DE1695768A1 - Neue Verbindungen mit antibakterieller Wirksamkeit - Google Patents

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. R. Beetz u. 25. β. 1907 Dipl.- Ing. Lamprecht MCktdwn 22, Steln.dorf.tr. 10 1695768

SOCIETE D'ETUDES, DE RECHERCHES ET D·ΑPPHCATIONS SCIENTIPIQÜES ET MEDICALES - E.H.A.S.M,E. - PARIS

(Prankreich)

Neue Verbindungen mit antibakterieller Wirksamkeit

Gegenstand der Erfindung sind neue therapeutisch nützliche Derivate des N-Methylplperazins sowie Verfahren zu ihrer Herstellung; die erfindungsgemäßen Produkte entsprechen der allgemeinen Formel:

R-CH- CH₂ ·■ N N-

In der R ein Phenyl- oder Phenoxymethylenrest ist, der am Kern substituiert ist, und zwar mit linearen oder verzwelcrten aliphatischen Ketten von k bis 12 Kohlenstoffatomen oder mit Cycloalkylkernen mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder mit 2 oder 3 Chloratomen oder auch mit 2 Atomen Chlor und einer NOg-Gr »ppe;

R₁ ist ein am Kern mit 1,2 oder 3 Atomen Chlor oder auch 2 Atomen Chlor und einer NO₂-Gruppe substituierter Benzoe- oder

PhenoxyesslP-eäurerest oder ein am Kern 1, 2 oder 3 Atome Chlor aufwelsender BenzyIrest.

Das Herstellungsverfahren für die Verbindungen s-emäß der Erfindung kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

r~\ r\

B-CH-CH₀-N N-CH₀ + R₄X R-CH-CH₀-N N-CH

ι ² \_/ ^{3 1} ι ² \_y

OH OR₁

(I) (II) (III)

wobei X ein Halogen ist und R und R die bereits angegebene Bedeutung haben.

Die erfindungscremäßen Verbindungen, bei denen R- ein Säurerest 1st, werden durch Umsetzung des Aminoalkohols (I) mit einem Säure halogenid RjX (II) und vorzugsweise dem entsprechenden Säurechlorid, in einem Inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Tetrahydrofuran in Gegenwart von basischen Wasserstoffionenakzeptoren, wie tertiären Aminen (z.B. Triäthylanin, Pyridin oder Dlmethylanllin) zur Erzielung des entsprechenden Esters (III) erhalten.

Die Reaktion findet bei Umgebungstemperatur statt und zu ihrer Vervollständigung wird die Mischung vorzugsweise einige Stunden lang unter Rückfluß aufgeheizt.

209810/1922

Die erfindungsp-emäßen Verbindungen, bei denen R₁ ein substituierter Benzylrest 1st, werden durch Umsetzung des Aminoalkohol s mit einem substituierten Benzylhalogenid In einem Inerten organischen Losungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Tetrahydrofuran in Gegenwart von Alkall- oder Erdalkallmetßllhydrld, vorzugsweise Natriumhydrid, erhalten.

Die Reaktion findet bei einer Temperatur von 70-1^5° vor- I zup-PTjelse bei l!0-120°C ttber eine Zeltdauer von 5 bis 20 Stunden und vorzugsweise 15 bis 19 Stunden statt.

Die Produkte der Erfindung werden in Form von Salzen mit pharmazeutisch brauchbaren anorganischen oder organischen Sauren, wie als Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Citrate usw* abgetrennt.

Die Ausganp-smaterlallen für die erflndungsp-emäßa Darstellung werden nach den folgenden Verfahren erhalten: *

a) Im Pallf», daß R ein wie welter oben angegeben substituierter Pherylrest 1st, wird ein <Ό-Halo«enketon (IV) mit N-Mefchjrlplperaziii nach bekanntem Verfahren zur Reaktion gebrachtund dann das erhaltene Produkt (V) mit Natriumborhydrid Z¹XT Frzlelung dee Gewünschten Ausganp-smaterials (VI) reduziert, nach dam folgenden Reaktionsschema:

BAD ORiGiNAL 209810/1922

-CO-CH₂Cl + HN

Civ)

