CH507905A - Verfahren zur Herstellung der cis- bzw. trans-Isomere von Äthylenderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung der cis- bzw. trans-Isomere von ÄthylenderivatenInfo
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Verfahren zur Herstellung der cis- bzw. trans-Isomere von Äthylenderivaten
Die Erfindiing betrifft ein Verfahren zur Herstellung der cis- bzw. trans-Isomelre von Äthylenderivaten der Formel:
EMI1.1
worin R1 einen Alkyhest mit höchstens 6 C-Atomen darstellt, A einen Alkylenrest darstellt, R und R3, die gleich oder verschieden sein können, Phenylreste darstellen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkyl oder Alkoxyreste substiuiert sind,
und X ein Halogenatom darstellt, sowie deren Säureadditionssalzen. Diese Verbindungen haben vor- teilhafte pharmakologische Eigenschaften.
Es bedeutet der Ausdruck trans-Isomeres eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin die Phenylreste R2 und R8 in trans-Stellung zu einander an der olefinischen Bindung stehen. Entsprechend bedeutet der Ausdruck cis-Isomeres die Verbindung der Formel
EMI1.3
worin die Phenylradikale R- und R im cis-Verhältnis zueinander über die olefinische Bindung stehen.
R1 kann zweckmässig z. B. das Methyl- oder Äthyl radikal darstellen.
A kann zweckmässig z. B. ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylenradikal mit höchstens 6 C-Atomen, z. B. das Äthylen oder Trimethylenradikal, darstellen.
R oder R3 kann zweckmässig z. B. das Phenyl radikal darstellen, das gegebenenfalls einen oder mehrere der genannten Substituenten trägt, z. B. Chlor- und Bromatome, Alkyl- und Alkoxyreste mit höchstens 6 C-Atomen, z. B. Methyl-, Äthyl- und Methoxyradikale.
X kann zweckmässig z. B. das Chlor- oder Bromatom darstellen,
Als Beispiele für die Verfahrensprodukte kann man
1-p-(2-Methylaminoäthoxy)-phenyl-trans
1,2-diphenyl-2-bromäthylen,
1-p-(2-Äthylaminoäthoxy)-phenyl-trans
1,2-diphenyl-2-chloräthylen,
1-p-(2-Äthylaminoäthoxy)-phenyl-cis
1,2-diphenyl-2-chloräthylen und
1-p-(3-Methylaminopropoxy)-phenyl-cis-1-p-tolyl
2-p-chlorphenyl-2-chloräthylen und deren Säureadditionssalze erwähnen.
Als Säureadditionssalze der genannten Athylenderi- vate sind z. B. Salze mit Salzsäure, Essigsäure, Weinsäure, Oxalsäure oder Citronensäure geeignet.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass eine Schutzgruppe (P) einer Verbindung der Formel:
EMI1.4
wobei R1, R2, R3, X und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und P ein Alkoxycarbonyl- oder Arylsulfonylradikal darstellt, durch Wasserstoff ersetzt wird.
Danach kann das Produkt gegebenenfalls getrennt werden, so dass ein im wesentlichen reines cis-lsomer oder im wesentlichen reines tfans-Isomer erhalten wird.
Selbstverständl,ich kann der Ausgangsstoff für das Verfahren selbst ein im wesentlichen reines cis- oder trans-Isomeres sein, so dass das Produkt auch ein im wesentlichen reines cis- bzw. trans-Isomeres sein kann, das dann keiner weiteren Trennung bedarf.
Stellt P ein Alkoxycarbonylradikal dar, so kann dieses zweckmässig z.B. ein solches mit höchstens 6 C-Atomen, z. B. das Äthoxycarbonylradikal, sein. Stellt P ein Arylsulfonylradikal dar, so kann dieses zweckmässig z. B. ein Phenylsulfonylradikal, das mit einem oder mehreren Alkylradikalen mit höchstens 3 C-Atomen substituiert ist, z. B. das p-Toluolsulfonylradikal, sein.
