DE2448389A1 - Derivate von 4-hydroxy-3-nitro-alpha- pyridonen enthaltende arzneimittel, neue 4-hydroxy-3-nitro-alpha-pyridone und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Derivate von 4-hydroxy-3-nitro-alpha- pyridonen enthaltende arzneimittel, neue 4-hydroxy-3-nitro-alpha-pyridone und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2448389A1
DE2448389A1 DE19742448389 DE2448389A DE2448389A1 DE 2448389 A1 DE2448389 A1 DE 2448389A1 DE 19742448389 DE19742448389 DE 19742448389 DE 2448389 A DE2448389 A DE 2448389A DE 2448389 A1 DE2448389 A1 DE 2448389A1
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tetrahydrocarbostyril
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Barrie Christian Char Cantello
Harry Smith
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Description

" Derivate von 4-Hydroxy-3-nitro-oi-pyri'donen enthaltende Arzneimittel, neue 4-Hydroxy-3-nitro-pC-pyridone und Verfahren zu ihrer Herstellung "
Priorität: 11. Oktober 19 73, Großbritannien, Nr. 47508/73
Die Erfindung betrifft Arzneimittel,, die für die Hemmung gewisser Äntigen-Antikörper-Reaktionen vorteilhaft sind und daher für die Prophylaxe und die Behandlung von Krankheiten, die durch allergische oder immunologische Reaktionen hervorgerufen werden, wie AstH-ma oder Heuschnupfen, sowie für die Behandlung'von Rhinitis geeignet sind.
In dem älteren Patent (Patentanmeldung P 24 24 076.4) sind
Arzneimittel beschrieben, die durch einen.Gehalt an Derivaten von 4-Hydroxy-.3-nitro-carbostyrilen der allgemeinen Formel I
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(D
in der R,, R2, R^ und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy- oder Nitrogruppen oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Reste sind, wobei auch zwei der Reste R,, R2/ R3 und R4 zusammen mit ihren benachbarten Kohlenstoffatomen einen substituierten oder unsubstituierten carbocyclischen Ring bilden können, und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, oder deren pharmakologisch verträglichen Salzen sowie mit einem oder mehreren pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.
Diese Arzneimittel und Verbindungen zeigen eine vorteilhafte Wirksamkeit bei Säugern, wobei sie gewisse Antigen-Antikörper-Reaktionen zu hemmen vermögen.
Es wurde nun gefunden, daß ein Modifizieren der in dem älteren Patent genannten Verbindungen eine Verbesserung hinsichtlich der Wirksamkeit hervorruft. Es handelt sich hierbei um eine bestimmte Klasse von 3-Nitro-0C-pyridonen.
Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimitel, die durch einen
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Gehalt an substituierten 4-Hydroxy-3-nitro-#/-pyridonen der allgemeinen Formel II
OH
NO«
(II)
. R
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist und Z die Cyclooctyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexyl- oder die Cyclopentylgruppe bedeutet, die als Substituenten Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Reste aufweisen können, wobei.auch zwei Substituenten zusammen mit ihren benachbarten Kohlenstoffatomen ein substituiertes oder unsubstituiertes .carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem bilden können, und/oder an deren pharmakologisch verträglichen Salzen und an mindestens einem pharmakologisch verträglichen Trägermaterial und/oder Verdünnungsmittel gekennzeichnet sind.
Aufgrund einer Literaturrecherche wurde festgestellt, daß einige Verbindungen, die unter die allgemeine Formel II fallen, bekannt sind, z.B.:
2, 4-Dihydroxy-3--nitro-5,6,7,8-tetrahydrochinolin, 2,4-Dihydroxy-S-nitro-e-methy1-5,6,7,8-tetrahydrochinolin, 2,4-Dihydroxy-3-nitro-6-methyl-5i6,7,8-tetrahydrochinolin, 5,6-Cyclopenteno-2,4-dihydroxy-3-nitro-pyridin und dessen Derivate (FR-PS 1 369 634).
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Jhder Literatur finden sich jedoch keinerlei Hinweise darauf, daß die vorgenannten Verbindungen eine biologische Wirkung, insbesondere eine antiallergische Wirkung haben. Beispiele von 4-Hydroxy-3-nitro-ot-pyridonen, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln vorhanden sein können und bei denen Z die Cyclooctylgruppe bedeutet, sind Verbindungen der allgemeinen Formel III
OH
(in)
oder deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen Z die Cycloheptylgruppe ist, sind Verbindungen der allgemeinen Formel IV
OH
(IV)
oder deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen Z die Cyclohexylgruppe ist, sind Verbindungen der allgemeinen
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Formel V
(V)
oder deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen Z die Cyclopentylgruppe ist, sind Verbindungen der allgemeinen Formel VI
(VI)
oder deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Die Substituenten R1, R2, R3/ R4, R5 und Rg bei der allgemeinen« Formel III, die Substituenten R,, R2, R3, R4 und R5 bei der allgemeinen Formel IV, die Substituenten R,, R-, R3 und R- bei der allgemeinen Formel V und die Substituenten Rj, R2 und R3 bei der allgemeinen Formel VI können gleich oder verschieden sein und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, Amino- und Acylaminogruppen oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Reste bedeuten. Außerdem können jeweils zwei der Reste R,, R2, R3, R4, R5 und Rg bei der allgemeinen
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~ 6
Formel III, jeweils zwei der Reste R1, R,, R3, R4 und R5 bei der allgemeinen Formel IV, jeweils zwei der Reste Ri, R2, R3 und R, tei der allgemeinen Formel V und zwei der Reste R^, R2 und R3 bei der allgemeinen Formel VI zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen einen substituierten oder unsubstituierten carbocyclischen oder heterocyclischen.Ring bilden.
