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Basische Bis-ketone des Dibenzofurans und dieselben enthaltende pharmazeutische
Separate mit antiviraler Wirksamkeit.
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Die Erfindung betrifft basische Bis-Retone des Dibenzofurans und pharmazeutische
Präparate mit antiviraler Wirksamkeit, die eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
und Y jeweils die Gruppe
in der R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest
mit ibis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin sich die Vinyldoppelbindung
nicht in 1-Stellung dieses Alkenylrestes befindet, bedeuten,
in der n eine ganze Zahl, nämlich 4, 5 oder 6, und und ein Wasserstoffatom, einen
niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Benzylrest
bedeuten, wobei R3 an irgend eines der Kohlenstoffatome der heterocyclischen Gruppe
gebunden sein kann, oder
in der X ein Sauerstoffatom oder N-R4 bedeutet, worin R4 ein Wasserstoffatom oder
ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, bedeuten, oder ein pharmazeutisch
verträgliches Säureadditionssalze derselben als Wirkstoff, enthalten.
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Jede basische Ketongruppe, d.h. der Rest
der Formel I kann an einen der Benzolringe des tricyclischon Ringsystems von Dibenzofuran
gebunden sein, indem es eines der vier Wasserstoffatome desjenigen Benzol -ringes,
an den dieser Rest gebunden wird, ersetzt. So kann eine dieser Gruppen sich an irgend
einer der Stellungen 1 bis 4 des tricyclischen Ringsystems und die andere in irgend
einer der Stellungen 6 bis 9 befinden. Vorzugsweise befindet sich eines der basischen
Ketonreste in 2-Stellung und das andere entweder in 5- oder 8-Stellung des tricyclischen
Ringsystems.
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Aus der vorstehenden Formel I und ihrer Beschrei -bunr erribt sich
daß werbindungen Strukturen haben können.
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bei denen Y die Gruppe
bedeutet, wie durch die nachstehende Formel II oder Y die Gruppe
bedeutet, wie durch die nachstehende Formel III oder Y die @ruppe
bedeutet, wie durch die nachfolgende Formal IV ein o@ender erläutort wird.
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Formel II
Formel III
Formel IV In den Formeln II, III und IV haben die verschiedenen Symbole, d.h. A,
21, R2, R3, X und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
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Jedes der Symbole A in den Verbindungen der vorstehenden Formeln
bedeutet einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der eine gerade Kette,
z.i3. -OH2-(CH2)s, , wobei s eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet, oder eine verzweigte
Kette sein kann. Jede der durch A dargestellten Alkylengruppen kann gleich oder
verschieden sein. Vorzugsweise sid diese Gruppen gleich. lils Beispiele für die
durch A dargestellten Alkyleugruppen können genannt werden: Methylen, 1,2-Äthylen,
1,3-Pronylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen, 2-Methyl-1,4-butylen, 2-Ätnyl-1,4-butylen
oder 3-Methyl-1,5-pentylen.
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Jede der Aminogruppen der Verbindungen der Formel II, d.h.
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kann eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppo sein. Jedes
der Symbole P und R2 bedeutet unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen
niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen , worin
die
Vinyldoppelbindung sich nicht in l-Stellung des Alkenylrestes
befindet. Vorzugsweise ist jeder der durch
dargestellten Aminogruppen eine tertiäre Aminogruppe.
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Der im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel II verwendete
Ausdruck niederer Alkylrest betrifft gerade oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für niedere Alkylreste, die durch oder R2 in den
Verbindungen der Formel II dargestellt werden, sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, Isobutyl oder sec.-Butyl.
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Beispiele für Cycloalkylgruppen, die durch jede der Symbole ß oder
R2 in den Verbindungen der Formel II dargestellt werden, sind Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl und Cyclohexyl.
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Wenn R1 oder R2 in den Verbindungen der Formel II eine A11enylgruppe
bedeutet befindet sich die Vinyl -doppelbindung nicht in der 1-Stellung dieser Alkenyl
-gruppe. Beispiele für Alkenylgruppen, die durch R1 und dargestellt werden können,
sind Allyl, 3-Butenyl oder 4-Hexenyl.
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Jede der heterocyclischen Gruppen
der Formel III .-ann eine monocyclische heterucyclische Gruppe oder eine substituierte
monocyclische heterocyclische
Gruppe sein. Die heterocyclischen
Gruppen in den Verbindungen der Formel III können 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe
sein, d.h. n bedeutet 4 bis 6. Die Grube 19 kann ein Wasserstoffatom, eine gerade
oder verzweigte niedere Alkylkette mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder
Benzyl bedeuten und kann an irgend eines der heterocyclischen Kohlenstoffatome gebunden
sein. Als Beispiele für die jeweils durch
dargestellten heterocyclischen Gruppen können Piperidino-, Pyrrolidino-, 4-Methylpiperidino-,
3-Methylpiperidino-, 4-tert.-Butylpiperidino-, 4-Benzylpiperidino oder 4-Phenylpiperidinogruppen
genannt werden.
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Jede der heterocyclischen Gruppen der Formel IV, d.h.
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kann außer dem einen Stickstoffatom ein zweites Heteroatom enthalten,
d.h. X kann ein Sauerstoffatom oder N-R4 bedeuten. >4 kann ein Wasserstoffatom
oder eine gerade oder verzweigte niedere Alkylkette mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten. Als Beispiole für heterocyclische Gruppen, die durch
dargestellt werden, können Morpholino-, Piperidino- oder N-(nied.) Alkylpiporazinogruppen
genannt werden.
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Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen
basischen Verbindungen sind die Salze jeder geeigneten anorganischen oder organischen
Spuren.
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Geeignete anorganische Säuren sind beispielsweise Salz-,
Bromwassorstoff-,
Schwefel- oder Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren sind z.B. Carbonsäuren
wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenz -traubensäure, Malonsäure,
Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfolsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure,
Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure,
Zimtsäure, Salicylsäure oder 2-Phenoxybenzoesäure oder Sulfonsäuren, wie Z.B.
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Mothansulfonsäure oder 2-Hydroxyäthansulfonsäure. Es können ein -
oder zweisäurige Salze gebildet werden, und die Salze können hyaratisiert oder im
wesentlichen wasserfrei sein.
