DE2233142A1 - Dibasische ester des fluorens und fluorenons - Google Patents
Dibasische ester des fluorens und fluorenonsInfo
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Description
üR. JUR. HAHS CHSi. 8EIL 3« JUU
Unsere Ir. 17 978
Richardson-Merrell Inc. Hew York, H.Y., Υ.Si;.A.
Dibasische Ester des Fluorens
■und Pluorenons
Die vorliegende Erfindung betrifft dibasische Pluoren-
und Fluorenonester mit antiviraler Wirkung, pharmazeutische
Präparate mit einem Gehalt an dibasischen Pluoren- und Pluorenonestern ,und deren Verwendung zur Hemmung
oder Inaktivierung von Viren, indem ein Wirt oder ein Wirt und ein Virus, das für eine Reproduktionshemmung
empfindlich ist, mit einer antiviral wirksamen Menge dieser Präparate behandelt wird.
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Eg wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I
in der Z ein Sauerstoffatom oder H2, η O, 1 oder 2, m 1
oder 2 und R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, v/obei die Vinylbindung
nicht in der 1-Stellung des Alkenylrestes ist und wobei, wenn η O bedeutet, das Sauerstoffatom nicht
an die Kohlenstoffatome, die das Stickstoffatom tragen,
oder an das Stickstoffatom im heterocyclischen Ring gebunden ist, und deren pharmazeutisch vertragliche Säureadditionssalze
zur Inaktivierung oder Hemmung einer grossen Zahl von Viren geeignet sind«
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen einen tricyclischen Ring oder Kern, der ein Fluoren ist, v/enn Z
in der Formel I H2 bedeutet, oder ein Fluorenon, wenn Z
in der Formel I ein Sauerstoffatom ist.
Aus der vorstehenden Formel I ist ersichtlich, daß eine der dibasischen Estergruppen oder Seitenketten, d.h.
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durch Austausch eines der vier Wasserstoffatome von
einem der benzoiden Ringe an den tricyclischen Eing gebunden werden kann, und daß die zweite Seitenkette
in gleicher Weise an den zweiten benzoiden Ring gebunden v/erden kann. Eine der Seitenketten kann also in
irgend einer der Stellungen 1 bis 4 an den tricyclischen Ring gebunden sein, und die andere kann sich in irgend
einer der Stellungen 5 bis 8 befinden. Vorzugsweise befinden sich die Seitenketten in der 2- bzw. 7-Stellung
des tricyclischen Rings.
Beispiele für die durch R dargestellten Reste der Formel I sind Wasserstoffatome, niedere Alkylreste wie Methyl-,
Äthyl-, Propyl- oder Butylreste und Alkenylreste wie
Allyl-, 3-Butenyl-, 4-Hexenylreste und dergleichen.
Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Bis-(1-methyl-3-piperidylmethyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylat
, Bis-(1-methyl-4-piperidyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylat,
Bis-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylat,
Bis-(4-piperidyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylat,
Bis-(1-allyl-4-piperidyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylat,
Bis-(3-pyrrolidinyl-äthyl )fluoren-2,7-dicarboxylat,
Bis-(1-methyl-3-piperidylmethyl)-fluoren-2,7-dicarboxylat,
Bis-(1-allyl-4-piperidyl)fluoren-2,7-dicarboxylat, Bis-(1-methyl-3-piperidylmethyl)fluoren-2,5-dicarboxylat,
Bis-(1-methyl-4-piperidyl)fluoren-1,7-dicarboxylat
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungs/
emäßen Verbindungen sind die Salze aller geeigneten
anorganischen und organischen Säuren. Geeignete anorganische Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff-
und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure
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und dergleichen. Geeignete organische Säuren sind beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure,
Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure,
Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und dergleichen,
oder Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure,4 2-Hydroxyäthansulfonsäure
und dergleichen. Es können Mono- oder Disäuresalze gebildet werden, und die Salze können
