet, darstellt Geeignete reaktionsfähige Gruppen sind zum Beispiel Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, substituierte Amino- oder substituierte Alkylaminogruppen.
Bevoivugie Reaktionsparlncr von V sind beispielsweise Diäthyloxalal, Älhyläthoxydichloracetat, Äthyloxalylamid, Äthyloxalylanilid, und Äthyloxalyl-p-toluolsulfonamid.
Die Kondensation kann durch bloßes Mischen der betreffenden Rewktionsteilnehmer und gegebenenfalls durch Erhitzen auf eine Temperatur von 25—150°C, vorzugsweise etwa 70—80° C, erfolgen.
Im Fall der Verwendung eines Oxalalesters erfolgt die Reaktion zweckmäßigerweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, z. B. Natriumäthoxyd, Natriumhydrid, Natriumamid oder metallischem Natrium. Bei Verwendun<T eines substituierten Dih3lotrenacetats wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines fein j zerteilten Metallkatalysators, wie eines fein zerteilten Metalls der Platingruppe, durchgeführt. Gegebenenfalls kann die Reaktion in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittelmedium, wie Diäthyläther, Dioxan, Äthanol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Mischungen derselben, durchgeführt werden. Man verwendet zweckmäßigerweise stöchiometrische Mengen an Reaktionskomponenten.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV, worin Ai ein Wasserstoffatom und A2 die Gruppe
-0-qC0OH)=CH-C00H
darstellt, können in übücher Weise durch Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel:
in der die Substituenten P, Q, R, T die angegebenen Bedeutungen besitzen und M1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation darstellt mit einer Acetylendicarbonsäure oder einem Ester derselben unter alkalischen Bedingungen und anschließender Hydrolyse hergestellt werden. Als Acetylendicarbonsäureester können solche von Alkoholen mit 1 — 10 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Vorzugsweise werden stöchiometrische Mengen an Reaktionskomponenten verwendet Als alkalisches Mittel ist eine organische Base, zum Beispiel Benzyltrimethylammoniumhydroxidoder ein Alkalimetallhydroxyd geeignet Die Reaktion wird vorzugsweise
5n in einem inerten Lösungsmittel- oder Verdünnungsmittelmedium durchgeführt z. B. einem Überschuß des Phenolreaktionsteilnehmers, Diphenyläther, Dioxan oder AnisoL
Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von 50—10O0C und atmosphärischem Druck durchgeführt
Die Überführung eines gegebenenfalls erhaltenen Esters in die freie Säure oder die Umwandlung in ein entsprechendes Salz erfolgt nach üblichen Verfahren.
Salze können z.B. durch Anwendung alkalischer Bedingungen während der Gewinnung und Reinigung der Verfahrensprodukte hergestellt werden. Die freie Säure kann durch Neutralisation mit einer entsprechenden Base, z. B. einem organischen Amin, oder Alkali, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, vorzugsweise einer milden Base oder einem Alkali, wie Natriumcarbonat oder -bicarbonat in das betreffende Salz übergeführt werden.
Solche pharmazeutisch verträglichen Salze sind z. R. die entsprechenden Ammoniumsalze, Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze sov»ic erdalkalimetallsalze wie Magnesium- oder Calciumsalze. die Piperidin-, Triethanolamin- und Diäthylaminoäthylaminsalze.
In den folgenden Beispielen bedeuten Teile und Prozentangaben Gew.-Teile und Gew.-°/o falls nichts anderes angegeben wird.
Beispiel 1
Zu einer Lösung aus 1,62 Teilen Äthyl-7-(2-äthoxyäthoxy)-ehromon-2-carboxylat in 50Teilen heißem Äthanol wurde eine heiße Lösung aus 0,21 Teilen Natriumhydroxyd in 25 Teilen Äthanol zugefügt und die Mischung 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Diäthyläther zugefügt worauf sich ein farbloses öl abschied. Das öl wurde in Wasser extrahiert und die wäßrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und über Nacht bei 0,50C stehen gelassen. Es wurden 1,17 Teile 7-(2-Äthoxyäthoxy)-chromon-2-carbonsäure in Form farbloser Kristalle vom F. 171 — 173°C erhalten.
