DD291995A5 - Verfahren zur herstellung von aethern der verbindung 1-benzyl-3-hydroxy-methyl-indazol mit aliphatischen 2-hydroxysaeuren - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel{Verfahren; Herstellung; Analgetikum; 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazolether; 2-Hydroxysaeuren}
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Äthern des 1 -Benzyl-3-hydroxmethyl-indazols mit aliphatischen "MHydroxysäuren, sowie Herstellungsverfahren für Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Basen. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel
A-CHr-O-CRR'-COOR"' (I),
A für einen 1 -Benzyl-indazol-3-yl-Rest der allgemeinen Formel
steht, worin
R und R' gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom oder einen C|-Co-Alkylrest stehen, R'" für ein Wasserstoffatom oder einen Rest eines gesättigten aliphatischen Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; und die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Basen, wenn R'" für ein Wasserstoffatom steht.
Man sieht, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I entweder als einzelne Enantiomere oder in Form eines racemischen Gemisches ν. liegen können, wenn R und R' untereinander verschieden sind. Die vorliegende Erfindung betrifft daher sowohl die racemischen Gemische als auch die einzelnen Enantiomere, welche man entweder durch Auftrennung des racemi sehen Gemisches mit Hilfe bekannter Verfahren oder durch stereospezifische Synthese erhält. Wenn keine gegenteiligen Angaben gemacht werden, so verwendet man in den Beispielen die Ausgangsverbindungen mit asymmetrischem Kohlenstoffatot ι in Form der racemischen Gemische.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik Bendazac ist ein Verbindung der Formel
A-O-CH2-COOH (BZ) ,
A die bereits erwähnten Bedeutungen besitzt, welche eine anti-inflammatorische Aktivität aufweist (US-3,470,194). Im Verlauf von mehrere Jahre währenden Untersuchungen mit dieser Verbindung konnte gezeigt werden, daß Bendazac und dessen Salze mit pharmazeutisch verträglichen Basen bei der Therapie einzelner Dislipämien (US 4,352,813), bei der Therapie von Retinitis pigmentosa (EP-B-131,317) und bei der Katarakt-Therapie (US-4,415,477) aktiv sind. Schließlich konnte gezeigt werden, daß Bendazac und dessen Salze eine Trübung von Kontaktlinsen verhindern (EP-A-255,967).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindung mit analgetischer Aktivität.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer, analgetisch wirksamer Verbindungen bereitzustellen.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß die Einfügung einer Methylengruppe (-CHr-) zwischen dem 1 -Benzylindazol-3-yl-Rest (A) und der Seitenkette (-0-CH2-COOH) die pharmakologischen Eigenschaften von Bendazac verändert und daß im Gegensatz zu Bendazac die Verbindungen der allgemeinen Formel I analgetische Aktivität besitzen (Beispiel 5). Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man (i) (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
A-CH2-Y (II) t
A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y für eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Alkalimetall oder einem geeigneten Derivat davon mit Hilfe herkömmlicher Verfahren zu einem Alkoholat der allgemeinen Formel
A-CH2-OMe (lib) f
A die oben erwähnten Bedeutungen besitzt und Me ein Alkaliatom ist, umsetzt und anschließend die Verbindung Il b mit einerVerbindung der allgemeinen Formel
X-CRR'-COOR" (llla)F
R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, X eine A'jgangsgruppe bedeutet, die ausgewählt ist unter Halogenatomen und Resten dor allgemeinen Formel
-Z-SOr-O-
worin Z für Aryl oder Alkyl steht, und R" einen Ci-C6-Alkylrest bedeutet, zu einem Äther der allgemeinen Formel A-CHr-O-CRR'-COOR" (la)
umsetzt, worin
A, R, R1 und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; oder
(b) eine Verbindung derallgemeinen Formel
A-CH2-X (lic) f
A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe bekannter Verfahren mit einem Alkoholat der allgemeinen Formel
MeO-CRR'-COOR" (1Mb)
R, R', R" und Me die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einem Äther der allgemeinen Formel I a umsetzt; oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha mit Hilfe bekannter Verfahren mit einem Keton und Chloroform in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids gemäß
A-CH2-Y + CHCI3 + R-CO-R' —> A-CHr-O-CRR'-COOH ,
worin
A und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R und R'gleich oder
verschieden sind und eine C^C^Alkylgruppe bedeuten, umsetzt; (M) gewünschtenfalls den Ester I a zur entsprechenden Säure der allgemeinen Formel I mit Hilfe bekannter Verfahren,
hydrolysiert; und (i!i) gewünschtenfalls
(a) ein Salz der Säure der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch verträglichen Base oder
(b) einen Ester der Säure der allgemeinen Formel I mit einem gesättigten aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jeweils mit Hilfe bekannter Verfahren herstellt.