Das dabei zum Ersetzen der Schutzgruppe (P) durch Wasserstoff geeignete Mittel hängt von der Sahutz- gruppe ab. Stellt P ein Allkoxycarbonylradikal dar, so kann die Abspaltung durch alkalische Hydiolyse, z. B.
durch Hydrolyse mit einem Alkalimetallhydroxyd, z. B.
Natrium- oder Kaliumhydroxyd, bewirkt werden. Die Hydrolyse kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. n-Butanol, durchgefährt und durch Wäflne- zufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden. Stellt P ein Arylsulfonylradikal dar, so kann die Abspaltung dadurch bewirkt werden, dass die geschützte Verbindung mit einer konzentrierten Lösung von Brom- wasserstoff in einer niederen aliphatischen Carbonsäure in Gegenwart einer mit Brom rasch zu reagieren vermögenden Verbindung, z. B. mit einer 30 igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure in Gegenwart von Phenol, zur Reaktion gebracht wird.
Diese Reaktion lässt sich zweckmässig bei Raumtemperatur durch- führen.
Die Trennung der cis- und trans-Isomere voneinander kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z. B.
durch fraktionierte Kristallisation, die z. B. in einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, z. B. Me thanol, Isopropanol, Äthylacetat, Aceton oder Petrol äther oder Mischungen dieser, durehgefühft werden kann, oder durch Chromatographie.
Die Verbindungen der Formel IV, die als Aus gangsstoffe verwendet werden, können z. B. dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel:
EMI2.1
wobei R1, R2, R::, P und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, halogeniert wird.
Diejenigen der Verbindungen der Formel IV, bei denen P ein Alkoxycarbonylradikal darstellt, können z. B. dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel:
EMI2.2
wobei R1, R', RS, X und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und R1 ein Alkylradikal mit höchstens 6 C-Atomen darstellt, mit einer Halogenverbindung der Formel: P-X, wobei P ein Alkoxycarbonylradikal darstellt, zur Reaktion gebracht wird.
Die Verbindungen der Formel V können aus den entsprech@nden Dialkylaminoalkoxyderivaten durch Reaktion mit einem Alkoxycarbonylhalogenid, oder durch Entwässerung des entsprechenden Äthanolderivats erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen ois- und trans Isomere der genannten Äthylenderivate sind zur Modifikation des geschlech@sendokrinen Zustalllds bei Säugetieren geeignet. Sie sin:d bei der parenteralen oder oralen Verabreichung wirksam. Die cis-Verbindungen haben eine östrogene Wirkung, wie dies z. B. durch ihren Einfluss auf das vaginale Sekret oder das Uterusgewicht bei unreifen undloder ovariektomierten Ratten oder Mäusen gezeigt wird. Sie können Frühschwangerschaft bei Ratten beenden, indem sie die Implantation des be fruchteten Eies verhindern. Hierzu müssen sie aber in Dosen verabreicht werden, die etwa so gross wie die Dosen sind, bei denen östrogene Wirkungen erzielt werden.
Ihre Einwirkung auf die implantation ist eine Offental-ullg ihrer östrogenen Aktivi@ät.
Im Gegensatz zu den cis-Isomeren wirken die trans-Isomere nur schwach und atypisch östrogen und haben nachweisbare antiöstrogene Aktivität. Auch diese können durch Implantationsverhinderung eine Frühschwangerschaft bei Ratten beenden. und die hierzu erforderlichen Dosen sind wesen@lich kleiner als die zur Erzielung östrogene Wirkungen benö@ig@en. Ihre Fähigkeit, die Implantation zu verhindern, beruht auf ihrer antiöstrogenen Aktivität.
Die trans-Isomere betrach@et man alls besonders wertvoll bei klinischen Zuständen, bei denen eine anti östrogene Wirkung nützlich wäre z. B. bei der Behandlung von gewissen Abweichungen im Menstrun- tionszyklus und zur Verhinderung der Nidation, ohne dass östrogene Nebenwirkungen hervorgerufen werden.
Da die cis- und trans-Isomere in ihren biologischen Eigenschaften nicht gleich sind, können zuverlässige klinische Wirkungen offenbar nur dann erreicht werden, wenn ein im wesentlichen reines cis- oder trans-Isomer benutzt wird.
