DE2151707A1 - Basische bis-Ketone des Xanthens und Xanthen-9-ons mit antivirieller Wirkung - Google Patents

Description

DR. JUR. DfPL-CHEM. WALTER BEfL .

ALFRED HOEPPENER t5. OM. 197f

DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF

DR. JUR. HANS CHR. BEiL

FRArJKFURTAM MAIN-HÖCHST ADELOf )ST£ASS6 58

Unsere Hummer 17 364

liichardson-Merrell, Inc., New York, N.Y., UuA

Basisohe bis-Ketone des Xanthfins und Xanth£n-9-ons mit antivirieller Wirkung

i)ie erf indungs gemäß en basischen bis-Ketone des Xanthene und

Xetnth£n-9-ons zeichnen sich bei oraler und parenteraler Verabreichung durch antivirielle Aktivität aus. Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der Formel

⁰ 7 / \ 2

Y-A-C-

	8	Z	1
	*	It
		•	Ύ
7.-		, 9 ,
6.-	•
	5	Ο	4
	ΙΟ

-C-A-Y

in v/elcher Z Sauerstoff oder lip ist, Λ gerade oder verzweigte y.lkylenketten mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und Y

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BAD ORIGINAL

/K₁

(A) die Gruppe -N (im folgenden vereinfacht als

^R₂ - -

"IJIi₁Rp-GrUpPe'¹ bezeichnet) , in welcher sowohl R₁ als auch Rp ',/asserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 "bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen o'der Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen - wobei sich die Vinyl-Unsättigung nicht in der 1-Stellung der Alkenylgruppe befinden darf - oder

(B) die Gruppe

Ii

■z.

(im folgenden der Einfachheit halber auch als "heterocyclische Gruppe (Y)" bezeichnet), in welcher η 4 bis 6 darstellt und R~ „asserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die an jedes beliebige Kohlenstoffatom der heterocyclischen Gruppe gebunden sein kann, oder

(C) die Gruppe -H X (im folgenden der Einfachheit halber

als "heterocyclische Gruppe (Vl)" bezeichnet), in welcher X Sauerstoff oder NR. darstellt - v/obei R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis et¹, a 4 Kohlenstoffatomen ist -

bedeuten. ·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Xanthene, wenn Z EL· ist und Xanthgn-9-one, wenn Z Sauerstoff darstellt, wie in den Formeln II und III angegeben (wobei A und Y die bereits angegebene Bedeutung haben): ■

geändert ßomöß E
eingegangen am

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H II

τ__Λ__σ μ |! ^i σ-Λ-γ Ii

ο ο' " ο

Y_A-G h- Π H C-A-Y III

I T. 4

Man erkennt aus der weiter vorn angegebenen Formel I, daß die basischen Ketongruppen, ä.li.

I!

-G-A-Y . -

> A-

an das tric.yclisehe Kingsystem des Xanth£ns und XanthÄn-9-ons gebunden werden können, ■ indem man eines der vier Vasserstoffatome des Benzolringes, an welches· die Gruppe angeknüpft werden soll, ersetzt. Auf diese Weise kann eine der Gruppen in jeder beliebigen Stellung¹ von 1 bis 4 und die andere in jeder beliebigen stellung zwischen 5 und 8 an dem tricyclischen Ringsystem vorhanden sein. Vorzugsweise soll die eine basische Ketongruppe in 2-otellung,die andere in 7-dtellung an dem tricyclischen iiingsysteia vorhrnden sein.

Betrachtet man die weiter vorn angegebene Formel I und die dazu gehörige Beschreibung, so erkennt man, daß die Verbindungen der im folgenden angegebenen Formel IV entsprechen, wenn Y eine "la^Rp-G-ruppe" ist, der im folgenden angegebenen Formel V, \venn_:-Y, der "heterocyclischen Gruppe (V)" entspricht und der im folgernden angegebenen Formel VI, wenn Y eine "heterocyclische Gruppe (VI)" ist:

geändert gemäB Eingab*

!nc; .i«-.ngei! cm ..%ΧΛ&\]££

BAD ORIGINAL

2 0 9 8 2 7/1113 """-

Il

C-A-ΙΓΓ.

-A-C-

Il

-A-C-

In den angegebenen allgemeinen Formeln IV; V und VI haben die

Symbole Z, A, deutung.

p, R^, X und η die bereits angegebene Be-

Die Symbole A in den Verbindungen der Formeln IV, V und VI " stellen Alkylengruppen mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen dar, die geradkettig oder verzv/eigtkettig angeordnet sein kömienj eine gerädkettige Anordnung ist beispielsweise -CHp-(CH₂) -, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet. Die durch A dargestellten Alkylengruppen können alle gleich öder auch verschieden voneinander sein. Vorzugsweise sollen alle Gruppen gleich seifiu Beispiele für Alkyl engrupp en,^: die düföh A dargestellt werden können^ sind folgende: Methylen; 1,2-lthylen, 1,3-Pr-pyien^ 1,4-Butylen, 1 ,-5-Pentyleni 1,6-iiexylen, 2-Methyl-1,4-bütylen, 2-Äthyl-1,4-butylen, 3-Methy 1-1 ;5-p^;entylln u.a.

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BAD ORiGINAL

Alle Aminogruppen in den Verbindungen der Formel IV, d.h. die HIi₁ Rp-Gruppen können sowohl primär als auch sekundär oder tertiär sein. R und R können sowohl Wasserstoff als auch

1 ?
niedere Alkylgruppen mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen oder Alkenylgruppen mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sein - wobei im letzteren FaIl die Vinyl-Unsättigung nicht in der 1-Stellung der Alkenylgruppe vorhanden sein darf - sein. Vorzugsweise handelt es sich bei der ITR₁Rp-G-ruppe um eine tertiäre Aminogruppe.

R₁ und Rp in den Verbindungen der Formel IV können* wie bereits gesagt, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein; im Einzelfall kann es sich beispielsweise um folgende Gruppen handeln: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl u.a.

Beispiele für Oycloalkylgruppen, welche R₁ und Rp in den Verbindungen der Formel IV darstellen können, sind Oyclopropyl, Oyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Wenn R. oder R₂ in den Verbindungen der Formel IV eine Alkenylgruppe bedeutet, so darf sich die Vinyl-Unsättigung nicht in der 1-Stellung der Alkenylgruppe befinden. Beispiele für Alkenylgruppen, die R₁ und Rp darstellen können, sind Allyl, 3-Butenyl, 4-Hexenyl u.a.

Alle heterocyclischen Gruppen der Formel V (Formel siehe weiter vorn) können monocyclische heterocyclische Gruppen sein wie solche, die allgemein den niederen Dialkylaminogruppen in der Pharmazeutisehen Chemie oder den substituierten monocyclischen heterocyclischen Gruppen entsprechen. Die heterocyclischen Gruppen in den Verbindungen der Formel V können 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe sein, d.h. η bedeutet 4, 5 oder 6. Die R^- Gruppe kann aus V/asserstoff oder einer gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylkette mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen

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bestehen. Beispiele für heterocyclische Gruppen (V) sind ...... folgende: Piperidino, Pyrrolidino,, 4-Methylpiperidino, 3-Methylpiperidino, 4-tert.-Butylpiperidino u.a.

Alle heterocyclischen Gruppen (VI) können zusätzlich zu den;, einen Stickstoffatom noch ein zweites Heteroatom enthalten, d.h. X kann Sauerstoff oder N-R* sein. Bei der R,-Gruppe kann es sich um Wasserstoff oder um eine gerade oder verzweigte niedere Alkylkette mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen handeln. Beispiele für heterocyclische Grupoen (Vl) sind: Morpholino,-Piperazino, IT-niederes Alkylpiperazino wie Η-Methyl- oder U-iithylpiperazino u.a. .

Beispiele für basische Verbindungen gemäß der Erfindung, die durch die Formel I dargestellt werden können, sind: 2,7-bis-(Dirnethyl-aminoacetyl)xanthan, 2,7-bis(Diäthylaminoacetyl)-xanthfcn, 2,7-bis[2-(N-Methylcyclohexylamino)acetyl]xanth£n, 2 ,7-bis(Piperidinoacetyl)xanthan, 2,7-bis(lvIorpholinoacetyl)-xanthtn, 2 ,7-bis(3-Diathylaminopropionyl)xanthin, 2,6-bis-(Diäthyl-aminoacetyl)xanthin, 2,7-bis(4-Diäthylaminobutyryl)-xanthfn, 2,7-bis(4-Piperidinobutyryl)xanthi£n, 2,7-bis(4-Morpholinobutyryl)xanthan, 3,6-bis(3-Piperidinopropionyl)xanthin, 2,7-bis(5-Dimethylaminovaleryl)xanthin, 2,7-bis(5-Piperidinovaleryl)xanthan, 2,7-bis(5-Diallylaminovaleryl)xanth£n, 2,6- bis[4-(N-Methylpiperazino)butyrylJxanthi£n, 2,7-bis(Dimethylaminoacetyl)xanthen-9-on, 2,7-bis(4-Piperidinobutyryl)xanthin-9-on, 2,7-bis(5-Piperidinovale-ryl)xanth£n-9-on, 3,6-bis[2-(4-Propylpiperidino)acetyl]xanth£n-9-on u.a.

Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze der Verbindungen der Formel I. Pharmazeutisch akzeptable Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen basischen Verbindungen sind solche mit beliebigen anorganischen oder organischen Säuren. Bei den anorganischen Säuren kann es sich beispielsweise um Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäiure, Schwefelsäure, Phosphorsäure u.a. handeln. Geeignete

Eingab·

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_ 7 —

organische oäuren sind "beispielsweise Carbonsäuren wie Essig-, Propion-, Glykol-, Liilch-, Pyruvin-, Halon-, Bernstein-, iumar-, Apfel-j Wein-, Zitronen-, Ascorbin-^ Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Ilydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-j Salicyl-, 2-Phenoxybenzoesäure u.a. oder Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure u.a. Es können auch saure Mono- oder Disalze gebildet werden und die Salze können wasserhaltig oder auch im wesentlichen wasserfrei sein.

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungs gemäß en Verbindungen ge^en eine große Zahl von Viren wirksam sind und infolgedessen als antivirielle Mittel verwendet werden können. Die Verbindungen können zur Verhütung und Bekämpfung vieler charakteristischer ovmptorie bei viriellen Erkrankungen eingesetzt werden, wobei verschiedene Arten der Anwendung und der Zusammensetzung der Kittel möglich sind. Die Verabreichung muß in einer solchen Weise erfolgen j daß die aktiven Bestandteile auf den Patienten bzw; auf den Patienten und den Virus einwirken können. Man kann das aktive Material auf den Patienten - Mensch oder Tier - aufbringen oder diesem verabreichen und sowohl vor einer Virusinfektion, d.h. also prophylaktisch, als auch nach einer Virusinfektion, d.h. a.lso therapeutisch, verwenden. In lebensfähigem biologischem Y/irtsmaterial, das der Einwirkung der aktiven I.Iaterialien ausgesetzt ist, wird die Vermehrung von Viren bei einer Infektion verhindert, gleichgültig, ob das aktive Material vor oder nach der Infektion aufgebracht wird. Das Gleiche gilt, Y."enn das aktive Material einem Tier in beliebiger V/eise vor oder nach einer Infektion verabreicht wird; die Entwicklung der durch Viren bedingten KrankheitsSymptome wird verhindert. Unter "Infektion" wird im vorliegenden Zusammenhang ganz allgemein der Befall eines Wirtstieres oder v/irtsinateriales mit einem pathogenen Virus verstanden. Unter "v/irtstier" öder"\Virtsmäterial" wird jedes lebenäTäliige biologische Material oder auch ein Tier verstanden, welches die Fähigkeit besitzt,- die Bildung von "Interferon" hervorzurufen und in welchem eine Vermehrung von Viren möglich ist. Vorzugsweise handelt es sich bei dem

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Y/irtsmaterial um ein Tier, insbesondere ein warmblütigeg Tier oder ein Säugetier, Lebensfähige biologische Vi/irtsmaterialien für verschiedene Yiren sind beispielsweise die Materialien, die zur Herstellung von Impfstoffen dienen wie Gewebekulturen aus der Mere, der Lunge, Amnionzellen und Embryos sowie Küken-Allantois-Flüssigkeit; als Tiere sind in diesem Zusammenhang beispielsweise warmblütige Tiere wie Vögel oder Säugetiere einschließlich Hausen, Hatten, Meerschweinchen, Ilennmäusen, Frettchen u.a. zu nennen.

Die Art und "',/eise, in der die aktiven Materialien ihre Wirkung entfalten, kann nicht genau angegeben werden. Unter anderem begünstigen die aktiven Materialien die Bildung von Interferon, wenn das Wirtstier bzw. das l/irtsmaterial mit ihnen behandelt v/irdt Interferon ist eine bekannte antivirielle Substanz, die bei der Verhinderung der Vermehrung der Viren in Gegenwart von i/'irtszellen eine Rolle spielt. Einige der Viren, deren Vermehrung durch Interferon verhindert wird, sind in dem Werk von Horsfall und Tamm, "Viral and Rickettsial Infections of Kan", 4.Auflage (1965), J.B. Lippencott Company, Seiten 328-329, aufgeführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Tieren, z.B. warmblütigen Tieren und insbesondere Säugetieren verabreicht werden, um Infektionen mit folgenden Viren zu verhüten oder abzuschwächen: Picornavirus (Encephalonyocarditis); Myxovirus (Influenza A₂ (Jap/305)); Arbovirus (Semliki forest); Herpes-Virengruppe (Herpes simplex); Pockenviren, z.B. Vaccinia IHD. 'werden die erfindungsgemäßen Mittel prophylaktisch, d.h. vor der Infektion verabreicht, so soll die Verabreichung ü bis 96 Stunden vor der Infektion des Tieres mit dem pathogenen Virus erfolgen. Bei therapeutischer Behandlung zur Unterdrückung einer Infektion soll die Verabreichung innerhalb von etwa 1 oder -2 Tagen nach der Infektion mit dem pathogenen Virus erfolgen.

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Die Dosierung hängt von der Art des Virus, der therapeutisch oder prophylaktisch bekämpft werden soll, der Art des Tieres, dessen Alter, Gesundheitszustand, Gewicht usw., dem Ausmaß der Infektion, der Art evtl. weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlung sowie dem Ausmaß der gewünschten V/irkung ab. Beispielsweise kann die tägliche Dosis an aktivem Material zwischen weniger als etwa 0,1 bis über etwa 500 mg/kg Körpergewicht betragen. Bei intravenöser Verabreichung kann die Menge 0,1 bis etwa 10 mg/kg betragen; bei intraperitonealer Verabreichung 0,1 bis etwa 50 mg/kg; bei subkutaner Verabreichung 0,1 bis etwa 250 mg/kg; bei oraler Verabreichung 0,1 bis etwa 500 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 250 mg/kg; bei intranasaler EintrÖpfelung 0,1 bis etwa 10 mg/kg; bei Verwendung als Aerosol 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Tieres»

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen lassen sich zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien in üblichen Kinheitsdosierungsformen verwenden; letztere können fest sein und beispielsweise aus Tabletten oder Kapseln bestehen oder auch flüssig sein und in Form von Lösungen, Suspensionen oder Elixieren vorliegen, die oral oder auch parenteral verabreicht werden können. Der Gehalt an aktivem Material in einer bestimmten Dosierungsform richtet sich nach der Art ihrer Zusammensetzung sov/ie nach der Art und dem Gewicht des Tieres. So kann eine juosierungüforni weniger als etwa 2,0 mg bis zu mehr als 3 g an aktivem Bestandteil in einer ausreichenden Menge eines nichttoxischen pharmazeutischen Trägermateriales enthalten, welches oral eingenommen oder örtlich, bukkal oder parenteral verabreicht werden kann.

pharmazeutische Trägermaterial kann, wie weiter vorn bereits an^e^eben, aus einer sterilen flüssigkeit wie wasser oder Ölen bestehen, denen gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel zugesetzt sein kann. Brauchbare öle für aen genannten Zweck sind beispielsweise Erdöl sowie C Ie tierischen, pflanzlichen öder synthetischen "Ursprungs, z.B. Erdnußöl, üojabohnenöl, Mineralöl,

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Besamol u.a. Im allgemeinen werden "Wasser, Salzlösung, wässrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen sowie Glykole wie Propylenglykol oder Polyäthylenglykol als flüssige Trägermaterialien vorgezogen, und zwar insbesondere dann, wenn es sich um injizierbare Lösungen handelt. In sterilen injizierbaren lösungen, beispielsweise isotonischer Salzlösung, ist das aktive Material im allgemeinen in Mengen von etwa 0,5 bis 25 Gew.-$, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Gew.-^ enthalten.