hydratisiert oder praktisch wasserfrei sein.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inaktivierung oder Hemmung einer großen Zahl von
Viren geeignet sind und daher als antivirale Mittel verwendet werden können. Diese Verbindungen sind bei einem
Wirt zur Verhinderung oder Hemmung von charakteristischen viralen Krankheitssymptomen durch eine große Zahl von
Anwendungsverfahren und Präparaten wirksam. Zur Erzielung der antiviralen Wirkung können sie so verabreicht werden,
daß ein Wirt oder ein Wirt und ein Virus mit den Wirkstoffen in Berührung gebracht wird. Dies geschieht
dadurch, daß man den Wirkstoff auf den Wirt aufbringt oder mit demselben"in Kontakt bringt oder den Wirkstoff
an den Wirt einfach verabreicht. Dies kann vor der Virusinfektion, d.h. prophylaktisch, oder auch nach der
Infektion, also therapeutisch erfolgen. So wird bei lebensfähigen biologischen Wirten, die mit den Wirkstoffen
behandelt wurden, die Vermehrung der Viren gehemmt, wenn der Wirt vor oder nach der Behandlung mit solchen Wirkstoffen
infiziert wird. Auch die Verabreichung dor Wirkstoffe
an ein Wirttier auf verschiedenen Wegen vor oder nach der Infektion mit einem Virus verhindert oder hemmt
die Vermehrung des Virus und die Entwicklung der verschiedenen Krankheitszustände, die für das bestimmte
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Virus charakteristisch, sind. Unter dem Ausdruck "Infektion"
versteht man einfach das Befallenwerden des Wirts von einem pathogenen Virus. Unter dem Ausdruck "Wirt"
versteht man ein lebensfähiges biologisches Material oder intakte Tiere, die in der Lage sind, die Bildung
vonlnterferon anzuregen und die Vermehrung eines Virus unterstützen/können. Der Wirt ist vorzugsweise ein Tier,
insbesondere ein Warmblütler oder Säugetier.
Wirte für verschiedene Viren sind beispielsweise lebensfähige biologische Materialien wie sie zur Herstellung
von Vaccinen verwendet werden, beispielsweise Gewebekulturen der !Tiere, Lunge, Amnionzellen, Embryos, beispielsweise
Küken-Allantoisflüssigkeit (chick allantoic
fluid) und verschiedene Tiere wie beispielsweise Warmblütler wie Vögel und Säugetiere einschließlich Mäuse,
Ratten, Meerschweinchen, Rennmäuse (gerbils), Frettchen ■ (ferrets) und dergleichen.
Die Wirkungsweise der Wirkstoffe ist nicht genau festgelegt. Unter anderem regen die Wirkstoffe die Bildung von
Interferon an, wenn der Wirt mit diesen Wirkstoffen behandelt wurde. Interferon ist eine bekannte antivirale
Substanz, die zur Hemmung der Vermehrung von Viren in der Wirtzelle beiträgt. Einige Viren, die für eine Reproduktionshemmung
durch Interferon empfindlich sind, sind in der Monographie Horsfall und Tamm "Viral and
Rickettsial Infections of Man", vierte Auflage (1965), J. B. Lippencott Company, Seite 328-329 aufgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Tiere wie Warmblütler und insbesondere Säugetiere verabreicht werden,
mn Infektionen durch Picornavirus, z.B. Encephalomyocarditis, Myxovirus, z.B. Influenza A2 (Jap/305),
Arbovirus, z.B. Semliki forest, Herpesvirus, z.B. Herpes
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- fa -
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simplex, und Pockenvirus, z.B. Vaccinia IHD, zu verhindern oder zu hemmen. Bei Verabreichung vor der Infektion,
d.h. bei prophylaktischer Verabreichung, erfolgt die Verabreichung vorzugsweise 0 bis 96 Stunden vor
der Infektion des Tiers mit einem pathogenen Virus. Bei therapeutischer Verabreichung zur Hemmung der Infektion
erfolgt die Verabreichung vorzugsweise et v/a einen bis
zwei Tage nach der Infektion mit dem pathogenen Virus.
Die verabreichte Dosis hängt von dem Virus, für den die Behandlung oder Prophylaxe erwünscht ist, der Art des
Tieres, seinem Alter, der Gesundheit, dem Gewicht, dem Ausmaß der Infektion, der Art der sonstigen Behandlung,
falls eine erfolgt, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. Eine Tagesdosis der
Wirkstoffe beträgt im allgemeinen beispielsweise weniger als etwa 0,1 bis mehr als etwa 500 mg pro kg des Körpergewichts.