Beispiele der Reste R^, R2, R3, R4, R5ViId Rß bei der allgemeinen Formel III,. der Reste R,, R2, R3, R4 und R5 bei der allgemeinen Formel IV, der Reste R., R_, R_ und R. bei der allgemeinen Formel V und der Reste R,, R2 und R3 bei der allgemeinen
Formel VI sind die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-,sek.- und tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n- und Isopropoxy-, n-#sek.- und tert.-Butoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy-, Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl- oder die Acetamidogruppe oder Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome. Außerdem können die Reste R, und R-* R, und R3, R3 und R4, Rm und Rr oder Rr und Rg bei der allgemeinen Formel III, die
Reste R, und R2, R3 und R3, R3 und R4 oder R4 und R5 bei der
allgemeinen Formel IV, die Reste R, und R3 , R3 und R3 oder R3
und R4 bei der allgemeinen Formel V sowie R^ und R3 oder R3 und R3 bei der allgemeinen Formel VI zusammen mit den jeweils
benachbarten. Kohlenstoffatomen im Ring einen Phenyl- oder einen 1,2-Cyclohexenylring bilden, die einen oder mehrere der vorgenannten Substituenten aufweisen können.
Eine Unterklasse von Verbindungen, die in die Arzneimittel vorliegender- Erfindung eingearbeitet werden können, sind solche der
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allgemeinen Formel II, wobei R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist und die Substituenten am Rest Z Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste sind.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der.Z der Cyclohexylring ist^ der einen oder mehrere der vorgenannten Substituenten aufweisen kann, d.h. also Verbindungen der allgemeinen Formel V, oder .deren p.harmakologisch verträgliche Salze sind wegen ihrer im allgemeinen besseren' Wirksamkeit bevorzugt. Innerhalb dieser Klasse sind jene Verbindungen der allgemeinen Formel V bevorzugt, in der R und R4 Viasserstoff atome sind und einer oder zwei der Reste R,, R2 und/oder R3 niedere Alkylreste sind. Vorzugsweise ist der Rest R2 ein Wasserstoffatom.
Beispiele geeigneter Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel II sind Alkalimetallsalze;.insbesondere Kalium- und Natriumsalze, Erdalkalisalze, wie die Magnesiumsalze, Erdmetallsalze, wie die Alumiumsalze, sowie Salze mit organischen Basen,wie Aminen oder Aminoverbindungen.
Bevorzugte Verbindungen, die in den Arzneimitteln vorliegender Erfindung Verwendung finden können, sind:
4-Hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril, 4-Hydroxy-7-methyl-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril, 5,6-Cyclopenteno-4-hydroxy-3-nitro-oi-pyridon, 5,6-Cyclopentyl-4-hydroxy-3-nitro-o(-pyridon, 5,7-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril,
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4-Hydroxy-6-methyl-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril, 5,6-Cyclooctyl^-hydroxy-S-nitro-Οί-pyr idem, l-Äthyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril, 4-Hydroxy-3-nitro-l-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril, 4-Rydroxy-l-isopropyl-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril, l-Äthyl-^-hydroxy^-methyl-S-nitro-S ,6,7,8-tetrahydrocarbostyril,
7-Äthyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyri1, 6,7-Diäthyl-4-hydroxy-3-nitro'-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril und 6,7-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,e-tetrahydrocarbostyril.
Von den substituierten 4-Hydroxy-3-nitro-iX.-pyridonen existieren verschiedene tautomere Formen:
OH ( nur wenn R » H)
( nur wenn R = H)
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Selbstverständlich bezieht sich vorliegende Erfindung auch auf die tautoraeren Formen dieser substituierten 4-Hydroxy-3-nitro-Q^- pyridone.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als feinverteilte Pulver für die Insufflation,"z.B. als Schnupfmittel, oderin Kapseln aus harter Gelatine vorliegen. Die Arzneimittel könnenauch"in einem sterilen flüssigen Trägermaterial für Injektionen vorliegen. In Form von Sirupen, Tabletten, Kapseln oder Pillen können die erfindungsgemäßen Arzneimittel oral verabreicht werden. Vorzugsweise liegen die erfindungsgemäßen Arzneimittel in Einzeldosis vor oder in einer. Form, aus der sich der Patient eine Einzeldosis entnehmen kann. t
Gegebenenfalls können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln geringe Mengen einer Verbindung-mit Bronchiodilatorwirkung, wie Isoprenalin, nämlich DL-I-(3,4-D!hydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol, zugegeben werden, um den Hustenreiz bei der Insufflation zu unterdrücken und sofortige Erleichterung während eines asthmatischen Anfalls zu verschaffen.
Die Effektivdosis der Verbindungen der allgemeinen Formel II hängt von der entsprechenden Verbindung ab; im allgemeinßn werden jedoch Mengen von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag verabreicht.
Die genaue Eigenart der in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln "verwendeten pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien ist
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- IO -
nicht kritisch. Es können pharmakologische Standardpraktiken befolgt werden, doch ist es vielleicht erwähnenswert, daß beim Verabreichen der Arzneimittel mittels Insufflation ein mikrofeines Pulver bevorzugt wird, bei dem im wesentlichen alle Teilchen Durchmesser unter 50 u aufweisen.
Im allgemeinen werden-die erfindungsgemäßen Arzneimittel von geschriebenen oder gedruckten Vorschriften für die medizinische Verwendung begleitet, z.B. als'antiailergisches Mittel für die Prophylaxe oder die Behandlung von Asthma, Heuschnupfen oder Rhinitis.
Die meisten der vorgenannten' Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu; doch werden edhige Verbindungen vom Gegenstand der FR-PS 1 369 634 umfaßt. Wie jedoch bereits eingangs darauf hingewiesen worden ist, geht aus dieser Patentschrift in keiner Weise hervor, daß die Verbindungen eine antiallergische Wirkung besitzen.
Dementsprechend bilden einen weiteren Gegenstand vorliegender .Erfindung 4-Hydroxy-3-nitro-i&-pyridone der allgemeinen Formel II und deren pharmakologisch verträgliche Salze, mit der Maßgabe, daß im Falle, daß R ein Wasserstoffatom ist, Z keine unstubstituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe oder kein 6- oder 8-methylsubstituierter Cyclohexylring ist.
Demzufolge sind bevorzugte Unterklassen von neuen Verbindungen
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α. Λ,
die vorstehend im Hinblick auf die Arzneimittel definierten.