.N-CH₃ ~»^ 7-CO-

N ,

wobei R2, H3, B^ gleich oder verschieden sein können und lineare oder verzweigte allphatische Ketten mit h bis 12 Kohlenstoffatomen, 5- oder 6-atomige Cycloalkylkerne oder Chlor bedeuten,

b) In Falle, daß H ein wie oben angegeben substituierter Phenoiymethylenreet ist, wird ein Epoxyd (VII) mit N-Methylpiperazln zur Reaktion gebracht zur Erzielung des gewünschten Au8gan>smaterials (VIII) nach den folgenden Heaktionssohema: R2 R2 - -

H3

¹^iIJ¹ liJ~· /\

^ ^-0-CH₂-CH-CH₂-N Jl-CH-

-0-CH₂-CH-CH₂ + HN Λί-CS,

(V3I)

(VIII)

wobei R2, R3 und R^ deich oder verschieden eein können und die unter a) angegebene.Bedeutung haben·

Die Verbindung (VIII) kann auch nach dem folgenden Schema

209810/1922

synthetisiert werden:

-O-

GH₉-CH-CH₀ + HO

² V

(ix)

H₃C-/~~\-C H₂-CH-CH₂-O

^0H (VIII)

In diesem Falle wird das l-[2,3-Epoxypropyi]-Jf-methylpiperazln (IX) nach bekannten Verfahren mit einer wässrigen alkalischen Phenolatlösung zur Reaktion gebracht.

Alle erfindungsaemäßen Produkte haben eine bemerkenswerte antibakterielle Wirksamkeit, wobei sich ihr Wirkungsspektrum auf «rrampositive und gramnegative Keime erstreckt; außerdem besitzen sie eine deutliche Wirkung gegenüber Candida alblcans und gep-enttber anderen Hyceten bzw. Pilzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch eine deutliche antlprotozoide. Insbesondere trlchomonlzide und amöbizide Wirksamkeit bei nrerlnrer Konzentration·

Ihre cystostatische Wirksamkeit "in vitro" und "in vivo" ist ebenfalls bemerkenswert.

Nahezu alle erflndunp-sgemäßen Verbindungen haben eine gerinne akute Toxlzltät und wurden von Tieren gut vertragen und zeigen keinerlei toxische Erscheinungen bei verlängerter Verabre ichung.

BAD ORiGINAL

209810/1922

Dl· folgenden Beispiele dienen «tür BrUtaterun? der Erfindung·

Beispiel 1

aethjrl-piperejsln-dihydrochlorid

89,2 g 3,fe_tü>~Trlohloraoetophenon in 24o si wasserfreies JLthyläther «erden IO Minuten lang alt einer Lösung von 84 g H-Methylplperasin in l6o ml wasserfreien Äthyläther behandelt $ nach drei Stunden unter Ruhren bei Umgebungstemperatur wird filtriert und die Lösung Is Vakuum ein^eenoct^ duroh Kr ie tall i-•ation des Rückständeβ aus Isopropanol und Petrolfither erhalt 0MUi ko ₁8 g 3_t*l'-Dlohlor-i»j-[^ⁱ»'-eethylplperazinyl-(l)3 -aoetophenon -Pp- ?rt°

a: 3₁ if-Di chi or-60- Q^-meth7lpiperaKlnjl-(l)3 -acetophenon . in 150 al Methanol werden 15 Minuten lanr bei 18-2O°C alt einer von 46,5 R Matrluäborhydrid in 10 nl In KaOH + 25 al

Wasser behandelt. Nach 30 Minuten unter Rühren wird filtriert. Aue der Lösung duroh Verdünnen alt 150 al Wasser erhält man 39 * l-(3,^-Dlchlorphenyl)-2-J4-aethylpiperarinyl-(i)J-äthanoli Ppt 121-123°C

Zu 39 « l-(3_t4-Dlchlorphenyl)-2- Dt-nethylplperazinyl-Ur] äthanol in 530 al Toluol gibt man 28,8 g 2,4-DiehlorbenBoylohlorld in 55 al wasserfreiem Toluol und dann 14,1 « Triäthylanln in 110 al wasserfreie» Toluol) naoh zwei Stunden Aufheizen

209810/1922

unter Rückfluß läPt man abkühlen, filtriert, engt die Toluol-L^eung im Vakuum ein und behandelt den Rückstand mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol zur Erzielung von 53· 6 ρ Rohprodukt; nach zwei Kristallisationen aus Äthanol (955*1*·; a Q5°) erhält man k7 g l-Cß-(2,4-Dichlor-benzoyioxy)-ß-(3,^-dlehlorphenyl)-äthyl"J-if-methylpiperazln-dlhydrochlorld; Pp 209-212°C.