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Zar Erläuterung der antiviral wirksamen Verbindungen der Formel I
können al Beisriele genannt werden 2,8-Bis-(4-pipordinobutyryl)-dibenzofuran, 2,8-Bis-[4-(4-kethylpipordinc)-butyhyl]-dibenzofuran,
2,8-Bis-[4-(M-benzylipiperidino)-butyryl]-dibenzofuran-dihydro -chloirid, 2,0-Bis-(4-morphulinobutyryl)-dibenzofuran,
2,@-Eis-(2-plperidinoacetyl)-dibenzofuran-dihydrochloridh@ira@, 2,8-@ie-[2-(diathylamino)-acetyl]-dibenzofaran-dihyerechlorid-homwinydrat,
2,8-Bis-[2-(dimethylamino)-acetyl-7-dibenzofuran-dihydrochlorid-dihydrat, @,@-Bis-(4-piperidinobutyryl)-dibenzefuran-dihydrochlerid,
3,7-Bis-(@-Dipoidinobutyryl)-dibenzofuran-dihydrochlorid, @,@-Bis-(4-pireridinobutyryl)-dibenzofuran-dihydrochlorid,
2,@-Bis-(4-@iperidino-butyryl)-dibenzofuran-dihydrochlorid, 2,@-Bis-(4-dialiylamino-butyryl)-dibenzefuran,
2,6-Bis-(4-pyrrolidinobutyryl)-dibenzofuran, 2,8-Bis-[4-(N-methylcyclohexylamino)-butyryl
] -dibenzofuran und 2,8-Bis-[4-(N-methylpiperasino)-butyryl ]-dibenzofuran.
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Eines der Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
wird durch die folgende Reaktion erläutert:
Formel I In diesem Reaktionsschema haben A und Y die vor -stehend angegebenen Bedeutungen,
und Hal bedeutet jeweils entweder Chlor , Brom oder Jod. Das Bis-(aJ -haloalkanoyl)-dibenzofuranderivat
1, bei dem die Sub -stitution in 2,8- oder 2,6-Stellung vorliegt, kann durch die
Friedel-Crafts-Acylierung von Dibenzofuran herge -stellt werden. Geeignete Acylierungsmittel
sind beispielsweise Chloracetylchlorid, Bromacetylbromid, 3-Chlor -propionylchlorid,
4-Chlorbutyrylchlorid, 5-Chlor -valerylchlorid, 5-Chlor-4-methylvalerylchlorid oder
5-Chlor-3-methyl-valerylchlorid.
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Die Acylierung läßt sich in einer Vielzahl von Lösungsmitteln und
unter Verwendung einer Vielzahl von
Lewis-Säuren als Katalysator
durchführen. Die Temperatur und die Dauer der Reaktion können so verändert werden,
daß optimale Reaktionsbedingungen erzielt werden.
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Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, daß man 1 Äquivalent Dibenzofuran
mit 2,5 Äquivalenten eines 4cylierungsmittels in Methylenchlorid vereinigt und dann
Aluminiumchlorid portionsweise zugibt. Die Reaktionstemperatur wird unter ständigem
Rühren unter OOC gehalten.
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Nachdem die Zugaben beendet sind, kann die Temperatur für die Dauer
von 12 bis 36 Stunden auf 250C bis 400C erhöht werden. Das Reaktionsgemisch wird
auf die übliche Weise durch Zersetzung des Komplexes mit Eiswasser/ lIC1 aufgearbeitet.
Das erhaltene Produkt wird beispielsweise aus Methylenchlorid oder Chloroform umkristallisiert.
Das Verfahren kann in der Weise abgewandelt werden, daß das Acylierungsmittel und
die Lewis-Säure oder der aromatische Kohlenwasserstoff und die Lewis-Säure in umgekehrter
Reihenfolge zugesetzt werden. Das reaktionsfähigere Halogenderivat, d.h. das Bis-(CO
-jodalkanoyl)-dibenzofuran kann aus dem entsprechenden Bis-chlorderivat unter Anwendung
einer Halogenaustauschreaktion unter den allgemein bei der Conant-Finkelstein-Reaktion
angewendeten Bedingungen hergestellt werden.
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Als für die obige Reaktion geeignete typische Amine (Verbindung 2),
können z.B. genannt werden Ammoniak oder eine Verbindung, die eine potentielle Quelle
für Ammoniak darstellt wie z.B. Hexamethylentetramin, primäre Amine wie ethylamin
oder Propylamin und sekundäre Amine wie Diäthylamin, Piperidin, 4-Methylpiperidin,
Morpholin,
Piperazin oder N-Äthylpiperazin.
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Die Aminierung von Bis-( # c£' -haloalkanoyl)-dibenzo furan (Verbindung
1) kann unter verschiedenen Bedingungen erfolgen. Beispielsweise kann die Verbindung
1 zusammen mit einem großen Uberschuß des Amins, 2, erhitzt werden, wobei das überschüssige
Amin als Reaktionsmedium und Halogenwasserstoffakzeptor dient. Dieses Verfahren
ist besonders für leicht erhältliche Amine geeignet, und der Uberschuß an diesen
Aminen kann aus dem Reaktionsgemisch z.3. durch Destillation bei reduziertem Druck
oder durch Waschen des Produktes mit Wasser leicht entfernt werden, oder es können
1 Äquivalent der Verbindung 1 und vier Äquivalente des Amins, 2, zusammen in einer
Anzahl verschiedener Arten von Lösungsmitteln erhitzt werden, wie z.B. aromatischen
Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Äthern wie Tetrahydrofuran oder
Dioxan oder Ketonen wie Aceton oder Butanon oder aprotischen Lösungsmitteln, wie
N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid oder Gemischen
dieser Lösungsmittel mit Wasser. Die Reaktion zwischen Verbindung 1, worin Halogen
Chlor bedeutet, und dem kamin, 2, wird häufig durch die Zugabe von Natrium- oder
aber Kaliumjodid beschleunigt, wobei das Jodid entweder in katalytischen oder stöchiometrischen
Mengen verwendet wird. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, nur zwei Äquivalente
des Amins, 2, für jedes Äquivalent des Bis-(-haloalkanoy1)-dibenzofurans, 1, zu
verwenden, wobei ein Uberschuß an einer anorganischen Base wie z.B. pulverförmiges
Natrium-oder Kaliumcarbonat als Halogenwasserstoffakzeptor verwendet wird. Die Reaktion
läuft normalerweise innerhalb
von 12 bis 72 Stunden bei Temperaturen
zwischen 20°C und 150°C ab. Da flüchtige Amine verwendet werden, wird die Reaktion
am besten unter Druck in einem geeigneten Druckreaktor oder Autoklaven durchgeführt.
