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Verfahren zur Herstellung von neuen α-(Aminoalkoxyphenyl)-α'-nitrostilbenen und deren Säureadditionssalzen bzw. quaternären Ammoniumverbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen organischen Nitroverbindungen, u. zw. auf die Herstellung neuer a- (Aminoalkoxyphenyl)-ct'-nitrostilbenverbindungen, deren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.
InForm der freien Basen können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen durch die Strukturformel
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dargestellt werden. In dieser Formel bedeutet A Äthylen oder Propylen ; jeder der Substituenten Rl und
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zugten niedrigen Alkylgruppen ; die bevorzugten niedrigen Alkoxygruppen sind die Methoxy- und die Äthoxygruppe ; als Halogen wird Chlor bevorzugt ; die Gruppe A ist vorzugsweise Äthylen.
Erfindungsgemäss werden die oben bezeichneten Nitrostilbenverbindungen dadurch hergestellt, dass eine Halogenverbindung der Formel
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mit einem Amin der Formel M'-NR, (In)
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stoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol. Zufriedenstellende Ergebnisse erhält man auch bei Verwendung eines Überschusses des Amins als Lösungsmittel. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur von 10 bis 1500C während 1 - 72 h durchgeführt, wobei die kürzeren Reaktionszeiten bei den höheren Temperaturen angewendet werden. Das Produkt kann als freie Base oder als Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz durch Einstellung des pH-Wertes oder durch Salzbildung isoliert werden.
Die im oben beschriebenen Verfahren als Ausgangsmaterialien eingesetzten Halogenverbindungen können nach einer Mehrzahl von Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel wird eine Säure der Formel
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mit einem Äther der Formel
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in Gegenwart von Polyphosphorsäure umgesetzt, und die entstandene Benzophenonverbindung wird mit einem Benzylmagnesiumhalogenid der Formel
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umgesetzt und das Produkt hydrolysiert, wobei eine Triphenyläthanolverbindung der Formel
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erhalten wird. Letztere Verbindung wird dann mit Salpetersäure umgesetzt, wobei die als Ausgangsmaterial im oben beschriebenen Verfahren eingesetzte Halogenverbindung erhalten wird.
Die erfindungsgemäss erhältlichen freien Basen bilden mit einer Vielfalt an anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze. Pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze werden mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Pamoinsäure und verwandten Säuren gebildet. Die Säureadditionssalze können durch Umsetzung der freien Base mit der ausgewählten Säure, durch Metathese, durch Ionenaustausch oder durch andere Salzbildungsarten hergestellt werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen freien Basen bilden auch quaternäre Ammoniumsalze.
Pharmazeutische unbedenkliche quaternäre Ammoniumsalze werdenmit Salzbildern, wie Methyljodid, Äthylchlorid, Äthylbromid, Äthyljodid, Benzylchlorid und Methyl-p-toluolsulfonat, gebildet. Die freien Basen und Salze sind im allgemeinen für die Verwendungszwecke äquivalent, ausser dass vielleicht die eine oder die andere wegen besonderer Löslichkeitseigenschaften bevorzugt wird. Sowohl die freien Basen als auch die Salze können als cis-trans-Isomere vorliegen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind pharmakologisch wertvolle Mittel und zeigen insbesondere antiöstrogene, hypocholesteremische und fruchtbarkeitsherabsetzende Wirksamkeit. Der antiöstrogene Effekt wird durch Verabreichung der Testverbindung und eines Standardöstrogens, wie Östradiol, an ovarienoperierte Versuchtiere und Vergleichung des Uterusgewichts mit dem Uterusge- wicht von ovarienoperierten Tieren, die ein Standardöstrogen ohne Antiöstrogen erhalten, gemessen.
Bei dieser Probe entspricht eine hohe antiöstrogene Wirksamkeit einem geringen Uterusgewicht. Als hypocholesteremische Mittel bewirken sie ein Sinken des Blutcholesterinspiegels. Eine bevorzugte anti-
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind bei oraler Verabreichung wirksam, können aber erwünschtenfalls auch auf parenteralem Weg gegeben werden.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert :
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9 g Pyrrolidin, 0,5 g Kaliumjodid und 75 ml Isopropylalkohol wird 24 h unter Rückfluss erhitzt und dann bei vermindertem Druck eingedampft, wobei rohes α-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-7alpha;'-nitro- - 4-methoxystilben als Rückstand erhalten wird. Zwecks Reinigung wird der Rückstand mit Benzol extrahiert ; die benzolische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert ; Fp. 118-1200C. Das Monozitrat wird durch Umsetzung von 4,4 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in 50 ml Methyläthylketon gebildet ; Fp. 85 C.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Eine Mischung von 32 g ss-Chlorphenetol, 32 g Anissäure und 300 g Polyphosphorsäure wird 2 h auf 800C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in 1 l Wasser gegossen, und das unlösliche 4- (2-Chloräthoxy) -4' -methoxybenzophenon wird auf einem Filter gesammelt ; Fp. 104 - 1060C nach Kristallisation aus Äthanol.
Dieses Produkt (29 g) wird mit Benzylmagnesiumchlorid (bereitet aus 14 g Benzylchlorid und 3,0 g Magnesium in 150 ml Äther) umgesetzt, und das Produkt wird mit verdünnter Salzsäure hydrolysiert,
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[p- (2-Chloräthoxy)-phenyl]-l- (p-methoxyphenyl)-2-phenyläthanoläthoxy)-phenyl]-1-(p-methoxyphenyl)-2-phenyläthanol in 60 ml Essigsäure zugefügt. Die Temperatur wird auf etwa 45 C ansteigen gelassen, und die entstandene Lösung wird eine weitere Stunde gerührt und dann in 500 ml Eiswasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Phase wird mit
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Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei a [-p-(2-Chloräthoxy)-phenyl]- - tx'-nitro-4-methoxystilben als Rückstand erhalten wird ; Fp. 102-105 C nach Kristallisation aus Äthanol.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen a- (Aminoalkoxyphenyl) -a' -nitrostilbenen der allgemeinen Formel
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worin A für Äthylen oder Propylen steht ; jeder der Substituenten R und R niedriges Alkyl bedeutet oder R und R miteinander verbunden sind und zusammen a) Oxydiäthylen, oder b) Alkylen mit mehr als 3 und weniger als 9 Kohlenstoffatomen, wovon mehr als 3 und weniger als
6 sich mit dem Stickstoffatom in Ringstellung befinden,
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mit einem Amin der Formel M'-NR (III) umgesetzt und gegebenenfalls das Produkt nach Umwandlung in die freie Base oder in ein Säureadditionssalz derselben bzw. eine quaternäre Ammoniumverbindung isoliert wird ;
wobei in den Formeln A, R, R , R und H die obige Bedeutung haben, Hal Halogen bedeutet, und M'Wasserstoff oder ein salzbildendes Kation darstellt.