CH419169A

CH419169A - Verfahren zur Herstellung von neuen pharmakologisch wirksamen Hydroxylaminen

Info

Publication number: CH419169A
Application number: CH206462A
Authority: CH
Inventors: Nicolaus Bruno J R; Testa Emilio
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1961-02-22
Filing date: 1962-02-20
Publication date: 1966-08-31
Also published as: US3184500A; AT238149B; GB1017601A; BE614197A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen pharmakologisch wirksamen Hydroxylaminen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel AcylOCH2CHON (R) 2 in welcher Acyl einen niederen aliphatischen Acyloder einen Benzoyl-, Phenylacetyl-, Diphenylacetyl-, Phenylcarbamyl-oder Cinnamoylrest und R einen niederen Alkylrest bedeuten, und ihren Salzen.

Der hauptsächliche Zweck der Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen, die sich bei pharmakologischen Versuchen auf Tiere hochwirksam erwiesen. Zum Beispiel sind 0- (Beta-acetoxyäthyl) N, N-dimethylhydroxylaminmethjodid und das Betasuccinylanalogon desselben sowie die entsprechenden N, N-Dialkylhomologa, in welchen die Alkylgruppe eine Äthyl-, Propyl-oder Butylgruppe ist, nahezu so wirksam wie Acetylcholin, Succinylcholin und die wohlbekannten quartären Additionssalze derselben als curareähnliche Mittel. 0- (Beta-diphenylacetoxy äthyl)-N, N-dimethylhydroxylamin-hydrochlorid zeigt eine bedeutende schmerzstillende und sedative Wirkung. O- (Beta-phenylcarbamoyloxyäthyl)-N, N-dimethylhydroxylamin ist als tranquilizer hochwirksam.

Diese Eigenschaften sind den meisten Verbindungen dieser Klasse gemeinsam.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen kann wie folgt repräsentiert werden : HsC20COCH20NHCO2CsHs (I) < HOCHsCH20NHCO2C2H" (II).

HOCH2CHaONH2 (III) o HOCH2CHON (R) (IV) - AcylOCH2CH20N (R) 2
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man O-Carbäthoxymethyl-N-carb äthoxy-hydroxylamin mit LiAIH4 in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel hydriert, das erhaltene O- (Beta-hydroxyäthyl)-N-carbäthoxy-hydroxyl- amin mit einer wässrigen Mineralsäurelösung am Rückfluss erhitzt, das gebildete O-(Beta-hydroxyäthyl)- hydroxylamin mit 2 Äquivalenten eines entsprechenden Alkylierungsmittels versetzt und das erhaltene O- (Beta-hydroxyäthyl)-N,

N-diniederalkyl-hydroxyl- amin mit einem entsprechenden Acylchlorid oder Anhydrid acyliert.

Die zwei letzten Stufen des Verfahrens, obwohl anscheinend an sich bekannt, können als neuartig betrachtet werden, da die physikalischen und chemischen Eigenschaften des O- (Beta-hydroxyäthyl)- hydroxylamins und die Beständigkeit der N-O-Bindung bisher praktisch unbekannt waren. Verbindung (III) wird bei unserem Verfahren so heftigen Reaktionsbedingungen unterstellt, wie z. B. Erhitzen mit Alkylhalogeniden oder Anhydriden, dass man über den voraussichtlichen Lauf der Reaktionen absolut nichts sagen konnte. Die erhaltenen Ergebnisse sind daher als ausserordentlich interessant im Felde der organisch-pharmazeutischen Chemie anzusehen.

Beispiel 1 O- (Beta-propionoäthyl)-N, N-dimethyl-hydroxylamin
Einer Lösung von 71 g LiAlH4 in 4000 cm3 wasserfreiem Äthyläther wird eine Lösung von 237 g O-Carbäthoxymethyl-N-carbäthoxy-hydroxylamin in 1000 cm3 Äthyläther bei 0 C unter Umrühren zugesetzt. Die Mischung wird 5 Stunden gerührt, und kleine Mengen von festem CO2 und Wasser (150 cm3) werden in 1,5 Stunden zugesetzt. Die Mischung wird filtriert, die anorganischen Verbindungen mit Athyl- äther gewaschen, die ätherische Lösung über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Ein Ol wird erhalten, das durch eine Fraktioniersäule destilliert wird.

