DE1620105A1

DE1620105A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen organischen Nitroverbindungen

Info

Publication number: DE1620105A1
Application number: DE19651620105
Authority: DE
Inventors: De Wald Horace Albert
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1964-03-23
Filing date: 1965-03-22
Publication date: 1970-02-19
Also published as: DE1620105C3; DE1620105B2; US3272841A; NL6600518A; GB1068695A; BE673526A; NL147131B; BR6568026D0

Description

DR. ING, F. "Vl* ""STIIOFF DIPL. ING. «.PULS

PATENTANWÄLTE

Dr.Expl

S ΜΪΓΝΟΙΓΕΪΪ 9 SCnW¹EIGEHSTIlASSE 2

XEI-EFOIi 22 Οβ 31

ΙίΤ MÜNCHEN

1A-29 604

Be- a ο h r e i* b χι,-η^ζg.-zu der Pat en t anmeldung

Parke, Davis & Gompany Detroit 32, Michigan ,H.S,A,

betreffend . ^;' - ' ' ^;·

Verfahren zur Herstellung von neuen organiachen ITitro- · ·■.-·;■.-■■ -'■■■■ · verbindungen. ' '"· '·

Die Erfindung bezieht sieh auf-neue organisohl Hijbroverbindungen insbesondere bezieht sie· sich auf neue ($> —(Aminoalkoxyphenyl)-QL -nitrostilbenverbindungen, auf deren Säureadditionssalze und deren quätemären , ABimoniiimsalze, und auf Verfahren zu deren Herstellung.

to oo O

In der JOrm.ihrer.freien Base können die Yertt nach der Erfindung durch die Strukturformel

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dargestellt werden. In dieser formel bedeutet A eine Äthylen- oder Propylehgruppe, R₁ und Ep niedere Alkylgruppen oder H₁ und H₂ kombiniert zusammen eine Öxydiäthylengruppe oder niedere Alkylengruppen mit 4»5»6,7 oder 8 Kohlenstoffatomen, von denen 4 oder 5 Kohlenstoffatome mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, ferner bedeuten R, und R. Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Halogen oder eine Trifluormethylwagruppe. Wenn R₁ und R₂ kombiniert sind, und eine Öxydiäthylengruppe darstellen, "bedeutet die G-ruppe -NR₁R₂ das.MorphOlinoradikal. Wenn R^ und Rp kombiniert sind und eine niedere Alkylengruppe bedeuten, stellt die Gruppe -ΗΕ^ιϊ« ein Pyrrolidino-, niederen Alkylpyrrolidino-, Piperidino- oder niederen Alkylpiperidinorest dar. In den Verbindungen nach der Erfindung sind Methyl- und Äthylgruppen die bevorzugten niederen Alkylgruppen. Die bevorzugten niederen Alkoxygruppen sind Methoxy- und ithoxygruppen. Das bevorzugte Halogen ist Chlor, und die Gruppe A ist vorzugsweise eine Ithylengruppe* . ■ · ■ ·.'

Gemäß -der' Erfindung werden die vorstehenden '. Verbindungen hergestellt, indem ein Triaryläthanol der Formel

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oder ein Triarylathy1en der Formel

mit Salpetersäure umsetzt, wdrin A, H₁, R₂, R-z und R. wieoben definiert sind. Mindestens ein Mol, vorzugsweise bis zu vier Mole oder mehr Salpetersäure werden je Mol Triaryläthanol oder Triaryläthylen ver-

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wendet. Die Konzentration der Salpetersäure und die Dauer der Reaktion hängen etwas von der Natur der Gruppen ab, die an den aromatischen Ringen substituiert sind. Aber im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 20 bis 10O⁰C, in einer Minute bis zu mehreren Stunden durchgeführt, wobei die kürzeren Reaktionszeiten bei höheren Temperaturen angewendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von rauchender Salpetersäure in 5 bis 20 Minuten bei 40 bis 65° durchgeführt. Wenn aktivierende Gruppen vorhanden sind, können auch schwächere Konzentrationen der Salpetersäure mit Erfolg angewendet werden. Einige geeignete Lösungsmittel für die.Reaktion sind Alkansäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, sowie Kohlenstofftetrachlorid und andere halogenierte Kohlenwasserstoffe. Das Produkt Kann direkt ale Nitrat mit nachfolgender Basischmachung als freie Base isoliert werden, oder bei einer Basischmachung und anschließender Salzbildung als Säureadditionssalz oder als quaternäres Ammoniumsalz.

Beim vorstehenden Verfahren ist es nicht kritisch, ob das Ausgangsmaterial für die Verwendung ausgewählt wird, die, Triäryläthwnoiverbindung oder die TriaryΙα thy lenverbindung ist, da die erstgenannte in die letztgenannte durch Dehydratation im Laufe der Reaktion

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mit Salpetersäure umgewandelt -werden kann. Aus dem gleichen Grunde kann auch ein Gemisch der Iriäryläthanolverbindung und der Iriaryläthylenverbindung mit voll zufriedenstellenden Ergebnissen als,Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Triaryläthänolverbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung . ■ eines Benzophenons der Formel ' ■

.-0-A-NR₁R₂ ...· . - I

mit einem Benzylmagnesiumhalogenid der Formel. HaI-Mg-CH,

in wasserfreiem ätherischem Lösungsmittel mit ,anschließender Hydrolyse des Reaktionsproduktes. mit Ammoniumchloridlosung, wobei A, R^, R₂, R, und R, wie, oben definiert sind und Hai Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet. Die. Triäthylenverbindungen werden hergestellt durch Dehydratation der Triaryläthanolverblndungen z_fB_o durch Behandlung mit Mineralsäure. Die Dehydratation kann in einer Stunde,durch Erwärmen mit 85$iger Phosphorsäure auf 90 - 100° durchgeführt-werden, DieJTriaryläthylenverbindungen können auch direkt aus der Umsetzung des. Benzophenonderivates und des Benzylmagnesiumhaiogenidderivates unter Verwendung von Mineralsäuren für

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- β - 1Α-29 604

die Hydrolyse des Reaktionsgemisches erhalten, werden bei einer längeren Reaktionszeit oder bei höheren Temperaturen während der Hydrolyse. Andererseits wird eine verlängerte Behandlung mit Mineralsäure vermieden, falls man die Triarylathanolverbindung zu erhalten wünscht. In einem besonderen Fall kann die Identität des Reaktionsproauktes als Triarylathanolverbindung oder als Triaryläthylenverbindung zweckmassig durch Bestimmung des Infrarotabsorptionsspektrums für die Hydroxylabsorption festgestellt werden. Eine starke Hydroxylabsorption zeigt an, daß das Produkt die Triaryläthano±verbindung ist, während das Fehlen einer solchen Absorption anzeigt, daß eine Dehydratation stattgefunden hat, und daß das Produkt "die Triaryläthylenverbindung ist. Eine schwache Absorption zeigt, daß ein Gemisch von neiden gebildet wurde. .

Die Benzophenonverbindungen in der obigen Formel können nach einer Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, z.B. können sie hergestellt werden, indem man eine 4-Hydroxybenzopiienonverbindung der Formel

mit einem Aminoalkylhalogenid eier i'ormel

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- 7 - ' ^v 1A-29 6Ό4

in Gegenwart von llatriumhydrid umsetzt, wobei A, R^. Η« und R, wie often definiert sind und Hai ein Halogen vorzugsweise Chlor bedeutet. Die BenzoplienQnverbindungen können auch erhalten werden, indem man ein Benzonitrilderivat der Formel -V

mit einem Arylmagnesiiunhalogenid der Formel

Mg-HaI

in einem ätherischen Lösungsmittel umsetzt mit nachfolgender Hydrolyse des Reaktionsgeniisches mit einer

Ammoniuffichloridlösung und weitere Hydrolyse des Reaktions-Produktes durch Erwärmen mit Mineralsäure, wobei A, R₁, Pn und R^ wie oben definiert sind und Hai ein Halogen bedeutet» In allen Fällen werden die entsprechenden freien Basen durch anschließende Neutralisierung oder Basischmachung erhalten·

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BAD ORIGINAL

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Ebenfalls gemäß der Erfindung werden die vorgenannten Nitrostilbenverbindungen nach der Erfindung hergestellt, indem man eine Triaryläthylenverbindung der Formel

•=CH

mit einem niederen Alkanoylnitrat umsetzt, unter Bildung einer Verbindung, die in Form ihrer freien Base die Formel

nieder Alkanoyl

besitztj mit nachfolgendem Erwärmen der bo gebildeten Verbindung mit einer starken Säure, wodurch eine Eliminierung der Elemente einer niederen Alkansäure unter Einführung einer Doppelbindung stattfindet _s wobei