Gewichts-Analyse in % für CmHmO6:
Ber: C 60,43, H 5,07;
gef.: C 60,5, H 5,04.
Eine Mischung aus 1,0 Teil der obigen 7-(2-Äthoxyäthoxy)-chromon-2-carbonsäure und 03 Teilen Natriumbicarbonat wurde in 20 Teilen Wasser gelöst Die Lösung wurde dann mit Tierkohle behandelt und gefriergetrocknet Es wurden 1,0 Teile Natrium-7-(2-äthoxyäthoxy)-chromon-2-carboxylai als weißes Pulver erhalten.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete Äthyl-7-(2-äthoxyäthoxy)-chromon-2-carboxylat ist wie folgt hergestellt worden: Eine Aufschlämmung aus 15,2 Teilen Resacetophenon in 36,5 Teilen Diäthyloxalat wurde unter Rühren in eine mit Eis gekühlte Lösung aus Natriumäthoxyd (hergestellt aus 2,01 Teilen Natrium und 25 Teilen Äthanol) und 25 Teilen Diäthyläther eingetragen. Die Aufschlämmung wurde mit 30 Teilen Diäthyläther in die eisgekühlte Lösung gespült und die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt Dann ließ man das Ganze abkühlen, versetzte das Gemisch mit Diäthyläther und Wasser, trennte die wäßrige Schicht ab und säuerte dieses mit verdünnter Salzsäure an. Dann wurde die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt über Natriumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft worauf ein rotes öl zurückblieb. Das öl wurde mit Äthanol und 0,5 Teilen konz. Salzsäure 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt wobei man 14,0 Teile Äthyl-7-hydroxychromon-2-carboxylat in Form orangefarbener Nadeln vom F. 226—228°C erhielt
4,68 Teile des obigen Äthyl^-hydroxychromon^-carboxylats wurden mit 4,59 Teilen 2-AthoxyäthyIbromid, 4,14 Teilen Kaliumcarbonat und 100 Teilen Aceton gemischt und das Ganze wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt Anschließend wurde das Aceton heiß abfiltriert und der feste Rückstand mit heißem Aceton gewaschen. Die Acetonanteile wurden vereinigt und das Aceton wurde abgedampft wobei man als Rückstand ein gelbes öl erhielt das beim Abkühlen kristallisierte. Diese Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert wobei mit Tierkohle behandelt wurde. Man erhielt 132 Teile ÄthyI-7-(2-äthoxy-äthoxy)-chromon-2-carboxylat als farblose Nadeln von F. 86-87° C
Beispiel 2
1,6 Teile des Äthyl-7-(2-hydroxypropoxy)-8-methylchromon-2-carboxylats wurden gemäß Beispiel 1 hydrolysiert und aufgearbeitet. Man erhielt 1,26 Teile 7-(2-Hydroxypropoxy)-8-methylcromon-2-carbonsäure als cremefarbene Substanz vom F. 240—242° C.
Gewichtsanalyse in % fürCMHnOe:
μ; Ben: C 60,4, H 5,07;
gef.: C 59,9, H 5,01.