Beispiel 2 · ™

i-( 2,4,6-Trichlorphenoxy)-2-(2,'*-dichlorbenzoyloxy)-3- jj»-inethylplperazlnyl-( 1 )J -propan-dihydrochlorld

Das i-(2_fty_f6-Trlchlorphenoyy)-2,3-epo:x:ypropan wurde in der folgenden Welse erhalten: Zu einer Lösung von 16,2 g 8-55* KOH in 250 ml Wasser «ibt man ^9 ε 2,4,6-Trlchlorphenol und dann 26 g EpIchiorhydrin; nach drei Stunden unter Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Reaktionsmasse mit 150 ml Äthyläther extrahiert; aus der ätherischen Lösung erhält man 29,2 g l-(2,^,6- { Trlchlorphenoxy)-2,3-epoxypropan·

Man erhitzt eine Lösunpr von 29,2 pt l-(2,4-6-Trlchlorphenoxy)-2,3-epojypropan und 11,5 g N-Methylplperazin In 88 ml absolutem ÄthanoT zwei Stunden lang unter Rückfluß; nach Einengen Im Vakuum behandelt mau das zurückbleibende öl mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure In Isopropanol bis zum Erhalt von *1·9 B Rohprodukt; durch Kristallisation aus Isopropanol erhält man 31,1 ^ l-(2_fi4-,fi-Trlchlorphenoxy)-3-Pl-methylplperazinyl-(l)]-propanol-(2)-dlhydrochlorld - Fp » 2l8-220°C„

209810/1922

Man behandelt 37,1 pe l-(2,4,6-Trichlorphenoxy)-3-[4-methylpiperazlnyl-(l)]-propanol-(2)-hydrochlorid In 800 ml wasserfreiem Benzol} nan erhitzt zwei Stunden lang unter Rückfluß, filtriert, wäscht die benzolische Lösung mit Wasser und fällt nach dem Trocknen das Hydrochlorid mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure In Isopropanol aus. Nach Kristallisation des Rohproduktes aus Äthanol erhält man 49 g l-(2,4,6-Trlchlorphenoxy)-2-(2,4- ^ dichlorbenzoyloxy) -3-f4-methylplperazinyl-( lj^propan-dihydrochlorid - Pp - 2l6-2i8°C.

Beispiel 3

1 - (2,4, ^-Trichlorphenoxy) - 2-(2,4-di chlorbenzoyloxy) - 3-jjl-met hylpl perazinyl- (ljj-propan-dihydrochlorld

46,8 g l-(2,3-Epoxypropyl)-4-methylplperazin werden bei Umgebungstemperatur in eine Lösung von 59t² g 2,4,6-Trichlorphenol in 19.2 g 85% KOH + 300 ml Wasser eingeführt} nach 8 Stunden unter k Rühren extrahiert man die Reaktionsmasse mit 200 ml Methylenchlorid· Man löst das durch Einengen der Lösung erhaltene öl in Isopropanol und behandelt es mit einer Lösung von Chlorwasseret off säure in Isopropanol bis zum Erhalt von 5f> tr Rohprodukt. Nach Kristallisation aus Isopropanol erhält man 43,5 g i-(2_f4,£- Trlchlorphenoxy)-3-[4-methyl-piperazlnyl-(1 )J -propanol-(2)-dihydrochlorld - Pp - 218-220°.

Manverfährt dann weiter, wie In Beispiel 2 angegeben.

209810/1922

ft

Beispiel <t

N-Hethyl-N· -[ ft- (fc-ohlorbenzyloxy) - f> -ί ^cyclopentyl phenyl) -Äthyl] -piperazln, Dihjdroohlorid

Hau erhitzt eine Mlsehunff von 28,8 fr (O₉I KoI) N-Methyl-H¹-[p-hydroxy-^-i^-cyolopentylphenyD-AthylJ-pIperazln, 5,3 g (0,11 Holen) Natriuahydrid In 50J*iger öliger Suspension {en suspension I huileuse a 50p· 100) und 300ml wasserfreien Toluol eine Stunde lang auf 120°. Wan kühlt ab auf 50° und behandelt nit einer Lösung von 17*7 g (0,11 Holen) p-Chlorbenzylohlorld in 50 SU wasserfreiem Toluol. .

