DE1568848C3 - Trans-Isomere von Alkenderivaten und Verfahren zu Ihrer Herstellung - Google Patents

Description

R¹R²N-A-O

CR³(0H) CHR⁴R⁵

worin R¹, R², R³, R⁴. R⁵ und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon dehydratisiert und die so erhaltenen Isomermischungen trennt.

Gegenstand der Erfindung sind trans-Isomere von Alkenderivaten und deren Säureadditionssalze der Formel

R¹R²N- A—O--/~~\-CR³=CR⁴R⁵

worin R' und R² Methyl- oder Äthylreste sind, A ein verzweigter Alkylenrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, R³ und R⁴ beide Phenylreste sind und R³ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

Im Sinne der Erfindung bedeutet der Ausdruck »trans-Isomer« eine Verbindung der Formel

R¹R²N-A-O

worin R¹. R². R³. R⁴, R⁵ und A die obigen Bedeutungen haben und die Phenylreste R³ und R⁴ im transVerhältnis zueinander stehen.

Beispiele für A sind der 1-Methyläthylen-, 1-Äthyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenrest.

Beispiele für R^? sind der Methyl-, Äthyl-. n-Propyl- oder Isopropylrest.

Spezielle erfindungsgemäße Alkenderivate sind z. B. die trans-Isomere von l-[4-(2-Dimethylamino-l-methyläthoxy)-phenyl]-1.2-diphenyf-but-l-en oder l-[4-(2-Dimethylamino-l.l-dimethyläthoxy)phenyl]-1.2- R¹R²N-A-O

CR³( OH) CHR⁴R⁵

worin R¹. R², R³, R⁴, R⁵ und A die in Anspruch 1 an gegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davor dehydratisiert und die so erhaltenen Isomermischungei trennt.

Die Dehydratisierung kann durch Umsetzung de Alkanolderivats mit einem sauren Katalysator, ζ. Β einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Brom wasserstoffsäure oder Phosphorsäure, oder Ameisen säure bewirkt werden. Diese Reaktion kann in einen inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Ätha nol. durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleu nigt oder zum Abschluß gebracht werden.

Die Trennung der eis- und trans-Isomere vonein ander kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Sc kann die Trennung durch fraktionierte Kristallisatioi in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthylacetat Aceton oder Petroläther oder eine Mischung davon oder durch Chromatographie bewirkt werden.

Die als Ausgangsstoff verwendeten Alkanolderivat können durch Umsetzung einer metallorganischei Verbindung der Formel

R¹R²N-A-Ο

worin R¹ und R² und A die obigen Bedeutungen habe: und Z ein Lithiumatom oder eine Gruppe der Forme -CaX oder -MgX darstellt (wobei X ein Halogen atom ist. z. B. das Chlor- oder Bromatom), mit eine Verbindung der Formel R³ · CO · CHR⁴R⁵, worii R³, R⁴ und R^ die obigen Bedeutungen haben, her gestellt werden. Diese Reaktion mit einer metall organischen Verbindung kann in einem inerten Ver dünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofurai oder Äther, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden Die metallorganischen Verbindungen können aus der entsprechenden Halogenderivaten in an sich be kannter Weise hergestellt werden. Es ist aber aucl möglich, die Aikanolderivate dadurch herzustellen daß man eine Carbonvlverbinduns der Formel

R¹R²N-A-O

CO CHR⁴R⁵

worin R¹, R². R⁴. R"¹ und A die obigen Bedeutungei haben, mit einer metallorganischen Verbindung de¹ Formel R³Z. worin R³ und Z die obigen Bedeutungei haben, in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungs mittel, z. B-. Äther, unter Wärmezufuhr umsetzt.

Die erwähnten Carbonylverbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man ein Aminoalkyihalogenidderivat der Formel R¹R²N-A-X, worin R¹. R². X und A die obigen Bedeutungen haben, mit einem Alkalimetallderivat eines Phenols der Formel

und ein oder mehrere Gleitmittel, wie Magnesiumstearat. enthalten. Die Tabletten können von 1 bis 500 mg Wirkstoff enthalten.