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. - . .- 162G1Q5

A, E₁, Hg, R, und R. definiert sind, wie oben angegeben wurde. Das bevorzugte niedere Alkanoyinitrat ist Acetylnitrat* Die erste Stufe des Yerfahrens wird durchgeführt, indem man die Triaryläthylenverbindung mit mindestens einem Äquivalent oder einem massigen Überschuss an niederen Alkanoyinitrat behandelt« Die Reaktion wird durch die Kühlung von aussen auf eine Temperatur· zwischen -25 und +10⁰O gemässigt. Ein geeignetes lösungsmittel für die Umsetzung ist ein niederes Alkansäureanhydrid und die Reaktion wird am besten im Anschluss an die Bildung des AcetyInitrat in situ aus der Umsetzung von Salpetersäure und Essigsäureanhydrid durchgeführt. Die

—* -

zweite Stufe des Verfahrens wird durchgeführt,,indem man das Zwischenprodukt i-Alkanoyloxy-2-nitroderivat der vorstehenden Formel mit einer starken Säure erhitzt» Einige Beispiele geeigneter starker Säuren sind Phosphorsäure, Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure. Es ist üblich oder zweckmässig, einen großen Überschuss der starken Säure ohne Zugabe von Lösungsmittel zu verwenden, aber falls gewünscht, kann ein zusätzliches

nichtreagierendes Lösungsmittel, z.B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff verwendet werden. Ein Erwärmen mit starken Säuren erfolgt gewöhnlich bei'80 - 120° ' während 15 Minuten bis 2 Stunden, obgleich auch zufriedenstellende Ergebnisse erhalten werden, wenn man etwas ausserhalb dieser 6-renzen arbeitet. Das Produkt kann direkt als Säüreadditionssalz isoliert werden,: ferner anschliessend an die Basischmachung'als freie Säure oder

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anschließend an eine Basischmachung und nachfolgende " '_ Salzbildung als Säureaddi-feionssalz·: oder quaternäres Ammoniumsalz .

Ferner werden gemäss der Erfindung die vorstehenden iTitrostilbenverbindungen nach der Erfindung hergestellt, indem man eine Nitroarylnitroäthanverbindung der Formel ·

mit einem Dehydrierungsmittel behandelt, wobei A, R-j, R2» R_ land R, wie oben definiert sind. Es wird mindestens die ■3 4-

berechnete Menge vorzugsweise ein beträchtlicher Überschuss des Dehydrierungsmittels angewandt* Ein Beispiel eines geeigneten Dehydrierungsmittels ist ein Edelmetallkatalysator in Kombination mit einem Wasserstoffaczeptor z.B. ein Ealladiumkatalysator in Verbindung mit einer organischen Kitrover-^; bindung. Ein weiteres Beispiel eines geeigneten Dehydrierungsmittels ist Benzochinon. Die Reaktion wird bei.einer Temperatur

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zwischen O und 200° durchgeführt, wobei die bevorzugte Temperatur von dem verwendeten speziellen Dehydrierungsmittel abhängt. Bei einem Palladiümkatälysator und einer organischen HTi tr ο verbindung liegt die übliche Temperatur bei 60 - 180°, während mit einem Chinon die übliche Temperatur 0 bis 120° beträgt. Einige geeignete Lösungsmittel für die Heaktion sind aromatische Eohlenwasseratoffe,wie Benzol, Toluol und Xylol, ferner Dioxan, niedere Alkanols und Dimethylformamid. In Abhängigkeit

von den Seaktionsteilnehmern und der Temperatur verläuft die Reaktion innerhalb 30 Minuten bis 3 Tagen vollständig. Das Produkt kann als freie Base oder nach einer Salz- '"

bildung"^i^aoliwvt-^wey-deft, als Säureadditionssalz oder quaternär es. Ammoniumsalz isoliert werden.

Die Triarylnitroäthanverbindung wie sie als Ausgangsmaterial, bei der vorstehenden Arbeitsweise erforderlich ist, kann hergestellt werden, indem man einen Aldehyd der Formel -

CHO

mit einem primären Amin umsetzt und das anfallende Könäensationsprodukt mit einem Arylnitromethan der Formel

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unter Bildung eines Nitrostiltens zur Reaktion bringt und diese Verbindung mit einem Arylmagnesiumbromid der Formel

IgBr

umsetzt mit nachfolgender Hydrolyse des Produktes zur Triarylnitroäthanverbindung, wobei A, R«, Rp» R* und R, wie oben definiert sind.

Ferner werden gemäß der Erfindung die vorstehenden

Nitrostilbenverbindungen nach der Erfindung hergestellt, indem man eine Triarylnitroäthylenverbindung der Formel

)-M

mit einem Amin der Formel

HaI-A-NR₁R₂

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umsetzt, wobei A, K^, R₂, R, und R/wie oben definiert sind. Mistein salzbildendes Kation, vorzugsweise eines Alkalimetalle, und Hai bedeutet ein Halogen. Die TrI-* arylnitroäthylenverbindung der vorstehenden Formel kann als solche zum Reaktionsgemisch zugegeben werden oder in situ gebildet werden, indem man das entsprechende Phenol mit einer starken Base, wie üFatriumhydridj, ITatriummethoxyd., oder Kaliumhydroxyd umsetzt. Die Reaktionsteilnehmer können in äquivalenten Mengen verwendet werden, oder vorzugsweise mit einem massigen Überschuss ein Amin* Einige geeignete Lösungsmittel für Reaktion sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, ferner niedere Alkanole und Dimethylformamid» Im allgemeinen wird die Reaktion bei· einer Temperatur von 0 bis 200° durchge- , führt _t oder bei der Rückfluss temperatur des Lösungsmittels in 30 Minuten bis 24 Stunden, wobei die kürzeren Reaktionszeiten bei den höheren Temperaturen angewendet werden. Das Produkt kann als freie Base oder als Säureadditionssalz oder' cLuaternäres Ammoniumsalz durch Einstellung des pH-Wertes oder durch Salzbildung isoliert werden»

Die als Ausgangsmaterial erforderlichen Triarylnitroäthylenverbindungen bei der vorstehenden Arbeitsweise können hergestellt werden, indem man eine Benzophenonverbinder Sormel

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mit einem primären AmIn'umsetzt und das anfallende . Kondensationsprodukt wird mit einem Arylnitromethan der Formel

O₂N-GH₂

zur Eeaktion bringt. Die Ausgangsstoffe können auch naoh anderen Methoden erhalten werden wie des näheren in den nachstehenden Beispielen erläutert ist..

Noch weiter gemäß der Erfindung werden die vorstehenden Nitrostilbenverbindungen nach der Erfindung hergestellt, indem man eine Halogenverbindung der Formel

-A-HaI

mit einem Amin der Formel

umsetzt, worin A, R₁, Rp» R* und R. wie oben definiert sind, Hai ein Halogen und M¹ Wasserstoff oder ein salz- · bildendes Kation bedeutet. Wenngleich die Reaktionsteilneh-

n ä

äquivalenten Mengen ver-wendet werden können,

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wird ein beträchtlicher Überschuß dee Amines, z.B. 5 - 5 Mole Amin je Möl Halogen bevorzugt. Einige Beispiele geeigneter Lösungsmittel für die Reaktion sind niedere Alkenole, Äther und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol. Man kann auch zufriedenstellend einen Überschuß des Amins als Lösungsmittel verwenden.·Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur von 10 - 150° in 1 bis 72 Stunden durchgeführt, wobei die kürzeren

■■-♦ - -

Reaktionszeiten bei den höheren Temperaturen ange- > wendet werden. Das Produkt kann _ai_B freie Base oder als Säureadditionssalz oder als quatßrnäres Ammoniumsalz durch Einstellung des pH-Wertes oder durch Salzbildung isoliert werden.

Die als Ausgangsmaterial bei dieser Arbeitsweise erforderlichen Verbindungen können nach einer Vielzahl von Methoden hergestellt werden, Z.B. wird eine Säure der Formel

COOH

mit einem Äther der Formel

-Ä-Hal

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in Gegenwart einer Polypiiosphorsäure umgesetzt, und das anfallende Benzophenon wird mit einem Benzylmagnesiumnalogenid der Formel

HaI-Mg-CH₂

umgesetzt, und das Produkt wird zur Iriaryläthanolverbindung der Formel

se

hydrolysiert·. Die Verbindung wird dann mit Salpetersäure umgesetzt, um die Halogenverbindung, die als Ausgangsmaterial bei dem vorstehenden Verfahren verwendet wird, zu erzeugen, '

Die freien Basen nach der Erfindung bilden mit einer Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditibnssalze werden mit Säuren gebildet, z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Malein-

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säure, Apfelsäure, Glueonsäure, Ascorbinsäure,iamoinsäure, und verwandte Säuren, ]Die Säureadditionasalze können durch Umsetzung der freien Basen mit der aus- . gewählten Säure durch Meta,thesia, durch Ionenaustausch oder durch andere salzbildende Mittel erhalten werden. Die freien Basen nach der Erfindungkönnen·auch^r quaternäre Ammoniumsalze bilden. Pharmazeijtiach brauch-; ■ bare guaternare Ammoniumsalze werden mit-salzbildenden Mitteln wie Methyljodid, Mfeyi^äiä,. Ithylchlurid, Ithylbromid, Ithyljodid, Benzylchlorid und^ Methyl-ptoluolsulfonat gebildet». , ' .