Man erhitzt in Stunden lang unter Rückfluß, kühlt dann ab« behandelt mit 350 «e Eis, trennt die wässrige Lösung ab und wascht erneut Bit Wasser.

Man extrahiert die organische Phase mit 300 al 2n Hd · Die j alt fertiger NaOH voralkalleierte saure LSeunc- wird alt Äthyläther extrahiert· Der Äther-Extrakt liefert nach Einengen und Trocknen 35 q eines schweren Öles.

Das in Isopropanol gelöste und mit HCl angesäuerte Cl ergibt 21 κ Kristalle, die man aus einvr Mischung von Isopropanol und Äthanol (3*2) umkristallisiert sur Erzielung τοη 17 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 225°.

Ausgehend von den vereinigen und eingeengten Mutterlaugen erhält aan noch 5»3 S Produkt alt einea Sohaelzpunkt von 222-22*°.

2 0 9810/1922 ^BAD

Beispiel 5
Η-Methyl-!»-[ß-2,4,5-Trichlorbenzyloiy)-

äthylj-plperaaln-dihydroehlorid

Man erhitzt eine Mischung von 23 g (0,1 Mol) ϊϊ-Me thyl-N·-

&,3 g ■■

üatriumhydrid In 5Q%1&&t öliger Suspension und 250 sal wasserfreiem Toluol alne Stunde laiw .auf 120⁰C Man kühlt au? 50° ab und behandalt mit einer Lösung ^on 23 ar (0,1 Mol) a^S banzgrlohlorid In ko ml wasserfreiem Toluol· Man erhitzt ©rneut 18 Stunden lanaj auf 120°, kühlt dann ab, behandelt mit 300 g Hs, trennt die wässrige LHsuner ab und wäscht erneut alt Wasser, iaa extrahiert die organische Phase mit 350 al 2n HCl. Ausgehend dieser sauren L5sun/5 erhält saan durch Alkali schwachen alt

NaOH und Extraktion mit 300 ml Äthyläther eine ätherische der Base, die mit HCl 26 ? Rohprodukt ergibt, Nach Kristallisation aus Ithylacetat + Isopropanol erhält man 17» 5 £ Produkt mit einem Schmelzpunkt von 20*4—208°.

Nach dem Torstehend auseinandergesetzten Reaktionaschema mtrden diverse Produkte der Erfindung hergestellt, die in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt sind:

209810/1922

BAD ORIGINAL · " COPY

- 11 -Tabelle I

allgemeine Formel R-CH-CH₉-]

Verbin dung Nr.

Suanenfornel des erhaltenen Produktes

Schmelzpunkt (⁰C

Cl

CH--C-CH.

Cl-

co- ^C2*^H30^C12^H2°2-^2flC1

207-208*

,Cl

CH₃-(CHg)₅-

Cl- V >- CO- ^C26^H34^C12^N2°2-^2HC1

185.5-18'

Cl

ei—

. 2HCl

203-206*

Cl

-CO-

Cl

Cl

(l)

CO- . 2HCl

215-217

Cl-

CO- ^C20^H21^C13^N2°2-^2HC1

23O-232^C

(x) kristallisiert mit 1/2 Molekül Äthanol 209 810/1922 COPY

erinung r.

Summenformel des
erhaltenen troduktee

Schmelzpunkt (°C

Cl

Cl-

Cl

(x

Cl

Cl

Cl-'t

^C20^H20^C1^^N2°2-^2HC1

210-212^v

Cl

Cl

Cl /

Cl-'S >- CO-

Cl

2HCl

209-211'

Cl

Cl

-0-CH,
Cl

Cl

co-

2HCl

Cl

Cl
-O-CH,

Cl

-0-CH₂-CO 215-218*

Cl

Cl

-0-CH₂-CO-2HCl

Cl

Cl

Cl

CH₂-

°2Ο^Η23⁰¹3^Ν2^Ο·^2Η01

2^0-2*3*

(ζ) krletallieiert mit 1/2 Molekül Äthanol COPY 209810/1922

7erblnlung Ir.