Die Schritte (i) (a) und (i) (b) sind dem Verfahren zur Herstellung asymmetrischer Äther gemäß Williamson (J. March „Advanced Organic Chemistry" 3rd ed., Seite 342 bis 344, Reaktion 0-14 und 0-16) zu entnehmen und werden vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, bei einer Temperatur im Bereich von Zimmertemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und während eines Zeitraums von 15 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel. Typische Beispiele von bevorzugten Lösungsmitteln sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol und Gemische davon.
Die Alkoholate Il b und III b werden vorzugsweise mit metallischem Natrium, metallischem Kalium oder Natriumhydrid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und während eines Zeitraums von 15 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel. Typische Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol und Gemische davon.
Bevorzugte Bedeutungen für X sind Chlor, Brom und Z-SO2-O-, worin Z für p-Methyl-phenyl, Phenyl oder Methyl steht. Stufe (i) (c) wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches während eines Zeitraumes von 30 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt.
Stufe (ii) wird vorzugsweise in einer alkalischen wäßrigen oder alkoholischen wäßrigen Lösung in einem Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und innerhalb von 1 bis 48 Stunden durchgeführt. Typische Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, anorganische Basen, welche sich zur Durchführung der Stufe (iii) (a) eignen, sich Alkali- und Erdalkalimetall-, insbesondere Natrium-, Kalium- und Calciumhydroxid. Typische Beispiele für organische, pharmazeutisch verträgliche Basen sind primäre und sekundäre Amine, welche gegebenenfalls durcii Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen substituiert sind. Einzelne Beispiele für diese organischen Basen sind: Methylamin, Isopropylamin, Hexylamin, Diethylamin, Ethanolamin, 2-Hydroxymethyl-2-amino-1,3-propandiol, Glucamin, Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Arginin, Lysin, Cystin, Cystein, Methionin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan und Histidin.
Typische Beispiele für bevorzugte Alkohole, welche in Stufe (iii) (b) verwendet werden sind geradkettige Alkohole. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
A-CH2-W (II)
worin A für einen 1-Benzyl-indazol-3-yl-Rest steht, und W für OH, OMe (worin Me ein Alkalimetallatom ist) oder eine Abgangsgruppe steht, welche ausgewählt ist Halogenen und Resten der allgemeinen Formel Z-SO2-O-, worin Z für Aryl oder Alkyl steht.
Bevorzugte Abgangsgruppen sind ausgewählt unter Brom, Chlor und Z-SOj-O-, worin Z für p-Methyl-phenyl, Phenyl oder Methyl steht.
Der Alkohol der allgemeinen Formel Il (A-CH2-OH) kann durch Reduktion einer Säure der allgemeinen Formel
A-COOH (IV) f
worin A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder durch Reduktion eines aliphatischen Esters davon mit Hilfe bekannter Techniken hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Reduktion dieses Esters mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)aluminiumhydrid (70% in Toluol) oder Calcium-tetra-(isopropoxy)-alanat (70% in Toluol) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, in einem Temperaturbereich von O0C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und innerhalb von 30 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Diethyläther, Tetrahydrofuran, Tolucl und Gemische davon.
Die entsprechenden Alkoholate (W = OMe), Halogenide (W = Halogen) und Sulfonester (W = 0-SO2-Z) können auch auf einfache Weib« mit Hilfe von Verfahren gemäß dem Stand der Technik hergestellt werden.