Eine bevorzugte Klasse neuer Verbindungen nach vorliegender Erfindung sind 4-Hydroxy-3-nitro-od-pyridone der allgemeinen Formel VA
(VA)
in der R, R,, R„, R3 und R. die im Hinblick auf die Formel V angegebenen Bedeutung.en besitzen, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze/ mit der Maßgabe, daß
(a) R2 kein Wasserstoffatom oder keine Methylgruppe ist, wenn R, R,, R3 und R. Wasserstoffatome sind und
(b) R. keine Methylgruppe ist, wenn R, R,, R2 und R3 jeweils Wasserstoffatome darstellen.
Bei einer bevorzugten Unterklasse sind R, R2 und R3 Wasserstoffatome und einer oder beide Reste R^ und R3 niedere Alkylreste, während der andere Rest ein Wasserstoffatom ist.
Bei einer anderen bevorzugten Unterklasse sind R, R, und R4 Wasserstoff atome und ein oder beide Reste R3 und R3 niedere Alkyireste, während der andere Rest ein Wasserstoffatom ist, vorausgesetzt, daß, wenn R3 ein Wasserstoffatom ist, R4 kein Wasser-
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stoffatom und auch keine Methylgruppe ist.
Von den besonderen Verbindungen der allgemeinen Formel VA sind die nachstehenden bevorzugt: '
4-Hydroxy-7-methyl-3-nitro-5#.6,7/8-tetrahydrocarbostyril, 5,7-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril, 7-Ä*thyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril, 6 ^-Diäthyl-^-hydroxy-S-nitro-Si, 6,7,8-tetrahydrocarbostyril und
6,7-Dimethyl-4-hydroxy-3~nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2,4~Dihydroxy-pyridin der allgemeinen Formel VII·
OH
(VII)
in der R und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise nitriert. Diese Nitrierung kann unter Anwendung eines der nachstehenden Nitrierungsmittel durchgeführt werden:
(a) durch die mittels Einwirkung~von Arsenoxid auf konzentrierte Salpetersäure entwickelten nitrosen Gase,
(b) durch ein Gemisch von konzentrierter Salpetersäure und
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Essigsäure^
(c) durch rauchende Salpetersäure in Chloroform und
(d) konzentrierte Salpetersäure.
Das unter (b) angegebene' Verfahren wird bevorzugt.
Die Ausgangsverbindungen der "allgemeinen Formel VII, in der R kein"Wasserstoffatom ist, können nach üblichen, in der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann das Verfahren von Ziegler und Mitarbeitern in "Monatshefte", ίΠ. (1966) ,1394, angewendet v/erden, nachdem eine in geeigneter Weise substituierte Verbindung der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
in der Z die bei der allgemeinen Formel II angegebene Bedeutung besitzt, R ein Alkyl-r, Aryl- oder Aralkylrest istind R1 eine Cärbonsäureestergruppe bedeutet, mit einer starken Base, wie Natriummethoxid, behandelt.
Die Verbindungen der allgemeinen'Formel VII, in der R ein' Wasserstoff atom istr können hauptsächlich nach dem Verfahren von
V. Prelog und S. Szpilfogel in "HeIv. Chim. Acta" 28 (1945), 1684, hergestellt werden, wobei ein in geeigneter Weise substituiertes Enarain der allgemeinen Formel IX
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(ix)
in der Z die bei der allgemeinen Formel II angegebene. Bedeutung besitzt und R~ die Methyl- oder Äthylgruppe ist, mit Malonsäurediäthylester umgesetzt wird und anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel X
)H
CO2Et
(X)
mit Säure unter Rückfluß erhitzt und dann das entsprechende p(!-Pyridon der allgemeinen Formel VII isoliert wird.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
•(a) Ein Gemisch von 47,2 g (0,29 Mol) eines 60:40-Gemisches des Äthyl- und .Methylesters der 2-Amino-cyclohex-l-en-carbonsäure und 46,4 g (0,29 Mol) Malonsäurediäthylester wird zu einer Lösung von 7,2 g (0,29 Mol) Natrium in 145 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Stunden bei 110°C in einem Autoklaven gerührt. Anschließend wird das Reaktionsprodukt mit 5-n Salzsäure auf einen pH von 4,0 angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der ausgefallene Ester wird abfiltriert und in Gegen-
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wart von Aktivkohle aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält S-Carboäthoxy-^hydroxy-SfG^e-tetrahydrocarbostyril vom Fp. 236 bis 237°C (Zersetzung).
Analyse für ci2H15NO4: C H N
berechnet 60,75% 6,37% 5,90%
gefunden ' 60,92% 6,41% 6,17%
(b) Eine Suspension von 19,4 g (0,082 Mol) 3-Carboäthoxy~4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril in 200 ml 2-n Salzsäure wird 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wire" die klare Lösung zur Trockene eingedampft. Nach der Zugabe von Wasser-wird die Lösung mit verdünnter Natronlauge auf pH 4,0 eingestellt. Der ausgefallene weiße Festkörper wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril vom Fp. über 33O°C. Analyse für CgH11NO2: C H N berechnet 65,44% 6,71% 8,48% gefunden . 65,25% 6,87% 8,33%
(c) Eine Lösung von 1,70 g (0,0103 Mol) 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril und 2,5 ml konzentrierter Salpetersäure (Dichte: 1,42) in 10 ml Eisessig wird auf 1OO°C erhitzt, bis sich Stickoxide entwickeln. Dann wird das Reaktionsgemisch rasch in Eis gekühlt. Nach der Zugabe von 40 ml Wasser zu der roten Lösung fällt das gelborange 3-Nitro-Derivat aus. Nach dem Abfiltrieren, gründlichen Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäure und Äthanol erhält man 4-Hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril vom Fp. 241°C (Zersetzung).