1,1 Teile der obigen 7-(2-Hydroxypropoxy)-8-methylcromon-2-carbonsäure und 0,34 Teile Natriumbicarbonat wurden wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt. Man erhielt 1,0 Teile Natrium-7-(2-hydroxypropoxy)-8-methylchromon· 2-carboxylat als farblose feste Substanz.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete Äthyl-7-(2-hydroxypropoxy)-8-methylchromon-2-carboxylat ist wie foigt hergestellt worden:
Zu einer Lösung aus Natriumäthoxyd in Äthanol (hergestellt aus 4,05 Teilen Natrium und 40 Teilen Äthanol) wurde unter Rühren eine Mischung aus 8,11
Teilen i^-Dihydroxy-S-methylacetophenon und 16,06 Teilen Diäthyloxalat in 50 Teilen Diäthyläther unter den in Beispiel 1 für das Ausgangsmaterial beschriebenen Bedingungen zugegeben und das Gemisch wie dort behandelt Man erhielt 6,68 Teile Äthyl-7-hydroxy-8-methylchromon-2-carboxylat in Form weißlicher-gelber Nadeln vom F. 258-2600C.
3,0 Teile des obigen Äthyl^-hydroxy-e-methylchromon-2-carboxylats wurden mit 4,64 Teilen Propylenoxyd und 0,2 Teilen Benzyltrimethylammoniumhydro-
}5 xyd sowie 20 Teilen Dioxan versetzt und die Mischung wurde 16 Stunden in einem geschlossenen Gefäß auf 1000C erhitzt Dann wurde die erhaltene Lösung mit einer Mischung aus Diäthylester und Leichtpetroleum (Siedebereich 40—600C) (1 :1) verdünnt wobei ein
gelbes öl ausfiel, das nach dem Verreiben mit Leichtpetroleum das Äthyl-7-(2-hydroxypropoxy)-8-methylchromon-2-carboxylat als gummiartige feste Substanz ergab.
Beispiel 3
Zu 4,68 Teilen Äthyl-7-hydroxychromon-2-carboxylat (hergestellt wie im Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben), 4,64 Teilen Propylenoxyd und 0,2 Teilen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd wurden 20 Teile Dioxan zugefügt und die Mischung wurde 16 Stunden in einem geschlossenen Gefäß auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Diäthyläther zugefügt und die überstehende Flüssigkeit vom ausgefallenen gelben öl abdekantiert Zur dekantierten Dioxan/Diäthyläther-Lösung wurde Leichtpetroleum (Siedebereich 40—600C) zugefügt das Ganze 72 Stunden bei 0—5° C stehengelassen, wobei 33 Teile Äthyl-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylat als farblose Substanz vom F. 94—95° C erhalten wurden.
Gewichtsanalyse in % für Qs
Ber.: C 61,64, H 5,52;
gef.: C 61,2, H 5,42.
33 Teile des obigen Äthyl-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylates wurden gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 0,45 Teilen Natriumhydroxyd hydrolysiert und aufgearbeitet Man erhielt 2,1 Teile 7-(2-Hy-
droxypropoxy)-chromon-2-carbonsäure als farblose Substanz vom F. 223 -226° C.
Gewichtsanalyse in % für Cni 1H2Oe:
Ber.: C 59,1, H 4,58;
gef.: C 58,5, H 4,4.
Gemäß Beispiel 1 würden aus 1,94 Teilen der obigen 7-(2-Hydroxypropoxy)-chromon-2-carbonsäure und 0,62 Teilen Natriumbicarbonat das Natriumsalz hergestellt. Man erhielt 1,41 "eile Natrium-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylat.
Beispiel 4
Eine Mischung aus 3,47 Teilen Äthyl-7-hydroxy-8-methylchromon-2-carboxylat (hergestellt wie in Beispiel 2 beim Ausgangsmaterial beschrieben), 3,2 Teilen 2-Äthoxyäthylbromid und 2,7 Teilen Kaliumcarbonat in 75 Teilen Aceton wurde gemäß Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet Man erhielt 0,5 Teile Äthy! 7-(2-äthoxyäthoxy)-8-methylchromon-2-carboxylat vom F. 92° C als farblose Nadeln nach der Umkristallisation aus Äthanol.
Gewichtsanalyse in %
tier.: C 03,7, H 6,29;
gef.: C 63,0, H 6,18.