Zur praktischen, therapeutischen Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze als solche verabreicht werden. Vorzugsweise verabreicht man sie aber in Form von pharmazeutischen Mitteln.
Diese pharmazeutischen Mittel sind ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung und enthalten eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Basen, zusammen mit flüssigen oder festen pharmazeutischen Exzipienten. Diese eignen sich zur systemischen Verabreichung, wie z. B. zur oralen, peroralen, rektalen und parenteralen Verabreichung, oder zur topischen Verabreichung, z. B. als Aerosol oder als Ophthalmicum.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können in fester Form, z. B. als Tabletten, Pillen, Kapseln und als „slow release" Formen, oder in halbfester Form, wie z. B. als Suppositorien, Cremes und Salben, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen und Emulsionen vorliegen.
Zusätzlich zu den üblichen Exzipienten können die Mittel zur pharmazeutischen Verwendung geeignete Zusätze enthalten, wie
z. B. Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Emulgiermittel, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmackstoffe und Farbstoffe.
Falls es einzelne Therapien erfordern, so können die erfindungsgemäßen Mitteln andere kompatible, aktive Zusatzstoffe enthalten, deren gleichzeitige Verabreichung von therapeutischem Nutzen ist.
Bei der praktischen Durchführung der Therapie kann die wirksame Menge der zu verabreichenden erfindungsgemäßen Verbindung in einem großen Bereich schwanken. Dies hängt von bekannten Faktoren ab, wie z. B. der spezifischen, jeweils erforderlichen Therapie, dem pharmazeutischen Mittel, dem Verabreichungsweg und der Wirksamkeit der jeweils verwendeten erfindungsgemäßen Verbindung. Die jeweils optimal wirksame Menge kann jedoch mit Hilfe einfacher Routineverfahsen bestimmt werden.
Die pharmazeutischen Mittel können mit Hilfe herkömmlicher Techniken eines pharmazeutischen Chemikers hergestellt werden, wie z.B. durch Mischen, Granulieren und gegebenenfalls Pressen, oder durch Mischen und Lösen der Zusätze in geeigneter Weise, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
Im allgemeinen wird die tägliche Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I im Falle einer systemischen Verabreichung vorzugsweise so bestimmt, daß im Gewebe eine Konzentration von 10~6 bis 10~3 M eingestellt wird. Dieses Niveau erreicht man gewöhnlich durch Verabreichung von Dosen von 0,5 bis 100mg/kg. Im Falle einer topischen Verabreichung wird die erfindungsgemäßo Verbindung vorzugsweise als pharmazeutisches Mittel (Kollyria, Cremes, Salben usw.) verwendet, welches 0,1 bis 5Gew.-% der Verbindung der allgemeinen Formel I oder die entsprechende Menge eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon enthält.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist schließlich die Bereitstellung eines Behandlungsverfahrens, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten umfaßt.
Die folgenden Beispiele dienen dem besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung:
Ausführungsbeispiele
a) i-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol
In eine Suspension von 2g Lithiumaluminiumhydrid in 50ml Diethyläther wird unter Rühren eine Lösung von 12,5g des Ethylesters der 1-Benzyl-3-indazol-carbonsäure in 30ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft (Von Auwers Schaich, Chem.Ber., 54 1756, (1921]).
Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 90 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in herkömmlicher Weise weiterverarbeitet, der resultierende Niederschlag wird abfiltriert und der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält hierbei 1 -Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol (Verbindung Ha); Smp = 85-86°C.
b) Äther von 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol mit Glykolsäure
2,4g Natriumhydrid (60%ige Suspension in öl) werden zu einer Lösung des gesamten oben erhaltenen 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazols in 70ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter einem Inertgasstrom (Stickstoff) auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend gibt man eine Lösu, g von 3,5g Bromessigsäure in 40ml Tetrahydrofuran hinzu und refluxiert das Reaktionsgemisch 90 Minuten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Hilfe von Siandardmethoden weiterverarbeitet und angesäuert. Das resultierende Produkt wird in Isopropanol umkristallisiert. Man erhält den Äther von 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol mit Glykolsäure (Verbindung I, R = R' = R'" = H),Smp = 136-1380C.