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:448389
C 4 r; H ,80% M 33%
51, 76% 4 13, 99%
51, 4 12,
Analyse für Οη,Η,-.
y xu
berechnet
gefunden
Beis£iel_2
(a) Ein Gemisch von 48ρΟ g (0^26 Mol} eines Gemisches des Äthyl- und Methylesters der 2-Ämino-4~si@tliyl-cyclohex-l-en-carbQnsäure im" Verhältnis 9' ϊ 1 wird wie in Beispiel Ifs.} angegeben behandslt, Man erhält nach* desn Umkri stall is ierea aus lfchanol 3-CarboSfchoxy-4 -hydroxy-'7-iaethy 1-5 g β ff 7 e 8 -t@trahi/dr-ocsasriboEtyE'il ΐ/oa Fp0 2 4 7 bis 248°C (Zersetzung) «"
Analyse für C13H1 -^O^s C Il m
berechnet S2fi4S 6^82% ' 5#5?%
gefunden β2^44δ βδ32δ 5^42?;
Cb)- Eiae Suspensions ifofe I948 'g 10^03 'Moll3=Cai1bo£tliö2gf =-4°b]fdroxf-T-SKStbyl-Stre^TyS-fcstsah^dlSOea-rbDsfejril la 50 sbI 2-sh Ss,Issäiire Kisrä «13 Standen cistesr EfSekfluß ssrhitsta Die Iclasrs Lcs^Kg ii?ird zur'trockene eingedampft. Mäch dem Wiederauflösen in "Wasser 'and Einstellen-des pH-Wertes-auf 4^0 wird der-weiße Niederschlag abfiltriert, gut mit Wasser·gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 4-Hydroxy-7~raethyl~54,6,7,8-tetrahydrocarbostyril vom Fp. über 36O°C.
Analyse für C10H13NO3: C .H N
berechnet 67,02% 7,31% 7,82%
gefunden 66,67% 7,40% 7,61%
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(c) Eine Suspension von"1,608 g (0,009 Mol) 4-Hydroxy-7-methy1-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril in 10 ml Eisessig wird mit 2,5 ml konzentrierter Salpetersäure (Dichtes 1,42) behandelt. Die klare Lösung wird auf 1000C erhitzt, bis in etwa 7 Minuten eine exotherme Reaktions einsetzt» Nach einem raschen Abkühlen werden 40 ml Wasser zugefügt. Der gelbe Feststoff wird-abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Essigsäure umkristallisiert. Man erhält .4-Hydroxy-7-methyl-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril vom Fp. 238°C (Zersetzung).
Analyse für ciO Hi2N2°4s C H M berechnet . 53,57« · 5,39% 12,49% -
gefunden . 53,35% S,41% 12,62%
Beispiel 3
(a) Ein Gemisch von 47,75 g (0,322 Mol) eines Gemisches des Äthyl- und Methylesters der 2-Amino-cyclopent-l-en-carbonsäure im Verhältnis lsi wird mit Malonsäure-diäthylester wie in Beispiel l(a)"beschrieben behandelt« Man erhält"nach dem Umkristallisieren aus·Äthanol 3-Carboäthoxy-5,6-cyclopenteno-4-hydroxy-i^-pyriäon vom Fp0 229 bis 233°C (Zersetzung}. Analyse für C11H13NO1^g C 'E M · berechnet 59,19% 5,87% 6,27%.
gefunden 59,31% 5,84% · 6*19%
(b) Eine Suspension von 24,58 g (0,11 Mol) 3-Carboäthoxv-5,6-cyclopenteno-4-hydroxy-^-pyridon in 200 ml 2-n Salzsäure wird *24 Stunden unter Rückfluß erhitzte Dann wird, die abgekühlte
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Lösung zur Trockene eingedampft. Nach dem Wiederauflösen in Wasser und nach dem Einstellen des pH-Wertes auf 4,0 mit verdünnter Natronlauge wird der weiße Niederschlag abfiltriert, gut mit"Wasser gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält 5,6-Cyclopenteno-4-hydroxy-^-pyridon vom Fp. 31O°C. Analyse für'CgH9NO2S' C H .N
berechnet 63,57% 6,00% 9,27%
gefunden ^ 63,80% 6,06% 9,21%
(c) Eine Suspension von 1,36 g (0,009 Mol) 5?6-Cyclopenteno-4-hydroxy-pt-pyridon in 10 ml Eisessig wird mit 2,5 ml konzentrierter Salpetersäure (Dichtes 1,42) behandelt. Die klare farblose Lösung wird auf dem Dampfbad auf 100°C erhitzt. Sobald die rote Farbe auftritt und sich Stickoxide entwickeln, wird die Lösung rasch gekühlt und mit Wasser verdünnt. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus "Äthanol 5,6-Cyclopenteno-4-hydroxy-3-nitro-iJ(-pyridon vom Fp. 243°C (Zersetzung).
Analyse für CgHgI3O^i
berechnet
gefunden
Beispiel 4
(a) Eine Lösung von· 40^8 g (0,212 Mol) 2-Amino-cyclohept-l-enl-qarbonsäure-äthy-lester und 34,0 g (0,212 Mol) Malonsäurediäthylester wird wie in Beispiel l(a) teschrieben mit äthanoli-
509816/1250
C 98% H ,11% N 28%
48, 92% 4 ,06% 14, 26%
48, 4 12,
, . : 2U8389'
schem Natriumäthoxid (5,-25g Natrium in 105 ml Äthanol) behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 3-Carboäthoxy-5,6~cycloheptenyl--4-hydro3iy-0i-pyridon vom Fp„ 213 bis 216 C. Analyse für C13H17NO4S C " H N
berechnet · " 62 „14% Sff82% . 5,57%
gefunden · 62,19% 6,86% 5,77%-
(b)'Elne Suspension von 20,0 g (0,08 Mol) 3-CarboSthoxy~5,7-cycloheptenyla-4-hydroxy-"it-pyriaon in 3OO'ml'2-n Salzsäure wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitsto Die klare Lösung wird " zur Trockene eingedampft» -Der weiße'Feststoff itfird in Wasser suspendiert "und mit■verdünnter Natronlauge auf einen pH-Wert von
4,0 eingestellte Der-sich bildende weiße Feststoff'wird'afo~ filtriert* gut "mit'Wasser gewaschen und aus Essigsäure Bsakristallisiesrt. Man-erhält S^ß-Cycloheptenyl-^-hydrosiy-ßCrpyridon vom '■Pp. über 3550C0 . .