0,32 Teile des obigen Äthyl-7-(2-äthoxyäthoxy)-8-methylchromon-2-carboxylats und 0,04 Teile Natriumhydroxyd wurden gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Man erhielt 0,3 Teile 7-(2-Äthoxyäthoxy)-8-methyichromon-2-carbonsäure vom F. 210-2120C als farblose Substanz.
Gewichtsanalyse in % für CisHieOe
Ber.: C 61,6, H 5,52;
gef.: C 60,8, H 5,33.
Gemäß Beispiel 1 wurden aus 0,15 Teilen 7-(2-Äthoxyäthoxy)-8-methylchromon-2-carbonsäure und 0,04 Teilen Natriumbicarbonat 0,13 Teile Natrium-7-(2-äthoxyäthoxy)-8-methyichromon-2-carboxylat als gelbe Substanz erhalten.
Beispiel 5
Eine Mischung aus 5 Teilen 5-{2-Äthoxyäthoxy)-2-hydroxyacetophenon in 32 Teilen warmem Diäthyloxalat wurde zu einer Lösung aus 3,5 Teilen Natrium in 40 Teilen Äthanol zugefügt Die Mischung wurde auf einem Wasserdampfbad 30 iVlinuten unter Rühren erhitzt abgekühlt, mit wäßriger Essigsäure angesäuert und in einen Trenntrichter übergeführt Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach dem Filtrieren und der Entfernung des Lösungsmittels wurde das erhaltene öl in 16 Teilen Äthanol gelöst worauf 03 ecm konz. Salzsäure zugefügt wurden. Die Lösung wurde 10 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt filtriert und stehen gelassen. Man erhielt 3,4 Teile ÄthyI-6-(2-äthoxyäthoxy)-chromon-2-carboxylat vom F. 109— 110°Cin Form von Nadeln.
Eine Mischung aus 2,63 Teilen des oben erhaltenen Äthyl-6-(2-äthoxyäthoxy)-chromon-2-carboxylats and 3,5 Teilen Natriumbicarbonat in 40 Teilen Wasser wurde in einem Wasserdampfbad 1 Stunde erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, filtriert und mit Salzsäure abgesäuert. Das Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei mit Tierkohle behandelt wurde, und man erhielt 1,82 Teile 6-(2-Äthoxyäthoxy)-chromon-2-carbonsäure vomF.2!5-216,5°C.
Gewichtsanalyse in J/a KIrCuHi4Ot,:
Ber.: C 60,4 H 5,07;
gef.: C 61,0, H 5,04.
i> Gemäß Beispiel 1 erhielt man aus der obigen 6-(2-Äthoxyäthoxy)-chromon-2-carbonsäure und einer äquimolaren Menge Natriumbicarbonat das Natrium-6-(2-äthoxyäthoxy)chromon-2-carboxylat).
Das oben als Ausgangsprodukt verwendete 5-(2-
Äthoxyäthoxy)-2-hydroxyacetophenon ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Mischung aus 21,5 Teilen 2,5-Dihydroxyacetophenon, 23,8 Teilen 2-Äthoxyäthylbromid, 9,75 Teilen Kaliumcarbonat, 0,5 Teilen Kaliumjodid und !00 Teilen j Dimethylformamid wurde 66 Stunden unter Rühren auf 1000C erhitzt Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Als unlöslichen Rückstand erhielt man 4,53 Teile 2,5-Dihydroxyacetophenon. Der Diäthylätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und man erhielt eine Mischung aus 2,8 Teilen festem 2,5-Dihydroxyacetophenon und einem öl. Das öl wurde destilliert Das Destillat vom Kp-^5 mm 158—164°C wurde mit Leichtpetroleum extrahiert und der Petroleumextrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt 7,1 Teile 5-(2-Äthoxyäthoxy)-2-hydroxyacetophenon vom F. von 34-36° C.