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Die Aminierung kann jedoch auch bei einem Derivat der Verbindung
1 wie z.B. dem Bis-ketal-dibenzofuranderivat durchgeführt werden, das hergestellt
werden kann, indem man His-(# -haloalkanoyl)-dibenzofuran und einen liberschuß an
Äthylorthoformiat in Gegenwart eines SäureLatalysators wie Salzsäure mehrere Tage
in einem polaren Lösungsmittel wie Äthanol oder Tetrahydrofuran miteinander reagieren
läßt. Das Aminoketalderivat wird zu dem erfindungsgemäßen Produkt durch Erwärmen
mit verdünnter Säure hydrolysiert.
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Die Verbindungen der Formel I, in denen A eine Alkylenkette mit 3
bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, können außerdem durch die Umsetzung einer Grignard-Verbindung
mit einem Dinitril des Dibenzofurans hergestellt werden, wie der folgende Roaktionsablauf
zeigt:
In obiger Reaktion bedeutet X Brom oder Chlor, q bedeutet 3 bis
6 und Y kann jede der vorstehend definierten Gruppen mit Ausnahme der Gruppen bedeuten,
die ein an das Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthalten.
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Die Reaktion läuft innerhalb einer Stunde bis 24 Stunden bei einer
Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 80°C ab. Die Grignard-Verbindung 4,
kann durch Umsetzung von Magnesium und einem Aminoalkylhalogenid der Formel X(CH2)qY
hergestellt worden, wobei X, q und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Ein bevorzugtes Lösungs -mittel für diese Reaktion ist Tetrahydrofuran.
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Das Dicyanodibenzofuran-Derivat, 3, kann aus bekannten Diaminen nach
einer Sandmeyer-Peaktion mit Tetrazoniumsalzen oder aus bekannten Dibenzofuransäuren
durch Dehydratisierung der entsprechenden Amide nach allgemein bekannten Verfahren
hergestellt werden.
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Die Verbindungen der Formel I, in der A die Gruppe -CH2CH2- und Y
irgend eines der vorstehend definierten sekundären Amine bedeutet, können auch durch
nachstehend beschriebene Mannich-Re£tion hergestellt werden.
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Bei Vereinigung von einem Äquivalent der Verbindung 6 und zwei oder
mehr Äquivalenten der Verbindung 2 mit drei oder mehr Äquivalenten Formaldehyd,
7, läuft die Reaktion in 1 bis 24 Stunden in Lösungsmitteln wie Wasser, Essigsäure,
äthanol, Butanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen ab, die der Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels entsprechen. Bei dieser Realtion können zwei Quellen für Formaldehyd
verwendet werden. Wenn Formalin verwendet wird, kann die Reaktion mit einer Suspension
der Verbindung 6 durchgeführt werden oder ein Co-Lösungsmittel wie Methanol kann
zugesetzt werden,.damit die Reaktion in einem homogenen Medium ablaufen kann. Wenn
als Formaldehydquelle Paraformaldehyd verwendet wird, führt man die Reaktion in
einem organischen Lösungsmittel, z.B.
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einem der vorstehend genannten Lösungsmittel durch. Die Zugabe eines
leichten Uberschusses an Salzsäure zur Beschleunigung
der Depolymerisierung
von Paraformaldehyd entweder während der Reaktion oder nach Abschluß der Reaktion
ist manchmal erwünscht.
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Das bei dieser Reaktion verwendete sekundäre Amin, 2, kann dem Reaktionsmedium
als Hydrochloridsalz oder in Form der Base mit anschließender Bildung des Hydro
-chloridsalzes in situ durch Zugabe von Salzsäure zugesetzt werden. Als typische
sekundäre Amine, die bei der obigen Reaktion verwendet werden können, sind als Beispiele
zu nennen: Dimethylamin, Dibutylamin, Piperidin, 4-Methylpiperidin, Morpholin oder
N-thylpiperazin.
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Die Diacetyldibenzofuran-Verbindung, 6, kann durch eine Friedel-Crafts-Acylierung
von Dibenzofuran oder eine Grignard-Reaktion unter Verwendung von Dicyanodibenzofuran,
3, und Methylmagnesiumhalogenid hergestellt werden.
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Die Dicyanodibenzofuran-Verbindung kann nach den vorstehend beschriebenen
Verfahren erhalten werden.
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Es wurde gefunden, daß die erfindnngsgemäßen Verbindungen eine große
Vielzahl an Viren inaktivieren oder hemmen und daher als antivirale Mittel verwendet
werden können. Diese Verbindungen sind wirksam bei der Verhütung oder Hemmung charakteristischer
Symptome von Viruserkrankungen bei einem Wirtsorganismus in einer großen Vielzahl
an Verabreichungsmethoden und }{mitteln. Sie können zur Erzielung einer antiviralen
Wirkung dadurch verabreicht werden, daß man den Wirtsorganismus oder den Wirt und
ein Virus mit dem Wirkstoff behandelt. Der Wirt wird mit
dem Wirkstoff
behandelt, indem man einen Wirkstoff und den Wirt zusammenbringt, z.B. durch Aufbringen
des Wirkstoffs auf oder in Kontaktbringen mit dem Wirt oder durch einfache Verabreichung
des Wirkstoffs an den Wirt.
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i ierunter fällt, daß man dem Wirt den Wirkstoff vor der Infektion
durch einen Virus d.h. als prophylaktische Anwendung verabreicht, sowie daß man
dem Wirt den Wirkstoff nach der Infektion, d.h. als therapeutische Anwendung, verabreicht.
So wird bei als Wirt verwendetem lebens -fähigem biologischem Material, das mit
dem Wirkstoff behandelt wird, die Virusvermehrung gehemmt, wenn der Wirt vor oder
nach der Verabreichung des Wirkstoffs infiziert wird. Außerdem verhütet oder hemmt
die Verabeichung der Wirkstoffe an ein Wirtstier auf verschiedenen Wegen vor oder
nach der Infektion mit dem Virus die Virusvermehrung und die Entwicklung der verschiedenen
für den besonderen Virus charakteristischen Krankheitszustände Unter dem Ausdruck
"InfektionH ist hier einfach der Befall des Wirtes durch einen pathogenen Virus
zu verstehen. Unter dem Ausdruck "Wirt" ist lebens -fähiges biologisches material
oder ein intaktes zu verstehen, das imstande ist, die Bildung von Interferon zu
induzieren und welches die Virusvermehrung unter -stützen kann. Vorzugsweise ist
der Wirt tierischen Ursprung, insbesondere von einem Warmblüter oder Säugetier stammend.