a) i-Benzyl-S-chloromethyl-indazol
Eine Lösung von 11 g i-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol (hergestellt gemäß Beispiel 1 a) und von 11,9g Thionylchlorid in 100ml Toluol wird 4 Stunden rückflußgekocht. Der feste Rückstand, welchen man nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält, besteht aus rohem 1-Benzyl-3-chlormethyl-indazol (Verbindung II, W = Cl) und wird in folgender Stufe b) ohne weitere Reinigung eingesetzt. Eine in Hexan umkristallisierte Probe schmilzt bei 89-910C.
b) Äther von i-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol mit Milchsäure und Ethylester davon
2,7g Natriumhydrid (60%ige Suspension in Öl) werden innerhalb von 60 Minuten portionsweise zu einer Lösung ungereinigtem i-Benzyl-3-chloromethyl-indazol (wie oben hergestellt) und von 53g Ethyllaktat in 100ml Dimethylformamid unter Rückflußkochen hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten refluxiert und anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Öl, welches sich abtrennt, wird mit Ethylacetat extrahiert.
Der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand besteht aus engereinigtem Ethylester (Verbindung I, R - H, R' = CH3, R'" = C2H6) und wird in einer Lösung von 560g Alkohol/Wasser 1:1, welche 3,4g NaOH enthält, gelöst. Nach 4-stündigem Kochen ist der größte Teil des Alkohols abgedampft und die verbleibende wäßrige Lösung wird angesäuert. Der dabei entstehende Feststoff wird in einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält den Äther von 1 -BenzyI-3-hydroxymethyl-indazol mit Milchsäure (Verbindung I; R = R'" = H, R' = CH3); Smp = 126-1280C). Als Alternative kann NaH bei Zimmertemperatur zugesetzt werden und nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf 40-50°C erhitzt. Bei Durchführung des Verfahrens gemäß Beispiel Il b, jedoch unter Verwendung von Methyl-2-hydroxybutyrat, Methyl-2-ethyl-2-hydroxy-butyrat und Methyl-2-hydroxy-capronat an Stelle von Ethyllactat erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, R' und R'" die folgenden Bedeutungen besitzen
| R = H; | R' | = C2H6; | R" | = CH3 (Ester) und H (Säure), |
| R = C2H6; | R' | = C2H6; | R'" | = CH3 (Ester) und H (Säure), |
| R = H; | R' | = C4H9; | R" | = CH3 (E3ter) und H (Säure). |
Äther von 1-Benzyi-3-hydroxymethyl-indazol mit 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure In einem Rundkolben, der mit einem schnellen Rührer versehen ist, gibt man nacheinander 1,9g NaOH, 10g Aceton und 2,38g 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol (wie oben hergestellt). Anschließend gibt man 1,6g Chloroform hinzu (exotherme Reaktion) und erhitzt das Gemisch 2 Stunden in einem Wasserbad. Anschließend fügt man Wasser hinzu, vermischt das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und säuert die wäßrige Lösung an. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Hexan/Ethylacetat 1:1 umkristallisiert. Man erhält den Äther von 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol mit 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure (Verbindung I, R = R' = CH3, R'" = H), Smp 132-1340C.
Äther von 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol mit 2-Hydroxy-2-ethyl-propionsäure Eine Lösung von 6ml Chloroform und 6,8ml Methylethylketon wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zu einer Suspension von 5,9g 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol (wie oben hergestellt), von 12g NaOH und 35ml Methylethylketon hinzugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach 60 Minuten wird das Reaktionsgemisch abgekühzlt, mit Wasser versetzt und die wäßrige Phase abgetrennt und angesäuert. Das resultierende Öl wird mit Diethyläther extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei man ein Öl erhält, welches erhärtet und anschließend in Hexan/Ethylacetat 1:1 kristallisiert wird. Man erhält den Äther von 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-indazol mit 2-Hydroxy-2-ethylpropionsäure (Verbindung I, R = CH3, R' = C2H6, R" = H), Smp = 115-116°C.