Ausbeute 46 % N-Carbäthoxy-0- (beta-hydroxy äthyl)-hydroxylamin. Siedepunkt 122-125 C/0, 8 mm.

Eine Mischung von 19,8 g N-Carbäthoxy-O-(beta- hydroxyäthyl)-hydroxylamin und 100 cm3 15 % igem HCl wird 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wird mit 150 cm3 wasserfreiem Methanol aufgenommen und die Lösung mit alkoholischem KOH neutralisiert. Das anorganische Salz wird abfiltriert und die Lösung im Vakuum konzentriert.

Ein Ol wird erhalten, das durch eine Fraktioniersäule destilliert wird. Ausbeute 74, 1 % 0- (Beta-hydroxy- äthyl)-hydroxylamin ; Siedepunkt 61-62 C/1 mm.

Zu 146,5 g von in einem Eisbad gekühlter 90 % iger Ameisensäure werden 41 g O- (Beta hydroxyäthyl)-hydroxylamin und 107,5 g 30, 1% iger Formaldehyd unter Umrühren tropfenweise gegeben.

Die Mischung wird 3,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, die erhaltene Lösung bei 0 C gekühlt und 69,2 g konzentrierte HCl unter Umrühren zugesetzt.

Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und das erhaltene Ol in 250-300 cm3 CH30H gelöst. Der pH Wert wird durch Zusatz von Natriummethoxyd in Methanol bei 8-10 eingestellt, das anorganische Salz wird abfiltriert und die Lösung im Vakuum konzentriert. Das erhaltene Öl wird durch eine Fraktioniersäule destilliert. Ausbeute 36,6% 0- (Beta-hydroxy äthyl)-N, N-dimethyl-hydroxylamin.

Einer bei 0 C gehaltenen Mischung von 4 g O- (Beta-hydroxyäthyl)-N, N-dimethyl-hydroxylamin in 25 cm3 Tetrahydrofuran und 3,85 g Triäthylamin wird eine Lösung von 3,52 g Propionylchlorid in 15 cm3 Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wird 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, das ausgefallene Salz filtriert und die Lösung im Vakuum konzentriert.

Der ölige Rückstand wird durch eine Fraktioniersäule destilliert. Ausbeute 45 % ; Siedepunkt 78-83 C/ 45 mm Hg.

Beispiele 2-4
Die folgenden Derivate werden wie in Beispiel 1 beschrieben dargestellt : R und Acyl sind wie in der obigen allgemeinen Formel lokalisiert
R Dimethyl (CH2 2NOCH'H2COCH3 Dimethyl (CHs) 2NOCgH5 Dimethyl (COCHaCHaOCOCHgCsHs
Acyl Siedepunkt Ausbeute Acetyl 88-89 /48 mm Ho 73% Benzoyl 103-5 /2 mm Hg 39'0 Phenylacetyl 95-97 /0, 5 mm Hg 62 %
Beispiel S 0- (Beta-acetoxyäthyl)-N, N-dimethyl hydroxylamin-methjodid
Eine Mischung von 9,6 g 0- (Beta-hydroxyäthyl) N, N-dimethyl-hydroxylamin-acetat in 50 cm3 wasserfreiem Äthyläther,

48 g CH3I und 3 cm3 wasserfreiem Methanol wird 10 Minuten gerührt und 48 Stunden stehengelassen. Ein gelber Niederschlag wird gesammelt. Ausbeute 57 % ; F. 92-95 C.

Beispiel 6
0- (Beta-cinnamoyl)-N, N-dimethyl-hydroxylamin
Einer bei 0 C gekühlten Mischung von 2,5 g O- (Beta-hydroxyäthyl)-N, N-dimethylhydroxylamin, 25 cm3 wasserfreiem Äthyläther und 2,4 g Triäthyl- amin werden 3,96 g Cinnamoylchlorid in 15 cm3 wasserfreiem Äthyläther unter Umrühren zugesetzt.

Die Mischung wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, filtriert und mit Äthyläther gewaschen. Die ätherische Lösung wird zuerst mit einer gesättigten NaHCO3- Lösung und dann mit 10 % igem HC1 und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das erhaltene Öl wird im Vakuum destilliert. Ausbeute 53% ; Siedepunkt 121-123 C/ 0,5 mm Hg.