Beispiele für Wirte für verschiedene Viren sind lebensfähiges biologisches Material,
wie es zur Bildung von Vakzinen verwendet werden kann wie z.B. Gewebekulturen aus
der Niere, der Lunge, aus Amnionzellen, Embryos, beispielsweise allantoische Flüssigkeit
von
Hühnern und verschiedene Tiere, z.. Warmblüter wie Vögel oder
Säugetiers einschließlich Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Rennmäuse n oder Frettchen.
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Die Wirkungsweise der Wirkstoffe ist nicht völlig geklärt. Unter
anderem induzieren die Wirkstoffe die Bildung von Interferon, wenn ein Wirt mit
Herartigen Substanzen behandelt wird. Interferon ist eine bekannte antivirale Substanz,
die bei der Hemmung der Virusvermehrung in Gegenwart einer Wirtszelle eine Rolle
spiele, Einige der Viren, die gegenüber der Hemmung der Vermehrung durch Interferon
empfindlich sind, sind bei Horsfall und Tamm, "Viral and Pickettsial Infections
of Man", 4. Auflage (1965), J.B. Lipeensott Company, Seite 328-329 aufgeführt.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Tieren, wie z.B. Warmblütern
und insbesondere Säugetieren zur Verhütung oder Hemmung von Infektionen durch folgende
Viren verabreicht werden: Picornavirus, z. 3. Encephalomyocarditis; Myxovirus, Z.B.
Influenza A2 (Jap/305); Arbovirus, z.B. Semliki forest; Viren der Herpes Gruppe,
Z.B. Herpes simplex und Poxviren, z.i3. Vaccinia IHD.
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Bei Verabreichung vor der Infektion, d.h. bei prophylaktischer Verabreichung,
erfolgt die Behandlung vorzugsweise 0 bis 96 Stunden vor der Infektion des Tieres
mit dem pathogenen Virus. Bei therapeutischer Verabreichung zur Bekämpfung einer
Infektion orfolst die Verabreichung vorzugsweise innerhalb von etwa 2 fagen nach
der Infektion mit dem pathogenen Virus.
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Die verabreichte Dosis hängt ab von dem Virus, für den eine Behandlung
oder Prophylaxe gewünscht wird, der
Art des betroffenen Tieres,
seinem Alter, seiner Gesundheit, seinem Gewicht, dem Ausmaß der Infektion, der Art
der evtl. parallel durchgeführten Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und
der latur der gewünschten Wirkung. Die tägliche Dosis der Wirkstoffe liegt beispielsweise
im allgemeinen zwischen weniger als etwa 0,1 und mehr als etwa 500 mg pro kg Körpergwicht.
Dosierungs -mengen des verabreichten Wirkstoffs können beispielsweise sein: Intravenös
0,1 bis etwa 10 mg/kg; intraperitoneal 0,1 bis etwa 50 mg/kg; subkutan 0,1 bis etwa
250 mg/kg; oral 10 bis etwa 250 mg/kg; intranasale Eintröpfelung 0,1 bis etwa 10
mg/kg und Verabreichung als Aerosol 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Tieres.
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Die neuartigen Verbindungen können zusammen mit üblichen pharmazeutischen
Trägern in Form von Dosie -rungseinheiten, z.B. als Feststoffe wie Tabletten oder
Kapseln oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren für orale Verabreichungen-und
Injektionen oder in Form von flüssigen Lösungen, Suspensionon, Emulsionen und dgl.
für parenterale Verabreichung verwendet werden.
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Die Menge ues Wirkstoffs hängt bei jeder Dosierung im allgemeinen
von dem Typ der Dosierungseinheit, der Art des Tieres und seinem Gewicht ab. So
kann jede Dosis zwischen weniger als etwa 2,0 mg und mehr als 500 mg Wirkstoffe
in einer wesentlichen Menge eines pharmazeutischen Trägers enthalten.
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Eine bevorzugte Verabreichungsform für die erfindungsgemäßen Verbindungen
(Wirkstoffe) ist die parenterale
Verabreichung, beispielsweise
durch normalerweise flüssige injizierbare Präparate z.B. für intramuskuläre oder
subkutane Verabreichung. In derartigen Präparaten kann die enge des Wirkstoffs zwischen
etwa 0,05 Gew.-% und etwa 20 Gew.-% , vorzugsweise zwischen etwa 0,1 Gew.-% und
10 Gew.-% des Präparates betragen. Um eine Reizung an der Injektionsstelle auf ein
Mindestmaß herabzusetzen oder zu vermeiden, können die parenteralen Mittel ein nicht-ionischns
oberflächenaktives Mittel, z.B.
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ein Mittel mit einem HLB-Wert (hydrophiles-lipophiles Gleichgewicht)
von etwa 12 bis 17 enthalten. Derartige Präparate können Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen in iiblichen flüssigen pharmazeutischen Trägern, z.B. sterilen Flüssigkeiten
wie Wasser, Salzlösungen und wässriger Dextrose (Glukose) und ähnlichen Zuckerlösungen
sein.
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Die Menge des oberflächenaktiven Mittelss im Präparat kann zwischen
etwa 5 Gew.-% und etwa 15 Gew.-% des Präparats schwanken. Die Menge einer entweder
in Form der Base oder als pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz in derartigen
Präparaten verwendeten erfindunesgemäßen Verbindung kann innerhalb eines weiten
Bereiches schwanken, z.B. innerhalb des vorerwähnten Bereicns zwischen 0,05 und
20 Gew.-% , bezogen auf das Präparat.
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Der Wirkstoff liegt vordzugsweise in rom der Base vor.
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Die andere Komponente oder die anderen Komponen-ten derartiger Präparate
können ein normalerweise flüssiger pharmazeutischer Träger, z.B. eine isotonische
wässrige Salzlösung allein oder in Verbindung mit üblichen Hilfsstoffen für injizierbare
Mittel sein. Das oberflächensktive Mittel kann ein einziges oberflächenaktives Mittel
dem
obengenannten HL@-Wert oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren oberflächenaktiven
Mitteln sein, das den sagegebenen HLB-Wertd aufweist. Die folgenden o@arilächenaktiven
Mittel erläutern diejenigen Mittel, die in derartigen Präparaten vorwendet werden
können: (A) Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanfettsäureostern, (i;) Hochnalere
Addukto von Äthylenoxid mit einer hydrophoben Base, die durch Kondensation von Propylenoxid
mit Propylenglycol gebildet wurden. Das bevorzugte Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1: 2,8-Bis-(4-chlorbutyryl)-dibenzofuran.