Bei Durchführung des Beispiels 4, wobei man 2- und 3-Pentanon, 2- und 3-Hexanon, 2-, 3- und 4-Heptanon, 3-Octanon, 5-Nonanon und 6-Undecanon anstelle von Methylethylketon verwendet, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, R' und R'" folgenden Bedeutungen besitzen
R = CH3 R' = C3H7 R'" = H
R = C2H6 R' = C2H6 R'" = H
η = CH3 R ~ C4H9 R
R ~· C2H5 R — C3H7 R
R = CH3 R' = C5H11 R'
R = C2H6 R' = C4H9 R"* = H
R = C3H7 R' = C3H7 R'" = H
R = C2H6 R' = CsH11 R'
R = C4H9 R' = C4H9 R'" = H
R — C5H11 R — C5H11 R — H
Die analgetlsche Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit Hilfe des Heizplatten- („Hot plate"-) Tests und des Phenylchinon-Strocktests in Mäusen bestimmt werden.
Die analgetische Wirkung wird gemäß dem Verfahren von Woolfe und MacDonald (J.Pharmacol. Exp.Thor, 80,300,1944), Eddy et al., (J. Pharmacol. Exp.Ther.98,121,1950), Janssen und Jagenean (J.Pharm. Pharmacol.9,381,1957) getestet (modifiziert).
1. „Hot plate" - Ausstattung, Katalog Nr. 7350 von der Firma Ugo Basile (Cornerio - Varese - Italy)
Eine Aluminiumplatte wird über ein Element erhitzt, welches die gesamte Testoberfläche mit Wärme versorgt. Ein Temporaturregulator mißt die Plattentemperatur und kontrolliert die Spannung, um ein Überhitzen zu minimieren. Ein Potentiometer ermöglicht die Einstellung einer vorgegebenen Temperatur in einem Bereich von 45-620C (±0,2°C).
2. Induktion von Unbehagen
Eine einzelne Maus wird auf eine auf 55 ± 0,20C erwärmte Platte aufgesetzt. Um das Tier im Testbereich zu halten, wird ein transparenter Perspex-Zylinder mit einem Durchmesser von 19cm und einer Höhe von 13cm verwendet. Das Tier zeigt Unbehagen in Form von einer der folgenden Reaktionen (Eddy et al., J. Pharmacol. Exp.Thor.98,121.1950):
• Schlagen mit den Hinterfüßen (S),
• Tanzen um den Zylinderkäfig (D),
• Drehen und Lecken der Hinterpfoten (L),
» Anheben von einer der Hinterpfoten und Halten der Hinterpfote nahe am Körper (A); diese Reaktion wird normalerweise gezeigt, wenn der analgetische Effekt des Wirkstoffes abnimmt.
• Hüpfen und Versuch aus dem Zylinderkäfig zu kommen (J).
3. Bestimmung der Reaktionszeit
Die Reaktionszeit wird mit Hilfe eines inkorporierten p' jKtronischen Timers bestimmt, welcher in 0,1 sec-lnkrementen zählt und welcher mit einem Fußschalter bedient wird. Der Ti' ier wird in dem Augenblick gestartet, in dem die Maus auf die Platte gesetzt wird und wird gestoppt, wenn das Tier eine der o'jen beschriebenen Reaktionen zeigt. Unmittelbar nach dem Ansprechen wird das Tier von der Platte genommen und die Zeit in Sekunden, die der Ablesezeit entspricht, wird mit dem Symbol (S, D, L, A, J) aufgezeichnet, das den jeweiligen Typ der Reaktion darstellt (siehe Punkt 2).
4. Ablesezeiten
• Basis-Ablesezeiten:
Zwei Ablesungen erfolgen 20 und 10 Minuten vor der Behandlung. Der Mittelwert dieser beiden Ablesungen entspricht der normalen Reaktionszeit (Normal Reaction Time) (Janssen und Jagenean, J. Pharmacol., 9,381,1957).
• Ablesungen nach der Behandlung erfolgen 10, 20,30,40,50,60,90 und 120 Minuten nach der Behandlung.