In Suspensionen oder Sirupen, die für die orale Verabreichung bestimmt sind, ist das aktive Material im allgemeinen in Mengen von etwa 0,5 bis 10 Gew.-$, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Gew..-1° enthalten. Das pharmazeutische Trägermaterial in derartigen Präparaten kann wässriger -Uatür sein und beispielsweise aus einem aromatisieren Yfasser, einem Sirup oder einem pharmazeutischen Schleim bestehen; auch ein Suspensions-Hilfsmittel zur Viskositätskontrolle wie Magnesiumaluminiumsilikat, Carboxymethylcellulose o.a. sowie Puffermittel, Konservierungsmittel usw. können vorhanden sein. " ■. - -

Die aktiven Materialien können auch dem Trinkwasser der Tiere zugesetzt oder mit dem Futter der Tiere vermischt werden. In den meisten Fällen genügen für diese Zv/ecke Mengen an aktivem Material zwischen etwa 0,0001 und 0,1 Gew.-$, bezogen auf das Gesamtgewicht des aufgenommenen Futters» Besonders günstig ist es, wenn die Mengen zwischen 0,001 und 0,02 Gew.~^cf> liegen. Die Auswahl einer bestimmten Futterart bleibt dem Fachmann überlassen' und hängt von der Art des Tieres, wirtschaftlichen Überlegungen, natürlichen Rohstoffquellen sowie der Art der zu erzielenden Wirkungen ab.

Die aktiven Bestandteile können auch mit Tierfutterkonzentraten vermischt werden, die an Bauern oder Tierzüchter verkauft und in geeigneten Mengen mit dem Tierfutter vermischt werden können. Solche Konzentrate enthalten das aktive Material im allgemeinen

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in Kengen von etwa 0,5 bis etwa 95 Gew.-^, und zwar in Verbindung mit fein-serteilten festen Substanzen, vorzugsweise Mehlen wie .ieizenriehl, Maismehl, Sojabohnenmehl und Baumwollsamenmehl. In Abhängigkeit von der Art des aufnehmenden Tieres kann es sich bei dem festen Zusatzmaterial auch um gemahlene G-etreidekörner, i'olzkohle, !"ullererde, Muschelschalen u.a. handeln. Schließlich sind für den genannten Zweck auch fein-zerteilter Attapulgit Uli er- Bentonit geeignet.

Die Futterpräparate und Futterkonzentrate können au>3er den genannten Jiestr.ndteilen selbstverständlich alle übrigen Bestandteile enthalten, die in solchen Präparaten üblich sind. Insbesondere können die rräparate die üblichen Proteine, Kohlehydrate, Fette, Vitamine, Mineralien, Antibiotika usw. enthalten.

Sollen die aktiven Materialien als ..erosole verwendet v/erden, so füllt man sie in Aerosol-Behälter zusammen mit einem unter Druck stehenden gasförmigen oder verflüssigten Treibmittel wie Diclilordifludmethan, Kohlendioxid, Stickstoff, Propan usw.; auch liier können die üblichen Zusätze wie Co-Lösungsmittel, Heizmittel u.a. je nach Bedarf zugesetzt v/erden.

Typische oberflächenaktive Mittel (vgl. Kirk und Othmer, Encyclopedia of Chemical Terminology, 1954, Bd. 13, Seite 513), insbesondere Emulgier- und Dispergiermittel, die in den erfindungsgemäßen Präparaten verwendet werden können, sind beispielsweise Fettalkoholsulrate wie ITatriumlauryl sulfat, aliphatisch^ oder aromatische Sulfonate wie sulfonierten Rizinusöl sowie Smilgier- oder Dispergiermittel vom nicht-ionischen Typ wie hochmolekulare Alkylpolyglykoläther, z.B. Dodecylpolyglykoläther mit etwa 25 bis 75 Kohlenstoffatomen.

In wirkungsvoller" weise lassen sich die erfindungsgeniäßen Verbindungen, d.h. die aktiven IJaterialien, parenteral, d.h. intramuskulär oder subkutan in Form von flüssigen injizierbaren Prä-

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paraten zuführen. In solchen Präparaten kann die Menge an aktivem Material zwischen etwa 0,05 und 20 Gew.-^, vorzugsweise etwa 0,1 und 10 Gew.-^, bezogen auf das Gesamtpräparat, liegen. Um Irritationen an der Injektionsstelle zu vermindern oder auszuschalten, können die parenteralen Präparate ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel mit einem HLB-Vert von etwa 12 bis enthalten (HLB = hydrophil-lipophil-Gleichgewicht), Derartige Präparate können aus Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in üblichen flüssigen pharmazeutischen Trägermaterialien bestehen; bei letzteren kann es sich beispielsweise um sterile Flüssigkeiten wie Wasser, Salzlösungen sowie wässrige Dextrose (Glukose) und verwandte Zuckerlösungen handeln. Die Menge des oberflächenaktiven Mittels in solchen Präparaten kann zwischen etwa 5 und 15 Gevi.-fo liegen. Die Menge an aktivem Material gemäß der Erfindung, welches entv/eder in Form der Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen üäureanlagerungssalzes vorliegen kann, kann innerhalb eines breiten Bereiches schwanken und, wie bereits weiter vorn gesagt, zwischen 0,05 und 20 Gew.-^ liegen. Vorzugsweise soll das aktive Material in Form der Base vorliegen. Der verbleibende Bestandteil bzw. die übrigen Bestandteile in solchen Präparaten ist bzw«, sind dann das normalerweise flüssige pharmazeutische Trägermaterial, z.B. eine isotonische wässrige Salzlösung, allein oder zusammen mit übliciien Zusätzen für injizierbare Präparate. Bei dem oberflächenaktiven Kittel kann es sich um eine Einzelsubstanz mit dem angegebenen HLB-\/ert handeln oder auch um eine Mischung aus zwei oder mehreren oberflächenaktiven Mitteln, die den genannten HLB-Wert aufweist, Die im Folgenden aufgeführten oberflächenaktiven Mittel können beispielsweise in den beschriebenen Präparaten verwendet werden:· (A) Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanfettsäureestern -wie oberflächenaktive Mittel der "TY/EEN-Heihen", z.B. "TWEEN 80" u.a.; die "TWEEN"-Präparate werden von der Firma Atlas Powder Company hergestellt. (B) Hochmolekulare Addukte von Äthylenoxid an eine hydrophobe Base, die durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol hergestellt wird, beispielsweise "PLURülilG F-68", welches von der Firma Wyandotte Chemical Company herge-

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stellt wird. Vorzugsweise verwendet man als oberflächenaktivta! Mittel "Polysorbat 80", U.S.P., wobei es sich um ein Polyqxyväthylensorbitanmonooleat handelt.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung dea? Verbindungen der Formel I. Eine der Methoden, die zur Herstellung der Verbindungen dienen kann» läuft nach folgendem Reaktionen schema ab:

Reaktion 1

C-A-HaI

Y-H

Y-A-C

Formel I

In der vorstehenden Reaktionsgleichung haben Z, A und Y die bereits weiter vorn angegebene Bedeutung; Hai bedeutet entweder Chlor, Brom oder Jod.

* v-

Die bis-Cw-HalogenacylJxanthtfnderivate, 1, in weichen die Substitution in der 2,7-Steilung erfolgt und Z=H ist,

² ** können durch eine Friedel-Crafts-Aoylierung von Xanthin gewonnen werden. Geeignete Acylierungsmittel für diesen Zweck sind beispielsweise Chloracetylchlorid, Bromacetylbromid, 3-Chlorpropionylchlorid , 4-OhlοrbutyrylChlorid, 5-Chlorvalerylchlorid,

*w = omega

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5-ChlQr-4~methylvalerylchlQrid, 5-Ohlor-3_methylvalerylchlorid u.a.

Die Acylierungsreaktion kann in den verschiedensten lösungsmitteln und unter Anwendung verschiedener Lewis-Säure-^Katalysatoren durchgeführt werden. Temperatur und Dauer der Umsetzung können jeweils so eingestellt werden, daß sich optimale Reaktionsbedingungen ergeben. Gemäß einer "bevorzugten Ausführungsform verbindet man 1 Äquivalent Xanthin mit 2,5 Äquivalent ,eines Acylierungsmittels in Methylenchlorid, wobei anschließend portionsweise Aluminiumchlorid zugeführt wird. Die Temperatur fc wird bei der Umsetzung unter kontinuierlichem Rühren unter O C gehalten. Sobald die Zugabe beendet ist, kann die Temperatur 12 bis 36 Stunden lang auf 25 bis 4O⁰C erhöht werden. Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise aufgearbeitet, indem man den gebildeten Komplex mit Eiswasser/HCl zersetzt. Das gewonnene Produkt .kann aus Methylenchlorid, Chloroform u.a. umkristallisiert werden. Das Herstellungsverfahren kann auch so modifiziert werden, daß Acylierungsmittel und lewis-Säure oder aromatischer Kohlenwasserstoff und Lewis-Säure in umgekehrter Reihenfolge, zugesetzt werden. Das stärker reaktive Halogenderivat, d.h. das bis-(w-Jodacyl)xanth£n kann aus dem.entsprechenden bis-Chlorderivat hergestellt v/erden, indem man eine Halogenaustausch-Reaktion nach Conant-Mnkelstein durchführt.