In den Ausführungsbeispielen sind die Mengenangaben auf das Gewicht bezogen.
Beispiel .1
Es werden 2,5 Teile
1-p-[2-(N-Äthoxycarbonyl-N-methylamino) äthoxy]-phenyl-trans-1,2-diphenyl-2-bromä@hylen zu einer Lösung von 2,5 Teilen Kaliumhydroxyd in 50 Teilen n-Butanol zugegeben, und die entstehende Mischung wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Dann wird die Mischung abgekühlt und gefiltert, und der abgefilterte Feststoff wird behalten. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird mit dem erwähnten abgefilerten Fesistoff vermengt-. Diese Mischung wird mit Wasser verrührt, und die Suspension wird mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet und eingedampft, worauf der Verdampfungs- rückstand mit 2n Salzsäure verrührt und wieder mit Methylenchlorid extrahiert wird. Der Methylenchlorid- extrakt wird getrocltnet und eingedampft, und der Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Somit erhält man
1-p-(2-Methylaminoäthoxy)-phenyl-trans
1,2-diphenyl-2-bromäthylen-hydrochlorid,
Smp. 208-210 C.
Das als Ausgai-Igssfoft verwendete
1-p-[2-(N-Äthoxycarbonyl-N-methylamino) äthoxy]-phenyl-trans-1,2-diphenyl-2-bromäthylen kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung aus 3,7 Teilen
1-p-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl-trans 1 ,2-diphenyl-2-bromäthyl, 2,85 Teilen Athyl-chlorformiat und 50 Teilen Benzol wird 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt und inge dampft, und der Rückstand wird mit Petrolä@her (Sdp. 40-60 C) gewaschen.
Somit erhält man
1-p-[2-(N-Äthoxycarbonyl-N-methylamino) äthyoxy]-phenyl-trans-1,2-diphenyl-2-bromäthylen, Smp. 82-845 C, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Das 1-p-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl-trans
1,2-diphenyl-2-bromäthylen wird wie folge dargestellt:
Es werden 4,2 Te,ile einer Mischung aus den cis- und trans-Isomeren von 1-p-(2-Dimethylaminoäthyoxy)-phenyl-1,2-diphenyl-2-bromäthylen mit Petroläther (Sdp.
40-60 C) verrührt. Der unlösliche Stoff wird abgefiltert und aus Petroläther (Sdp. 80-100 C) umkristallisiert. Somit erhält man 1-p-(2-Dimethylamino- äthoxy)-phenyl-trans-1,2-diphenyl-2-bromäthylen, Smp.
116-118' C.
Die als Ausgangsstoff verwendete cis- und trans Isomerenmischung (Smp. 108-.1100 C) kann wie folgt hergestellt werden:
Es werden 3,5 Teile 1-(p-Hydroxyphenyl)-1,2-di- phenyl-2-bromäthylen in einer Lösung von 0s23 Teilen Natrium in 50 Teilen Methanol gelöst. Dlie Lösung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit einer Lösung von 2,14 Teilen ss-Dimethylaminoäthyl- chlorid in 1010 Teilen Benzol 16 Stunden verrührt und unter Rückfluss erhitzt.
Die Mischung wird dann zarge kühlt und gefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Somit erhält man
1-p-(2-Dimethylaminoäthyoxy)-phenyl
1,2-diphenyl-2-bromäthylen, Smp. 108-110 C.
Beispiel 2
Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstatt 3,7 Teile l-p-(2-Di- methylaminoäthoxy)-phenyl-trans-1,2-diphenyl-2-brom äthylen 8,4 Teile einer Mischung aus den cis- und trans- Isomeren von 1-p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-1,2diphenyl-2-chloräthylen verwendet wird. Somit erhält man 1-p-(2-Äthylaminoäthoxy)-phenyl-trans-1,2-diphenyl-2-chloräthylen-hydrochlorid, Smp. 216 bis 2180 über eine Mischung aus den cis- und trans-Isomeren von
1-p-[2-(N-Äthoxycarbonyl-N-methylamino) äthyoxy]-phenyl-1.2-diphenyl-2-chloräthylen, das man als ein Gummi erhält.