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Einer Lösung von 30 g (0,18 Mol) Dibenzofuran und g g (0,44 Mol)
4-Chlorbutyrylchlorid in 1,0 Liter rockonem Methylenchlird, die zuvor auf -10°C
gekühlt worden war, wurden portionsweise 49,9 g (0,37 Mol) Aluminiumchlorid unter
Rühren zugesetzt. Nach beendeter @ngabe wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter
RüclifluS erhitzt und dann bei Raumtemperatur weitere 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde mit Eiswasser/HCl zersetzt und ergab das gewünschte Produkt, welches aus Isopropylalkohol
umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt 102-104°C; #CHCl3 = 252; E1% = 1790.
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max 1cm Beispiel 2: 2,8-Bis-(5-chlorvaloryl-dibenzofuran.
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Nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit der Abweicung, daß anstelle
von 4-Chlorbutyrylchlorid die entsprechende
äquimolare Menge 5-Chlorvalerylchlorid
verwendet wurde, enthielt man das gewünschte Produkt.
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Beispiel 3: 4,6-Dicyanodibenzofuran.
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Einem Gemisch aus einem Äquivalent 4,6-Dibenzoefurandicarbonsäure
jH. Gilman und k. Young, J.Am. Chem. Soc., Band 57, Seite 1121 (1935) ]und 2,2 Äquivalenten
p-Toluolsulfonamid wurden 4,5 Äquivalente Phosphorpentachlorid dzugesetzt. Nach
Abklingen der anfänglichen Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf 200°C orhitzt
und der verbleibende feste Rückstand gekühlt und mit Pyridin und Wasser behandelt.
Die Suspension wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in verdünnter Natriumhydroxidlösung
suspendiert, worauf nach Filtrieren und Waschen r,lit Wasser 4, 6-Dicyandibenzo
furan erhalten wurde, welches aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert werden
konnte. Auf gleiche Weise wurde 3,7-Dicyandibenzofuran aus 3,7-Dibenzofurandicarbonsäure
Z 11. Sugii und H. Shindo, J. Pharm. Soc. Japan, Band 54, Seite 829 (1934) ] hergestellt.
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Beispiel 4: 3,8-Dicyanodibanzofuran.
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Einem Äquivalent 3, 8-Diaminodibenzofuran [M.
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Culinane, J. Chem. Soc., Seite 2365 (1932) ], das in verdünnter Salzsäure
gelöst und auf 0°C abgekühlt wurde, wurden 2,2 Äquivalente Natriumnitrit zugesetzt,
und das Gemisch vorsichtig mit Natriumcarbonat neutralisiert.
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Dieses Gemisch wurde portionsweise unter Rühren einer
kalten
Lösung von 2,5 Äquivalenten Cuprocyanid zugesetzt und ergab das gewünschte Produkt,
das aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert werden konnte. Auf ähnliche Weise
wurde 2,6-Dicyandibenzofuran aus 2,6-Dibenzofurandicarbonsäure [s. Onyiriuka und
A. Rces, J.
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Chem. Soc., Seite 504 (1966) 7hergestellt.
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beispiel 5: Nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit der Abweichung,
daß anstelle von 4-Chlorbutyrylchlorid die entsprechenden äquimolaren Mengen 4-Chlorvalerylchlorid,
4-Chor-2-mothyl-butyrylchlorid oder 5-Chlor-3-methylvalerylchlorid verwendet wurden,
Verbindungen die durch Behandlung von'6 -Valerolacton, « -Methyl- γ -butyrolacton
bzw. 2-Methyl-# -valerolacton mit Thionylchlorid und wasserfreiem Zinkchlorid hergestellt
werden können [0. Wheeler u. E. de Rodriguez, J. Org. Chem.
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Band 29, Seite 1227 (1964)], wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2,8-Bis-(4-chlorvaleryl)-dibenzofuran, 2,8-Bis-(4-chlor-2-methylbutyryl)-dibenzofuran
und 2,8-bis-(5-Chlor-3-methylvaleryl)-dibenzofuran.
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Beispiel 6: 2,8-Bis-(4-piperidinobutyryl)-dibenzofuran.
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Sin Gemisch aus 17,0 p; (0,045 Mol) 2,8-Bis-(4-chlorbutyryl)-dibenzofuran,
68,0 g (0,8 Mol) Piperidin und 2,0 g Kaliumjodid in 500 ml Butanon wurde 72 Stunden
unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat
wurde auf
die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und dann mit 600 ml Wasser verdünnt.
Das erhaltene halbfeste Material wurde durch Chromatographie auf neutraler Tonerde
unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluant gereinigt. Das Lösungsmittel wurde
aus der aufgefangenen Fraktion entfernt und hinterließ einen festen Rückstand, der
aus Pentan umkristallisiert wurde und das gewünschte Produktd ergab. Schmelzpunkt
70-71°C; #ÄthOH= mzc 251; E1%1cm = 1520.
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Beispiel 7: 2,8-Bis [4,(4-methylpiperidino)butyryl ]-dibenzofuran.
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Nach dem Verfahren des Beispiels 6 mit der Abweichung, daß anstelle
von Piperidin 79,2 g (0,8 Mol) 4-Methylpiperidin verwendet wurden und die Umkristallisierung
aus Äther-Pentan erfolgte, erhielt man das gemünschte Produkt. Schmelzpunkt 72-73°C;
#ÄthOH max = 251; E1%1cm = 1330.
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Beispiel 8: 2,8-Bis-[4-(4-benzylpiperidin)butyryl]-dibenzofuran-dihydrochlorid.
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Nach dem Verfahren des Beispiels 6 mit der Abweichung, daß anstelle
von Piperidin 128,8 g (0,8 Mol) h-Benzylpiperidin verwendet wurden, orhielt man
2,8-Bis-[4-(4-benzylpiporidin)-butyryl]-dibenzofuran, das in das Dihydrochlorid
übergeführtd und aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert wurde. Schmolzpunkt 252-253°C;
#ÄthOH max= 251; E1%1cm = 996.