Hier basiert die Nomenklatur in bezug auf die Desoxybenzoinderivate auf folgender Bezifferung des Desoxybenzoinkerns:

HO

-CO ■ CHR⁴R⁵

IO r y

COCH

5 6

worin R⁴ und R⁵ die obigen Bedeutungen haben, in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol, mit Wärmezufuhr zur Reaktion bringt. Diese Phenole können durch Demethylierung der entsprechenden Methoxyderivate mittels Um-Setzung mit Pyridinhydrochlorid unter Rückfluß erzeugt werden, wobei die betreffenden Methoxyderivate durch Alkylierung der entsprechenden Desoxybenzoinderivate in an sich bekannter Weise hergestellt werden können.

Die erfindungsgemäßen Alkenderivate haben eine antiöstrogene und gleichzeitig eine verhältnismäßig geringe östrogene Wirkung und sind zur Modifikation des reproduktiven endocrinen Status bei Menschen und Tieren. z.B. zur Hemmung von frühzeitiger Pupertät oder zur Regelung von gewissen Abweichungen im Menstruationszyklus, geeignet.

Die geometrischen Isomere sind in deren biologischen Eigenschaften nicht gleich: die trans-Isomeren besitzen bevorzugt eine antiöstrogene Wirkung.

Die erfindungsgemäßen Alkenderivate können in pharmazeutischen und Veterinären Präparaten verwendet werden, die aus mindestens einem solchen Alkenderivat und einem nichtgiftigen pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger bestehen.

Diese pharmazeutischen und Veterinären Präparate können zur oralen oder parenteralen Einnahme bestimmt sein. Die zur oralen Einnahme bestimmten Präparate können die Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen in einem wäßrigen Medium oder einer nichtgiftigen organischen Flüssigkeit, dispergierbaren Pulvern, die zur Herstellung von flüssigen Suspensionen geeignet sind. Mischungen mit Futtermitteln oder die Form von Vorpräparaten, die ' mit Futtermitteln vermengt werden können, besitzen. Diese Vorpräparate enthalten vorzugsweise 1 bis 10 Gewichtsprozent Wirkstoff, und die Mischungen

- mit Futtermitteln enthalten vorzugsweise 0,001 bis

- 0.1 Gewichtsprozent Wirkstoff. Die zur parenteralen . Verabreichung bestimmten Präparate können z. B. die

" Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen in einem wäßrigen Medium oder nichtgiftigen organisehen Flüssigkeiten oder die Form von sterilen disper-

- gierbaren Pulvern, die zur Herstellung von sterilen

- flüssigen Suspensionen geeignet sind, aufweisen.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen und Veterinären Präparate können bekannte Arzneimittelträger, wie Netz-, Dispersions-. Suspensions-, Gleit-, Versüßungs-. Geschmacks- und/oder Färbemittel. enthalten.

Die oralen Präparate können die Form von Tabletten haben, bei denen das inerte Verdünnungsmittel

- bzw. der Träger z.B. aus Maisstärke, Lactose oder λ—\

■ Alginsäure besteht. Diese Präparate können auch 65 R¹R²N—A—O—<f χ—CR^J=CR⁴R⁵

'- ein oder mehrere Netzmittel, wie ein Alkalimetalisalz \=/

- eine> sulfurierten Dialkylnaphthalins. z. B. das Na-

■.riumsalz des sulfurierten Diisopropylnaphthalins. mit folgenden Substituenten untersucht:

Vergleichsversuche

Die östrogene und antiöstrogene Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit den ent-. sprechenden Wirkungen bekannter Verbindungen wie folgt verglichen:

a) Östrogene Aktivität

Die Testverbindung wurde 3 Tage lang täglich jedem Tier einer Gruppe von sechs ausgewachsenen weiblichen Ratten, denen die Eierstöcke entfernt worden waren, oral verabfolgt. Am 4. Versuchstag (vormittags und nachmittags) sowie am 5. und am 6. Versuchstag (jeweils nachmittags) wurden. Scheidenabstriche hergestellt. Die Abstriche wurden untersucht und diejenigen, welche teilweise und/oder vollkommen verhornte Zellen ohne Leukocyten enthielten, wurden als »verhornt« klassifiziert. Der Versuch wurde unter Anwendung verschiedener Dosen der Testverbindung wiederholt, und die tägliche Dosis in mg/kg Körpergewicht, die erforderlich war, um .mindestens einen verhornten Abstrich bei 50% der Tiere festzustellen, wurde errechnet. Diese Dosis (MCD) ist in der Tabelle aufgeführt.

b) Antiöstrogene Aktivität

Die Testverbindung wurde einmal täglich jedem Tier einer Gruppe von vier weiblichen Ratten am 2., 3. und 4. Tag der Schwangerschaft verabfolgt. Die Ratten wurden am 8. Versuchstag getötet und die Anzahl der Implantationsstellen mit Bezug auf die Anzahl der abgestoßenen Eier (Anzahl der corporae luteae) wurde ermittelt. Dieser Versuch wurde in einem Bereich von Dosismengen der Testverbindung wiederholt und die tägliche Dosis (in mg/kg Körpergewicht), welche einen Verlust von 50% der Eier vor der Implantation bewirkte, wurde errechnet. Diese Dosis (MEDAI) ist ebenfalls in der Tabelle aufgeführt.

In der Tabelle entsprechen die Verbindungen 1 und 2 denen in der belgischen Patentschrift 637 389 beschriebenen. Die Verbindungen 3 und 4 sind die in den weiter unten stehenden Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verbindungen.

Es wurden Verbindungen der Formel

R1

R2

5

A

•C(CH3)2-

1

568 848

R4

R5

MCD

6

MEDAI

MCD MEDAI

Et

Et

-CH2CH,-

CH(CH3)-

Ph

Et

4,3

0,058

74

Verbin dung

Me

Me

-CH,

R-1

Ph

Et

1,2

0,011

109

1

Me

Me

-CH2

Ph

Ph

Et

>50

0,2-0,5

>100

2

Me

Me

-CH2

Ph

Ph

Et

>50

0,02-0.05

>1000

3

Ph

4

Ph

In dieser Tabelle bezeichnet MCD/MEDAI das Verhältnis der mittleren hornbildenden Dosis (MCD) zu der mittleren als Antiimplantationsmittel (MEDAI) wirkenden Dosis und ist ein Maß für die Menge der zu verabfolgenden Dosis der Verbindung, die antiöstrogene Wirkungen zeigt, ohne östrogene Neben-Wirkungen zu besitzen.

Me bezeichnet einen Methylrest.
Et bezeichnet einen Äthylrest.
Ph bezeichnet einen Phenylrest.

Aus den in der Tabelle niedergelegten Versuchsergebnissen ergibt sich, daß die Verbindungen 3 und 4, welche trans-Isomere darstellen, weniger wirksame Östrogene sind als die bekannten Verbindungen 1 und 2, so daß mit ihnen Antiimplantationseffekte erzielt werden können, ohne daß Nebenwirkungen auftreten, wie es bei der Verabfolgung eines Östrogens der Fall ist.