Die Mutterlauge aus der Umkristallisierung des erwähnten trans-rsomeren mit Smp. 2162180 C wird eingedampft, und der Verdampfungsrückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Somit erhält man
1-p-(2-Äthylaminoäthyoxy)-phenyl-cis
1,2-diphenyl-2-chloräthylen-hydrochlorid,
Smp. 192-1940C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 13 Teilen
1-p-[3-(N-Äthoxycarbonyl-N-methylamino) propoxy]-phenyl-1-p-tolyl-2-p-chlorphenyl-2 chloräthylen in 300 Teilen n-Butanoi, das 13 Teile Kaliumhydroxyd enthält, wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird mit Ather extrahiert, und die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wind in das Hydrochlorid durch Zerreibung mit n Salz- säure umgewanldLelt, und die Mischung wird mit Methylendichlorid extrahiert.
Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, worauf der Rückstand mit äther zerrieben wird. Der so erhaltene Feststoff wird abgefiltert und aus Isopropanol umkristallisiert. Somit erhält man
1-p-(3-Methylaminopropoxy)-phenyl-cis-1-p tolyl-2-p-chlorphenyl-2-chloräthylen hydrochlorid, Smp. 220-222 C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-p-[3-(N-Äthoxycarbonyl-N-methylamino) propoxy]-phenyl-1-p-tolyl-2-p chiorphenyl-2-d loräthylen kann man wie folgt erhalten:
Es werden 12,85 Teile einer Mischung aus den eis- und trans-Isomeren von 1 -p-(3-Dimethylaminopropoxy)-phenyl- 1 -p- tolyl-2-p-chlorphenyl-2-chloräthylen zu einer Lösung von 9,5 Teilen Äthylchloroformat in 200 Teilen Benzol zugegeben, und das Ganze wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, und das Lösungsmittel1 wird abgedampft.
Der Rückstand wird in einem Benzol/Äther-Gemisch gelöst, und die Lösung wird mit n Salzsäure gewaschen.
Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Somit erhält man
1-p-[3-(N-Äthoxycarbonyl-N-methyl-amino) propoxy]-phenyl-1-p-tolyl-2-p-chlorphenyl chloräthylen als Öl, das zur Verwendung ohne weitere Reinigung geeignet ist.
Das 1-p-(3-Dimethylaminoproxy)-phenyl-1-p-tolyl-2-p-chlorphenyl-2-chloräthylen erhält man wie folgt:
Es werden 45 Teile 4-Hydroxy-4'-methylbenzophe- non in einer Lösung von 4,9 Teilen Natrium in Methanol gelöst, worauf die entstehende Lösung zur Trockne eingedampft wird, so dass man das Natriumsalz erhält.
Eine Lösung von 3-Dimethylaminopropylchlorid in Benzol wird dadurch dargestellt, dass eine 10n Natriumhydroxydlösung zu einer wässerigen Lösung von 67 Teilen 3-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid zugegeben und die Mischung mit insgesamt 450 Teilen Benzol extrahiert wird. Die Benzollösung wird mit Ka- liumhydroxyd getrocknet und dann dem vorstehend er wähnten Natriumsalz zugegeben. Die Mischung wird dann 16 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt.
Die Mischung wird dann abgekühlt und gefiltert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 2n Salzsäure gelöst, und die Lösung wird mit Holzkohle behandelt und gefiltert, worauf das Filtrat mit 10n Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht wird. Das entstehende Gemisch wird 3mal mit Äther extrahiert, und die Extrakte werden zusammengebracht, getrocknet un!d eingedampft, worauf der Rückstand destilliert wird. Somit erhält man 4-(3 Dimethylamino- propoxy)-4'-methylbenzophenon, Sdp. 1800 C/0,1 mm Hg-Säule.