Die freien Basen und Säuren sind im allgemeinen für die Zwecke nach der Erfindung einander gleich- .

mäßig mit der Ausnahme, daß man das' eine oder andere wegen/

. - - ~^: - / · ■■■" . ■ . ■ ' ■■■"-. seiner speziellen löslichkeit bevorzugt«. Beide, die

freien Basen und die Salze nach der Erfindung /

können als cis-trans-Isomere vorkommen. ;

Die Verbindungen nach, der Erfindung "sind wertvolle pharmazeutische Mittel«^Insbesondere üben sie eine antiöastrogene, hypocholesterömische und.".,-. befruchtungsverhindernde Wirksamkeit aus. Die · _: antiöstrogene Wirkung wird durch Verabreichung der ; le&tverbindung und eines Standardöströgens,; wie Östradiol an Versuchstieren, deren -Eierstöcke: Γ ■ entfernt wurden, bestimmt, wobei man am Ehde der ·,

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Versuchszeit das Gewicht des Uterus mit dem Uterusgewicht· von Tieren vergleicht, deren Bierstöcke entfernt waren und ein Standardöstrogen ohne das Antiöstrogen erhielten. Bei diesem Versuch ist eine hohe antiö'strogene Wirkung mit niedrigem Uterusgewicht assoziiert. Als hypocholesterämische Mittel verursachen die neuen Verbindungen einen Abfall des Cholesterinspiegels im Blut. Ein bevorzugtes Antiöstrogenes und Antibefruehtungsverbindung nach der Erfindung ist ^-/""p-^-Pyrrolidinoathoxy)-phenyl/ oC -nitro-4—methoxystilben. Eine bevorzugte hypocholesterämische Verbindung nach der Erfindung ist ^(-_</~p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl__7-0L-nitro-4-methoxystilben. Die Verbindungen nach der Erfindung sind bei oraler Verabreichung wirksam aber sie können auch auf parenteralem Wege verabreicht werden, falls es gewünscht wird« '

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.

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Beispiel 1

Unter Rühren gibt man log rauchende Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1.5) tropfenweise zu einer Lösung von 10 g T-/~p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl7-1»2~diphenyläthanol in 100 com Essigsäure. Das Reaktionsgemlseh erwärmt sich im laufe der Zugabe auf etwa 45° und wird dann 10 Minuten auf 65° erwärmt und in 600 ecm Eiswasser gegossen. Das anfallende Gemisch macht man mit Natriumhydroxyd basisch bis auf einen pH-Wert von 10 bis 11 und zieht mit Chloroform aus. Die Chloroformlösung wäscht man mit Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand 06-^"p-(2-Diäthylaminoäthoxy J -phenyl/- O^ V-nitros tuben erhält ι F. 87-89⁰C, nach Kristallisation aus Methanol» Das Maleat erhalt man durch Auflösung von 4,5 g der Base in "15 ecm Äthanol Zugabe von -1,2 g Maleinsäure" und Zugabe von' Äther zur Ausfällung des Produktes. Das Maleat sammelt man auf einem Filter und reinigt es durch Umkristallisation aus Methanoläther.

Beispiel 2

Nach dem Verfahren nach Beispiel 1 unter Ersatz einer äquivalenten Menge von 1-^~p-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl/ri-phenyl-2-(o-toljiyl-äthanol für

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p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl/-1,2-diphenyläthanol ist das Produkt OG -/""p-(2-Dimethylaminoathoxy)-phenyl/-φ*-nitro-2¹-methylstilgen; P. 53-56° nach Umkristallisation aus Methanol. Das Monocitrat erhält man durch Zugabe einer warmen Lösung von 4,5 g der Base in 15 ecm Methylethylketon zu einer warmen Lösung von 2 g Zitronensäure in 15 ecm Methyläthylketon. Das anfallende Gemisch wird abgekühlt, und das unlösliche Monocitrat wird auf einem filter aufgefangen und mit Äther gewaschen.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: Unter Röhren gibt man eine Lösung von.18,5 g o-Methylbenzylbromld In 20 ecm Äther im Verlaufe von 15 Minuten zu 3,0 g Magnesium in 150 ecm Äther. Das anfallende Gemisch das o-Methylbenzylmagnesiumbromid enthält, wird während der Zugabe unter Rückfluß gehalten. Eine Lösung von 13,5 g 4-(2-Dimethylaminäthoxy)-benzopheno2i in 120 ecm Äther gibt man dann allmählich hinzu und erwärmt unter Rückfluß weitere 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch hydrolisiert man mit gesättigten Ammoniumchloridlösung und trennt die Ätherphase ab, wäscht mit Natriumchloridlösung, trocknet Über Magnesiumsulfat und " dampft unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird mit 30 com Methanol erwärmt, und eine

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kleine Menge kristallines Nebenprodukt, das in Salzsäure unlöslich ist, wird abgetrennt, Das Methanolfiltrat verdampft man zur Trockene und löst den Rückstand mit Äther und zieht mit 120 ecm InSalzsäure aus. Den saueren Extrakt machtman" basisch und zieht ihn mit Ither aus· Die ätherische lösung ^;

mit ' ; ^;
wäscht man/Natriumchloridlösung, trocknet über \ Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand ist 1~^~p-(2-Dimethylaminoäthoxy)- νη6ηγΐ7~-ϊ-ν&βηγί-2-(£-ϊο1γ1)α1&αΆθ1ι P. 91-93⁰O nach Kristallisation aus wässrigem Methanol«

Beispiel 3 - _:

unter Rühren gibt man 20 g rauchende Salpetersäure zu einer Iiösung von 20 g ί-äthoxy)-phenyl7-1-(g-tolyl>^-phenyläthanol in 200 com Essigsäure ο Das Gemisch erwärmt man und rührt 15 Minuten bei 60 bis 65° gießt in 1 000 ecm Eiswasser macht mit 5Ö$-iger Natronlauge basisch bis zum pH-Wert 11 und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man mit üTatriumohloridlÖsüng, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter ver-

- man '.'-'-■ ^ mindert em Druck ein, wobei/als Rückstand O^ ~/j>- (2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl/- Ob" -nitro-4-methylstilben erhält. Eine lösung von 13»5g der freien Base in 60 ecm warmem Methyläthylketon behandelt man mit einer lösung von 6 g Zitronensäure in 70 com Methyl-

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äthylketono Das unlösliche Monooitrat das ausfällt, sammelt man auf einem Filter; P. 102 - 104°.

Beispiel 4

Nach der Arbeitsweise nach Beispiel 3 duroh Ersatz von 15 g 1-/iJ>-(2--Diäthylaminoäthoxy)-phenyl7-1,2-"bis(£-tolyl)äthanol für das 1-^2-(2-DiäthylaminoäthQxy)-phenyl7-1-y(g--tolyl)-2-phenyläthanol ist das erhaltene Produkt &-^j5-(2-Diäthyläminoäthoxy)-phenyl7-o6f-nitro-4,4^t^dimethylstuben. Das Monocitrat F. 102 - 104⁰C wird durch Umsetzung von ·9 g freier Base mit 4 g Zitronensäure in Methylethylketon hergestellt.

Das Ausgangsmaterial 1-/JD-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl7-1,2-bis(£-tolyl)äthanol F. 69 - 70⁰C stellt man nach dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 2 angegeben ist her, aus 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-4^rmethylbenzophenon und p-Hethylbenzy!magnesiumchlorid.

Beispiel 5

Unter Rühren gibt man 10 g rauchende Salpetersäure tropfenweise zu einer Lösung von 10g 1-^g-C2-Piperidinoäthoxy)-phenyl/-1-(p.*-tolyl)-2-pheny la thanol in 100 ecm Essigsäureβ Das Gemisch erwärmt man 10 .Minuten auf 65° gießt in Eiswasser und macht mit 50^-iger

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Natronlauge basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt-.wäscht man mit Katriumchloridlösung, trocknet und dampft ein wobei man als Rückstand 0ü -^g-(2-Piperidinoäthoxy)phenyl7-Oi^¹ ~nitro--4-methylstilben erhalt* Eine lösung von 9 g dieser freien Base in 30 οcm warmen Methyläthylketon behandelt man mit einer Lösung von 4 g Zitronensäure in 40 ecm Methyläthylketon und kühlt das Ge-

misch ab. Das unlösliche Monocitrat sammelt man auf einem filter und wäscht mit Äthers Monohydratj F. 96 - 99⁰V Das Hydroohlörid erhält man durch Behandlung einer ätherischen Lösung der freien Base mit Chlorwasserstoffy Ein Salz der Pamoinsäure 4_t4'-Methylen-bis(3-hydroxy-2-naphthoinsäure erhält man durch Vermischen der wässrigen Lösungen des Hydrochlorids und des Hatriumpamoats und Samme,ln des unlöslichen Produktesauf einem filter.