Typische Amine, 2, die für die genannte Umsetzung, 1, verwandt werden können, sind Ammoniak oder eine Ammoniak liefernde Verbindung wie Hexamethylentetramin u.a. sowie primäre Amine wie Äthylamin, Propylamin u.a. und sekundäre Amine wie Diäthylamin, Dibutylamin, Piperidin, 4-Methylpiperidin, Morpholin, Piperazin, N-Äthylpiperazin u.a.

.ν

Die Aminierung der bis-(w-Halogena"cyl)xanthfine, 1, kann in verschiedener Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann man die Verbindung 1 zusammen mit einem großen Überschuß des Amins

eingegangen am

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2 erhitzen, wobei das überschüssige Amin als tteaktionsmedium und als Halogemvasserstoff-Akzeptor dient. Dieses Verfahren ist

für ■·

besonders leicht erhältliche Amine geeignet, deren Überschuß sich leicht wieder aus dem Reaktionsgemisch entfernen läßt, z.B. durch Destillation bei vermindertem Druck oder durch Waschen des Produktes mit V/asser. Man kann auch 1 Äquivalent der Verbindung mit 4 Äquivalent der Verbindung 2, d.h. des Amins, in einer großen Z;niil verschiedener lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Lüsunr,-smittel wie Benzol, Toluol, Xylol u.a. oder A them wie Tetrahydrofuran, Dioxan u.a.. oder Ketonen wie Aceton, Butanon u.a. oder aprotischen Lösungsmitteln wie !!,^-Dimethylformamid, Ιί,Η-Dimethylacetamid, Diinethylsulfoxid u.a. oder Mischungen diesei· Lösungsmittel mit '„fässer erhitzen. Die Umsetzung zwischen einer Verbindung 1, in welcher das Halogenatom aus Chlor besteht und dem Amin, d.h. der Verbindung 2, läßt sich häufig durch Zugabe von Natrium- oder Kaliumiodid begünstigen, wobei das Jodid entweder in katalytischen oder auch in stöchiometrischen IJengen verwendet werden kann. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, nur 2 Äquivalent Amin pro Äquivalent bis-(w-Halo.^enacyl)xanthin*zu verwenden und einen "Überschuß einer anorganischen Base wie gepulvertes Natrium- oder Kaliumcarbonat als Halogenwasserstoff-Akzeptor einzusetzen. Die Umsetzung läuft bei Temperaturen zwischen -30 und 150⁰G normalerweise in 12 Stunden bis 2 Wochen ab. '»/erden flüchtige Amine verwendet, so führt nan die Umsetzung am besten unter Druck in einem geeigneten Druckreaktor oder Autoklaven durch.

Die Aminierungsreaktion kann auch mit einem Derivat der Verbindung 1, beispielsweise einem Ketal· des Xanthins oder Xanthßn-9-ons durchgeführt werden; diese Derivate können hergestellt werden, indem man ein bis-w-Halogenacyl-xanthCn oder -xanthin^· 9-on mit einem Überschuß an Äthylorthoformiat in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Chlörwasserstoffsäure mehrere Tage in einem polaren Lösungsmittel wie Äthanol, Tetrahydrofuran u.a. umsetzt. Das Aminoketal-Derivat wird dann zu dem Produkt gemäß der Erfindung hydrolysiert, indem man mit verdünnter Säure erwärmt.

2 0 9 8 2 7/1113 BAD ORIGINAL

215170?

Die Verbindungen der Formel I, in welchen A eine Alkylenkette mit 3 bie 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z = H₂ ist, können auch durch Umsetzung eines Grignard-Reagenz mit einem bis-Ester oder bis-Amid des XanthCris* gemäß folgender Gleichung hergestellt werden:

Reaktion 2

ο ,

Il

COR⁷

0 Y(CH,)_p-C

XMg(CH₈)_pY

C-(CH.)_pY

In dem vorstehenden Reaktioneschema bedeuten Rc und Wasserstoff oder niederes Alkyl; -NRcRg können gemeinsam auch eine gesättigte monocyclische heterocyclische Gruppe wie Piperidino oder Pyrrolidino bedeuten. R~ kann eine gerade oder rerzweigte niedere Alkylkette oder eine Arylgruppe wie Phenyl, Benzyl u.a. sein. X bedeutet Brom oder Chlor, ρ ist eine ganze Zahl von 3 bis 6 und Y kann jede beliebige der bereits definierten Gruppen sein mit Ausnahme von solchen, in welchen Wasserstoff an Stickstoff gebunden ist.

geändert gsrnüü ώ eingegangen am ..Z

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Die Zugabe des Grignard-Reagenz, 4, wird bei niederen Temperaturen zwischen - 70 und 0°0 durchgeführt; die Reaktionsmischung wird anschließend 1 bis 24 Stunden lang; auf 0 bis 80⁰O erwärmt.

Das G-rignard-Reagenz kann hergestellt werden, indem, man Magnesium mit einem Aminoalkylhalogenid der Formel

X(CH₂) Y

P"

umsetzt, in welcher X, ρ und Y die. bereits angegebene Bedeutung haben.

Die Xanthfh-bis-amide und -bis-ester, 3a und 3b, können in allgemein bekannter Weise aus den entsprechenden Xanthfin^bissäuren hergestellt werden. Sie lassen sich u.a. durch Reduktion der entsprechenden Xanth(£n-9-on-bis-säuren durch Wolff-Kishner-Reduktion oder durch Reduktion mit Natrium und Alkohol gewinnen. Die Xanth£n-9-on-bis-säuren können durch Oxidation der entsprechenden Dirnethylxanthßtie (T.Sengoku, J. Pharm. Soc. Japan 53, 962 (1933); M. Schopff, Ber. 25, 3647 (1892)), durch Oxidation höherer Ringanaloga (ü.Kruber, Ber. 74B, 1688 (1941:)) oder durch die allgemein bekannte Oxidation eines entsprechenden Diacetylderivates mit Hypochlorit u.a. gewinnen.

Die Verbindungen der Formel I, in welchen A die Gruppe -OHpCiIp- und Y irgendeine· der vorstehend definierten Gruppen - mit Ausnahme solcher, in welchen 2 Wasserstoffatome an einem Stickstoffatom sitzen - bedeuten, können auch durch eine Mannich-Reaktiön gemäß folgender Gleichung hergestellt werden:

o_m M^&%£

0 9 8 2 7/1113

Reaktion 3

CH, C

YCH₈ CH₈ C

CH₈O 7

0
CCH₃CHaY

Vereinigt man 1 Äquivalent der Verbindung 6 und 2 oder mehr Äquivalent der Verbindung 2 mit 3 "der mehr Äquivalent Fonnaldehyd, 7, 80 läuft die Reaktion in etwa 1 bis 24 Stunden in Lösungsmitteln wie Wasser, Essigsäure, Äthanol, Butanol, Dioxan, Tetrahydrofuran u.a. und bei Temperaturen, die der Rürkflußtemperatur des Lösungsmittels entsprechen, ab. Für die Umsetzung können 2 Formaldehyd liefernde Materialien verwendet werden. Verwendet man Formalin für die Umsetzung, so arbeitet man mit einer Suspension der Verbindung 6 oder fügt ein Co-Lösungsmittel wie Methanol zu, damit die Umsetzung in einem homogenen Medium ablaufen kann. Verwendet man als Formaldehyd lieferndes Material Paraformaldehyd, so führt man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel der weiter vorn genannten Art durch. Ee ist in vielen Fällen ratsam, einen geringen Überschuß an Chlorwasserstoff säure zuzusetzen, um die Depolymerisation des Paraformald·- hyde entweder während der Umsetzung oder am Ende der Umsetzung zu begünstigen.

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Dae sekundäre Amin, Verbindung 2, welches für die Umsetzung benötigt wird, kann dem Reaktionsmedium als chlorwasserstoffsaures Salz oder in Form der Base zugesetzt werden, wobei es im letztgenannten Fall zu einer in situ-Bildung des Hydrochlorides kommt, wenn man Chlorwasseratoffsäure zusetzt. Typische sekundäre Amine, die für die genannte Umsetzung verwendet werden können, sind "beispielsweise Diinethylamin, Dibutylamin, Piperidin, 4-Methylpiperidin, Morpholin, N-Äthylpiperazin u.a.

Die DiacetylxanthCnverbindung. 6, kann duroh eine Friedel-Crafts-Aoylierung des XanthCns ode.r durch Umsetzung eines XanthCn-bis-amids, 5a, oder XanthCn-bis-esters, 3b, mit Methylmagnesiumhalogenid in einer Grignard-Reaktion gewonnen werdtn. Die Xanthtn-bis-amide und -bis-eeter können in der bereits beschriebenen Weise hergestellt werden.