Dosen der zu verabreichenden Wirkstoffe sind beispielsweise intravenös 0,1 bis etwa 10 mg/kg, intraperitoneal
0,1 bis etv/a 50 mg/kg, subcutan 0,1 bis etv/a 250 mg/kg, oral 0,1 bis etwa 500 mg/kg und vorzugsweise
1 bis etwa 250 mg/kg, bei intranasaler Instillation 0,1 bis etwa 10 mg/kg und bei einem Aerosol 0,1 bis etwa
10 mg/kg des Körpergewichts des Tiers.
Die neuen Verbindungen können zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern in Dosierungseinheiten wie
Feststoffen, z.B. Tabletten oder Kapseln oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur oralen Verabreichung
und für Injektionen, oder als flüssige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergleichen für parenterale
Verabreichung verwendet werden. Die Menge des Wirkstoffs in jeder Dosis ist in der Regel je nach Art der Dosierungseinheit,
der Art des Tieres und seinem Gewicht verschieden. Jede Dosis kann weniger als 2,0 mg bis mehr
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als 3 g des Wirkstoffs in einer wesentlichen Menge eines nicht toxischen pharmazeutischen Trägers, der für
orale Verabreichung und für lokale, buccale und parenterale Applikation geeignet ist, enthalten.
Die pharmazeutischen Träger können eine sterile Flüssigkeit
wie Y/asser und Öle, mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven
Mittels, sein. Beispiele für Öle sind Erdöle, tierische, pflanzliche oder synthetische Öle,
beispielsweise Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl
und dergleichen. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösungen wässrige Dextrose und ähnliche Zuckerlösungen
und Glycole wie Propylenglycol oder Polyäthylenglycol als flüssige Träger insbesondere für Injektionslösungen
beyorzugt. Sterile Injektionslösungen wie Kochsalzlösungen,
beispielsweise physiologische Kochsalzlösungen enthalten in der Regel etwa 0,5 bis 25 %, vorzugsweise
etwa 1 bis 10 Gew.-% des Wirkstoffs in der Zus aramens e t zung.
Wie vorstehend erwähnt, kann die orale Verabreichung in
geeigneten Suspensionen oder einem Sirup erfolgen, in denen der Wirkstoff in der Regel etwa 0,5 bis 10, vorzugsweise
etwa 1 bis 5 Gew.-% ausmacht. Der pharmazeutische Träger kann ein wässriges Vehikel wie ein aromatisches
Wasser, ein Sirup oder ein pharmazeutischer Schleim sein; auch können Suspendiermittel zur ViskositfJtskontrolle
wie Kagnesiumaluminiumsilikat, Carboxymethylcellulose
und dergleichen sowie eine Puffersubstanz, Konservierungsmittel etc. verwendet werden.
Die Wirkstoffe können auch in Tierfutter oder das Trinkwasser
für Tiere eingemischt werden. In den meisten Fällen wird eine Lenge an Wirkstoff verwendet, die etwa 0,0001
bis 0,1 Gev/.-% des gesamten Gewichts der Futter auf η ahme
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ausmacht. Vorzugsweise werden 0,001 bis 0,02 Gew.-% verwendet. Die Wahl des bestimmten Putters ist in der
Technik bekannt und hängt von dem Tier, den wirtschaftlichen Bedingungen, den vorhandenen natürlichen Materialien
und der Art des gewünschten Effekts ab.
Die Wirkstoffe können in Tierfutterkonzentrate eingemischt v/erden, die zur Herstellung und zum Verkauf an
Landwirte oder Schlachtviehzüchter als Zusatz zu dem Tierfutter in geeigneten Mengen geeignet sind. Diese
Konzentrate enthalten in der Regel etwa 0,5 bis etwa 95 % des Wirkstoffs, gemischt mit feinteiligen Peststoffen,
vorzugsweise Mehl aus Weizen, Mais, Sojabohnen und Baumwollsamen. Je nach dem Empfängertier kann das
feste Streckmittel gemahlenes Getreide, Holzkohle, Pullererde, Austernschale und dergleichen sein. Feinteiliger
Attapulgit und Bentonit können ebenfalls verwendet v/erden.