• Dauer der Ablesung:
Die maximale Dauer der Beobachtungszeit sollte 30 Sekunden nicht überschreiten, um Verletzungen der Tierpfote zu vermeiden. Nach dieser Zeit wird beim Ausbleiben einer Antwort das Tier von der Platte entfernt und die Reaktionszeit als „> 30" aufgezeichnet; die Zahl 30 wird bei der Rechnung verwendet (Eddy und Leimbach, J. Pharm.Exp.Ther. 107,385,1953).
5. Positives Ansprechen
Dieser Parameter entspricht dem Endprodukt (End Point) zur Aufzeichnung des ED50-We(IeS und ist wie folgt definiert (Janssen und Jagenean J. Pharm. Pharmacol. 9,381,1957):
Ein Ansprechen wird als positiv eingestuft, wenn die Reaktionszeit wenigstens einmal > 30 ist oder wenn wenigstens drei Ablesungen der Reaktionszeit drei- oder mehrmal größer als die normale Reaktionszeit sind.
6. Experimentelle Gruppen und Behandlungen
Es werden Gruppen von zwei Tieren für das jeweilige Produkt verwendet und jede Dosis wird maximal 14 Mäusen verabreicht. Die Behandlungen erfolgen hauptsächlich über intraperitoneale oder subkutane Verabreichung.
B. Phenylchinon-Strecktest
Der Strecktest wird in Mäusen anhand des Verfahrens von Henderson und Forsaith (J: Pharmacol. Exp.Ther. 125,237,1959) durchgeführt (Modifiziert).
• Algogenes Mittel:
0,08% (20mg/25ml) Phenylchinon (2-Phenyl-1,4-benzochinon) suspendiert in Maisöl [corn oil) gemäß Loux, Smith und Salem lArzneim, Forsch. 28,1644,1978]).
• Versuchsgruppen und Phenylchinonverabreichung:
Versuchsgruppen von vier Mäusen (20-3Og) werden zusammengestellt, wobei jedes Tier mit Picrinsäure markiert wird (gesättigte Lösung in Alkohol). Alle Tiere einer Gruppe werden i. p. mit Phenylchinon behandelt (10 ml/kg für jedes Tier mit einem Körpergewicht > 25g und 0,25 ml für jedes Tier mit einem Körpergewicht unter 25g). Die Tiere werden in einem durchsichtigen Plastikkäfig eingeschlossen (23,5cm x 13,7cm x 13,1 cm) und vom Experimentator über einen Zeitraum von 20 Minuten nach der Verabreichung von Phenylchinon beobachtet.
• Bestimmung der Steckung und Bewertung:
wie folgt klassifiziert:
• Behandlunger.:
Die Produkte werden oral (os) oder subkutan (se) zum Zeitpunkt -30 oder -20 Minuten vor der Phenylchinonbehandlung verabreicht. Drei Tiere einer jeden Gruppe werden mit unterschiedlichen Produkten behandelt. Das vierte Tier wird mit dem Träger behandelt.
Die Effekte von Verbindungen gemäß Beispiel 3 und von Roferenzwirkstoffcn auf das Ansprechen der Maus im Phenylchinontest und den „Hot plate"-Test sind in folgender Tabelle gezeigt.