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Beispiel 9: 2,8-Bis-(4-morpholinobutyryl)-dibenzofuran.
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Nach dem Verfahren des Beispieles @ mit der Abweichung, daß anstelle
von Piperidin 58,4 g (0,8 Mol) Morpholin verwendet wurden und die Umkristallisierung
aus Äther-Pentan erfolgte, wurde das gewünschte Produkt erhalten.
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Schmelzpunkt 98-99°C; #ÄthOHmax = 251; E1%1cm = 1470.
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Beispiel 10: 2,8-Dis-(piperidinoacotyl)-dibenzofurandihydro chlorid-dihydrat.
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Ein Gemisch aus 19,5 g (0,06 Mol) 2,8-Bis-(chloracetyl)-dibenzofuran
[M. Tomita, J. Pharm. Soc. Japan, Band 5G, Seite 906-912 (1936)], 111,7 g (0,49
Mol) Piperidin und 21,6 g (0,13 Mol) Kaliumjodid wurde in 200 ml Butanon 15 Minuten
lang unter Rückfluß erhitzt und dann ctwa 18 Stunden bei Radumtemperatur gehalten.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 Liter Wasser verdünnt und mit ether extrahiert.
Die Ätherlöaung wurde mit mehreren Portionen Wasser gewaschen, uber wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und mit ätherischom HCl behandelt und ergab das gewünschte
Produkt, das aus Methanol-Butanon um -kristallisiert wurde. Schmelzpunkt = 306-308°C
(unter Zersetzung); # H2O = 254; E1% = 1230.
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max 1cm Beispiel II: 4,6-Bis-(4-piperidinobutyryl)-dibenzofurandihydrochlorid,
Einer Lösung von 2,5 Äquivalenten aus Magnesium und 3-Piperidinoprorylchlorid hergestelltem
3-Piperidinopropylmagnesiumchlorid
in Tetrahydrofuran wurde trspfenweise
eine Lösung von 1 Äquivalent 4,6-Dicyanodibenzofuran in Tetrahydrofuran zugesetzt.
Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig 2 Stunden gerührt.
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Der Grignardische Komplex wurde durch Behandlung des Reaktionsgemischs
mit gesättigtem Ammoniumchlorid zersetzt, und das organische Material mit Chloroform
extrahiert.
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Die Chloroformschicht wurde unter Erwärmung mit ver -dünnter Salzsäure
behandelt, dann wurde die wässrige Lösung filtriert, gekühlt, alkalisch gemacht
und mit mehreren Portionen Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt,
über Magnesiumsulfat getrocknet und mit ätherischem HC1 behadelt und ergaben das
Produkt, das durch Umkris tallisieren aus Methanol-thylacetat gereinigt werden konnte.
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Beispiel 12: Nach dem Verfahren des Beispiels 11 mit der Abweichung,
daß anstelle von 4,6-Dicyanodibenzofuran die entsprechenden äquimolaren Mengen 3,7-,
3,8 - bzw. 2,6-Dicyanodibenzofuran verwendet wurden, stellte man die folgenden Verbindungen
her: 3,7-Bis(4-piperidinobutsyryl)-dibenzófuran-dihydrochlorid, 3,8-Bis-(4-piperidinobutyryl)-dibenzofuran-dih«Jdrochlorid
und 2,6-Bis-(4-piperidinobutyryl)-dibenzofuran-dihydrochlorid.
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Beispiel 13: 2,8-Bis-(diäthylaminoacetyl)-dibenzofurandiiiydro chlorid-hemihydrat.
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Einen in einem Eis/Wasser-Bad gekühlten Gemisch aus 25,0 g (0,078
Mol) 2,8-Bis-(chloracetyl)-dibenzofuran und 100 ml Tetrahydrofuran wurden 100 ml
Diäthylamin innerhalb von 20 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang
vorsichtig unter Rückfluß erhitzt und dann in heißem Zustand filtriert. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand mit Äther aufgeschlämmt
und filtriert. Das Filtrat wurde mit ätherischer HC1 behandelt und ergab das gewünschte
Produkt, das aus Methanol-Äther und dann aus Äthanol-Äther umkristallisiert wurde.
Schmelzpunkt 225-227°C (unter Zersetzung); #H2O = 254; E1% = 1250.
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Beispiel 14: 2,8-Bis-(dimethylaminoacetyl)-dibenzofurandihydrochlorid-dihydrat.
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Ein Gemisch aus 24>5 g (0,076 Mol) 2,8-Bis-(chloracetyl)-dibenzofuran,
350 ml Tetrahydrofuran und 30,0 g (0,668 Mol) Dimethylamin (Gas) wurde bei 60°C
24 Stunden lang in einem Paar-Druckbehälter erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur
wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum getrocknet. Der verbleibende
Rückstand wurde mit Äther aufgeschlämmt, filtriert, und das Filtrat wurde mit ätherischer
HCl behandelt und ergab das gewünschte Produkt, das aus Äthanol-Butanon umkristallisiert
wurde. Schmelzpunkt > 350°C; # H2O = 254; E1%1cm = 1240. max Beispiel 15: ilach
dem Verfahren des Beispiels 6 mit der Abweichung
daß anstelle von
2,8-Bis-(4-chlorbutyryl)-dibenzofuran die entsprechenden äquimolaren Mengen 2,8-Bis-(4-chlorvaleryl)-dibenzofuran,
2,8-Bis-(4-chlor-2-methyl -butyryl)-dibonzofuran, 2,8-Bis-(5-chlor-3-methylvaleryl)-dibenzofuran
oder 2,8-Bis-(5-chlor-valeryl)-dibenzofuran verwendet wurden, erhielt man die folgenden
Verbindungen: 2,8-Bis-(piperidinovaleryl)-dibenzofuran, 2,8-Bis-(4-piperidino-2-methylbutyyl)-dibenzoführan,
2,8-Bis-(5-piperidino-3-methylvaleryl)-dibenzofuran und 2,8-Bis-(5-piperidinovaleryl)-dibenzofuran.
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Beispiel 16: Nach dem Verfahren des Beispiels 6 mit der Abweichung,
daß anstelle von Piperidin die entsprechenden äquimolaren Mengen H-Methylpiperazin,
Diallyamin, W-Methylcyclohexylamin oder Pyrrolidin verwendet wurden, erhielt man
die folgenden Verbindungen: 2,8-Bis-[4-(N-methylpiperazino)-butyryl ]-dibenzofuran,
2,8-Bis-(4-Diallylaminobutyryl)-dibenzofuran, 2,8-Bis-t 4-(Ii-metnylcyclohexylanino)-butyryl
7-dibenzofuran und 2,8-Bis-(4-Pyrrolidinobutyryl)-dibenzofuran.