Die Futtermittel und Futterkonzentrate können zusätzlich noch andere Komponenten von Putterkonzentraten oder
Tierfuttermitteln enthalten. Weitere v/ich ti ge Zusätze
sind Proteine, Kohlenhydrate, Pette, Vitamine, Minerale, Antibiotika und dergleichen.
Zur Verwendung als Aerosole können die Wirkstoffe in einen unter Druck stehenden Aerosolbehälter zusammen
mit gasförmigen oder verflüssigten Treibmitteln wie beispielsweise Dichlordifluormethan, Kohlendioxid, Stickstoff,
Propan etc. mit den üblichen Adjuvantien wie Colösungsmitteln
und Netzmitteln je nach Bedarf oder Wunsch eingebracht werden.
Typische oberflächenaktive Mittel (Kirk and Otlimer,
Encyclopedia of Chemical Terminology. 1<j54, Band 13,
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Seite 513), insbesondere Emulgier- und Dispergiermittel, die für die erfindungsgemäßen Präparate verwendet
v/erden können, sind beispielsweise Fettalkoholsulfate wie Hatriumlaurylsulfat, aliphatisch^ oder aromatische
Sulfonate wie sulfoniertes Rizinusöl, und nicht-ionische Arten von Emulgier- und Dispergiermitteln wie die Alkylpolyglycoläther
mit hohem Molekulargewicht, wie z. B. Dodecylpolyglycoläther mit etwa 25 bis 75 Kohlenstoffatomen.
Eine geeignete Form der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen (Wirkstoffe) ist die parenterale
Verabreichung beispielsweise von normalerweise flüssigen injizierbaren Präparaten, die zur- intramuskulären oder
subcutanen Verabreichung geeignet sind. Bei solchen Präparaten kann die Menge des Wirkstoffs etwa 0,05 bis
20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 Gew.-% des Präparats
betragen. Um Reizungen an der Injektionsstelle auf ein Minimum zu reduzieren oder auszuschalten, können
die parenteralen Präparate nicht-ionische oberflächenaktive Mittel wie diejenigen mit einem HLB (hydrophillipophiles
Gleichgewicht) von etwa 12 bis 17 enthalten. Solche Formulierungen können Lösungen, Suspensionen, oder
Emulsionen in herkömmlichen flüssigen pharmazeutischen Trägern, z.B. sterilen Flüssigkeiten.wie Wasser, Kochsalzlösungen,
und wässrigen Dextrose-(Glucose) und ähnlichen Zuckerlösungen sein. Die Menge des oberflächenaktiven
Mittels in der Formulierung kann etwa 5 bis 15 Gew.-^
der Formulierung betragen. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, entweder in der Form der Base oder
einen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, in solchen Formulierungen kann, wie vorstehend erwähnt,
in vielten Grenzen schwanken, d.h. von 0,05 bis 20 Gew.-%
dor Formulierung. Vorzugsweise-liegt der Wirkstoff in
Form der Bane vor. Die restlichen Bestandteile solcher
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Formulierungen können normalerweise flüssige pharmazeutische Träger, z.B. physiologische Kochsalzlösungen,
entweder allein oder in Verbindung mit herkömmlichen Exzipientien für injizierbare Präparate sein. Das oberflächenaktive
Mittel kann ein einziges oberflächenaktives
Mittel mit dem vorstehend genannten HLB oder ein Gemisch
aus zwei oder mehreren oberflächenaktiven Mitteln mit dem angegebenen HLB sein. Es können beispielsweise folgende
oberflächenaktive Mittel verwendet werden: (A) Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanfettsäureestern,
wie die TWEEH-Reinen von oberflächenaktiven Mitteln, z.
B. TWEEN 80 und dergleichen (Handelsprodukte der Atlas Powder Company U.S.A.), (B) hochmolekulare Addukte von
Äthylenoxid mit einer hydrophoben Base, hergestellt durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol,
z.B. PLUROlTIO P-68, (Handelsprodukt der Wyandotte Chemical
Company). Das bevorzugte oberflächenaktive Mittel
ist Polysorbat 80, U.S.P., ein Polyoxyäthylensorbitanmonooleat.