Beispiel 6
Eine Aufschlämmung aus 16 Teilen 3-Hydroxy-4-acetophenoxyessigsäure in 28 Teilen Diäthyloxalat wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 25 Teilen Natriumäthoxyd in 100 Teilen Diäthyläther zugefügt. Die Mischung wurde 15 Stunden gerührt, dann wurden 150 Teile Diäthyläther zugefügt Die Mischung wurde mit jeweils 250 Teilen Wasser vier Mal extrahiert und der wäßrige Extrakt mit konz. Salzsäure angesäuert und mit 4 Anteilen von jeweils 150 Teilen Chloroform
κι extrahiert Dann wurde das Chloroform abdestilliert und das erhaltene öl mit 30 Teilen Äthanol und 5 Teilen konz. Salzsäure behandelt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt Das Äthanol wurde abdestilliert und der Rückstand mit 30 Teilen gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt Dann wurde die Lösung filtriert und man erhielt nach Ansäuern mit HCI 4,6 Teile 7-Carboxymethoxychromon-2-carbonsäure vom F.310°C
Gewichtsanalyse in %
Ben: C 62,7, H 5,92;
gef.: C 62,6, H 5,69.
Gewichtsanalyse in % für Ci2H8O7:
Ben: C 54,44, H 3,05;
gef.: C 54,5, H 3,25.
Zu einer Lösung aus 1,6 Teilen Natriumbicarbonat in 20 Teilen Wasser wurden 2,6 Teile der obigen 7-Carboxymethoxychromon-2-carbonsäure zugefügt und die erhaltene Mischung filtriert Das Filtrat wurde gefriergetrocknet und man erhielt 2,9 Teile des
Dinatriumsalzes der Z-Carboxymethoxychromon^-carbonsäurc.
Die oben als Ausgangsprodukt verwendete 3-Hydro xy^-acetophenoxyessigsäure ist wie folgt hergeslel't worden:
Eine lösung aus 5 Teilen Rv,i^>.t;tophenon in !/ Teilen einer 33%igen GewWoL-Natriumhydroxydlosung wurde mit 7 Teilen 5O°/oiger GewyVol.-Chloressigsäure behandelt. Die Mischung wurde auf einem Wasserdampfbad 30 Minuten erhitzt, abgekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde mit kalter, wäßriger Natriumbicarbonatlftsung extrahiert und filtriert. Nach Ansäuern des Kiltrates bsjiiied sich ein Feststoff ab, der abfiitriert und aus Wasser umkristallisiert wurde; man erhielt 3,5 Teile S-Hydroxy-'t-acetophenoxyessigsäure vom F. 160-161°C.
Beispiel 7
Zu einer Lösung aus Natriumüthoxyd in Äthanol (hergestellt aus 1,6 Teilen Natrium in !6 Teilen Äthanol) wurde unter Rühren eine Mischung aus 3,6 Teilen 2-Hydroxy-3-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon und 6,6 Teilen Diäthyloxalat in 20 Teilen Diäthyläther zugefügt; unter Anwendung der in Beispiel 1 genannten Bedingungen erhielt man 0,95 Teile Äthyl-8-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylat vom F. 105—106°C.
Gewichtsanalyse in % für CiSHi6O6:
Ber.: C 61,64, H 5,52;
gef.: C 61,4, H 5,48.
Zu einer Lösung aus 0,95 Teilen des obigen Äthyl-8-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylats in siedendem Äthanol wurden 3 Teile 1,15 n-Natriumhydroxyd in Äthanol zugefügt. Es schied sich sofort ein Feststoff ab. Bis zum Lösen des Feststoffes wurde Wasser zugefügt, die Lösung wurde mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit Benzol zur Entfernung des Wassers als Azeotrop destilliert. Man erhielt 0,75 Teile Natrium-8-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylatmonohydrat.
Gewichtsanalyse in %fürCi3HiiNaO6 ■ H2O:
Ber.: C 51,3, H 4,28;
gef.: C 50,8, H 4,24.