Analyse für Cj-II, „wn s -CH m
berechnet . β7,,Ο2δ 7„31% 7„82S
gefunden · 67,02% 7,38% _ S,O6%
(c) Zu einer Suspension von 1,61 g (0,009 Mol) 5,6-Cycloheptenyl-4-hydroxy-ixi-pyridon in 10 ml Eisessig werden 2,5 ml konzentrierte Salpetersäure (Dichte: 1,42) gegeben. Die erhaltene klare Lösung wird auf 100°C erhitzt, bis eine exotherme «eaktion einsetzt; und dann gekühlt. Das Nitro-Derivat fällt
bei Zugabe von 50 ml Wasser aus. Nach dem Abfiltrieren und
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Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäure und Äthanol erhält'man 5,6-Cycloheptenyl~4-hydro2iy~3-nitro-o{-pyridon vom Fp. 233 bis 235°C (Zersetzung).
Analyse für C1OH12N2°4S C 57% H 39% N 49%
berechnet. 53, 77% 5, 42% 12, 37%
gefunden 53, 5, 12,
Beispiel.5..
(a) Eine Lösung von 21,45 g (0,109'MoI)" 2-Araino-4,6-dimethylcyclohex-l-en~carbonsäure-äthylester Ώ,ηά ne5 y (0,109MoI) Malonsäure-diäthylester wird wie in Beispiel"Ka) beschrieben cyclisiert. Nach"dem-Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 3-Carboäthoxy-5,7-dimethyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbo-
styril vom Fp, 264°C.
Analyse für C|*H, berechnet
gefunden
{b) Die Hydrolyse von 3-Carboäthbxy-5,7-dimethyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril nach der in Beispiel'l(b) beschriebenen Weise "liefert nach dein Umkristallisieren aus Eisessig die Verbindung 5,7-Diraethvi-4-hydrGxy-5,6f7,8-tetrahydrocarbostyril vom Fp. über 300°Ce
C 38% H 22% N 28%
63, 341 7, 37% 5, 19%
63, 1, 5,
Analyse für C11H15NO3: CH N
berechnet 68^37% 7,82% 7,25%
gefunden . 68,63% 8,05% 7,20%
(d) Das Nitrieren von 5,7~Dimethyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-
509816/1280
carbostyril rait konzentrierter-Salpetersäure nach dem in Beispiel l(c) beschriebenen Verfahren liefert nach dem Umkristallisieren aus einem- Gemisch von Essigsäure und Äthanol die Verbindung 5,7-Dimethyl ■^-'hydroxy-S-nitro-S,6^7 „ 8 -tetrahydro carbostyril vom Fp0 235 bis 236°C (Zersetzung), Analyse für C11H14N2O4.: " " C" H N berechnet 55#46% 5,92% ' 11^76%
gefunden ... • ■ 55*46% 5,88% 11,62%
Beispiel 6 .
(a) Nach dem Kondensieren von 37" g (Q,202 Mol) 2-Ämino-5-raethyl-cyclohex-l^en-l-carbonsäure-äthylester mit 32,4 g (0,202 ; Mol) Malonsäure-diäthylester· nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren bei"110°C erhält man nach-dem Umkristallisieren aus· Äthanol •3-Carboäthoxy*-4-hydroxy-6-methylr5,"6,7,8-tetrahydrocarbostyril vom.Fp. 214 bis 216°C:
Analyse für C13H17NO4S C H; N berechnet '■ 62,14%' 6,82% 5^57%
gefunden · 51587% 6,85% 5,49%
(b) Nach 48stündigem Erhitzen einer Suspension von 20 g (0,08 Mol) 3-Carboäthoxy-4-hydröxy-6-methyl-5,6,7,,8-tetrahydrocarbostyril mit 300 ml 2-n Salzsäyre erhält man als decarboäthoxylierte Verbindung entsprechend dem-in Beispiel 1 angegebenen Verfahren nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure 4-Hydroxy-6-methyi-5,.6,7j8-tetrahydrocarbostyril vom Fp. über 365°C.
Analyse für cxO H13NO2!* C H N · berechnet 67,02% 7,31% 7,82%
gefunden · 67911% 7,46% 7,93%
5O9816/12S0
a ,2 ~
Cc) Nach dem Nitrieren von 4-Hydroxy-S-methyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril nach dem" in Beispiel 1 angegebenen Verfahren erhält man nach dem Umkristallisieren aus Äthanol gelborange Kristalle von 4-Hydroxy-6-methyl-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril vom Fp. 243 bis 244°C (Zersetzung). Analyse für C10H12N3O4: C HN berechnet 53,57% 5,39% 12,49%
gefunden ... ■ ' 53,52% 5,52% 12,30%
Beispiel 7
(a) Entsprechend dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren werden 24 g 2~Amino~cyclooct-i~en~tearbonsäure-äthylester in 3-Carboäthoxy-5,6-cyclooctenyl-4»hydrQxy-<XrpyridQn vom Fp. bis 234°C nach Umkristallisieren aus Äthanol umgewandelt. Analyse für C,4H,gNO.s C HW berechnet . 63,38% 7,22% 5,28% gefunden 63,43% 7,20% 5,24%
(b) Die Hydrolyse von 4,1 g 3-Carboäthoxy-5,6-cyclooctenyl-4-hydroxy-^-pyridon in der angegebenen Weise liefert nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure weiße Kristalle von 5,6-Cyclooctenyl-4-hydroxy-^-pyridon vom Fp. über 300°C.
Analyse für ^^,ΙΚ,-ΝΟ-ί
berechnet
gefunden
(c) 0,87 g 5,6-Cyclooctenyl-4-hydroxy-(7l-pyridon werden wie in Beispiel 1 beschrieben in das 3-Nitro-Derivat umgewandelt.