Die erfindungsgemäßen Fluoren- und Fluorenonverbindungen
können durch Umsetzung einer Fluoren- oder Fluorenondicarbons;;ure
oder eines reaktionsfähigen Derivats einer Fluoren- oder Fluorenondicarbonsäure der Formel
in der Z ein üauers toETatorn oder H0 und Y eine OII-Gruppe,
ein Ilalogenatom oder einen niederen Alkoxyrest riiL b 1 bis
4 Kohlenstoffatomen bedeutet!, in Gegenwart oder Abwesen-
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heit eines Kondensierungsmittels mit einem Aminoalkohol
der Formel
HO-(CHa)
in der η, m und R die vorstehend genannte Bedeutung haben, oder einem Säureadditionssalζ dieses Aminoalkohols
hergestellt v/erden. In den Fällen, in denen R ein Wasserstorfatom
ist, sollte die Reaktionsfähigkeit des Amins durch Eildung eines Salzes, oder vorzugsweise
durch Substitution des Amins irit einer leicht entfernbaren
Schutzgruppe wie z.B. eine Carbobenzoxy-, Trifluoracetyl-, p-Toluolsulfonylgruppe und dergleichen, die
nach der Veresterung durch geeignete Verfahren wie schwach saure Hydrolyse oder katalytische Reduktion entfernt
werden kann, gehemmt werden.
Die Kondensation der Dicarbonsäure mit einem Salz eines Aminoalkohols (2 LToI oder mehr Aminoalkohol pro Mol
Dicarbonsäure) kann bei 50 bis 16O°C in 6 bis 72 Stunden
in Gegenwart eines Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure,
Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen und in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt
werden. Das Wasser kann azeotropisch oder mittels eines Wacserabführmittels wie Calciumoxid in einem
Soxhletapparat entfernt werden, der so angebracht ist,
daß er die Dämpfe, die aus dem unter Rückfluß erhitzten Reaktionsgemisch kommen, aufnimmt. Es können Lösungsmittel
wie Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid und
dergleichen verwendet werden.
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Die Veresterung kann auch durch Reaktion des ■ Fluoren-
oder Fluorenondicarbonylhalogenids mit einem Aminoalkan-
ol (2 Mol oder mehr Aminoalkanol pro Mol Dicarbonylhalogenid)
in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran und dergleichen, das
trocken und frei von Alkohol ist, erreicht werden. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit können-in weiten
Grenzen schwanken, jedoch wird die Reaktion gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen 2O0C und der Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels in 1 bis 24 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in 2 Stunden
bei der Rückflußtemperatür des Lösungsmittels
durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Fluorenverbindungen, außer denjenigen, die olefinische Mehrfachbindungen enthalten,
können durch katalytische Reduktion der entsprechenden Fluorenonderivate hergestellt werden. Im Falle der sekundären
Aminoderivate, die sich zu den entsprechenden
Amiden als deren freie Base umlagern könnten, sollte die Reduktion so durchgeführt werden, daß die Derivate
in der Form ihrer Salze erhalten bleiben,oder daß ihre Umlagerung in der vorstehend beschriebenen Weise gehemmt
wird. Die Hydrierung kann in einer Reihe von Lösungsmitteln wie z. B.. Wasser, Alkoholen wie Methanol, Äthanol
und dergleichen, Dimethylformamid oder einem Gemisch aus diesen Lösungsmitteln, vorzugsweise unter Erhitzen,
durchgeführt werden. Katalysatoren wie Platin oder Palladium können auf Tragern oder ohne diese verwendet werden.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
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Bis-(1-methyl-3-piperidy!methyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylatdihydrochioriddihydrat
Eine Suspension von 61,0 g (0,20 Mol) 9-0xofluoren-2,7-dicarbonylchlorid
in 2 1 trockenem Chloroform (äthanolfrei) wurde gerührt und mit 51,2 g (0,40 Mol) trockenem
N-Methyl-4-piperidylmethanol behandelt, wodurch eine
schwäch exotherme Reaktion verursacht wurde. Das erhaltene Gemisch wurde gerührt und 16 Stunden unter Rückfluß
erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und das gewünschte Produkt wurde filtriert. Die Verbindung wurde
zweimal aus Wasser-Aceton umkristallisiert, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der beim Stehen in der Atmosphäre
ein Dihydrat bildete. Schmelzpunkt: 257-2680C
Bi%cm 1640.