Eine Lösung von 48 Teilen dieses Benzophenon- derivats in 250 Teilen trockenen Äthers wird tropfenweise während 1 Stunde zu der Grignardlösung zuge geben, die aus 32,6 Teilen p-Chlorbenzylchlorid und 4,85 Teilen Magnesium in 300 Teilen Äther bei Umgebungstemperatur dargestellt wurde. Während der Zugabe steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches, und man lässt dabei dex Äther rückfliessen. Nach erfolgter Zugabe wird die Mischung 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Die Mischung wird dann abgekühlt, und eine Lösung von 200 Teilen Am,moniumchlorid in 500 Teilen Wasser wird hinzugegeben. Die ätherische Phase wird abgetrennt, und die wässerige Phase wird 2mal mit je 100 Teilen Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden zusammengebracht, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird in 500 Teilen 2n Essigsäurelösung gelöst. Die saure Lösung wird 2mal mit 250 Teilen Äther extrahiert, und die wässerige Phase wird durch Zugabe von 10n Natriumhydro- oxydlösung alkalisiert. Die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wird getrocknet und eingedampft.
Der feste Rückstand wird aus Petroläther (Sdp. 80-100 C) umkristallisiert. Somit erhält man 1-p-(3-Dimethylaminopropoxy)-phenyl- 1-p-tolyl-2-p-chlorphenyläthanol, Smp. 78-80 C.
Es werden 20 Teile dieses Ät;hanoldlerivats in 125 Teilen Äthanol, das 15 Teilen konzentrierter Salzsäure enthält, gelöst, und die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat trituriert. Somit erhält man eine Mischung aus den cis- und trans-Isomeren von
1-p-(3-Dimethylaminopropoxy)-phenyl-1-p tolyl-2-p-chlorphenyläthylenhydrochiorid.
Wenn dieses Produkt aus Isopropanol umkristallisiert wird, so erhält man das entsprechende cis-Isomlere in Form des Hydrochlorids mit Smp. 216-218 C.
Eine Lösung von 10,75 Teilen der erwähnten Mischung aus den cis- und trans-Isomeren und 4,85 Teilen N-Chlorsuccinimid in 100 Teilen Chloroform wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt. und die Chloroformlösung wird 2mal mit je 100 Teilen einer 10 gew./vol.Sigen Natriumhydroxidlösung und mit 100 Teilen Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird dann getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 100 Teilen 2n Salzsäure zerrieben, und die Mischung wird mit Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird mit Äthylacetat zerrieben.
Somit erhält man eine Mischung aus den cisund tmns-Isomeren von
1-p-(3-Dimethylaminopropxy)-phenyl-1-p tolyl-2-p-chlorphenyl-2-chloräthylen hydrochlorid.
Wenn dieses Produkt aus Aceton umkristallisiert wird, so erhält man das entsprechende trans-Isomer in Form des Hydrochlorids mit Smp. 193-194 C.
Beispiel 4
Eine Mischung aus 5,2 Teilen
1-p-[2-(N-Äthyl-N-p-toluolsfonylamino) äthyoxy]-phenyl-1,2-diphenyl-2-chloräthylen, 1,8 Teilen Phenol und 21 Teilen einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wird 20 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten. Dann werden 100 Teile Äther der entstehenden Lösung zugegeben, und die ätherische Lösung wird mit 150 Teilen 2n Natriumhydroxydlösung gewaschen. Die ätherische Phase wird abgetrennt und 3mal mit 50 Teilen 2n Essigsäure extrahiert. Die Essigsäureextrakte werden zusLammen- gebracht und durch Zugabe von lOn Natriumhydroxyd- lösung stark alkalisch gemacht. Das freigegebene Öl wird mit Äther extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird mit 2n Salzsäure aufgeschlämmt, und das somit erhaltene rohe Hydrochlorid wird mit Methylentdichlor.id extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird mit Äthylacetat trituriert. Somit erhält man eine Mischung aus den cis- und trans-Isomeren von 1-p-(2-Äthylaminoäthoxy)-phenyl1,2-diphenyl-2-chloräthylen-hydrochlorid. Die Hydro chloridmischun g wird aus Isopropanol umkristallisiert, so dlass man das trans-Isomere mit Smp. 216-218 C erhält. Aus der Mutterlauge wird ein mit dem cis-Isomeren angereicherter Stoff erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete
1-p-[2-(N-Äthyl-N-p-toluolsulfonylamino) äthoxy]-phenyl-1,2-diphenyl-2-chloräthylen erhält man wie folgt:
Es werden 57 Teile p-Toluolsulfonylchlorid während 1,5 Stunden zu 107 Teilen auf 30-35 C erwärmten 2-Äthylaminoäthanols, das kräftig gerührt wird, zugegeben. Die Mischung wird dann 1 Stunde auf 700 C erwärmt und dann abgekühlt und in 500 Teile Eiswasser eingegossen. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wird 2mal mit 300 Teilen 2n Salzsäure, 2mal mit 300 Teilen gesättigter Natriumchloridlösung und 2 mal mit 300 Teilen Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird dann getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und Petroläther (Sdp. 60-80 C) umkristallisiert.