Weitere Verbindungen der Formel I, bei welchen Z Sauerstoff bedeutet, können durch Oxidation der entsprechenden basischen XanthCn-bis-keton-derivate nach folgender Gleichung hergestellt werden:

Reaktion A

H H

Oxidation

Formel IXI

ganriäß
eingegangen am .hi

209827/1 1 13

Bit vorstehend· Oxidationsreaktion kann mit Hilfe dee Dichromat-Anions, d.h. unter Verwendung von Natriumdichromat oder Kaliumdichromat als Oxidationsmittel durchgeführt werden. Die Reaktion läuft bei einer Temperatur von 80 bia 12O⁰C in 15 Minuten bit etwa 6 Stunden ab. Die Menge des Oxidationsmittels darf dit stöohiomttrische Menge, die für die Oxidation der 9-Methyltngruppe des Xanthfcnderivates erforderlich ist, nicht übersteigen. Geeignete Lösungsmittel für diese Umwandlung sind beispielsweise Wasser, Essigsäure, tert.-Butylalkohol u.a. sowie Mischungen dieser Lösungsmittel. Vereinigt man beispielsweise 3 Mol det lanthCnderivates der Formel II, welches in Essigsäure gelöst ist, ait 4 Mol Natriumdiohromat und erhitzt die Mischung 1 bis 3 Stunden bum Rückfluß, so erhält man das entsprechende Xanthin-9-on-derivat der Formel III.

Verbindungen der Formel I, bei welchen T die Gruppe -I Z * Hg und A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, können nach folgender Gleichung hergestellt werden:

Reaktion 5

CH-C

coor·

Hydrolyse Decarboxylierung

C-(CH₈),.,-NH₁.

gemäß Eingabe

eingegangen am .„

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In der vorstehenden Reaktionsgleichung bedeutet Rg eine niedere Alkylgruppe. Die Hydrolyse und die Decarboxylierung des bis-Phthalimidoderivates, Verbindung 10, kann in Lösungsmitteln v/ie v/asser, niederen Alkoholen Wie Äthanol, n-Butanol u.a. in Gegenwart von Essigsäure oder Mineralsäuren wie Chlorwasserstoff säure, ocliwef el säure u.a. oder Mischungen solcher Säuren vorgenommen werden. Die Umsetzung erfordert bei Temperaturen, die der Ilückflußtemperatur des Lösungsmittels entsprechen, etwa 5 Hinuten bis 48 Stunden.

Jas bis-Phthalimidoderivat, Verbindung 10, kann durch eine Esterkondensation (J.Shivers et al., J. Am. Chem. Soc. 69» 119 (194-7)) eines Phthalimid ο alkyl esters mit einem niederen Xanthfci-bis-alkylester (dessen Herstellung weiter vorn erläutert worden ist) hergestellt werden.

Durch Oxidation der Verbindung 10 in der beschriebenen Weise zu dem entsprechenden Xanthenonderivat sowie anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung - ebenfalls in der beschriebenen ,.eise - erhält man die Verbindungen der !Formel I, in welchen Z Sauerstoff, Y IHp und η 2 bis 6 bedeuten,,

Die nun folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

2,7-bio(4-Chlorbutyryl)xanthgn

In eine Mischung aus 91,1 g (0,5 Hol) Xanthin, 176,3 g (1,25 Mol)

ai 4-Ohlorbutyrylchlorid und 3 1 getrocknetem Methyl chi or id, die •••uf -2('^J-w abgekühlt worden war, wurden langsam im Verlauf einer ■ iialben ./bunde 146,7 g (1,1 Mol) Aluminiumchlorid gegeben, wobei die Temperatur unter -Iw⁰C gehalten wurde. Danach ließ man das ;-;eaktioni"i/^remiöCh langsam uaiimtcr.ioeratur annehmen und erhitzte io'.!'Li ch 4 ,-,tunnen zürn iäic.::£'iui.5; anschließend wurde wieder auf

#.;.££-. _BAD ORIGINAL

209827/1113

Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde zersetzt, indem man vorsichtig in 2 1 Eiswasser goß; die sich abscheidenden Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde nochmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschichten wurden vereinigt, bis auf ein kleines Volumen eingeengt und abgekühlt ο Die dabei entstandene feste Substanz wurde abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert; sie stellte das gewünschte Produkt mit P. 131 - 132⁰C.

Beispiel 2

2,7-bis (3-Chlorpropionyl) xanthan.

Es wurde wieder die Arbeitsweise von Beispiel 1 angewandt, jedoch wurden anstelle von 4-Chlorbutyrylchlorid 158,5 g (1,25 Mol) 3-Chlorpropionylchlorid verwendet; die entstandene feste Substanz stellte nach dem Umkristallisieren aus Butanon das gewünschte Produkt mit P. 180,5 - 181°C dar.

Beispiel 3

2,7-bis(2-Chloracetyl)xanth€n

"wendet man die Arbeitsweise von Beispiel 1 an, verwendet jedoch anstelle von 4-Chlorbutyrylchlorid 141,2 g (1,25 Mol) 2-Chloracetylchlorid, so stellt die bei der Umsetzung gewonnene feste Substanz nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton das gewünschte Produkt mit P. 200 - 201⁰C dar.

Beispiel 4

2,7-bis(5-Chlorvaleryl)xanthßh

Arbeitet man in der in Beispiel 1 angegebenen Weise, verwendet jedoch anstelle von 4-Chlorbiityrylchlorid 194 g (1,25 Mol) 5-ChlorvalerylChlorid, so erhält man das gewünschte Produkt mit

P. 134 - 135⁰C

Xlr^0'%i 209827/1113

Beispiel 5 ■'

2,7-bis(4-Chlor-1,1-diäthoxybutyl)xanthin

Eine Mischung aus 31,3 g (0,08 Mol) 2,7-bis(4-Ghlorbutyryl>xantlifin, 32,6 g (0,22 Mol) Triäthylorthoformiat,300 ml trockenem absolutem Ätlianol und 5 ml äthanolischer Hol wurde 24 Stunden in einem durch einen Stopfen verschlossenen Kolben gerührt. Die Reiiktionsmis ellung wurde mit ITatriummethoxid zersetzt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei das gewünschte Produkt als öliger Rückstand zurückblieb.

Beispiel 6 ^:

2,7-bis(3-Chlor-1,1-diätlioxypropyl) xanthan

Eine IIisellung aus 20 g (0,055 I.iol) 2,7-bis(3-Chlorpropionyl)-xanthin, 2o g (0,135 KoI) Triäthylorthoformiat, 5 ml ätherischer Hol und 400 ml Tetrahydrofuran wurde 6 Tage in einem durch einen stopfen verschlossenen Kolben gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumäthoxid in Äthanol zersetzt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei das gewünschte Produkt als öliger Rückstand isoliert v/erden konnte.

BeisOiel 7

2,7-Diacetylxantli£n-9-on

Zu einer Lösung aus 133>1 g (o,5 Mol) 2,7-DiacetylxanthfiiT in 5 1 Eisessig wurden langsam im Verlauf von 1 Ί/2 Stunden 149,0 (0,5 LIoI) IJatriumdichromat gegeben. Die entstandene I.Iischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf einem Dampfbad 4 Stunden erhitzt, danach abgekühlt und s-chließlicli in 9 1 Wasser gegossen. Die sich ausscheidende feste Substanz wurde abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert,

/1113

BAD ORiGINAL

215170?

Das gewünschte Produkt v/i es F. 226 - 228⁰C auf. -

Beispiel 8

2,7-bis (2-Bromacetyl) xanth4n-9-on

Zu einer siedenden Mischung aus 178,7 g (0,8 Mol) Cupribromid in 500 ml i.. thy Iac et at gab man eine ebenfalls siedende Lösung aus 56,1 g (0,2 Mol) 2,7-Diacetylxanthfn-9-on in 2 liijer Chloroform. Die entstandene Mischung wurde unter-Rühren 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt und noch filtriert, während sie heiß war. Das Filtrat wurde auf 500 ml eingeengt und abgekühlt. Die feste Substanz wurde abfiltriert und aus Butanon umkristallisiert; ψ das danach vorliegende gewünschte Produkt wies F. 209 - 210⁰C auf.

Beispiel 9 .

Arbeitet man in der in Beispiel 1 angegebenen Weise, verwendet jedoch anstelle von 4-Chlorbutyrylchlorid die äquimolekulare Ilenge 4-Chlorvalerylchlorid oder 4-Chlor-2-methylbutyrylchlorid, die durch .Behandlung von y-Yalerolacton bzw. a-Methyl-y-butyrolacton mit Thionylchlorid und wasserfreiem Zinkchlorid nach der Methode von 0. Wheeler and E. de Rodriguez, J.ürg. Chem. 29, 1227 (1964) hergestellt werden können, so erhält man folgende Verbindungen: .