Das oben als Ausgangsprodukt verwendete 2-Hydroxy-3-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Mischung aus 5,0 Teilen 2,3-Dihydroxyacetophenon, 15 Teilen Dioxan, 91 Teilen Propylenoxyd und 0,15 Teilen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd wurde in einem geschlossenen Behälter 16 Stunden auf 100° C erhitzt Das Dioxan wurde unter Vakuum entfernt und das erhaltene Öl mit Diäthyläther extrahiert. Nach Abdampfen des Diäthyläthers erhielt man 4,13 Teile 2-Hydroxy-3-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon vom F. 73—74°C.
Beispiel 8
Zu einer Lösung aus 7,5 Teilen metallischem Natrium in 75 Teilen Äthanol und 75 Teilen Äther wurde unter Rühren eine Aufschlämmung aus 16 Teilen 3-Acetyl-4-hydroxyphenoxyessigsäure in 30 Teilen Diäthyloxalat zugefügt Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt, dann mit 150 Teilen Äther verdünnt und 4 Mal mit je 250 Teilen Wasser extrahiert Der wäßrige Extrakt wurde mit 40 Teilen Äther gewaschen, mit konz. Salzsäure angesäuert und 4 Mal mit j*· 150 Teilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroforne^trakte wurden eingedampft und man erhielt ein rotes Öl, das mit 20 Teilen Eisessig und 5 Teilen konz. Salzsäure behandelt wurde; die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden auf einem Wasserdampfbad erhitzt und dann über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde mit 50 Teilen Wasser verdünnt, worauf ein Feststoff ausfiel, der ίο abtiltricil, mit Wasser gewaschen u»d in einem Ofen getrocknet wurde; so erhielt man 2,4 Teile 6-Carboxymethoxychromon-2-carboiii3üre vom F. 236—290°C.
Gewichtsanalyse in % für CuHgO?:
Ber.: C 54,5, H 3,05;
gel.: C 54,5. J! 3,18.
Gemäß Beispiel 1 wurden aus 1,3 Teilen der obigen e-Carboxymethoxychromon^-carbonsäurc und 0,84
2» Teilen Natriumbicarbonat 1,2 Teile des Dinatriumsalzes der b-Carboxymethoxychromon-2-carbonsäure erhalten und gefriergetrocknet
Die oben als Ausgangsmaterial verwendete 3-Acetyl-4-hydroxyphenoxyessigsäure ist wie folgt hergestellt
2r, worden:
Zu einer Lösung aus 30 Teilen Chinacetophenon und 18 Teilen Natriumhydroxyd in 65 Teilen Wasser wurde eine Lösung aus 21 Teilen Chloressigsäure in 20 Teilen Wasser zugefügt. Die Mischung wurde auf einem
jo Wasserdampfbad 25 Minuten erhitzt, dann abgekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit einer Natriumbicarbonatlösung extrahiert; die erhaltene Lösung wurde erneut mit konz. Salzsäure angesäuert Der ausfallende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, aus Wasser umkristallisiert und man erhielt 24 Teile S-Acetyl^-hydroxyphenoxyessigsäure vom F. 145°C.
Beispiel 9
4u Eine Lösung aus 8,4 Teilen 4-Hydroxyphenoxyessigsäure in 40 Teilen Dioxan wurde mit 1,5 Teilen metallischem Natrium behandelt und die Mischung bis zum Lösung des Natrium gerührt und erhitzt Dann wurde die Mischung unter Rühren mit einer Lösung aus
4; 7,5 Teilen Dimethylacetylendicarboxylat in 10 Teilen Dioxan behandelt und 30 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt Zur Mischung wurden dann 35 Teile einer 25%igen Natriumhydroxydlösung zugefügt. Nach dem Erhitzen auf einem Wasserdampfbad für 1 Stunde wurde die Mischung abgekühlt und mit Äther extrahiert und dann wurde mit 20%iger Schwefelsäure angesäuert Die wäßrige Lösung wurde gründlich mit Äther extrahiert Nach Abdampfen des Äthers erhielt man 12,5 Teile eines klebrigen Halb-Feststoffes.