509816/1250
C ,37% H 82% N 25%
68 ,27% 7, 99% 7, 27%
68 7, 7,
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 5,6-Cyclooctenyl-4-hydroxy-3-nitro-^-pyridon vom Fp. 221°C (Zersetzung).
Analyse für cnHi4N2°4: c HN
berechnet 55,46% 5,92% 11,76%
gefunden 55,65% 5,98% 11,77%
Beispiel 8
(a) Eine Lösung von 10 g (0,043 Mol) eines'60:40-Gemisches des Äthyl- und Methylesters von 2-(N-Äthyl-acetamido)-cyclohex-len-1-carbonsäure in 100 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 2,54 g (0,047 Mol) Natriumethoxid behandelt; Das Gemisch \*ird 2 Stunden auf 1OQ°C erhitzt; Innerhalb weniger Minuten scheidet·sich ein weißer Feststoff ab; Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, dioxanfrei gesaugt, in einer möglichst geringen Menge Wasser-aufgenommen und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Der sich abscheidende weiße
Feststoff wird abffl.triert und aus Eisessig umkristallisiert.
Man erhält l-Äthyl-4-hydroxy-5(,6i 7,8-tetrahydrocarbostyril vom Fp. 355 bis 358°C (Zersetzung).
Analyse für cnHi5NO2: C HN
berechnet 68,37% 7,82% 7,25%
gefunden 68,23% 7,88% 7,09%
(b) Eine Suspension von 1,74 g (0,009 Mol) l-Xthyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril in 10 ml Eisessig wird mit 2,5 ml konzentrierter Salpetersäure (Dichte: 1,42) behandelt. Das Gemisch wird wenige Minμten auf 1OO°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser werden die gelben Kristalle abgetrennt.
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Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man l-Äthyl-4· hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril vom Fp. 152 bis 154°C (Zersetzung).
Analyse für C11H14N2°4: C ,46% H ,92% N 76%
berechnet 55 ,39% 5 ,02% 11, 76%
gefunden 55 6 11,
Beispiel 9
(a) 34,82 g (0,141 Mol) eines 6O:4O-Gemisches des Äthyl- und des Methylesters der 2-(N-n-Propyl-acetamido)-cyclohex-1-en-1-carbonsäure wird wie'in-Beispiel 8 angegeben cyclisiert. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Äthanol weiße Kristalle von 4-Hydroxy-l-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril vom
Fp. 277 bis 278°C.
Analyse für C12H17NO3:
berechnet
gefunden
(b) Entsprechend den Angaben in Beispiel 8 erhält man aus 4-Hydroxy-l-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 4-Hydroxy-3-nitro-l-n-propyl-5, 6,7,8-tetrahydrocarbostyril vom Fp. 139 bis 141°C.
Analyse für C 12 H16N2°4: C HN berechnet, 57,13% 6,39% 11,10%
gefunden 57,02% 6,44% 11,23%
C ,54% H ,27% N 76%
69 ,23% 8 ,05% 6, 74%
69 8 6,
509816/1250
Beispiel 10
(a) 14,16 g (0,057 Mol) eines 60:40-Gemisches des Äthyl- und Methylesters der 2-(N-Isopropyl-acetaraido)-cyclohex-l-en-l-
werden
carbonsäure/mit 3,5 g (0,064 Mol) Natriummethoxid in 100 ml wasserfreiem Dioxan .während 6 Stunden bei 1OO°C cyclisiert. Man erhält nach dem"Aufarbeiten wie in Beispiel'8 angegeben und nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 4-Hydroxy~l-isopropyl-5, 6 ,7,8-tetrahydrocarbostyril vom FP· 3O4 bis 3O7°C (Zersetzung)..
Analyse für C12H17NO3: C H N berechnet 69,54% 8,27% 6,76%
gefunden ' ■· 69,51% 8,92% 6,36%
(b)l,86 g (0,009 Mol) 4-Hydroxy-l-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro~ carbostyril werden wie in Beispiel 8 beschrieben in Essigsäure mit Salpetersäure nitriert. Nach dem Aufarbeiten und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man gelbe Kristalle von 4-Hydroxy-l-
vom Fp. 171 bis
173°C. ;.
Analyse für ci2H16N2°4: CH N berechnet 57,13% 6,39% 11,10%
gefunden 56,84% 6,41% 11,16%
Beispiel 11
(a) Nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren werden 36,3 g (0,144 Mol) eines 1:9-Gemisches des Methyl- und Äthylesters der
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2U8389
2- (N-Äthyl-acetamido) *-4*-inethyl-cyclohex-l-en^l-carbonsäure mit Natriummethoxid·in wasserfreiem Dioxan umgesetzt; Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Äthanol weiße Kristalle von l-Xthyli-4-hydroxy-7-methyl-5, 6, 7,8-tetrahydrocarbostyril vom Fp. 335 bis 338°C.
Analyse"für C12H17NO2: C ,54% H 27% N 76%
berechnet 69 ,33% 8, 70% 6, 21%
gefunden 69 8, 7,
(b) Nach dem in-Beispiel 8 beschriebenen Verfahren werden 1,86 g (0;009 Mol) 1-Xthy1-4-hydroxy-7-methyl-5,6;7,8-tetrahydrocarbostyril inlOml Essigsäure nitriert. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Äthanol .l-Äthyl-4-hydroxy-7-methyl-3-nitro~ Svo^S-tetrahydrocarbostyril vom Fp. 137 bis 140°C (Zersetzung) Analyse für. C12H16N3O4: C " II N berechnet · 57,13% 6,39% li;iO;
gefunden 56,99% 6,57% 11,06%
Nach dem in-Beispfel 1 angegebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt: - ' '
12. 7-Äthyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7#8-tetrahydrocarbostyrilj ■■■■-■■■
13. 6,7-Diäthyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril und·
14. 6,7-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril.
5O9816/12S0
Biologische Ergebnisse
Einige der nach den "vorstehenden Beispielen hergestellten substituierten WJydroxy-a-nitro-A-pyridone werden im passiven Haut-Anaphylaxie-Test biologisch untersucht.
a) Nach dem Verfahren von I.' Mota, "Immunology" 7 (1964),
Seite 681, v/erden in Ratten hitzelabile homocytotrope Antikörper produziert. · ·. .