2,7-bis(4-Chlorvaleryl)_/Kanth£ii

2,7-bis(4-Chlor-2-methylbutyryl)xanthÄn.

Beispiel 10

2,7-bis (4-Piperidinobutyryl)xanth£n

Eine Mischung aus 19,6 g (0,05 Mol) 2,7-bis(4-Chlorbutyryl)-xanthfin, 34,0 g (0,4 Mol) Piperidin, 16,6 g (0,1 Mol) Kaliumiodid (KJ) und 200 ml Butanon wurde unter Rühren 2 1/2 Tage zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 1000 ml

geändert gamäß
am

209 8 27/1 1 1 3

„₂₅_ 215170?

Wasser gegossen, worauf der ausfallende niederschlag abfiltriert und aus Methylenchlorid-rAceton und danach, noch einmal aus Aceton allein zu dem gewühseilten Produkt mit F. 115 - 117°G umkristallisiert wurde.

Beispiel 11 .

2,7-bis (2-Diäthylaminoaeetyl)xanth£n-Dihydrochlorid

Zu einer Lösung aus 200 ml Diäthylamin in 500 ml Tetrahydro, furan (im folgenden der Einfachheit halber abgekürzt als THi¹ bezeichnet) wurden 33,5 g (0,10 Mol) 2,7-bis(2-Chloracetyl)-xa-nthfin und 2 g KJ unter Erwärmen gegebene Man ließ das Reaktionsgemisch 7 Tage stehen, filtrierte und engte das Piltrat ein. Der !Rückstand wurde in TIED¹ gelöst und filtriert; das Zutrat wurde mit ätherischer HGl bis zur Kongorot-Reaktion angesäuert. Der ausfallende Niederschlag v/urde abfiltriert, aus Diäthyläther, .Äthanol und Buljnon umkristallisiert und im Vakuum getrocknet; danach lag das gewünschte Produkt mit 5¹. 164 - 167 0 (unter Zersetzung) vor.

Beispiel 12

2,7-bis(Piperidinoacetyl)xanth£n-Dihydrochlorid

Zu einer Lösung von 200 ml Piperidin in 500 ml THi¹ wurden 33,5 g (0,1 Mol) 2,7-bis(2-Chloracetyl)xanth£n^rund 2 g KJ unter Erwärmen gegeben. Das lieaktionsgemisch wurde 7 Tage abgestellt und dann filtriert; das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand mit verdünnter Üäure behandelt und filtriert v/urde. Das ^iItrat v/urde alkalisch gemacht und das verbleibende ölige Produkt v/urde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Kethylenchlorid-LÖsung wurde mit ätherischer HGl angesäuert, v/obei man ein öliges Produkt erhielt, welches aus L'iethpnol-Diäthyläther umkristallisiert und dann im Vakuum getrocknet wurde. Danach lag -das gewünschte Produkt mit F-. 26ü 262⁰C vor.

«,„gegangen am ....^U----/- &ÄD ORIGINAL

2 0 9 8 2 7/1113

Beispiel 13

2,7-bis L 3- (Di ä thy 1 amino) propionyl jxanthin-JJihydrochlorid-Hydrat

Eine Mischung aus 18,2 g (0,05 Mol) 2,7-bis(3-Chlorpropionyl)-xanthßr^f 2 g KJ, 100 ml Diäthylamin und 100 ml TiIF v/urde 3 Tage abgestellt und dann filtriert. Das Mltrat v/urde zur Trockne eingedampft, worauf der verbliebene Rückstand mit 10 ^cp HCl behandelt und dann filtriert wurde. Das Filtrat v/urde alkalisch gemacht, mit Metiylenchlorid extrahiert und mit ätherischer HCl behandelt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert und bei konstanter Feuchtigkeit hydratisiert; man erhielt so das gewünschte Produkt mit P. 184,5 - 185,5⁰C

Beispiel 14

2 ,7-bis [4- (Diäthylamino )butyryl J

Eine Mischung aus 31,3 g (C,ü8 Mol) 2,7-bis(4-Chlorbutyryl)-xanthßrf 2 g KJ und 90 ml Diäthylamin wurde in eine Bombe gegeben und auf einem Dampfbad 24 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen, wurde der Inhalt in 300 ml i/asser gegossen und der Niederschlag wurde mit Hethylenchlorid extrahiert und mit ätherischer HCl bis zur Kongorot-üeaktion angesäuert, wodurch man das Dihydro— fc ' chlorid des gewünschten Produktes erhielt. Das Dihydrochiorid wurde in Y/asser gelöst, die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit 20 $iger liaOH-Lösung alkalisch gemacht. Das entstandene Produkt wurde filtriert, über Aluminiumoxid unter Verwendung von Hexan als Eluierungsmittel chromatographiert, aus Heptan umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so das gewünschte Produkt mit 3?. 63 - 65^eC.

Beispiel 15

2,7-bis[2-(Dimethylamine)acetyljxanthßa-Dihydrochlorid

Zu einer eiskalten Mischung aus 33,5 g (0,1 Mol) 2,7-bis(2

geänderf

eingegc.ni.,'.~.j urn ,..

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Cliloracetyl)xanth€fi| 2 g KJ in 150 nil THi¹ in einer Paar-Bombe, gab man eine eiskalte Lösung von Dimethylamin in 150 ml THF. Die entstandene Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 7 Tage gerührt und dann filtriert; das Piltrat ?/urde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand würde in 10biger HCl gelöst, die Lösung wurde filtriert und das Eiltrat wurde alkalisch gemacht» Die entstandene feste Substanz wurde mit ICetiiylchlorid extrahiert, mit ätherischer HGl bis zur. Kongor ο t-Reaktion angesäuert, filtriert, zweimal aus Methanol-Diathyläther umkristallisiert und getrocknet. Man erhielt so das gewünschte Produkt mit P. >35O°C.

Beispiel 16

2,7-bis(4-Eorpholinobutyryl)xanthin

Eine Liischung aus 43,2 g (0,08 Mol) 2,7-bis(4-Chlor~1,1-diäthoxybutyl)3canth€nV2 g KJ, 100 ml Morpholin und 100 ml THP wurde unter Rühren 24 Stunden in einer Paar-Bombe auf 110⁰C erhitzt. Hach dem Abkühlen wurde das"Gemisch filtriert und das Piltrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde abgekühlt, in 300 ml 10>iger HCl gelöst und eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Danach vrarde die Lösung abgekühlt und filtriert; das Piltrat wurde alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Ohlorofona-Extrakt wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde zweimal aus einer 1:4-Mischung von Benzol in Heptan umkristallisiert. Räch dem Trocknen im Vakuum lag das gewünschte Produkt rait P. 110 - 111,5°C vor.

Beispiel 17

2,7-bis[5-(Diallylamino) valeryljxanthen-*^*

Eine Mischung aus 41,9 g (0,1 Mol) 2,7-bis(5-Chlorvaleryl)-xanth£tt%~ 2 g KJ, 100 ml Diallylamin und 200 ml THP wurde unter Rühren 24 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Piltrat wurde zur Trockne

geändert öornäß Eingebe
eingegangen om „.aJ

209827/1113

eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde abgekühlt, in 10biger HGl gelöst, mit Diäthylather extrahiert und alkalisch gemacht. Das Produkt wurde mit Methylenehlorid extrahiert, zur Trockne eingedampft, 6 mal aus Heptan umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. I.ian erhielt so das gewünschte Produkt mit F. 54 - 55 ⁰C

BeisOiel 18

2 ,7-bis [2-(N-Metliylcyclohexylamiiio) a,cetyl ]xanthCn-Dihydrochlorid-Hydrat

Eine Kischun- aus 33,5 g (0,1 Mol) 2,7-bis(2-Ühloracetyl)-xanth£n, 2 g EJ, 50,6 g (u,5 Mol) E-Methylcyclohexylamin und 5UC ml THI¹ wurde 7 Tage bei Raumtemperatur abgestellt und dann filtriert. Das Mltrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde abgekühlt und in 5$iger HCl gelöst und filtriert, Das Mitrat γ/urde alkalisch gemacht und das Produkt wurde mit LIethylenehlorid extrahiert, zu einem kleinen Volumen eingeengt, abgekühlt und mit ätherischer HCl bis zur Kongorot-Reaktion angesäuert. Die feste Substanz wurde abfiltriert und 4 mal aus I.Iethanol-Diäthyläther umkristallisiert. Fach dem Trocknen im Vakuum und hydratisieren bei konstanter Feuchtigkeit lag das gewünschte Produkt mit F. 203 - 206⁰O Tor.