Beispiel 7 0- (Beta-diphenylacetoxyäthyl)-N, N-dimethyl hydroxylamin-hydrochlorid
Einer Mischung von 2,1 g O-(Beta-hydroxyäthyl)- N, N-dimethyl-hydroxylamin, 21 cm3 wasserfreiem Athyläther und 2,1 g Triäthylamin wird eine Lösung von 4,6 g Alpha, Alpha-diphenylacetyl-chlorid in 15 cm3 Diäthyläther bei 0 C unter Umrühren zu- gesetzt. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt, 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und eine Nacht stehengelassen ; dann wird sie filtriert, das Lösungsmittel entfernt und der ölige Rückstand aus wasserfreiem Isopropylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 60% ; F. 105-110 C.

Beispiel 8
0- (Beta-acetoxyäthyl)-N, N-diäthyl-hydroxylamin
Eine Mischung von 40 g 0- (Beta-hydroxyäthyl)hydroxylamin, 174 g Athyljodid, 93,6 g Natriumbicarbonat und 400 cm3 wasserfreiem Äthanol wird 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt und bei Zimmertemperatur eine Nacht stehengelassen. Die Lösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft, der Rückstand in wasserfreiem Athyläther gelöst, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 68 C/8 mm Hg übergehende Fraktion gesammelt. Ausbeute 43 g 0- (Beta-hydroxy äthyl)-N, N-diäthyl-hydroxylamin ; Siedepunkt 108 C.

40 g des obigen Amins werden bei 60-70 C mit 35 g Essigsäureanhydrid in Anwesenheit eines Tropfens Pyridin 20 Minuten erhitzt. Die Mischung wird gekühlt und nach einigen Stunden bei Zimmertemperatur in Benzol gelöst, die Lösung wird mit Natriumbicarbonat gewaschen und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird im Vakuum destilliert und die bei 48-49 C/1, 2 mm Hg übergehende Fraktion gesammelt. Ausbeute 34 g 0- (Beta-acetoxyäthyl)-N, N diäthylhydroxylamin ; Siedepunkt 73 C. Smp. des Methjodids F. 62-65 C.

Beispiele 9-13
Nach den Verfahren der obigen Beispiele werden die folgenden Verbindungen dargestellt.

0- (Beta-hydroxyäthyl)-N, N-dipropyl-hydroxylamin ;
Siedepunkt 58 C/0,6 mm Hg.

0- (Beta-acetoxyäthyl)-N, N-dipropyl-hydroxylamin ;
Siedepunkt 60-65 C/0, 6 mm Hg.

Das Methjodid schmilzt bei 86-89 C.

0- (Beta-hydroxyäthyl)-N, N-dibutyl-hydroxylamin ;
Siedepunkt 77-78 C/0, 6 mm Hg.

0- (Beta-acetoxyäthyl)-N, N-dibutyl-hydroxylamin ;
Siedepunkt 74-76 C/0, 6 mm Hg.

Das Methjodid schmilzt bei 54-55 C.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von neuen O- (Beta acyloxyäthyl)-N, N-dialkyl-hydroxylaminen der Formel AcylOCH2CH20N (R) 2, in welcher Acyl einen niederen aliphatischen Acyloder einen Benzoyl-, Phenylacetyl-, Diphenylacetyl-, Phenylcarbamyl-oder Cinnamoylrest und R einen niederen Alkylrest bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man O-Carbäthoxymethyl-N carbäthoxy-hydroxylamin mit LiAlH4 in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel hydriert, das erhaltene O- (Beta-hydroxyäthyl)-N-carbäthoxy- hydroxylamin mit einer wässrigen Mineralsäurelösung am Rückfluss erhitzt, das gebildete 0- (Beta-hydroxy- äthyl)

-hydroxylamin mit zwei Äquivalenten eines entsprechenden Alkylierungsmittels versetzt und das erhaltene O- (Beta-hydroxyäthyl)-N, N-diniederalkyl- hydroxylamin mit einem entsprechenden Acylchlorid oder Anhydrid acyliert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserfreies inertes organisches Lösungsmittel wasserfreien Äthyläther verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Mineralsäurelösung eine wässrige Salzsäurelösung verwendet.

PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach Patentanspruch 1 hergestellten O-Beta-acyloxyäthyl)-N, N-dialkyl-hydroxylaminen zur Herstellung ihrer quaternären Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Hydroxylamine mit einer äquimolekularen Menge eines Alkylhalogenids umsetzt.