DasÄuBgangsmaterial 1-^£-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl7-1-(£-tolyl)-2-phenyläthanol; F. BS - 91⁰C erhält man nach' der allgemeinen Arbeitsweise wie--sie in Beispiel 2 angegeben ist aus 4-{2-Piperidinoäthoxy )-4' -me thylbenzophenon und Benzy!magnesiumchlorid.

0&8ÖB/1T2T

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Das 4-(2-Piperidinoäthoxy)--4^t-methyrbenzophenon wird wie folgt hergestellt. Eine Lösung von 84 g 4-HydrOxy-4'-methyrbenzophenon in 150 ecm Dimethylformamid gibt man langsam unter Rühren zu einer Suspension von 18 g 50^-igem Natriumhydrid in 50 ecm Dimethylformamid. Man gibt eine Lösung von 56 g Ή-(ß-Chloräthyl)-piperidin in 300' ecm Äther hinzu und erwärmt das Reaktionsgemisch unter teilweisem Rückfluß, bis die Hauptmenge des Äthers entfernt ist und die Temperatur in dem Destillationskolben etwa 90° beträgt. Das Gemisch rührt man 3 Stunden bei 90°, kühlt ab und verdünnt mit 400 ecm Äther, Die ätherische Lösung wäscht man mit Wasser mit 400 ecm der In-Ilatronlauge und mit gesättigter Natriumchloridlösung trocknet und dampft ein. Den Rückstand 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4'-methylbenzophenon kristallisiert man aus wässrigem Äthanol, P. 68 - 70°. Die anderen bei der Herstellung der Ausgangsstoffe brauchbaren Benzophenone können öei dieser Arbeitsweise durch Ersatz des geeigneten 4-Hydroxybenzophenon und Aminoalkylhalogenid er- , halten werden.

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Beis-piel 6 .

Nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel -5 setzt man 10 g 1-/§-(2-Piperidinoäthoxy)-p|ienyl/-'1-(p_-tolyl)-2-(o-tolyi)äthanOl mit 10g rauchender^ Salpetersäure in Essigsäurelosuiig zu Ö äthoxy)-phenyl7—o6"'-nitro-4,2' -dimethylätilben um. . Das Monocitrat erhä.lt man durch. Zugabe' einer lösung von-2 g Zitronensäure in 15 ecm warmen fflethyläthylketon zu einer lösung von 4>5 g der freien'Bas$^f in 15 ecm Methyläthylketoni P.^:65-65° nach TJmkristallisation aus Methyläthylketon. , _: " · ·

Das Ausgangsmaterial 1-^g-(2-Piperidinoäthpxy)-phenyl7-1 -(g-tolyl)-2-(o-tolyllä,thanol,_; 1. 80 - 83°C ■ erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise wie in Beispiel 2 angegeben ist aus 4-(2-Piperidinoathoxy)— 4'-methylbenzophenon und o-Methylbenzylmagnesium— Chlorid. : · ; ^ '..".■ -.;.. -.,-

Beispiel 7 " ' _

Nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 5 setzt man 10g 1-^g-C2-Pipefidinoäthoxy)-phenyl/^1- ' phenyl-2-(p-tolyl)äthanoi mit 10 g rauchender^alpetersaure in 'fissigsäurelösung zu 06 -^-(2-Pipefidlnoäthoxy)phenyl/-(X' -nitro-4'-methylstilben um. Das Monocitrat; Ϊ, 107° erhält man durch Umsetzung von 4 g freier Base mit '2. g Zi'tronensäure in^ Methylathylicetona . ■ -^; \ -' - - ■ ■"..-. V '; ■ .- ■

BAD ORIGINAL

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Das Ausgangsmaterial ΐ-</ρ-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyi7-1~phenyl-2-(g-tolyl)äthanol, F. 90 - 91⁰C erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise wie in Beispiel 2 angegeben ist aus 4-(2-Piperidinoäthoxy)benzophenon und g-Methylbenzylmagnesiumchlorid.

Beispiel 8 .

Nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 5 setzt man 10 g 1-^jj-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl7-1 ,2-diphenyläthanol mit" 10g rauchender" Salpetersäure in Essigsäurelösung zvl O6-^£-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl7-O6^!-nitrostilben umj F. 124 - 125⁰C nach Umkristallisation aus Methanol. .

Das Ausgangsmaterial 1-₍/g-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl7-i,2-diphenyläthanol, F. 60 - 61⁰C erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise wie in Beispiel 2 angegeben ist aus 4-(2-Piperidinoäthoxy)-benzophenol und Benzy!magnesiumchlorid.

Beispiel 9

13 g rauchende Salpetersäure gibt man allmählich zu einer lösung τοη 13 g O^ -^-{2-1)10^10.^1.-aminoäthoxy)-phenyl7-4-fliethoxystilben in 130 com Essigsäure. Das Gemisch erwärmt man 15 Minuten auf 60° gießt in Eiswasser und macht mit 4i.|50^o-iger Hatron-

0 9808/1721 BAD ORIGINAL

, - 27 — 1Α-2β 604

lauge ,deutlich basisch und zieht mil; Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man, trocknet und dampft ein, wobei manpo-/jä-(2-DiäthylaminoäthQxy)-pheny1/-(X'-nitro-4-methoxystilben erhält. Das Monocitrat wird durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in Methyläthylketonlösung erhalten; 1. 85 - 88°. . . ' .

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt. A

Eine Lösung von Benzy!magnesiumchlorid wird hergestellt aus 3»6 g Magnesium und 16 g Benzylchlorid in 150 com Äther» Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren 23 g einer Lösung 4-(S-Diäthylaminoäthöxy)-4^l-metho3Eybenzophenol in 100 ecm Äther. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und durch Rühren mit gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolisiert. Die organische Etiase wird abgetrennt, mit Hatriumchloridlösung gewaschen und mit 150 ecm In- ,

Natronlauge gerührt. Die saure wässrige Phase wird abgetrennt, mit Natriumhydroxyd deutlich basisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Den Ätherextrakt wäscht man, trocknet und dampft man unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand Qi -^J)-('2-Diäth.yl-. aminoäthoxy)-phenyl7-4~niethoxystilbena%i erhält. ■ Das Citrat das man durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in Methyläthylketonlösung erhält, hat einen Schmelzpunkt von 95 - 97°.

009808/172 7

- 28 - ' 1A-29 604

Beispiel TO

Eine Lösung von 21 g 1-/g-(2-Diäthylaminoäthoxy) -phenyl/-1 - (g-?chlorphenyl)-2-phenyläthanol in 170 ecm Essigsäure wird tropfenweise mit 21 g rauchender Salpetersäure behandelt. Das Gemisch erwärmt man 15 Minuten bei 60 bis 65°» gießt in Eiswasser, macht mit Natriumhydroxyd stark basisch und zieht mit Chlrooform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein, wobei man oC -/£- (2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl/-CC' -nitro-4-ehlorostilben erhält. Das Monocitrat, F. 93 - 96°, erhält man durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in Methylethylketon,

Beispiel 11

10 g rauchende Salpetersäure gibt man zu einer Lösung von 12 g 1-^£-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl/-1-(£-chlorphenyl)-"2-(2-tolyl)-äthanol in 125 ecm Essigsäure%;D,ae Gemisch erwärmt man 15 Minuten auf 60 , gießt in Eiswasser, macht mit Natriumhydroxyfl basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft ein, wobei man als Rückstand Oi/-^g-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl7- Ob ·-nitro^-chloro-^'-methylstilben erhält. Eine Lösung von 9 g der freien Base in 50 ecm

9808/17 27

- 29 -' * .1A-2.& 604

Eethyläthylketon gibt" man zu einer Lösung von 4 g Zitronensäure.in 40 ecm Methyläthylfcetön« Das un~ lösliehe Monoeifcrat wird auf einem Filter ge sammelt · und mit Itjier gewaschen, ? MonoliydratP. 95°.