| Produkt | Dosis | Phenylchinon-Test | Inhibition von Verwindungen in % | „Hotplate"-Test | Zunahme dar Latenzzeit in % |
| mg/kg | Zahl der Mäuse | 22 23(1) 38(2) | Zahl der 'Mäuse | Olli | |
| Verbin dung gem. Bsp.3 | 25 os 50 os 100 os 400 os | 14 24 24 | 0 25(1) 43(2) 56(2) | OO I I I | Olli |
| Acetyl- sali- cylsäure | 30 os 60 os 120 os 240 os | 11 13 11 13 | 52(2) 89(2) | 8 | 42(1) 94 Γ') |
| Morphin | 0,5 se 1 se | 9 10 | 5 | CO CO | 0 |
| Bendazac | 100 os 200 os | 11 | 8 |
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
A-CHz-O-CRR'-COOR'" (I)
worin A für einen 1-Benzyl-indazol-3-yl-Rest steht,
Rund R' gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom oder einen C^Cs-Alkylresc stehen,
R'" ein Wasserstoffatom oder den Rest eines aliphatischen gesättigten Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und wenn R'" ein Wasserstoffatom bedeutet, der Salze davon mit pharmazeutisch verträglichen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man
(i) a) eine Verbindung derallgemeinen Formel
A-CH2-Y ' (II) r
worin
A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Yfür eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Alkalimetall oder einem geeigneten Derivat davon, mit Hilfe herkömmlicher Verfahren zu einem Alkoholatderallgemeinen Formel
A-CH2-OMe (lib),
worin
A die oben erwähnten Bedeutungen besitzt und Me ein Alkaliatom ist, umsetzt und anschließend die Verbindung Hb miteinerVerbindungderallgameinen Formel
X-CRR'-COOR" (lila),
worin
R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, X eine Abgangsgruppe bedeutet, die ausgewählt ist unter Halogenatomen und Resten derallgemeinen Formel
-Z-SO2-O- χ
worin Z für Aryl oder Alkyl steht, und R" einen Cr-CB-Alkylrest bedeutet, zu einem Äther derallgemeinen Formel
A-CHr-O-CRR'-COOR" (la)
umsetzt, worin
A, R, R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; oder
(b) eine Verbindung derallgemeinen Formel
A-CH2-X (Mc) #
worin
A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe bekannter Verfahren mit einem Alkoholat der allgemeinen Formel
MeO-CRR'-COOR" (HIb) (
worin
R, R', R" und Me die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einem Äther der allgemeinen Formel la umsetzt; oder
(c) eine Verbindung derallgemeinen Formel Ha mitHilfe bekannter Verfahren mit einem Keton und Chloroform in Gegenwart eines Alkali- od<*»r Erdalkalihydroxids gemäß
A-CH2-Y + CHCI3 + R-CO-R' —> A-CHj-O-CRR'-COOH ,
worin
A und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R und R' gleich oder
verschieden sind und eine d-C8-Alkylgruppe bedeuten, umsetzt;
(H) gewünschtenfalls den Ester I a zur entsprechenden Säure der allgemeinen Formel I mit Hilfe
bekannter Verfahren, hydrolysiert, und
(iii) gewünschtenfalls
(a) ein Salz der Säure der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutischen
verträglichen Base oder
verträglichen Base oder
(b) einen Esterder Säure der allgemeinen Formel I mit einem gesättigten aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jeweils mit Hilfe bekannter Verfahren
herstellt.
herstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schritte (i) (a) und (i) (b) in
Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches während eines Zeitraums von 15 Minuten bis
Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches während eines Zeitraums von 15 Minuten bis
48 Stunden durchgeführt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel aprotisch ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ausgewählt ist unter Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol und Gemischen davon.
5. Vorfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoholate Il b und IHb mit metallischem Natrium, metallischem Kalium oder Natriumhydrid in Gegenwart eines
geeigneten Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis zur
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und in einem Zeitraum von 15 Minuten bis 48 Stunden hergestellt werden.
geeigneten Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis zur
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und in einem Zeitraum von 15 Minuten bis 48 Stunden hergestellt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel aprotisch ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ausgewählt ist unter Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol und Gemischen davon.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß X für Chlor, Brom oder Z-SO2-O- steht, worin Z für p-Methyl-phenyl, Phenyl oder Methyl steht.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (i) (c) bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in einem Zeitraum von 30 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß Schritt (ii) in einer
wäßrigen alkalischen oder wäßrigen alkoholischen Lösung in einem Temperaturbereich von
Zimmertemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und in einem Zeitraum von 1 bis 48 Stunden durchgeführt wird.
wäßrigen alkalischen oder wäßrigen alkoholischen Lösung in einem Temperaturbereich von
Zimmertemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und in einem Zeitraum von 1 bis 48 Stunden durchgeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, worin R und R' für Methyl und R'" für Wasserstoff stehen.
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