B₄

avammafaraml !·■ arhaltacen Produktes

Sofeaelspenkt (^c

Cl

Cl

-CH₂-

^C2O^H22^C14^3I2^O-^2HC1

237-2¹K

15

Cl

Cl

Cl Cl

204-20'

Cl

. 2HCl

223-22.

Cl -CH₂

2HCl

227-22'

Cl

Cl -CH,

215-21⁸

19

CH₃(CH₂J₅-

Cl

2HCl

195-19^C

Cl

>-CH„-

95-96.

(x) hygroekopieoh·· Produkt 209810/1922

Claims (1)

1. Rätentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung neuer Produkte der Formel:

   in derχ

   R ein Phenyl- oder ein Phenoxymethylenrest ist, der am Kern mit linearen oder verzweigten aliphatischen Ketten mit k bis 12 Kohlenstoffatomen oder mit Cyoloalkylkernen mit 5 oder 6 Kohlenetoffatomen oder mit 2 oder 3 Chloratomen oder mit 2 Chloratomen und einer NO«-Gruppe substituiert sein kann; und R₁ ein Benzoe- oder Phenozyesslgsäurerest, wobei die Säuren

   am Kern mit 1, 2 oder 3 Atomen Chlor oder auch mit 2 Atomen . Chlor und einer NO₂-Gruppe substituiert sein können; oder

   auch ein am Kern 1, 2 oder 3 Chloratome aufweisender Benzyl» rest sowie ihrer Säureanlagerungssalze, dadurch gekennzeichnet , dafl man ein gfs. gemäß den vorstehenden Angaben am Phenyl- oder Phenoxymethylenrest uubstl· tulertes N-Methyl-N'-( β-hydroxy- ^-phenyl-äthyl)-plperazin(A) oder N-Methyl-N*-( (S-hydroxy- ö -phenoxymethylen-äthyl)-piperazin(B) mit einer Verbindung der Formel R₁X umsetzt, wobei X ein Halogenatom ist.

   2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   209810/1922

   1895768

   das gfs. gemäß den vorstehenden Angaben substituierte K-Methyl-N·-(£>-hydroxyfo-phenyl-äthyl)-piperazin(A) durch Umsetzung von N-ttethylpiperazin mit einem gfs. am Kern substituierten LO -Halogenacetophenon, Insbesondere &>-Chloraoetophenon und Reduktion des erhaltenen Produktes mit einem Reduktionsmittel wie Natriuraborhydrid erhalten worden ist,

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das gfs. gemäß den vorstehenden Angaben substituierte N-Methyl-N¹-(&-hydroxy-β -phenoxymethylen-äthyl )-piperazin (B) durch IM- | Setzung von N-Hethylpiperazin mit einem gfs. substituierten l-Phenoxy-2,3-epoxypropan oder durch Umsetzung von 1- (j2,3-Bpoxypropyll -4—methylpiperazin mit einer wässrigen alkalischen Lösung eines gfs. substituierten Phenolate erhalten worden ist.

   Ί-. Neue Plperazinderivate mit antibakterieller Wirksamkeit gekennzeichnet durch die allgemeine Formeis

   R-CH-CH₂-N \ - CH₃

   OR- I

   in der

   R ein Phenyl- oder ein Phenoxymethylenrest ist, der am Kern mit linearen oder verzweigten aliphatischen Ketten mit ^ bis 12 Kohlenstoffatomen oder mit Cycloalkylkernen mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder mit 2 oder 3 Chloratomen oder mit 2 Chloratomen und einer NOg.Qruppe substituiert sein kannj und ein Benzoe- oder Phenoxyessigsäurerest, wobei die Säuren «α Kern mit 1, 2 oder 3 Atomen Chlor oder auch mit 2 Atomen

   209810/1922

   1S9S7

   Chlor und einer NOg-Gtuppe substituiert sein können; oder auch ein am Kern 1, 2 oder 3 Ghloratone aufweisender Benzyl· rest sowie ihre Säureanlagerungssalze·

   209810/192Ϊ