Das Ausgangsmaterial 1-^g-( 2-Pyrrolidinoäthoxy)-piienyl7-'I--(p-clilorphenyl)-2-(g--tOlyl)-ätlianol, P. 111 - 112⁰O wird nach der allgemeinen Arbeitsweise die im Beispiel 2 angegeben ist aus i

4— (2-Pyrrolidinoätnoxy)-4'^:---cfelorbenzophenol und

erlialten» ■

Das 4-(2^yrrölid:üioät^^

phenon wird wie folgt bergest eilt, $ine Eö sung : · von 35 g von ^(^«PyrroiidtoPäi^oxy^ben^jo^ 13 com Ither gibt mj^n zu einer Wsung ypxl g-öiilorphenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 58 S p-0hlorbrombenzol urtd 4 g Magnesium in 150 ecm Äther· Das Eeaktionsgemisch erhitzt man 6 Stunden unter Rück-

- * ·: " ' ... - " · flußj kühlt ab und hydrolisiert unter Rühren mit

Ammoniumohloridl^sung«.

Die Ätherphase trennt man ab und zieht sie mit 1n-Salzsäure aus« Die saure lösung erhitzt man 2 Stunden auf 90 bis 95°» macht mit Natronlauge basiisjßh und zieht mit Äther aus« Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet, dampft ein und kristallisiert

ao

^ 30 - ¹A-29 604

den Rückstand aus Äthylacetat-Petroläthergemisch}

F. 97 - 98°,

Beispiel 12 ■

Bei der allgemeinen Arbeitsweise von Beispiel 5 setzt man 1-^-(2-Dimethylaminoäthoxy) «-phenyl/-1-phenyl-2~(o-GhlorphenyX)äthanol mit rauciiender Salpetersäure zu Oi/-^-{2-Mmethylaniinoäthoxy)- · phenyl/-o6^l-nitro-2^l--ohlorstilben um. Eine Lösung von 4,5 g dieser freien Base in 20 ecm Methylethylketon behandelt man mit einer Lösung von 2g Zitronensäure in 20 ecm Bäethyläthy !keton und sammelt das ausfallende Monooitrat auf einem Filter und wäscht es mit Äther} F. 80 - 84°.

Pas Ausgangsmaterial erhält man wie folgt« Bine Lösung von o-Chlorbenzylmagnesiumchlorid wird aus < 2,5 g Magnesium und 17 g £-;Ohlorb.enzylehlorid in 100 com Äther hergestellt. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren eine Lösung von 13g 4-(2-Dimethylaminoäthoxy)~fJkenzophenon in 100 ecm Äther. Das Reakti©ÄSgemisch erhitzt man 3 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und hydrolisiert mit Ammoniumchloridlösung» Die Ä:therphase trennt man ab, wäscht trocknet und .dampft ein, wobei als Rückstand 1-^g-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl7-1^phenyl-2-(o-ehlorphenyl)-äthanol erhält; F 101 - 103° nach Kristallisation aus Äthaiioläther»

* - 31 - V iA-29 604

Beispiel 13 .

Nach, der allgemeinen Arbeitsweise von Seispieäi'5 setzt man 1 -</£-(2-Diäthylaminoäthpxy)-phenyl7-1-(£-tolyl)-2-(o-chlorphenyl)-äthanol
mit rauchender Salpetersäure zu C6-ⁱ'/2-ⁱ'(2-Diäthylaminoäthoxy )-phenyl7-00'-nitro-4-methyl-2'-chloretilhen um. Das Monocitrat T?l 74 - 77° stellt man her durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in Mejhyläthylketonlösung. In der gleiche^n Weisö erhält man 06-/£-(2-Diperldinoäthoxy)-phenyl7^ O6^l-nitro-4^l-fluorstilben durch Umsetzung von 1-^E~ (2-Piperidinoäthoxy)phenyl/-1-phenyi-2-(E-fiuorphenyl)-äthanol mit rauchender Salpetersäure.

Das Ausgangsmaterial 1-_<^-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl7-1-(2-tolyl)-2-(o-chlorphenyl)-äthanol, F· 92 -93°C stellt man her nach der allgemeinen Arbeitsweise wie sie im Beispiel 2 angegeben ist aus
4-(2-Diäthylaminoäthoxy)'-4^l-methylbenzophenon und o-Chlorbenzylmagnesiumcblorld. Das Ausgangsmaterial t-^-( 2-Piperidinoäthoxy)-phenyl/-1-ph enyl-2-(,£-f luorphenyl)-äthanol stellt man her nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 2 aus 4-(2-Piperidinoäthoxy)~benzöphenon und g-PluorbenÄylmagnesiumchlorid.

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- -32 - 'U-29 604

Beispiel H

Nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 5 setzt man 1 -/£-■(2-Diäthylaminoäthoxy)-phensrl/-1-(g-chlorphenyl)-2-(o-chlorphenyl)-äthanol mit rauchender Salpetersäure zu Ob -/ji)-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl/-O6' -nitro-4,2'-dichlorstilben. Das Monocitrat F. 82 - 85° erhält man durch -Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in Methyläthyllcetonlösung.

In der gleichen Weise erhält man OL -/£-(2-1)1-äthylaminoäthoxy)-phenyl/-o6' -nitro-4-tr-i±'luormethyl-4'-chlorstilben durch Umsetzung von 1-/£-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl/-1-(£-trifluormethylphenyl)-2- (g-chlorphenyl)-äthanol mit rauchender Salpetersäure,

In gleicher Weise erhält mano6-/£-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl/-OC'-nitro-J-trifluormethylstilben durch Umsetzung von 1-/£-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl/-1-(m-trifluorme thy!phenyl)-2-phenyläthanol

mit rauchender Salpetersäure.

Das Ausgangsmaterlal 1-/g-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl/-1-(£-chlorphenyl)-2-(o-chlorphenyl)-äthano#iach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 2

00 9 8 08/1727

-33 - " ΊΑ-29 604 '

aus 4-( 2-Diäth.ylaniinoäthoxy)-4'-chlorbenzoplienon und o-ehlorbenzylmagnesiumchlorid. Das Ausgangsmaterial 1 -/g- C 2-Diäthylaminoäthoxy) -phenyl/-1·— (g-trif luormetliylpkenyl)-2-(g-chlorphenyl)-ätlianol; J¹. 113 C erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise nach. Beispiel 2 aus 4-(2-Diäthylaniinoäthoxy)<4^l-(tr-ifluormetiiyl)—benzöphenon und g-Glilprbenzylmagnesiumchlorido Das Ausgangsjnaterial 1-^g~(2-

Pyrrolidiiioäthoxy) -phenyl/-1 — (w-trif luorme thylphenyl) - ä

2-phenyläthanoli 1* 128 - 151°ö; erhält man naqh der allgemeinen Arbeitsweise nach, Beispiel 2 att^^ PyrrolidinoathoXy) -3' -(-trif luormethyl )-benzophenon und Benzylmagnesiumchrlorid,

^(2-i^p?rolid^noäthQX,y)-3'-Ctrifluprmethyl)-F« 72 - 75⁰G: erhält man dureh Ümseizung von £^( 2^Pyrrolidinoäthox^)^ben^^ !Erifluprmethylphenylmagne&iuB|bromid in Ätherlösung und. Eydrölisierung des Reaktionspr^oduktes mit

Anuaoniumchloridlo'sung und dann, mit 1n-Salzsäure bei 9ö:bis 95>°> entsprechend der allgemeinen Arbeitsweise, nach Beispiel 11. . . ,

Beispiel 15

Unter Rühren gibt man 5 g rauchende Salpetersäure zu einer Lösung von 10 g1-_i/£-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl7-1-(2-iiiethoxyphenyl)-2-phenyläthanol in 100 ecm Issigsäure. Das ajifallende Gemisch wird

„ 3.4 - ^iA-29

auf 60° erwärmt und dann 500 ecm Eiswasser gegossen· Das verdünnte Gemisch 'macht man mit Natriumhydroxyd stark basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Natriumehlorid-IQsung> trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand Ok -_</£-(2-Pyrrolidi,noäthoxy)-?phenyl7-Q6^l~'aitro-4—methoxystilben erhält? F. 118 - 120° nach Kristallisation aus Äthanol. "

ti

Das Monooitrat erhält man durch Umsetzung von 4,4 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in OCBi Methyläthylketon, P· 81 - 83°. Das Acetat erhält man durch Auflösen von 3 g freier Base in 25 ecm Essigsäure und Eindampfen der lösung unter vermindertem Druck* Das Sjilfat erhält man durch Auflösen von 4,5 g freier 3ase in 100 ecm 0,1 nrSchwefelsäure und nachfolgendem Ausfrieren,und Lyophilieren der Iiösung»

Das Methyljodid erhält man durch Umsetzung einer gekühlten Lösung von 5 g freier Base in 50 ecm Acetonnitril mit 7,5 ecm Methyl^pdid Stehenlassen des Gemisches über Hacht und Eingießen in 500 ecm Zther und Sammeln des unlöslichen Produktes.