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Beispiel 17: Nachstehend wird ein erläuterndes Beispiel einer Formulierung
zur parenteralen Injektion rrezeigt, worin die Mengen auf der Basis Gewicht/Volumen
angegeben sind:
(a) 2,8-Bis-[2-(dimethylamino)-acetyl ]-dibenzofuran-dihydrochlorid-dihydrat
100 mg (b) Natriumchlorid q.s.
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(c) Wasser für die Injektion, aufzufüllen au 10 ml Die Formulierung
airz hogestellt, indem man den Wirkstoff und eine zur Erzielung einer isotonischen
Lösung ausreichende Menge Natriumchlorid in Wasser löst.
-
Dic Formulierung kann in eine einzige Ampulle, die 100 mg des Wirkstoffs
enthält, zur Mehrfachdosierung oder in 10 Ampullen für Einzeldosierungen gefüllt
werden.
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Beispiel 18: Nachstehend wird ein erläuterndes Beispiel einer Formulierung
für Harteglatinckapseln gezeigt: pro Kapsel (a) 2,8-Bis[ 4-(4-benzylpiperidino)-butyryl
] dibenzofuran-dihydrochlorid 200 mg (b) Talkum 35 mg Die Formulierung wird hergestellt,
indem man die trockenen Pulver von (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb gibt
und sie gut mischt. Das Pulver wird dann in Hartgelatinekanseln lir. O in einer
Menge von netto 235 mg rro Kapsel eingefüllt.
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Beispiel 19: Nachstehend wird ein erläuterndes Beispiel einer
Formulierung
für Tabletten gezeigt: pro Tablette (a) 2,8-Bis-[4-(4-benzylpiperidime)-butyryl
]-dibenzofuran-dihydrochlorid 100 mg (b) Weizenstärke 15 mg (c) Lactose 33>5
mg (d) Magnesiumstearat 1,5 mg Herstellung : Ein beim Mischen von Lactose mit der
Stärke erhaltenes Granulat und granulierte Stärkenaste wurden getrocknet, gesiebt
und mit dem Wirkstoff sowie Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten
verpreßt, die jeweils 150 mg wiegen.
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Beispiel 20 Hachstchend wird ein erläuterndes Beispiel einer Formulierung
für Pillen gezeigt: pro Pille 2,8-Bis-[4-(4-benzylpiperidino)-butyryl 7-dibenzofuran-dihydrochlorid
100 mg (b) Maisstärke 90 mg (c) flüssige Glucose 10 mg Die Pillen werden hergestellt,
indem man den Wirkstoff und die Stärke miteinander mischt und dann die
flüssige
Glucose unter gründlichem Kneten unter Bildung einer plastischen Masse zugibt. Die
Pillen werden dann aus der plastischen Pillenmasse geformt.
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Beispiel 21: Ein Sirup, der 2 Gew.-% 2,8-Bis-[2-(diäthylamino)-acetyl
]-dibenzofuran-dihydrochlorid-hemihydrat pro Volumen enthält, kann nach den üblichen
pharmazeutischen Methoden unter Anwendung des folgenden Rezept es herge -stellt
werden: g (a) Feinteiliges ,8-Bis-l-2-(diäthylamino)-acetyl ]-dibenzofuran-dihydrochloridhemihydrat
2,0 (b) Saccharose 33,3 (c) Chloroform 0,25 (d) Natriumbenzoat 0,4 (e) Methyl-p-hydrobenzoat
0,02 (f) Vanillin 0,04 Glycerin 1,5 (h) gereinigtes Wasser, aufzufüllen auf 100,0
ml Beispiel 22: 2,8-Bis-[4-4-bonzylpineridino)-butyryl ]-dibenzofutandihydrochlorid
wird mit Sojabchmonmehl zu einem Tierfutterkonzontrat vermischt, das 22 Ps der Dibenzofuran
-Verbindung
pro kg des medizinischan Futters enthielt. Dieses Konzentrat kann anschließend mit
einer Ration gemischten Getreides zu einem medizinischen Futter verdünnt werden,
das 110,2 mg Dibenzofuran pro kg des medizinischen Futters enthält.
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Beispiel 23: Die folgende Formulierung erläutert ein Bestäubungs-Pulver:
pro kg (a) 2,8-Bis-[4-(4-benzylpiperidino)-butyryl 7-di'oenzofuran-dihydro chlorid
20 g (b) Silika-aerogel 980 g Das Bestäubungspulver wird hergestellt, indem man
die Bestandteile innig mischt. Das Gemisch wird dann in Streubehälter ab gepackt.
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Beispiel 24: Nachstehende wässrige Emulsion ist ein erläuterndes Beispiel
einer Formulierung für eine parenterale Injektion: Jeder ml enthält Bestandteil
Menge 50 mg 2,8-Bis-(4-morpholinobutyryl)-dibenzoiuran 1 000 g
Menge
100 mg Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat 2 000 g 0,0064 cm Hatriumchlorid 0,128
g Wasser für die Injektion, q.s. 20 000 ml.
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Die Formulierung des Beispiels 24 wird hergestellt, indem man 0,64
g Natriumchlorid in 100 ml Injektions -wasser löst, das Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat
mit dem Dibenzofuran mischt, dem Wirkstoff und dem PolyoxyçitLylen-sorbitan-monooleat
von der Lösung des Natrium -chlorids in Wasser eine so große Menge zusetzt, daß
20 ml erhalten werden; das Gemisch schüttelt, und es dann 20 Minuten lang bei 11000
bei einem Wasserdampf druck von 1,054 atü in einem AutoiXlaven erhitzt. Die Formulierung
kann dann in eine einzige Ampulle zur liehrfachdosierung oder aber in 10 bis 20
Ampullen für Einzel -dosierungen gefüllt werden.
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Die Beispiele 25 bis 36 erläutern in vivo durchgeführte antivirale
Untersuchungen mit Verbindungen, die ebenfalls als Wirkstoffe nach derd vorliegenden
Erfindung gelten. In Jedem dieser beispiele waren die Verbindungen antiviral wirksam.