Da die bekannten Verbindungen 1 und 2 der obigen Tabelle klinisch nicht verwendet werden, wurden noch Vergleichsversuche mit der bekannten Verbindung Clomiphen durchgeführt, eine Verbindung, die von einer pharmazeutischen Firma in einem bekannten Präparat vertrieben wird. Diese Verbindung besitzt die Formel

Et₂N-CH₂CH₂-O

/ V

C(Ph)=C(Ph)Cl

Verhältnis:

MEDAI

= 6,5

Beispiel 1

Mit dieser Verbindung wurden die folgenden Ver-Suchsergebnisse erhalten:

MCD = 0,3 mg/kg/Tag.
MEDAI = 0,046 MG./KG./Tag.
MCD

Aus diesen Ergebnissen ist zu entnehmen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer gegebenen antiöstrogenen Wirksamkeit viel weniger östrogen wirken als Clomiphen und daß sie deshalb zur Erzielung antiöstrogener Effekte verwendet werden können, die durch viel geringere östrogene Effekte begleitet sind, als dies bei Clomiphen der Fall ist.

Eine Mischung aus 9 Teilen l-[4-(2-Dimethylamino-l,l-dimethyläthoxy)phenyl]-l,2-diphenylbu- tan-l-ol, 100 Teilen Äthanol und 7 Teilen einer 10 n-Salzsäurelösung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, und der ölige Rückstand wird in Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit einer Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht, und das rohe l-[4-(2-Dimethylamino-l,l-dimethyläthoxy)phenyl]-l,2-di- phenylbut-1-en wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 Teilen 2 11-Salzsäurc verrührt, und das so erhaltene Hydrochlorid wird 2mal mit je 50 Teilen Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlorid-Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Somit erhält man eine Mischung der Hydrochloride der eis- und transisomere von l-[4-(2-Dimethylamino-l,l-dimethyläthoxy)phenyl]-l,2-diphenylbut-l-en. Dieses Produkt wird mit Äthylacetat verrührt und aus Aceton umkristallisiert. Somit erhält man das trans-Isomer in Form des Hydrochlorids, Fp. 208 bis 210° C.

Das als Ausgangsstoff verwendete l-[4-(2-Dimethylamino-l,l-dimethyläthoxy)phenyl]-l,2-diphenylbu- tan-l-ol kann wie folgt dargestellt werden:

Es werden 55,5 Teile a-(p-Bromphenoxy)isobutyrylchlorid einer Lösung von 27,6 Teilen Dimethylamin in 116 Teilen Benzol bei 10 bis 20°C unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der ölige Rückstand wird mit Wasser verrührt und 3mal mit je 100 Teilen Äther extrahiert. Die zusammengefaßten ätherischen Extrakte werden mit 100 Teilen Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und eingedampft. Somit erhält man rohes a-(p-Bromphenoxy)isobuttersäuredimethylamid. Eine Lösung von 44,1 Teilen dieses Produkts in 100 Teilen trockenen Äthers wird tropfenweise einer Lösung von 12 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 800 Teilen trockenen Äthers unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird dann unter Rühren 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird durch Zugaben von 12 Teilen Äthylacetat und 100 Teilen Wasser zersetzt. Die ätherische Lösung wird abgetrennt und mit 500 Teilen 2 η-Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird durch Zugabe von 10 n-Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht, und die Mischung wird 3mal mit je 100 Teilen Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Somit erhält man rohes(2-p-Bromphenoxy-2,2-dimethyläthyl)-dimethylamin.

Eine Lösung von 11,2 Teilen a-Äthyldesoxybenzoin in 50 Teilen Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer in an sich bekannter Weise erzeugten Grignard-Lösung aus 27,2 Teilen rohen (2-p-Bromphenoxy-2,2-dimethyläthyl)dimethylamin und 2,4 Teilen Magnesium in 50 Teilen trockenen Tetrahydrofurans bei 35 bis 40⁰C zugegeben. Die Mischung wird dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt. Eine Lösung von 150 Teilen Ammoniumchlorid in 300 Teilen Wasser wird hinzugegeben, das Tetrahydrofuran wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird 3mal mit je 200 Teilen Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte und das Tetrahydrofuran werden dann zusammen getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (Kp. 60 bis 60°C) umkristallisiert. Somit erhält man l-[4-(2-Dimethylamino-l.l-dimethyläthoxy)phenyl]-1.2-diphenylbu- tan-l-ol, Fp. 94 bis 96° C.