Bis-(1-methyl-4-piperidyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylat
dihydrochloridtrihydrat
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei 45,7 g (0,40 Mol) 4-Hydroxy-M-methylpiperidin anstelle
von N-Methyl-3-piperidylmethanol verwendet wurden. Das
nach Aufarbeitung erhaltene Produkt wurde dreimal aus Wasser-Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei eine Verbindung
erhalten wurde, die nach Stehen in der Atmosphäre ein Trihydrat bildete. Schmelzpunkt: 3O3-3O5°C (Zers.);
λ Wasser οπ(-, νΛ%
λ max. 276; Ε1 cm
λ max. 276; Ε1 cm
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Bis-(1-methyl-3-piperidylmethyl)fluoren-2,7-dicarboxylatdihydroChloridhydrat
Eine Lösung von 12,0 g (0,02 Mol) Bis-(1-methyl-3-piperidylmethyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylatdihydrochloridhydrat
in 250 ml Wasser wurde über 4,5 g eines aus 10 % Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators 4
Stunden bei Raumtemperatur und 20 Stunden bei 520C in einer Paar-Hydrierungsvorrichtung hydriert. Das Reaktionsgemisch
wurde vom Katalysator abdekantiert und durch ein Filtrierhilfsmittel filtriert. Das Piltrat wurde
mit einer 20 %igen NaOH-Lösung alkalisch gemacht und
zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereint, mit Wasser und anschliessend
mit gesättigter EFaCl-Lösung gewaschen und über
MgSO. getrocknet. Die Lösung wurde nach der Filtration ■
auf ein kleines Volumen eingedampft und abkühlen gelassen. Sie wurde mit ätherischer HCl auf Kongorot angesäuert
und mit wasserfreiem Äther verdünnt. Der gebildete Peststoff wurde filtriert, gewaschen und luftgetrocknet.
Nach Umkristallisation aus Äthanol und Lufttrocknen wurde das 1,1 % Wasser enthaltende Produkt erhalten.
Schmelzpunkt: 255-257°C (Zers.); A ^lI ~ n HC1 318;
E1 cm 701·
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt, wobei N-Methyl-3-piperidylmethanol
durch die entsprechenden molaren Äquivalente von 4-Piperidinol-hydrochlorid, N-Äthyl-4-piperidinol, N-Butyl-4-piperidy!methanol
und 2-(N-Methyl-3-piperidyl)-äthanol
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ersetzt wurden: Bis-(4-piperidyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylat
dihydro Chlorid, Bis-(1~äthyl-4-piperidyl)- .-9-öxofluoren-2,7-dicarboxylatdihydroGhlorid,
Bis-(1-butyl-4-piperidylmethyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid
und
Bis-[2-(1-methyl-3-piperidyl)äthylj -9-oxofluoren-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid.
Diese Verbindungen wurden durch Reduktion der Oxofluorenverbindungen
in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in ihre entsprechenden Fluorendicarboxylatverbindungen
umgewandelt.
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren
des Beispiels 1 hergestellt, wobei 9-Oxofluoren-2,7-dicarbonylchlorid
durch die geeigneten molaren Äquivalente von 9-Oxofluoren-2,5-dicarbonylchlorid und 9-0xofluoren-1,7-dicarbonylchlorid
ersetzt wurden:
Bis-(1-methyl-3-piperidylmethyl)-9-oxofluoren-2,5-dicarboxylatdihydrochlorid
und
Bis-(1-methyl-3-piperidylmethyl)-9-oxofluoren-1,7-dicarboxylatdihydrochlorid.
Diese Verbindungen wurden durch Reduktion der Oxofluorenverbindungen
in Gegenv/art eines Palladiumkatalysators in ihre entsprechenden Fluorendicarboxylatverbindungen
umgewandelt.
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren
des Beispiels 1 hergestellt, wobei H-Methyl-3-piperidyl-
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ORtGfNALINSPEOTED
— I D —
methanol durch die geeigneten molaren Äquivalente von N-Methyl-3-pyrrolidinol, 2-(3-Pyrrolidinyl)äthanolhydrochlorid
und N-Allyl-4-piperidinol ersetzt wurden:
Bis-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid,
Bis- [_2- (3-pyrrolidinyl) äthylj -9-oxof luoren-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid
und
Bis-(1-allyl-4-piperidyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid.