Beispiel 19

2,7-bis[5-(Dimethylamine)valeryl]xanth£n>

Eine Ilischung aus 20 g (0,048 Hol) 2,7-bis(5-Chlorvaleryl)-2 g LJ, 200 4L-^lgern wässrigen Dimethylamin und 100 ml

THF wurde unter Rühren 72 Ütunden auf 100⁰C erhitzt. Mach dem Abkühlen wurden das überschüssige Ditietlrylamin und THF verdampft Nach erneutem Abkühlen wurde der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und 2 mal aus Heptan umkristallisiert und getrocknet; danach lag das gewünschte Produkt mit F. 126,5 - 128,5°0 vor,,

209827/1113 _? . ^BA° ^0RIGINAL

"Beisniel 20

2,7-"bis{2-lioi'piiolinoacetyl)xGxitlißi-i)iii,ydrochloi*id-IIydrat

Jr

ii£i-i)iiiy

Eine Mischung aus 22,7 g (C,068 Hol) 2,7-bis(ChIoracet"l)-xantnin.7" 2 g KJ, 200 ml Eorpholin und 500 ml TIiP wurde 7 Tage bei liaiiiatempei'fstiir abgestellt und dann filtriert. Das Piltrat ■wurde zur Trockne eingedampft und der verbleibende Rückstand imrde gekühlt, in verdünnter IIC1 gelöst und filtriert. Das FiI tritt wurde alkalisch gemacht und das Produkt wurde mit I'ethylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloricl-Sxtrakt wurde auf ein kleines Volumen eingeengt, abgekühlt und mit ätherischer ilCl bis zur Kongorot-Reaktion angesäuert. Der niederschlag wurde abfiltriert und 3 mal aus Methanol-äthyläther umkristallisiert. Wach dem Trocknen im Vakuum und Hydratisieren bei konstanter "feuchtigkeit lag das gewünschte Produkt mit F. >35O°C vor.

Beispiel 21

arbeitet man in der in Beispiel 10 angegebenen v/eise, verwendet jedoch anstelle von 2,7-bis(4-Ghlorbutyryl)xanthin* äquimolekulare I.ienren an 2,7-bis(4-Chlorvaleryl)xanthÄir"oder 2,7-bis(4-Chlor-2-methylbLityryl)xanth£n, so erhält man -folgende Verbindungen:

2,7-bis(4-Piperidinovfileryl) xanthan,

2,7-bis(4-i.⁾iperidino-2-methylbutyryl)xantl·Än.

Beispiel 22

Arbeitet man in der in Beispiel 1.0 angegebenen '//eise, verwendet ,■jo'ioch anstelle von Piperidin äouirnolekulare l'.iengen an F-Lethylniperazin, 4-I-ethylpiperi(iin, 4-Propylpiperidin oder pyrrolidin, so erhält man folgende Verbindungen:

2,7-binL4-(-i'^liethyl-1-piperazinyl)butyryl]xanthSLn,K 2,7-bis [4-(4-Me thy I piperidino) butyryl ] xanthin, ,■ . 2,7-bi S [4-(4-PrOPyIpI ρ eri(Jino) butyryl ]xanthtEn, ( 2,7-bis(4-Pyi'rolidiriol)utyryl)xanthfefi. ".-" ' "

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Beispiel 23

2,7-bis(5-Piperidinovaler,yl)xantbjßn

Sine Mischung aus 30 g (G,07 Mol) 2,7-bis(5-0hlorvaleryl)-xanthßn, 2 g EJ, 100 ml Piperidin, 200 ml HlE¹ wurde unter Rüaren 24 stunden auf 100⁰C erhitzt.. ITach dem Abkühlen wurde da.s Thi¹ verdampft und die verbleibende Ilischung wurde in Vasser gegossen. Die sich abscheidende feste Substanz wurde abfiltriert und 2 mal aus Heptan umkristallisiert; nach dem Trocknen bei 8O⁰C im Vakuum lag das gewünschte Produkt mit-"I'. 129 - 130°ö vor.,...

BeisOiel 24

χ-

2,7-bis( 2-Diathylaminoacetyl)xanth£n-9-on

Zv. einer Mischung aus 2,7-bis(2-Bromacetyl)xanth£ri-9-on in THP wurde Diethylamin gegeben, wobei beide Bestandteile auf -2O⁰C abgekühlt waren. Da.s Reaktionsgenisch wurde 24 Stunden bei -20 C gehalten; danach ließ man es langsam Raumtemperatur annehmen, worauf es 5 Tage bei Raumtemperatur abgestellt v/urde. !Die I.Iischung v/urde filtriert und das ffiltrat wurde zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand v/urde in verdünnter HCl gelost und filtriert; das Pil trat wurde alkalisch geteilt, wobei die Temperatur der Mischung bei etwa C C rehalten vrarde. Lie Lischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt wurde bis zur "Eongorot-Üea.ktiori angesäuert. Der ausfallende ■Niederschlag wurde abfiltriert und aus MetriEinol-Liäthyläther umkristalliöierto Auf diese ",,eise erhielt man das gewünschte Produkt.

Beispiel 25

2,7-bis(4-Piperidinobutyryl)xanth£n-9-on

Zu einer Losung aus 9,8g (0,0^5- Mol) 2._f7-Ms(4-'Piperidinbut_ty-ryi)-xanth£n in 30ü.ml Eisessig wurden im Verlauf einer halben Stunde

,e'iiiüi-·;,-·¹·^-·'
'" '""'_ ^:- *''·■, 209827/1113

9,ö g (0,033 IJoI) Efatriumdichromat gegeben. Die Mischung wurde 1 1/2 Ütunden gex-ührt, eine Stunde zum Rückfluß erhitzt, dann bis nahe zur Trockne eingedampft, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 28^l/jiger WH, OH-Lb" sung alkalisch gemacht. Der feste Hiederschlag wurde mit Methylenchlorid extrahiert, über Aluminiumoxid unter Verwendung von Methylenchlorid als ISluieruncsmittel ehroiaa.tograph.iert, aus Heptan umkristallisiert und im Vakuum bei 6u°C getrocknet. Atif diese '.,eise erhielt man das gewünschte Produlct mit F. 93 - 95⁰O.

Beispiel 26

2,7-"bis(5-Piperidinovaleryl)xanth£n-9-on

.'arbeitet man v/ie in Beispiel 25 angegeben, verwendet jedoch anstelle von 2,7-bis(4-x¹iperidinobutyryl)xantli£n 25,8 g (0,v5 liol) 2,7-bis(5—PiperidinovalerylJxaiithCn^und arbeitet mit 6üü ml Eisessig und 19,7 g (ü,i.66 KoI) Hatriumdichromat, so stellt die gewonnene feste bubstanz nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Heptan das gewünschte Produkt mit P. 109 - 110 G dar.

Beispiel 27

4,5-bis( 4-Dir.iethylariinobut7₎'-ryl) xanthin

■V. 9—vxoxanth£n-4,5-dicarbonsäure, welche durch Kaliumnermanganat-v'xidation aus dem entsprechenden 4,5-Dimethylxanth£n-9-on [l.:. c-chopff, Ber. 25, 3647 (1892)] hergestellt worden ist, wurde in einer üOlff—Kislmer-Reduktion zu Xanthin-4,5-dicarbonsäure reduziert [iv.Ishikavra, Yuki.^osei Kagaku Kyokai 3hi 17, 553-6 (1959); CA 54:450]. Das Xanthindicarbonsäurederivat wurde dann in üblicher Weise in das XanthinH-,5"-dipiperidid umgewandelte

B. 3u einer gekühlten Lösung \^on 3-(Dinethylamino)propylmagnesiumchlorid - hergestellt aus 12,1 g (ü,5 Lxol) LIagnesium und 6u,o g (C,50 Hol) 3-(Dimethylamino)propylchlorid - in 5cC ml THF Tfurden tropfenweise 23,6 g (0,1 Hol) Xanth£n-4,5-dipiperidid

geändert Qam&8 i

AM&t 2 0 9 8 2 7/1113 BAD ORlGINAt

gegeben. Das .aeaktionspemisch wurde langsam auf Raumtemperatur angewärmt und 24 otunden gerührt, danach. wurde der (irignard-Korrplex durcli Behandlung des Reaktionsgemisches mit einer AmBioniumclilorid-Lüsung zersetzt; da.s i'rodulrt wurde isoliert.

Beispiel 28

3,6-bis(4Bimethylaminobutyryl) xanthign

In der in Beispiel 27 A "besenrieb en en Vreise konnte Xanthan.-;>, 6-dipiperidid aus 3,6-i)iinetiiylxantli©i-9-on [ö.Veber,. Ber. 25, 1745 (1892)] hergestellt werden.