- 35 - 1A-29 604

Bas Ausgangsmaterial wird wie folgt erbalten. Eine Lösung von Benzylmagnesiumchlorid wird aus 5,5 g Magnesium und 26 g Benzylchlörid in 250 ecm Äther hergestellt. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren eine Lösung von 44 g 4-(2-Pyyrolidinöäthoxy)-4^l-methoxybenzophenon in 200 ecm warmen Tetrahydrofuran. Das Gemisch erwärmt man, unter Rückfluß 3 <· Stunden und hydrolysiert mit 200 ecm gesättigter Ammoniumchlprifllösung. Die organische Phase trennt *

man ab, wäscht sie mit gesättigter* Natriumchlorid^ lösung trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein, wobei man als ' Rucks tand 1 -/jö- (2-Pyrrolidinoäthoxy) -pheny^-i-(g-methoxyphenyl)-2-phenyläthanol erhält} F * 119 121°, nach Kristallisation aus Äthylaoetat-Petroläther» '..■'■* "".-.'-.-

Das 4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-4^l-methoxybenzo-

phenon, P. 83 - 85°C erhält man aus 44 g 4-Hydroxy- i

4^l-methoxybenzophenon_i 10 g 52^-igem Natriumhydrid und 51 g W-(ß-chloräthyl)pyrrolidin nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 5

Die nachstehenden weiteren Verbindungen erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise dieses Beispiels aus 1-/£-(2-Morpholinoäthoxy)-phenyl7-1-(p-niethoxyphenyl)-2-phenyläthanol ist das Produkt C6

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- 36 - 1A-29 604

Morpholinoäthoxy)-phenyl/-^' -nitro-4-methoxystilben. Aus 1 -(/g-y/^-C 2,6-Dime thylpiperidino )-äthoxy_7phenyl/-1-(p-methoxyphenyl)-2-phenyläthanol ist das Produkt Ob -ßrfc-(2,6-Dimethylpiperidino)-äthoxjZ-phenyl/- Oj '-nitro-4-methoxystiIben. Die Ausgangsstoffe erhält man durch Umsetzung von 4-Hydroxy-4^t-methoxybenzophenon in Gegenwart von Natriumhydrid mit N-(B-chloräthyl)-morpholin und mit N-(ß-Chloräthyl)-2,6-dimethylpiperidin, wobei man das Produkt anschließend mit Benzylmagnesiumchlorid umsetzt und mit Ammoniumchloridlösung hydrolisiert.

Beispiel 16

Unter Rühren gibt man 1,7 ecm rau'chende Salpetersäure langsam zu einer lösung von 17 g 1-/g-(2-Piperidinoäthoxy) -phenyl7-1 - (p_-äthoxyphenyl) -2-phenyläthanol in 170 ecm Essigsäure. Das Gemisch erhitzt man auf 60°, gießt es in .Eiswasser macht mit Natriumhydroxyd deutlich basüsch und zieht mit Chloroform aus. Den Ohloroformextrakt wäscht man, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man 00 -^g-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl/-Oi'-nitro-

4-äthoxystilben erhält? F. 132 - 135° nach Kristallisation aus Methanol.

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- 37 - * U-29 604

Das lusgangsmaterial 1-/|>-(2-PiperidinoäthOxy)-phenyl7-1-(p-äthoxyphenyl)-2-phenyläthanolj F. 58 6O⁰C erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 2 aus 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4'-äthoxybenzophenon und Benzyljnagnesiumohlorid.

Das 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4^l-äthoxybenzophenon erhält man wie folgt. Ein Gemisch aus 27 g p-Hydroxybenzosäure, 25 Phenetol und 400 g Polyphosphorsäure erhitzt man 1 Stunde auf 85 unter Hühren und gießt dann in 1 500 ecm kaltes Wasser. Das Gemisch zieht man mit Äther aus, und extrahiert die. Ätherlösung mit mehreren Teilmengen In-Uatronlauge. Die wässrige Phase trennt man ab, kühlt und säuert an. Das ausfallende 4-Hydroxy-4'-äthoxybenzophenon sammelt man auf einem Miter; P.' 141 - 143° nach Kristallisation aus Chloroform. Haoh der aligemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 5 setzt man 42 g 4-Hydroxy-4'-äthoxybenzophenon 8,5 g 52^-iges Hatriumhydrid und 44 g Έ-(ß-Chloräthyl)-piperidin zu 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4'-äthoxybenzophenon, F. 78 - 80 C um.

Beispiel 17

Fach der Arbeitsweise nach Beispiel 15 «etzt man 1 -(Zg- (2-Piperidinoathoxy )phenyl7-1 -(g-methoxyphenyl)-2-(o-chlorphenyl)-ätbanol mit- rauchender Salpetersäure zu 06 -_|/£-(2-Piperidinoäthoxy)phenyl7-Oo'-nitro-4-

OQBBUB/1121

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methoxy-2^f-chlorstilben um. Das Monocitrat, F. 63 67° erhält man durch Auflösen von 4,5 g freier Base in 25 οcm Me^hyläthylketon, Zugabe von 2 g Zitronensäure in 25 ecm Methyläthylketon und Sammeln des Produktes auf einem Filter.

Das Ausgangsmaterial 1-/g-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl7-1 - (p-methoxyphenyl)-2-(o-chlorphenyl)-äthanol wird erhalten durch das allgemeine Verfahren nach Beispiel 2 aus 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4^l-methoxybenzophenon und o-Chlorbenzylmagnesiumchlorid. Das Citrat, hergestellt mit Zitronensäure in Methyläthylketon, hat einen Schmelzpunkt von 74 - 75°.

Das 4~(2-Piperidinoäthoxy)-4^l-methoxybenzophenon, F. 97 - 99°C wird erhalten nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 5 aus 4-Hydroxy-4^l-methoxybenzophenon-natriumhydrid und N-(ß-Chloräthyl)piperidin.

Nach der allgemeinen Arbeitsweise dieses Beispiels ist das Produkt aus 1-/j3~(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl7-1-(g-tolyl)-2-(g-methoxyphenyl)-äthanol, 06 -/.2" (2-Diäthylaminoäthoxy) -phenyl7- O(J nitro-4-methyl-4'-methoxystilben.

Q09SÖ8/T72?

- 59 - U-29 604

Beispiel 18

unter Rühren' gibt man 10 g rauchende Salpetersäure langsam zu einer lösung von 10 g 1-^Jj-(I-Methyl-2-dimethylaminoäthoxy)-phenyl/-1»2-diphenyläthanol in 100 ecm Essigsäure, Bas Gemisch erwärmt man 10 Stunden auf 65° gießt in 600 ecm Eiswasser und macht mit Natriumhydroxyd basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Hatriumehl'oridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter Termindertenl Druck ein, wobei man als Rückstand 00-^g-(I-Methyl-2-dimethylaminoäthoxy)-phenyl/-<%' -nitro β tuben erhält. Das HonociLtrat erhält man durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in Methyläthy!keton*

Das Ausgangsmaterial 1-^£-(1-Me;fchyi-2-dimethyl-r aminoäthoxy)-phenyl/-1,2-diphenyläthanol erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 2 aus 4-(1-Methyl-2-dimethylaminoätfaoxy)-benzophenon und Benzy!magnesiumchlorid.

Beispiel 19

Unter Rühren gibt man 2,5 g rauchende Salpetersäure zu einer Lösung von 9,2 g 1-/ji-(2-Diäthylaminoätboxy)-phenyl7-1-(m-trifluormethylphenyl)-2-phenyläthanol in 90 ecm Essigsäure. Das anfallende Gemisch wird 15 Minuten auf 60° erwärmt und in Eis-

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- 40 - 1A-29

wasser gegossen. Das anfallende Gemisch wird mit . - Natriumhydroxyd "basisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Natriumohloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand OO-^g-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl7-0ly.'-nitro-3-trifluormethylstilbeh erhält. Das Monocitrat erhält man durch Umsetzung von 1 g freier Base mit 0,5 S Zitronensäure in 10 ecm Methyläthylketon; F. 80 - 85° nach Kristallisation aus Methanol-Äther.

Das Ausgangematerial 1-£p_-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl/-1-(m-trifluormethylphenyl)-2-phenyläthanol, F. 97 - 98⁰C erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 2 aus 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-3'-(trifluormethyl)-benzophenon

und Benzylmagnesiumchlorid.

Beispiel 20

Unter Rühren gibt man 3,5 g rauchende Salpetersäure langsam zu einer Lösung von 9 g 1-/j5-(2-Pyrrolidinoä.thoxy) -phenyl/-1 - (p_-äthoxyphenyl) -2-phenyläthanol in 90 ecm Essigsäure. Das Gemisch erwärmt man 10 Minuten auf 60 , gießt in Mswasser, macht mit Natriumhydroxyd deutlich basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man,

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- 41 - * 1A-29 604

trocknet und verdampft ihn unter vermindertem Druck, wobei man OC-/jo-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl/= (X/^fnitro-4-äthoxystilben erhält. Das Monocitrat erhält man durch Umsetzung von 1,0 g freier Base und 0,5 g Zitronensäure in 10 ecm'Methylethylketon; F. 86 - 89°.