Ein Beispiel für die Zusammensetzung von Hartgeiatinekapseln
wird wie folgt dargestellt:
Pro Kapsel
(a) Bis-(1-methyl-3-piperidylmethyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylatdihy-
drοChlorid 200 mg
(b) Talkum 35 mg
Die Formulierung wurde hergestellt, indem die trockenen
Pulver von (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb geleitet und gut vermischt wurden. Das Pulver wurde
anschließend inHartgelatinekapseln ITr. 0 mit einer Nettofüllung von 235 mg pro Kapsel gefüllt.
Ein Beispiel für die Zusammensetzung γόη Tabletten
wird wie folgt dargestellt:
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^ U :i Pro Tablette
(a) Ms-(I-methyl-3-plperidylmethyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylat-
dihydrοchlorid 100 mg
(b) Weizenstärke - 15 mg
(c) Lactose 33*5 mg
(d) Magnesiumstearat 1,5 mg
Herstellung: Durch Vermischen von Lactose mit der Stärke und der granulierten Stärkepaste erhaltene Granalien
wurden getrocknet, gesiebt und mit dem Wirkstoff und Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde zu
Tabletten verpreßt, die je 150 mg wogen.
Ein Beispiel für die Zusammensetzung von Pillen wird wie folgt dargestellt:
Pro Pille
(a) Bis-(1-methyl-3-piperidylmethyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylatdihydrochlo-
rid 100 mg
(b) Stärke (Mais) . 90 mg
(c) Flüssige Glucose 10 mg
Die Pillen wurden hergestellt, indem der Wirkstoff mit der Stärke vermischt und anschließend flüssige Glucose
unter sorgfältigem Kneten zugesetzt wurde, wobei eine plastische Masse entstand. Die Pillen wurden anschliessend
aus der plastischen Pillenmasse herausgeschnitten und geformt.
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Ein Sirup, der 2 Gew.-% Bis-(1-ffiethyl-3-piperidylmethyl}-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylatdi]iydroclilorid
pro Volumen des Sirups enthielt, wurde nach üblichen pharmazeutischen
Verfahren gemäß der folgenden Pomraliertöig hergestellt:
Gramm
(a) feinteiliges Bis-(1-methyl-3-piperidylmethyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid
2,0
(b) Saccharose 33,3
(c) Chloroform 0,25
(d) Hiatriumbenzoat 0,4
(e) Methyl-p-hydroxybenzoat 0,02
(f) Glycerin 1,5
(g) Gereinigtes Wasser ad 100,0 ibI
Bis-(1-me thyl-3-piperidylme thyl )-9-oxof luo:ren-2,7-di
carboxylat dihydro chlorid wurde mit Sojaliotaeiiunmehl vermischt,
um ein Tierfutterkonzentrat herzustellen, das 10 g der Oxofluorenverbindung pro 454 g des mit dem
Heilmittel versehenen Putters enthielt. Dies wurde anschließend mit einer gemischten Getreideration verdünnt,
wobei ein mit dem Heilmittel versehenes Mittermittel
mit 50 mg Oxofluoren pro 454 g dieses Futtermittels erhalten
wurde.
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-Λ9-
Die folgende Formulierung ist ein Beispiel für einen Puder:
Pro kg
(a) Bis-( 1-methyl-3-piperidylmethyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylatdihydro-
chlorid 20 g
(b) Silica-Aerogel . -980 g
Der Puder wurde durch inniges Vermischen der Bestandteile
hergestellt. Das Gemisch wurde anschließend in L'iedizinbehälter gefüllt.
Als Beispiel für eine Zusammensetzung für eine parenterale
Injektion dient die folgende wässrige Emulsion.