In den Beispielen zeigten die Verbindungen ihre virale Wirksamkeit durch Hinausschicbung
des durchschnittlichen Todestages der behandelten Tiere verglichen mit Kontrolltieren
während des Beobachtungszeitrauns. Die Dosierungemengen der in den Beispielen verwendeten
Verbindungen lagen im Bereich zwischen 10 und 50 mg/kg Körpergewicht des Tieres
bei jeder Verabreichung der Vorbindung.
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Die Tabelle A nennt den verabreichten Wirkstoff für jedes der Beispiele.
Es wird zwar angenommen, daß die Uberschriften in diesen Beispielen allein verständlich
sind, einige der Uberschriften werden dennoch im folgenden erläutert: Die "Infektion't,
d.h. die experimentelle Infektion mit einem verwendeten Virus verläuft allgemein
tödlich für alle unbehandelten Tiere, d.h. für die Kontrolltiere. tTodeszeitH betrifft
die durchschnittliche Zeitspanne bis zum Eintreten des Todes der unbehandelten Tiere.
Die "Bchandlung" war prophylaktisch oder therapeutisch oder beides. Der Ausdruck
"Volumen" bezieht sich auf das Volumen pro Dosis des Verabreichten Präparates, das
den Wirkstoff gelöst in sterilem Wasser und ferner 0,15 % Hydroxyäthylcellulose
enthielt. Die Kontrolltiere erhielten eine simulierte Dosis mit dem gleichen Volumen
des Trägers ohne den Wirkstoff.
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Taelle A: Beispiel Verbindung 25 und 26 2,8-Bis-(4-piperidinobutyryl)-dibonzofuran,
27 und 28 2,8-Bis-[4-(4-methylpiperidino)-butyryl ]-dibenzofuran, 29 2,8-Bis-[4-(4-benzylpiperidino)-butyryl
]-dibenzofuran, 30 2, 8-Bis-(4-morpholinobutyryl)-dibenzofuran, 31 und 32 2,8-Bis-(piperidinoacetyl)-dibenzofuran,
33 und 34 2,8-Bis-[2-(diäthylamino)-scetyl ]-dibenzofuran-dihydrochlorid-hemihydrat,
Tabelle
A (Fortsetzung): Beispiel Verbindung 35 und 36 2,8-Bis-[2-(dimethylamino)-acetyl-]-dibenzofuran-dihydrochlorid-dihydrat.
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Beispiel 25 26 27 28 Virus Encephalomyocar- Encephalomyocar- Encephalomyocar-
Encephalomyocarditis ditis ditis ditis Typ RNA, Picornavirus RNA, Picornavirus RNA,
Picornavirus RNA, Picornavirus Infektion 6 LD50 6 LD50 6 LD50 6 LD50 Weg subkutan
subkutan subkutan subkutan Todeszeit 4,7 Tage 4,7 Tage 4,7 Tage 4,7 Tage Beobachtungszeitraum
9 Tage 9 Tage 9 Tage 9 Tage Tier Mäuse Mäuse Mäuse Mäuse Gewicht 12-15 g 12-15 g
12-15 g 12-15 g behandelte Gruppe 9 10 10 10 Kontrollgruppe 20 20 20 20 Behandlung
prophylaktisch prophylaktisch prophyl.u.therap. prophylaktisch Dosierung 50 mg/kg
250 mg/kg 10 mg/kg 250 mg/kg Weg subkutan oral subkutan oral Volumen 0,25 ml 0,25
ml 0,25 ml 0,25 ml Zeit vor der Infektion 28,22,2 Std. 22 Std. 28,22,2 Std. 22 Std.
-
Zeit nach der Infektion keine keine 2 Std. keine Ergebnisse antivirale
Wirkung ja ja ja ja
Beispiel 29 30 31 32 Virus Encephalomyocar-
Encephalomyocar- Encephalomycocar- Encephalomyoditis ditis ditis carditis Typ RNA,
Picornavirus RNA, Picornavirus RNA, Picornavirus RNA, Picornavirus Infektion 18
LD50 10 LD50 32 LD50 32 LD50 Weg subkutan subkutan subkutan subkutan Todeszeit 4,4
Tage 5,1 Tage 4,6 Tage 4,6 Tage Beobachtungszeitraum 9 Tage 9 Tage 9 Tage 9 Tage
Tier Mäuse Mäuse Mäuse Mäuse Gewicht 12-15 g 12-15 g 12-15 g 12-15 g behandelte
Gruppe 10 10 10 10 Kontrollgruppe 30 30 20 20 Behandlung prophylaktisch u. prophylaktisch
u. prophylaktisch u. prophylaktherapeutisch therapeutisch therapeutisch tisch Dosierung
10 mg/kg 50 mg/kg 250 mg/kg 250 mg/kg Weg subkutan subkutan subkutan oral Volumen
0,25 ml 0,25 ml 0,25 ml 0,25 ml Zeit vor der In@ektion 28,22,2 Std. 28,22,2 Std.
28,22,2 Std. 22 Std.
-
Zeit nach der Infekt. 2 Std. 2 Std. 2 Std. keine Ergebnisse antivirale
Wir- ja ja ja ja kung
Beispiel 33 34 35 36 Virus Encephalomyocar-
Encephalomyocar- Encephalomyocar- Encephalomyoditis ditis ditis carditis Typ RNA,
Picornavirus RNA, Picornavirus RNA, Picornavirus RNA, Picornavirus Infektion 12
LD50 12 LD50 10 LD50 10 LD50 Weg subkutan subkutan subkutan subkutan Todeszeit 4,6
Tage 4,6 Tage 4,5 Tage 4,5 Tage Beobachtungszeitraum 9 Tage 9 Tage 9 Tage 9 Tage
Tier Mäuse Mäuse Mäuse Mäuse Gewicht 12-15 g 12-15 g 12-15 g 12-15 g behandelte
Gruppe 10 10 10 10 Kontrollgruppe 20 20 20 20 Behandlung prophylaktisch u. prophylaktisch
prophyl. u. propyl. u. theratherapeutisch therap. peutisch Dosierung 50 mg/kg 250
mg/kg 50 mg/kg 50 mg/kg Weg subkutan oral subkutan oral Volumen 0,25 ml 0,25 ml
0,25 ml 0,25 ml Zeit vor der Infektion 28,22,2 Std. 22 Std. 28, 22, 2 Std. 28,22,2
Std.
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Zeit nach der 2 Std. keine 2 Std. 2 Std.
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Infektion Ergebnisse antivirale Wirkung ja ja ja ja