Somit erhält man N-Äthyl'-N(2-hy- droxyäthyl)-p-toluolsulfonamid, Smp. 62-64 C.
Es werden 15 Teile dieses Sulfonamids in 100 Tei ien trockenen Benzols gelöst, und 20 Teile Phosphof- tribromid werden während 30 Minuten bei Umgebungstemperatur tropfenweise hinzugegeben. Die Mi- schung wird dann 2 Stunden auf 80 C erwärmt und dann abgekühlt und in Eiswasser eingegossen. Die Ben ölschicht wird abgetrennt, und die wässerige Schicht wird mit Benzol extrahiert. Die Benzollösungen werden zusammengebracht, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird destilliert. Somit erhält man N Äthyl-N-(2-bromäthyl)-p-toluolsulfonamid, Sdp.158 bis 1600 C unter 0,2 imm Hg-Säule, Smp. 69-70 C.
Es werden 6,3 Teile dieser Bromverbindung zu einer Suspension von dem aus 4,36 Teilen 4-Hydroxydesoxybenzoin hergeleiteten Natriumsallz in 50 Teilen Xylol zugegeben. Die Mischung wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, gefiltert und eingedampft.
Der Rückstand wird in 100 Teilen Benzol gelöst, und die entstehende Lösung wird mit 100 Teilen 2n Natriumhydroxydlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man
4-[2-(N-Äthyl-N-p-toluolsulfonylamino) äthoxy]-desoxybenzoin, Smp. 90-92 C.
Eine Lösung von 21,85 Teilen des erwähnten Desoxybenzoinderivats in 125 Teilen Tetrahydrofuran wird bei 300 C zu der Grignarälösung zugegeben, die aus 2,4 Teilen Magnesium und 15.7 Teilen BrombeJnzol in 250 Teilen Äther dargestellt wurde. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Der entstehende Komplex wird mit einer Lösung von 75 Teilen Ammoniumchlorid in 250 Teilen Wasser zersetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässerige Phase wird 3mal mit 100 Teilen Äther extrahiert.
Die Extrakte werden mit der organischen Phase vermengt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther (Sdp. 80-100 C) trituriert, und der so erhaltene Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man
1-p-[2-(N-Äthyl-N-p-toluolsulfonylamino) äthoxy]-phenyl-1,2-diphenyläthanol,
Smp. 96-98 C.
Eine Mischung aus 5,15 Teilen dieses AthanoF- derivats, 5 Teilen konzentrierter Salzsäure und 40 Teilen Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird dann abgedampft. Somit erhält man eine Mischung aus den cis- und trans-Isomeren von
1-p[2-(N-Äthyl-N-p-toluolsulfonylamino) äthoxy]-phenyl-1,2-diphenyläthylen als Öl.
Es werden 1,2 Teile N-Chlorsuccinlimid zu einer Lösung von 3,0 Teilen des eben erwähnten Äthylenderivats in 50 Teilen Chloroform zugegeben, und das Ganze wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, 1mal mit 50 Teilen einer 2,5n Natriumhydroxydlösung und dann 2mal mit 50 Teilen Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird dann getrocknet und eingedampft. Somit erhält man eine Mischung aus den cis- und trans-Isomeren von
1-p[2-(N-Äthyl-N-p-toluolsulfonylamino) äthoxy]-phenyl-1,2-diphenyl-2-chloräthylen als Öl.