Jeder inl
enthält Bestandteile ' Menge
50 mg Bis-(1-methyl-3-piperidylmethyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylatdihydrochlorid
· 1,000 g
100 mg Polyoxyäthylensorbitaninono-
oleat 2,000 g
0,0064 g natriumchlorid 0,-128 g
Wasser für Injektion ad 20,000 ml
Das Präparat des Beispiels 13 wurde hergestellt, indem
man 0,64 g natriumchlorid in 100 ml Injektionswasser löste, das Polyoxyäthylensorbitanmonooleat mit dem 0xofluoren
mischte, den Wirkstoff und das Polyoxyäthylensorbitanmonooleat
mit einer ausreichenden Menge der Lösung von Natriumchlorid in Wasser versetzte, um 20 ml
209886/137 7
2233H2
zu erhalten, das Gemisch schüttelte und anschließend 20 Minuten bei 1100C und einem Druck von 2,05 kg/cm
in einem Autoklaven hielt. Das Präparat kann für eine Mehrfachdosierung in eine einzige Ampulle oder in 10
oder 20 Ampullen für Einzeldosierungen gefüllt werden.
0 9885/137
Claims (9)
1. Verbindung der allgemeinen Formel
ft-N-^-iCHaV " ^^ Κέ?
(OH3^N-R'
m ^<>^ ^c^
v~"a/m
in der Z ein Sauerstoffatom oder EL, η 0, 1 oder 2, m 1
oder 2 und R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die
Vinylbindung nicht in der 1-Stellung des Alkenylrestes
ist und wobei, wenn η 0 bedeutet, das Sauerstoffatom nicht an die Kohlenstoffatome, die das Stickstoffatom
tragen, oder an das Stickstoffatom im heterocyclischen Ring gebunden ist, und deren pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sich einer der Reste der allgemeinen Formel
O
-C-O-(CH3^
-C-O-(CH3^
in der 2-Stellung des Ringsystems und der andere Rest
in der 7-Stellung befindet.
20 9885/1377
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoffatom ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z H2 ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m 1 ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in 2 ist.
7. Bis-(1-methyl-3-piperidylmethyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylat
als Verbindung nach Anspruch 1 und deren pharmazeutisch verträgliche Saureaddxtionssalze.
8. Bis-(1-methyl-4-piperidyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxylat
als Verbindung nach Anspruch 1 und deren pharmazeutisch verträgliche Saureaddxtionssalze.
9. Verfahren zur durch gekenn die für ei
sind
von vxralen la man exripir Wi
■empfindlich iier Verbindung nach
Pharmazeutisches Präparat zur Henirung von vxralen
Infektionen, dadurch gekennzeichnet, daß es in Dosierungseinheitsform eine wesentliche Menge eines pharmazeutisch
verträglichen Trägers und etwa 2 mg bis etwa 3 g einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
1fl>. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
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allgemeinen Formel
R-M (CH2)
M-R
in der Z ein Sauerstoffatom oder Hp, η 0, 1 oder 2, m 1
oder 2 und R ein Wasserstoffatoin, einen niederen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die
Vinylbindung nicht in der 1-Stellung des Alkenylrestes
ist und wobei, wenn η 0 bedeutet, das Sauerstoffatom
nicht an die Kohlenstoffatome, die das Stickstoffatom
tragen, oder an das Stickstoffatom im heterocyclischen Ring gebunden ist, und der pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalze dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man .
(1) eine Fluoren- oder Fluorenondicarbonsäure oder ein
reaktionsfähiges Derivat einer Fluoren- oder.Fluorenondicarbonsäure
der Formel
in der Z die vorstehend genannte Bedeutung hat und Y
einen OH-Rest, ein Halogenatom oder niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom bedeutet, mit einem
Aminoalkohol oder einem Säureadditionssalz des Amino-
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2233H2
alkohol oder einerr. Saureadditionssalz des Aminoalkohole
der allgemeinen Formel
HO—{CHah
in der n, m und R die vorstehend genannte Bedeutung haben, umsetzt, wobei man, wenn R ein Wasserstoffatom ist,
die Reaktionsfähigkeit des Amins durch eine Schutzgruppe, die nach der Veresterung entfernt wird, hemmt und
(2) wenn eine Fluorenverbindung, die keine olefinischen
Mehrfachbindungen enthält und bei der Z EU bedeutet,
erwünscht ist, das entsprechende Fluorenderivat, bei dem
Z ein Sauerstoffatom ist, reduziert.
Für: Richardson-Merrlbll Inc. New York, N.Y/, V.St.A.
(Dr.H.J.Wolff) Rechtsanwalt
2098 üb/ 13 7 7
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