Das Ausgangsmaterial 1-^g-(2~Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl7-1-(i>-äthoxyphenyl)-2-phenyläthanolj P. -60 - ä

62⁰O erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 2 aus 4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-4^f- · äthoxybenzophenon und Benzy!magnesiumchlorid.

Das 4-(2-Pyrrolidlnoäthoxy)-4'-äthoxybenzophenon; P. 74 - 77⁰O erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 5 aus 4-Hydroxy-4^f-äthoxybenzo~ phenon-natriumhydrid und H-(ß-Chloräthyl)pyrrolidin.

Beispiel 21

Im Verlauf von einer Minute gibt man bei einer Temperatur, die durch ein Eisbad unter 30° gehalten wird, 4,5 g 70^-ige Salpetersäure zu 30 ecm Essigsäureanhydrid. Das G-emisch kühlt man dann auf -15 ab und gibt 2 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure hinzuο Dann gibt man im Verlauf von 30 Sekunden 10 g 06 -/£>- (2-Pyrrolidinoäthoxy) -phenylZ-^-methoxystilben

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- 42 - 1A-29 604

in 10 ocm Egsigsäureanhydrid unter Kühlung, von außen um die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 10° zu halten, hinzu« Das Gemisch gießt man in 150 ecm Wasser und läßt stehen, bis das überschüssige Essigsäureanhydrid hydrolysiert ist. Dann macht man bis zum pH-Wert 10,5 basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt trocknet

man mit Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand 1-(p_-Methoxyphenyl)-1-acetoxy-1 -</£- (2-pyrrolidinoäthoxy) ~phenyl7-2-nitro-2-phenyläthan erhitzt man eine Stunde mit 30 ecm 85^-iger Phosphorsäure auf 90 bis 100°. Die dunkle Lösung gießt man in Wasser, macht mit Uatriumhydroxyd basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt trocknet man und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand 0L/-/jg-(2-Pyrrolidinoäthaxy)-phenyl7~00'nitro-4-methoxys tuben erhält; F. 120°, nach Kristallisation aus Methanol.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt. Ein Gemisch von 7 g 1-,/££- (2~*Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl7-1-(£-methoxyphenyl)-2-phenyläthanol und 25 com 85$- iger Phosphorsäure erwärmt man eine Stunde auf 90 100°, kühlt ab und gießt auf Eiswasser. Das Gemisch macht man mit Uatriumhydroxyd deutlich basisch und zieht mit Benzol aus. Den Benzolextrakt trocknet man und dampft ihn unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand O0-/ig-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl7-

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4-methoxystilben erhält. Das Monooitrat, F. 92 95°, erhält man duroh Umsetzung von 6 g der freien Base mit 2,8 g Zitronensäure in 60 ecm Methyläthylketon.

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 9 g 1-(p_'-Methoxyphenyl)-1-£jö-(2-pyrrolidinoäthoxy)-phenyl7-2-nitro-2-phenyläthan 5 ecm Nitrobenzol und 2 g 20#-iges Palladium

auf Kohle als Katalysator in 75 com Xylol erhitzt man unter Rühren und unter Rückfluß 24 Stunden unter kontinuierlicher Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers. Man gibt zusätzlich 2 g frischen Katalysator hinzu und setzt die Reaktion einen weiteren !Dag fort. Das Gemisch filtriert man und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand Ob -^g-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl7-öO'-nitro-4-methoxystilben erhält? P. 118 - 120°, nach Kristallisation aus Methanol. Das Monocitrat erhält man durch Umsetzung von 4,4 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in 50 ecm liethyläthylketon; P. 85°.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt. Ein Gemisch von 28 g p-Methoxybenzaldehyd, 16 g Butylamin und 250 ecm Benzol erhitzt man unter Rückfluß 2 Stunden unter kontinuierlicher Entfernung des bei der Reaktion*

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gebildeten Wassers. Die'Benzollösung wäscht man mit Wasser und Natriumchloridlösung und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als öligen Rückstand das anfallende Kondensationsprodukt erhält. Diesen Rückstand gibt man zu einer Lösung von 28 g Phenylnitromethan in 50 ecm Essigsäure. Das an- _x fallende Gemisch läßt man 48 Stunden stehen und kühlt ab. Das Produkt 0ü"-Nitro-4-methoxystilben sammelt man auf einem Filter und wäscht mit Essigsäure j F. 143 bis 147°. Eine lösung von 43 g<X'-Nitro-4-methoxystilben in 200 ecm Tetrahydrofuran gibt man langsam zu einer gekühlten Lösung von p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenylmagnesiumbromid hergestellt aus 54 g g-(2.-Pyrrolidinpäthoxy)~ phenylbromid und 5 g Magnesium in 150 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Gemisch erhitzt man dann 30 Minuten unter Rückfluß kühlt ab und gießt in 250 ecm gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser und mit Natriumcfhloridlösung und zieht mit verdünnter Salzsäure aus. Den sauren wässrigen Extrakt macht man mit Ammoniak basisch und zieht mit Äther aus. Das ölige Produkt, wie man es bei Eindampfung der ätherischen Lösung erhält, ist 1-( P_--Me thoxyphenyl)-1-^-(2-pyrrolidinoäthoxy )-phenyl7-2-nitro-2-phenyläthan.

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Beispiel 23

Ein Gemisch aus 4,4 g 1-(p_-Methoxyphenyl)-1-/~p_- (2-Pyrrolidinoathoxy) -phenyl^-S-ni tr o-2-phenyläthan und 4 g 2,3-Diehlor-5,6-dieyano-j>benzochinon in 100 ecm Dioxan behandelt, man 30 Minuten bei 20° mit trockenem Chlorwasserstoff. Die Lösung lässt man .eine weitere Stunde bei ^; Raumtemperatur stehen und verdünnt dann mit 500 ecm Methylendichlorid und giesst unter Rühren in 5$ige Natronlauge. Die organische Phase trennt man ab, wäscht mit Hatriumbiearbonatlösung, trocknet und dampft ein, wobei man als Rückstand <X-^~£-( 2-' Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl_7 X'-nitro-4-methoxystuben erhält} F* 118 - 120° nach Kristallisation aus Methanol oder Chromatographie über Magnesiumsilikat.

Beispiel 24

Unter Rühren gibt man 1,0 g 50-^iger Disper'-sion von Matriumhydrid in Mineralöl in Portionen zu einer Lösung von 7 g c(-(^-Hydroxyphenyl)-<£'-nitro-4-niethoxystilben in 75 ecm Dimethylformamid. Nach 10 Minuten gibt man eine Lösung von H-(ß-Ohloräthyl)-pyrrolidin (hergestellt durch Basischmachung von 10 g Hydrochlorid) in 200 com Äther zu. Das Gremisch erhitzt man langsam'auf

s ■

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und halt 2 Stunden bei 90° unter ständigem Rühren. * Man kühlt dann ab, verdünnt mit 300 com Benzol, wäscht mit Wasser, mit verdünnter Natronlauge und mit IJatriumchloridiösung, trocknet und dampft ein, wobei man als Rückstand QL -/~p_-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl2 - C^'-nitro-4-methoxystilben erhält; F. 118-120° nach Kristallisation aus. Methanol. Das Monociträt erhält man durch Ml.-e-el.ung von 4,4 g der freien Base | mit 2 g Zitronensäure in 50 ecm Methylathylketon| F. 85°.

Das Ausgangsmaterial erhäxt man wie folgt; Ein Gemisch aus 22 g 4-Hydroxy-4*-methoxybenzophenon, 19g Anilin und 0,5g Anilinhydrochlorid wird unter Stickstoff in einem Ölbad auf 180° erhitzt, während einer Stunde* Das Gemisch lässt man abkühlen und kristallisiert aus 95 # Äthanol, wobei man gereinigtes Kondensationsprodukt von 4-Hydroxy-4'-methoxybenzophenon und Anilin erhält j 3f. 110°. Eine Lösung von 14 g dieses Kondensationsproduktes und 7 g Phenylnitromethan in 20 ecm Essigsäure und 10 ecm Essigsäureanhydrid lässt man 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, giesst dann in Wasser und zieht mit Chloroform aus. Die Chloroformlogung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man als Rückstand c^-(jo-Hydroxypfaenyl) — '-nitro-4-methoxystilben^Äält.