Beispiel S
Das Verfahren lgem,äss dem ersten Teil des Beispiels 4 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstatt
1-p-[2-(N-Methyl-N-p-toluolsulfonylamino) äthoxy]-phenyl-1,2-diphenyl-2-bromäthylen
1-p-[2-(N-Methyl-N-p-toluolsulfonylamino) äthoxy]-phenyl-1,2-diphenyl-2-bromäthylen verwendet wird. Somit erhält man eine Mischung aus ,den ois- und trans-Isomeren von
1-p-(2-Methylaminoäthoxy)-phenyl-1,2 diphenyl-2-bromäthylen-hydrochlorid.
Die Umkristallisierung dieser Mischung aus Isopropanol ergibt das trans-Isomer in Form des Hydrochlorids mit Smp. 208-210 C.
Das als Ausgangsstoff verwendete Bromäthylenderivat kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 1,33 Teilen Brom in 15 Teilen Chloroform wird während 15 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von 4,15 Teilen
1-p-[2(N-Methyl-N-p-toluolsulfonylamino) äthoxy]-phenyl-1,2-diphenyläthanol in 40 Teilen Chloroform in Gegenwart von einer klei- nen Menge körnigen Calciumsulfats zugegeben.
Die Mischung wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann gefiltert, 1mal mit 50 Teilen Wasser, 2mal mit 50 Teilen einer 5% igen Natriumcarbonatlösung und 2mal mit 50 Teilen Wasser gewaschen. Die entstehende Chloroformlösung wird getrocknet und ein geldLaHmpft, und der Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und Petroläther (Sdp. 40-60 C) umkri- stallisiert. Somit erhält mlan
1-p-[2-(N-Methyl-N-p-toluolsulfonylamino) äthoxy]-phenyl-1,2-diphenyl-2-bromäthylen, Smp.76-78 C.
Das dabei als Ausgangsstoff verwendete
1-p-[2-(N-Methyl-N-p-toluolsulfonylamino) äthoxy]-phenyl-1,2-diphenyläthanol,
Smp. 128-130 C, kann nach dem Verfahren gemäss Beispiel 4 zur Herstellung des entsprechenden N-Äthylderivats erzeugt werden, mit der Abweichung, dass statt 2-Äthylamino äthanol 2-Methylaminoäthanol verwendet wird.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung der cis- bzw. trans Isomere von Äthylenderivaten der Formel EMI5.1 worin R1 einlen Alkylrest mit höchstens 6 C-Atomen darstellt, A einen Alkylenrest darstellt, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Phenylreste dar stellen, die gegebenenfalls durch ein odef mehrere HQIO- genatome, Alkyl- oder Alkoxyresbe substituiert sinld, unld X ein Halogenatom darstellt, oder deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,dass die Schutz gruppe P in einer Verbindung der Formel EMI5.2 worin P einen Alkoxycarbonyl- oder Arylsulfonylrest darstellt, durch Wasserstoff ersetzt wird.UNTERANuSPRUCE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass P den Äthyoxycarbonyl- oder p-Toluolsulfonylrest darstellt.2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung von P durch alkalische Hydrolyse bewirkt wird, wenn P einen Alkoxycarbonylrest darstellt.3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran- spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung von P durch Reaktion der geschützten Verbindung mit einer konzentrierten Lösung von Bromwasserstoff in einer niederen -altiphatischen Carbonsäure in Gegenwart einer mit Brom rasch zu reagieren vermögenden Verbindung bewirkt wird, wenn P einen Arylsulfonylrest darstellt.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass das erhaltene Produkt durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie aufgetrennt und praktisch reines cis-Isomeres oder praktisch reines trans-Isomeres erhalten wird.5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass die fraktionierte Kristallisation in mindestens einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Isopropanol, Äthylacetat, Aceton oder Petrol äther oder deren Mischungen, durchgeführt wird.6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Salzsäure, Essigsäure, Weinsäure, Oxalsäure oder Citronensäure entsprechende Salze der erhaltenen Äthylenderivate herstellt.
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