Dazu wird männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 250 bis 300 g intraperitoneal 0,5 ml Bordateila pertussis-Impfstoff, der 4 χ 10 abgetötete Keime je ml enthält, und subcutan 0,5 ml einer Emulsion von 100 mg Ovälbumin in 2 ml · Natriurnchloridlösung und 3 ml inkompletten Freunds1 Adjuvans injiziert. Am 18.Tag wird den Ratten durch Herzpunktur das Blut entnommen. Das Blut wird gesammelt und getrennt? das Serum wird bei' -200C gelagert und erst vor Verwendung aufgetaut.
b) Der passive Haut-Anaphylaxie-Test wird nach dem Verfahren von A. Ovary und O.E. Bier, "Proc. Soc. Exp. Biol. Ked." 81 (1952), Seite 584, und J. Goose und A.M.J.N. Blair, "Immunology" 1J5 (1969), Seite 769, durchgeführt.
Je 0,1 ml von 6 Proben einer zweifachen Serumverdünnungsreihs in 0,9 prozentiger Natriurochloridlösung v/ird 250 bis 350 g schweren Vistar-Ratten an verschiedenen Stellen des rasierten : Rückens intradermal injiziert. 72 Stunden später v/ird den Tieren i.v. 0,3 ml einer einprozentigen Ovalbuminlösung des Farbstoffs "Pontarain sky blue" in isotoner, mit Phosphat auf
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pH 7,2 gepufferter Natriumchloridlösung ingiziert. Nach 20 Minuten v/erden die Ratten getötet. Es wird der Durchmesser der bläuen Flecken an den Antikörper-Injektionsstellen gemessen.
Die Serumverdünnungsreihe wird so angesetzt, dass an der Injektionsstelle bei der höchsten Verdünnung.keine Reaktion, bei der niedrigsten Verdünnung eine maximale Reaktion erfolgt. Im allgemeinen werden 6 Proben einer zweifachen Serumverdünnungsreihe von 1/4 bis 1/128 verwendet. . ' : · ■
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auf ihre· Fähigkeit, den Durchmesser der blauen Flecken an den Antikörper-Injektionostellen zu verkleinern, die bei· den Kontrollen keine maximale Reaktion zeigen, untersucht. Eine bestimmte Zeit vor der intravenösen Ovalbumin-Injektion wird einer Gruppe von 6 Tieren die erfindungsgemässe Verbindung verabreicht.
■--"γ---.. Der Durchmesser der blauen Flecken, die sich bei der Testgruppe entwickeln, wird mit dem Durchmesser "der Flecken einer Kontrollgruppe von 6 Tieren verglichen, die in gleicher V/eise behandelt wurden, jedoch mit Lösungen ohne die erfindungsgemässe Verbindung. ■ ·
^•Hemmung des passiven Haut-
Anaphylaxie-Test = 100 · (1 - | )
a ~ die mittlere Summe der Durchmesser der blauen Flecken, die in der Testgruppe an den Antikörper-In J ekvionss teilen entstehen, bei denen alle Kontrolltiere keine maximale Reaktion zeigen; . ·. .
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b = die mittlere Summe der Durchmesser der blauen Flecken, die in der Kontrollgruppe an den Antikörper-Injektionsstellen
entstehen, bei denen alle Tiere keine maximale Reaktion • zeigen.
Die Verbindungen werden entweder als Lösung der freien" Nitroverbindung dier als Lösung oder als Suspension des Natriumsalzes in einprozentiger Methylcellulose verabreicht.
In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse des passiven Haut.-Anaphylaxie-Tests zusammengestellt.
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BIOLOGISCHE ERGEBNISSE
Dös is( 10S^-
Beispiel 1
NO,
Zeit % Hemmung beim (Min.) passiven Haut-Ana pliy la χ ie - T c ε t
25 0 16
100 0 70
25 30 15
100 30 20
Beispiel 2
u<r^
25 0 36
100 0 76
25 30
100 30
Beisp>iel 3
OH
1 NO,
ca
25
100
25
100
Beispiel 4
25 0 -10
100 0 -3
25 60 1
100 60 27
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3/f<
BIOLOGISCHE ERGEBNISSE
Beispiel 5
Dosis(ms/kg) Zeit % Hemmung beim (Min.) passiven Haut-Anaphylaxie-Test
Me OH
Beispiel 7
H ·
25
1.00
25
100
0
0
30
30
27 72
Ak k2
Beispiel 6 Il OH 25 0 1
L 1 ! No2 ,100 O 2k
Me 25 60 15
100 60 37
I
25 10 17
100 10 59
25 30 15
100 30 37
Beispiel 8
25 0 -5
100 0 12
25 30 14
100 30 75
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BIOLOGISCHE ERGEBNISSE
Beispiel 9
Dosis(rns/ks) Zeit % Hemmung beim (Min.) passiven IIai:t-Anaphylaxio-Test
OH
25 0 >1
100 0 18
25 30 25
100 30 69
Beispiel 10
OH
25 0 VJl
100 0 8
25 30 0
100 30 ' 16
Beispiel 11
25
100
25
100
0 0
30
30
31 38 57
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Arzneimittel, g'e ke nnzeichnet durch einen Gehalt an substituierten 4-Hydroxy-3-nitro-$-pyridonen der allgemeinen Formel II
    "" OH
    ^NO2
    (II)
    in der R ein Wasserstoffätom oder ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-
    und
    rest ist/Z die Cyclooctyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexyl- oder die Cyclopentylgruppe'bedeutet, die als Substituenten Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, Amino- oder Acy!aminogruppen oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Reste aufweisen können; wobei auch zwei Substituenten ein· substituiertes oder unsubstituiertes carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem bilden können, und/oder an deren pharmakologisch verträglichen-Salze und an mindestens'einem pharmakologisch ver- . träglichen Trägermaterial und/oder Verdünnungsmittel.