Beispiel 2

Es werden 3,5 Teile l-[4-(2-Dimethylamino-lmethyläthoxy)phenyl]-l,2-diphenylbutan-l-ol in 50 Teilen Äthanol aufgelöst, worauf die Lösung durch Zugabe von 10 η-Salzsäure stark angesäuert und anschließend 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit 10 n-Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 11 eingestellt, und die dadurch freigemachte Base wird mit Äther extrahiert. Somit erhält man eine Mischung der eis- und trans-Isomere von l-[4-(2-Dimethylaminol-methyläthoxy)phenyl]-l,2-diphenylbut-l-en. Dieses Produkt wird aus Petroläther (Kp. 40 bis 60° C) umkristallisiert. Somit erhält man das trans-Isomer, Fp. 84 bis 86° C.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1 -[4-(2-Dimethylamino-1 -methyläthoxy)phenyl]-l ,2-diphenylbutan-l öl kann wie folgt hergestellt werden:

Es werden 24 Teile 4-Hydroxy-a-äthyldesoxybenzoin in einer Lösung von 2,3 Teilen Natrium in 75 Teilen Methanol aufgelöst, worauf die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird, so daß das entsprechende Natriumsalz erhalten wird. Eine wäßrige Lösung von 31,6 Teilen 2-Dimethylamino-1-methyläthylchlorid-hydrochlorid wird durch Zugabe von 10 n-Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht. Die dadurch freigemachte Base wird 3mal mit je 100 Teilen Benzol extrahiert, und die zusammengefaßten Benzol-Extrakte werden getrocknet und dem beschriebenen Natriumsalz zugegeben. Die Mischung wird unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Mischung abgekühlt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 500 Teilen 2 η-Salzsäure gelöst, und die Lösung wird mit Holzkohle behandelt, filtriert und mit 10 n-Natriumhydroxydlösung auf einen pH- Wert von 11 eingestellt. Die Lösung wird mit Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Somit erhält man 4-(2-Dimethylamino-l-methyläthoxy)-a-äthyldesoxybenzoin. Kp.

182 bis 186° C bei 0,2 mm Druck.

Es werden 10 Teile 4-(2-Dimethylamino-l-methyläthoxy)-a-äthyldesoxybenzoin bei —10°C in einer sauerstofffreien Stickstoffatmosphäre zu einer Phenyllithiumlösung zugegeben, die durch Zugabe von 9,7 Teilen Brombenzol zu einer Suspension von 0,85 Teilen Lithium in 50 Teilen trockenen Äthers gebildet wurde. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt, worauf man sie auf Raumtemperatur kommen läßt. Dann werden 10 Teile Äthanol und anschließend 100 Teile Wasser hinzugegeben, und die ätherische Lösung wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Somit erhält man l-[4-(2-Dimethylamino-l-methyläthoxy)-phenyl]-l,2-diphenylbutan-l-ol als langsam erstarrendes Öl.

509 625/28

Claims (3)

Patentansprüche:

1. trans-Isomere von Alkenderivaten und deren Säureadditionssalze der Formel

R¹R²N-A-

CR³=CR⁴R⁵

worin R¹ und R² Methyl- oder Äthylreste sind. A ein verzweigter Alkylenrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, R³ und R⁺ beide Phenylreste sind und R³ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

2. l-[4-(2-Dimethylamino-l-methyläthoxy)-phenyl]-trans-l,2-diphenylbut-l-en und seine Säureadditionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung von Alkenderivaten nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Alkanolderivat der Formel

diphenylbut-1-en sowie die Säureadditionssalze da von.

Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgi.

mäßen Alkenderivate können sich z. B. von eine anorganischen Säure, wie Salzsäure, oder von eine organischen Säure, wie Essigsäure, Weinsäure, Oxa!

säure oder Citronensäure, ableiten.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Ver

fahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Al

ίο kenderivate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß mai in an sich bekannter Weise ein Alkanolderivat de Formel