P Die Arbeitsweise von Beispiel 27 B wurde wiederholt, jedoch wurde anstelle von Xanthiaa-4,5-dipiperidid eine äquimolekulare Menge XanthCn-3,6-dipiperidid verwendet; man erhielt so das entsprechende Produkt.

Beispiel 29

2,6-bis (4--Uimethylaminobutyr;/l )xanth£n _

Xanth£n-2,6-dicarbonsäure, v/elche durch V'olff-ICishner-Redulction aus 9-üxoxanth£n-3-carbonsä,ure (λ.Goldberg und A.wragg, J.0hem. >3ociety, 1958, 4277) sowie anschließende Umsetzung nach Friedel-Crafts mit Oxalylchlorid hergestellt worden war, wurde in üblicher V/eise in Xanthin-2,6-dipiperiäid umgewandelt.

Arbeitet man wie in Beispiel. 27 B angegeben, verwendet jedoch -anstelle von XanthÄn-4,5-dipiperidid eine änuimolekulare uenge an Zianthen-2,6-aipiperidid, so erhält man de.s entsprechende Produkt.

Beispiel 30

2 ,7-bis-( 3-UiäthylaRiinopropionyl )xanth£n-Di>iydrochlorid-Hydrat

Eine Kischung aus 12,7 g (0,0477 L'ol) 2,7-Diacetylxa.ntliÄn

uaBuoßaöuia

geändert crerr.SB Eingabe 209827/1113

(Ug.D.Xuong und ITg, Pil, Uuu-Hoi, J.Giiem. boc. 1952, 374-1), 1o,8 g (O,ü985 Mol) Mäthylamin-Hydrochlorid, 4,7 g (ο,156 Mol) Paraforiaaldehyd und 50 ial Is ο allylalkohol wurde unter üühren 15 Minuten zum üüekfluß erhitzt. Das Seaktionsgemisch vmrde dann abgekühlt und mit wasserfreiem i-.tlier beliandelt; die feste L>ubä=tanz v/urde abfiltriert und aus öhloroform-ii-thylaoetat sowie . Methanol—-.vasserfreiem-j-'-thei- ural'ris tallisiert; man erhielt so das «ev/ilnschte Produkt.

Beispiel 31

2,7-bis (4-^;H!>ino"biityx'yl)xanthüi-DihydroeiTlorid

2₁7-¹o±s(A~Yh.'tha.l±m±dLO'bu-tyr:rl)xun.thQn, hergestellt aus A-rhtii«aliraidobutyrylchlorid und Xanthfijirnfieh der Methode von ö.d. Öheng et al., J. tied. Gliezn. 9, 945 (1966) wurde mit 700 ml hei 13em Eisessig behandelt und dann allmählich unter -uuhren mit 2Oi-- ml konzentrierter Ghlorv/ascei/stoffsäure versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden zum Iii.ickfl.ui3 erhitzt, wobei ein konstanter HCl-Gasstrom durch dieselbe geleitet wurde. Das ,;euktioriS;^fi;emisch vmrde dann unter Rühren v/eitere 24 Stunden zum LiückfluiS erhitzt, abgekühlt und in üblicher „'eise aufge- ■'.T bei tee.

BAD ORIGINAL

2 0.9 8 ΊΊ I 1113

Claims (15)

1. Patentansprüche

   in welcher Z Sauerstoff oder H₂ ist, A gera.de oder verzweigte Alkylenketten mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und Y
   (A) die Gruppe -I

   in vrelcher sovrohl R₁ als auch R^ V/asserotoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis etwa 6 Eohlenstoffatorten, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Eohlensto'/fatomen oder Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen - wobei sich die Yinyl-Unsättigung nicht in der 1-Otellung der Alkenylgruppe . befinden darf - oder

   (B) die Gruppe

   in v/elcher η 4 bis 6 darstellt und t-, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die an jedes beliebige Kohlenstoffatom der heterocyclischen Gruppe gebunden sein kann, oder

   die Gruppe -F in v/elcher X Sauerstoff oder Mti.

   darstellt - wobei

   Π. "/asser::toff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis etva 4 Kohlenstoffatomen ist -

   bedeuten, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Saureanlagerunrssalze derselben.

   ORIGINAL

   2 0 9o 2Ί i 1 1 1 3-
2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch. 1, dadurch, gekennzeichnet, daß sich eine der O

   Il

   -C-A-ϊ-Gruppen

   in der 2-Stellung und die andere in der 7-Stellung des Xanthenringes befindet.
3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y die Gruppe

   -H

   bedeutet.
4. 4. Verbindung gemäß jOisOruch 3, nämlich 2,7-bis[4-(Biäthylamino)butyryl _Λ xanthan oder ein pharmazeutisch akzeptables SrIz desselben,,
5. [5. Verbindung gemäß Anspruch 3, nämlich 2,7-bis[2-(I)iäthylamino)acetyl]xanth£n oder ein pharmazeutisch akzeptables Ii al ζ desselben.
6. 0. Verbindung gemäß Anspruch 3, nämlich 2,7-bis[2-(Dimethylamine-) acetyl !xanthan oder ein pharmazeutisch akzeptables οβΙξ desselben«, .
7. 7. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y die Gruppe

   bedeutet.

   (OH₂J_n
8. 8. Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß η die Zahl 5 bedeutet.

   K^ geändert gemäß Eingabe eingegangen am ..&fc:raft«- ■■

   eingegangen

   2 0 9 8 2 7/1113
9. 9« Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y die Gruppe

   -N X
   bedeutet«
10. 10« Verbindungen gemäß Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff ist.
11. 11. Verbindungen gemäß Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß Z Hp bedeutet.
12. 12. Verbindungen gemäß Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet» daß Z Sauerstoff ist.
13. 13. Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder der pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man

    (1) in einem Lösungsmittel ein Xanthfcn-Derivat der Formel

    Hal

    mit einer Verbindung der Formel Y-H umsetzt, wobei Z, A und Y die bereits angegebene Bedeutung haben und Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt,

    (2)' in den Fällen, in denen A eine Alkylenkette Mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z H₂ bedeuten, ein Xanthfn-Derivat der Formel

    Geändert gem&Q Eingabe
    eingegangen am ..I/

    209827/1113

    H H

    mit einem Grignard—keagenz der Formel

    XMg

    umsetzt, wobei Y die bereits angegebene Bedeutung hat — jedoch mit der Ausnahme solcher Gruppen, in denen Wasserstoff an das .stickstoffatom gebunden ist -, X Chlor odtr Bro« darstellt, ρ eine Zahl von 3 bis 6 ist und W die Gruppen

    Il

    -C-N:

    -^R5 ■^R6

    Il

    oder -C-O-R

    darettllt, wobei Rc und Rg Wasserstoff oder eine nieder·

    Alkylgruppe oder gemeinsam als -8TR₅Rg einen gesättigten

    ■onoeyeliechen heterocyclischen Ring und R- eine nieder· Alkyl- oder Arylgruppe bedeuten,

    (3) in den Fällen, in denen A -OffpCHg- und Y eine beliebige der genannten Gruppen - jedoch mit Ausnahme aoleher, in denen zwei Wasserstoffatome an das Stickstoffatom gebunden sind - bedeuten, in Gegenwart von Formaldehyd ein Xanthfci-Derivat der Formel

    209827/1113

    se

    ta T-^" —

    «it einer Verbindung der Formel Y-H umsetzt, wobei Z Sauerstoff oder H„ darstellt,

    (4) in den Fällen, in denen Z Sauerstoff ist, dae entsprechende basische XanthCn-bis-keton der Formel

    Y-A-

    C-A-Y

    oxidiert, wobei A und Y wieder die angegebene Bedeutung haben,

    (5) in den Fällen, in denen Y -NH₂, Z H« und A eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, ein bis-Phthalimido-Derivat der Formel

    H H

    C-CH

    COOR*

    hydrolysiert und decarboxyliert, wobei Rg eine niedere Alkylgruppe darstellt und

    (6) in den Fällen, in denen ein pharmazeutisch akzeptable· Säureanlagerungssalz hergestellt werden soll, die basische Verbindung mit einer entsprechenden Säure umsetzt.
14. 14. Pharmazeutisches Präparat zur Verhütung virieller Infektionen in Einheitsdoaierungsform, bestehend au· einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial und etwa 0,1 ag bis etwa 3 g einer Verbindung gemäfl Anspruch

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15. 15. Verfahren zur Verhütung virieller Infektionen, dadurch ,'_:ekeniizeiclinet, daß man ein WirtsmateriaX, dessen Zellen durch piithogene virielle Mittel befallen bzw. beeinflußt werden können, mit einer ausreichenden Menge einer Verbindung ^einäß Anspruch 1 behandelt.

    ur Richardson—Ilerrell, Inc., Hew "fork, Ii.Y.,. USA

    Eechtsanvralt

    ^ BAD 209827/1113 S