4 Teile des klebrigen Feststoffes wurden vorsichtig in 35 Teilen Chlorsulfonsäure gelöst, die Lösung 10 Minuten stehen gelassen, dann sorgfältig mit 38 Teilen konz. Schwefelsäure verdünnt, heftig gerührt, bis die Schaumbildung aufhörte und einige Minuten auf 500C
bo erhitzt Die Mischung wurde abgekühlt und vorsichtig auf 250 Teile Eis gegossen. Beim Stehen schied sich langsam ein feiner Niederschlag ab, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Man erhielt 0,5 Teile ö-Carboxymethoxychromon^-carbonsäure vom F. 282—2860C, die durch IR-Spektroskopie identifiziert wurde. Der F. einer Mischung der gemäß Beispiel 8 und 9 hergestellten 6-Carboxymethoxychromon-2-carbonsäuren betrug 284—288° C.
BeiL-piel 10
Eine Lösung aus 1 Teil 5-(2-Äthoxyäthoxy)2-2hydroxyacetophenon und 10 Teilen Äthyl-N-toluol-p-sulfonyloxamat in 80 Volumenteilen Dioxan wurde zu einer Lösung aus 13 Teilen Natrium in 100 Teilen Äthanol zugefügt und die erhaltene Mischung 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wurde ein großer Oberschuß Äther zugefügt und diese Mischung mit Wasser extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde mit HCl angesäuert und die Mischung mit Chloroform extrahiert; zu diesem Zeitpunkt wurde Bis-(N,N'-toluol-p-sulfonyl)-oxamid abfiltriert. Die getrocknete Chloroformlösung wurde dann eingedampft und ergab einen klebrigen Feststoff, der mit Äther gewaschen wurde; die Ätherextrakte wurden dekantiert und man erhielt eine weitere Menge Bis-(N,N'-toluol-p-sulfonyl)-oxamid. Aus der ätherischen Lösung erhielt man nach Eindampfen ein öl, das in 20 Teilen Äthanol mit 0,4 Teilen konz. Salzsäure gelöst wurde. Nach 15 Minuten langem Erhitzen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, worauf man ein braunes Öl erhielt, das durch Erhitzen mit wäßrigem Natriumbicarbonat hydrolysiert wurde. Es wurde weiter bis zum vollständigen Lösen erhitzt, dann wurde mit Tierkohle behandelt, filtiert und angesäuert Man erhielt 0,2 Teile 6-(2-Äthoxyäthoxy)-chromon-2-carbonsäure vom F. 215—217° C, die mit der in Beispiel 5 hergestellten Substanz identisch war.
Beispiel 11
Eine Mischung aus 20 Teilen 5-(2-Äthoxyäthoxy)-2-hydroxyacetophenon und 50 Teilen Äthyläthoxydichloracetat wurde 6 Stunden auf 150—1700C erhitzt. Nach Abdampfen der flüchtigen Reaktionsprodukte unter vermindertem Druck wurde die erhaltene Mischung durch Lösen in einer Lösung aus Eisessig, die 12%ige konz. Salzsäure enthielt (500 Teile) und 24stündiges Erhitzen zum Rückfluß hydrolysiert Nach dem Abkühlen wurde ein Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde durch Lösen in wäßrigem Natriumbicarbonat, Behandlung der heißen Lösung mit Tierkohle, Filtrieren und Ausfällen mit konz.
Salzsäure gereinigt und man erhielt 5 Teile 6-(2-Äthoxyä!hoxy)-chromon-2-oarbonsäure vom F. 215—217°C, die mit der in Beispiel 5 hergestellten Substanz identisch war.
909 634/33

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Chromonverbindungen der allgemeinen For-P
(I) COOH
10
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