    2. Arzneimittel nach" Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R 'ein Wasserstoffatom ist und Z die Cycloheptyl-, Cyclohexyl- oder die Cyclopentylgruppe bedeutet; wobei die Gruppen auch die in Anspruch 1 angegebenen Substituenten tragen können.
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    3. Arzneimittel-nach den Ansprüchen 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist und wobei die Substituenten des Restes Z Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste sind.
    4. Arzneimittel nachmindestens einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel V R-4 OH
    .NO2
    (V) 0
    in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und R,, R~, R^ und R. gleich oder verschieden sind und Wasserstoff· oder Halogenetome oder Hydroxy-, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen oder Alkyl-, Alkoxy—, Aryloxy-1, Aralkoxy-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Reste bedeuten, wobei auch zwei der Reste R^, R2, R3 und R-. zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen einen substituierten oder unsubstituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können.
    5.' Arzneimittel nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der' R und R. Wasserstoffatome sind und ein oder zwei Reste R^, R2 oder
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    R_ Wasserstoffatome oder-niedere Alkylreste bedeuten und die übrigen Reste R,, R~ oder R-, Wasserstoff atome sind.
    J- - mit ~J
    6. Arzneimittel-nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an .einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R„ ein Wasserstoffatom ist.
    7. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet· durch den Gehalt an mindestens einer der nachstehenden Verbindungen:
    4-Hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbo.styril, 4~llydroxy-7-methyl-3-nitro-5,6, 7,8-tetrahydrocarbostyril, 5,6-Cyclopenteno-4-hydroxy-3--nitro-t)i-pyridon, 5,6-Cyclopentyl-4-hydroxy-3-nitro-oC-pyridon,
    5,7-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7r8-tetrahydrocarbostyril, 4-Hydroxy-6-methyl~3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril, 5, 6-Cyclooctyl-4-hydroxy-3-nitro-C(-pyridon, 1-Äthy1-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril, 4-Ilydroxy-3-nitro-l-n-propyl-5, 6,7,8-tetrahydrocarbostyril, 4-Hydroxy-l~isopropyl-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril, l->vthyl-4-hydro>:y-7-methyl-3-nitro-5, 6 ,Ί, 8-tetrahydrocarbostyril,
    7~Äthyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril, 6,7-Diäthyl-4-hydi.Oxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril und 6,7-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahiHror:arbostyril.
    509816/1250
    8. Arzneimittel■nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem Salz der Verbindungen der allgemeinen Formel II.
    9. Arzneimittel nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem Natriumsalz der Verbindungen der allgemeinen Formel II.
    10. Arzneimittel nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines mikrofeinen Pulvers für eine Insufflation vorliegt.
    11. Arzneimittel nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einer Verbindung mit Bronchiodilatorwirkung.
    12. Arzneimittel nach Anspruch 11, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an DL-I-(3,4-D!hydroxyphenyl)-isopropylaminoäthanol als Verbindung mit Bronchiodilatorwirkung.
    13. Arzneimittel nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer sterilen Flüssigkeit für Injektionszwecke vorliegen.
    14. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusammen mit einem festen Trägermaterial vorliegen.
    509816/1250
    i_5\ 'l-Hydroxy-S-nitro-tX-'pyridone der allgemeinen Formel II
    OH
    (ID
    in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Aryl- oder Ar alkylrest ist und Z die Cyclooctyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexyl- oder Cyc lopentylgruppe bedeutet', die als Substituenten Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische. Reste auf v/eisen können, wobei auch zwei Substituenten ein substituiertes oder unsubstituiertes carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem bilden können, und deren pharmakologisch verträgliche Salze, mit der Maßgabe, daß im Falle, daß R ein Wasserstoff atom ist, Z keine unsubstituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe oder kein 6- oder 8-methylsubstituierter Cyclohexylring ist.
    16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom ist und Z die Cycloheptyl-, Cyclohexyl- oder Cyclopentylgruppe bedeutet, wobei jede Gruppe die in An? Spruch 15 genannten Substituenten tragen kann.
    17. Verbindung nach den-Ansprüchen 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest . ist und die Substituenten des Restes Z Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste sind.
    509816/1250
    18. 4-Iiydroxy-3-nitro-c(-pyridone der allgemeinen Formel V, in
    OH
    (V)
    der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und R1, R2, R3 und R. gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome oder Hydroxy-, Nitro-, Amino- oder Acy!aminogruppen oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Reste bedeuten, wobei auch zwei der Reste R1, R2r R3 und R4 zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen einen substituierten oder unsubstituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, mit der Maßgabe, daß
    (a) R9kein Wasserstoffatom oder keine Methylgruppe ist, wenn R, R,, R3 und R4 jeweils Wasserstoffatome sind und
    (b) R4 keine Methylgruppe ist, wenn R, R1, R2 und R3 jeweils Wasserstoffatome sind.
    19: Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R, R2 und R4 Wasserstoffatome sind und einer oder beide Reste R1 und R3 niedere Alkylreste sind, während der andere Rest ein Wasserstoffatom ist.
    20. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R, R1 und R4 Wasserstoffatome sind und einer oder beide Reste R2 und R3 niedere Alkylreste bedeuten, während der andere Rest ein Wasserstoffatom ist.
    ' 509816/1250
    21. Die Verbindungen ·
    4~ilydroxy-7-methyl-3-nitro-5,6, 7, 8-tetrahydrocarbostyril, 5,7-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril, 7-Xthyl~4-hydroxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril, 6,7-üiäthyl-4~hydroxy-3-nitrö-5,6,7,8-tetrahydrocarbostyril und
    -S/e, 7,8-tetrahydrocarbostyril.
    22. Verfahren zur Herstellung der in den Ansprüchen 1 bis 21' genannten substituierten· 4-IIydroxy-3-nitro-Q(-pyridone der allgemeinen Formel II; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
    OH
    (VII)
    in der R und Z die in den Ansprüchen 1 und 15 angegebenen Bedeutungen haben," in an sich bekannter Weise nitriert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
    23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet·, daß man als Nitrierungsmittel ein Gemisch aus Essigsäure und konzentrierter Salpetersäure verwendet.
    509816/1250
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