O.Ü08Ö.87172T

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Das Ausgangsmaterial kann auch wie folgt erhalten werden. OL '-liitro-4-benzyloxystilben wird hergestellt, indem man 21 g Phenylnitromethan in 25 ecm Essigsäure langsam zu 39 g des Kondensationsproduktes von ja-Benzyloxybenzaldehyd und Butylamin gibt, das in 25 ecm Essigsäure gelöst ist. Eine Lösung von i>3 g o(_ '-Nitro-4-benzyloxystilben in 100 ecm Äther wird langsam unter Rühren zu einem gekühlten Reaktionsgemisch, hergestellt aus 19g p-Bromanisol und 2,5 g Magnesium in 150 ecm Äther zuge-

geben. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf-20° abgekühlt und tropfenweise mit 16 g Brom behandelt. Das Kühlen von aussen wird einge- ' stellt, und nach 30 Minuten wird das anfallende 1 -(j>-Methoxypnenyl)-1-(j)-benzyloxyphenyl)-2-brom-2-nitro-2-pnenyläthan gesammelt und mit etwas Äther gewaschen. Das Produkt wird eine Stunde unter/ Rückfluss in ^50 ecm Methanol mit 25 g Natriummethoxyd erhitzt, wobei man <Ä-(j>-Beneyloxyphenyl)- ei. '-nitro-4-methoxystilben erhält; P· 125° nach Kristallisation aus ( Essigsäure. 10 g dieser Verbindung werden unter Rückfluß eine Stunde'mit 75 ecm Essigsäure und 75 com konzentrierter Salzsäure erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung trocknet man, dampft ein, wobei man als Rückstand Ck -(^-Hydroxyphenyl)- & '-nitro-4-methoxystilben erhält.

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Beispiel 25

Ein Gemisch aus 10 g ÖL - </""£-(2-Chloräthoxy)-phenyl)-Q^'-nitro-4-methoxys tuben, 9 g Pyrrolidin, 0,5 g Kaliumiodid und 75 ecm Isopropylalkohol wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man als rohen Rückstand CL -/~p_-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl_7- ^'-nitro-4-methoxystilben erhält. Der Rückstand wird zur Reinigung mit Benzol extrahiert, die Benzollösung wird " mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert; F. 118 - 120°. Das Monozitrat erhält man durch Umsetzung von 4,4 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in 50 ecm Methyläthylketonj F. 85°·

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt. Ein Gemisch aus 32 g ß-Chlorphenetol, 32 g Anissäure und 300 g Polyphosphorsäure wird 2 Std. bei 80° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in einen Liter Wasser gegossen, und das unlösliche 4-(2-Chloräthoxy)-4'-methoxybenzophenon wird auf einem Filter gesammelt; Ji¹. 104 - 106° nach Kristallisation aus Äthanol. 29 g dieses Produkts wird mit Benzylmagnesiumchlorid (hergestellt aus 14 g Benzylchlorid und 3,0 g Magnesium in 150 ecm Äther) umgesetzt, das anfallende Produkt wird mit verdünnter Salzsäure hydrolysiert,

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wobei man 1-^~j>-(2-Ghloräthoxy)-phenyl_7-1-(]3-methoxyphenyl)-2-phenyläthanol erhält. 6,5 g rauchende Salpetersäure werden unter Rühren zu 19 g einer lösung von 1-^"~jD-(2-0hloräthoxy)-phenyl^ -1~(jo-methoxyphenyl)-2~phenyläthanol in 60 ecm Essigsäure gegeben. Die Temperatur wird auf 45° erhöht, und die anfallende lösung wird eine weitere Stunde gerührt, dann in 500 ecm Eiswasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit Λ

Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man als Rückstand oL -£~£r(2-ChIoräthoxy)-phenyl_7-CK'-nitro-4-methoxystuben erhältj F. 102 - 105° nach Kristallisation aus Äthanol.

Patentansprüche

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Claims

so

Patentansprüche

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1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

iormel

und deren Salzen, dadurch gelcennzeich net-, daß man e.ine Verbindung der !Formel

oder eine Verbindung der lOrmel

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- «ft. - 1A-29 604

mit Salpetersäure umsetzt und gegebenenfalls das an«- fallende Produkt nach Unterführung in die freie Base oder deren Salz isoliert, wobei A Äthylen oder Propylen, R₄. und Rp einen niederen Alkylrest bedeuten, oder R^ und R_ zusammen

(a) einen Oxydiäthylenrest oder

(b) niederen Alkylenrest mit mehr als 3 und ?/eniger als 9 Kohlenstoffatomen, bedeuten,, wobei 4 oder 5 iKohlenstoffatome mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e kennz e ie'hnet , daß man als Salpetersäure eine rauchende Salpetersäure verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung verwendet, in der A einen Xthylenrest, R^ und R„ zusammen

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mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinrest IU einen 4-Methoxyrest und R. ein Wasserstoffatom "bedeuten.

4-. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel .

und deren Salze, dadurch gekennzeieh net, daß man eine Verbindung der Formel

mit einem niederen Alkanoylnitrat zu einer Verbindung umsetzt, die in Form ihrer freien Base die Formel

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0 -A-NIL

nieder Alkanoyl

"besitzt, worauf diese VerTDindung mit einer starken Säure erwärmt wird und das Produkt gegebenenfalls nach Überführung in die freie Base oder deren Salze isoliert wird, wobei A den Äthylen- oder Propylenrest, IL und R„ zusammen

(a) den Oxydiäthylenrest oder

(b) einen niedrigen Alkylenrest mit mehr als und weniger als 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei 4 oder 5 Kohlens-to ff atome mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring

bilden, und

R~ und R. ein Wasserstoffatom, niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder einen"Trifluormethylrest bedeuten_o

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch ge- ,

kennzeichnet , daß man als niederes Alkanoylnitrat AcetyInitrat verwendet«

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6o Verfahren nach Anspruch 4 oder 5» dadurch

gekennzeichnet , daß man eine Verbindung verwendet, in der A einen Äthylenrest, R.. und Sp zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin« rest, R- einen 4-Methoxyrest und R* ein Wasserstoff-•atom bedeuten»

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen

der Formel

und deren Salzen, dadurch ge kennzeich net, daß man eine Verbindung der Pormel

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' ^v 1A-29

mit einem Dehydrierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls das anfallende Produkt nach -der Üb er führung in die freie Base oder deren Salz isoliert, worin A einen Äthylen- oder Propylenrest, R₁ und R_p einen niederen Alkylrest, oder R₁ und R_p zusammen

(a) den Oxyäthylenrest oder

(b) einen niedrigen Alkylenrest mit mehr als 3 und weniger als 9 Kohlenstoff atomen "bedeuten, wobei 4 oder 5 Kohlenstoffatome mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden und

R^ und R- ein Wasserstoffatom, niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder einen Tr ifluormethylenrest bedeuten,

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch/ g e kennz e lehnet , daß man eine Verbindung verwendet, in der A einen Äthylenrest, IL und R- zusamaen mit dem Stickstoffatom einen JPyrrolidinreat, R- einen 4-Methoxyrest und R. ein Wasserstoffatom bedeuten. -

9· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel"

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Y -

Sb

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und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel *

O-M

mit einem Amin der Jtormel

umsetzt und gegebenenfalls das Produkt nach Überführung in die freie Base oder deren Salz isoliert, worin A einen Äthylen- oder Propylenrest, R₁ und Rp einen

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' 1A-29 604

niederen Alkylrest, oder IL und R_p zusammen

(a) den Oxydiäthylenrest oder

(b) einen niedrigen Alkylenrest mit mehr als 3 und weniger als 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei 4 oder 5 Kohlenstoff atome

mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen

Ring bilden und - ·

EL· und R. ein Wasserstoff atom, niederen Arkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder einen Trifluormethylenrest M ein salzbildendes Kation und Hai . ein Halogenatom bedeuten.

10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung verwendet, in der M ein Alkalimetall ist»

11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung verwendet, in der A einen Äthylenrest, R, und Rp zusacitnen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinrest, R^ einen 4-Methoxyrest und R. ein ?/ass erst off atom bedeuten« .

12 ο Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Eormel

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R ^l R

3 NO₂ 4

und deren Salze, dadurch, gekennzeichnet , daß man. eine Verbindung der lOrmel

0-A-HaI

mit einem Amin der Formel

umsetzt und gegebenenfalls das anfallende Produkt nach der Überführung in die freie Base oder deren Salz isoliert, wobei A einen Äthylen- oder Propylenrest, R₁ und R₂ einen niederen Alkylrest, oder R₁ und R₂ zu-

■ sammen

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(a) einen Oxydiäthylenrest oder

(b) niederen Alkylenrest mit mehr als 3 und weniger als 9 Kohlenstoffatomen "bedeuten, wobei 4 oder 5 Kohlenstoffatome mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring "bilden und

S_ und R- ein Wasserstoff atom, .niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder einen Tr ifluormethylenrest, Hai ein Halogenatom und M* ein Wasserstcffatom oder ein salzbildendes Kation bedeuten.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß man eine "Verbindung verwendet, in der M* ein Wasserstoffatom bedeutet«

14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung verwendet, in der A einen Äthylenrest, R und R« zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinrest, R^ einen 4-Methoxyrest und R. ein Wasoerstoffatoni bedeuten.

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