AT269121B

AT269121B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-[o-(R-alk-O)-phenoxy]-propanen und ihren Salzen

Info

Publication number: AT269121B
Application number: AT1013667A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1965-06-11
Filing date: 1966-06-10
Publication date: 1969-03-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-[o- (R-alt :-0)- - phenoxyj-propanen und ihren Salzen
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von neuen l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-[o- (R-alk-O) - phenoxy]-propanen der Formel
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worin alk einen Alkylenrest und R einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, wobei alk und R zusammen mindestens 4 C-Atome besitzen, und ihren Salzen.

Der Alkylenrest ist insbesondere ein Niederalkylenrest mit 1-3 C-Atomen.

Der Rest R ist vor allem ein in beliebiger Stellung verbundener Propenyl- oder gerader oder verzweigter Butenyl-, Pentenyl- oder Hexenylrest oder ein entsprechender Rest mit Dreifachbindung.

Die neuen Verbindungen, besonders das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-methallyloxy-phenoxy) - propan der Formel
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besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere bewirken sie eine Hemmung adrenergischer ss-Rezeptoren. So hemmen sie z. B. an der mit Dial narkodsierten Katze durch Isoproterenol hervorgerufenen Blutdrucksenkungen in Dosen von 0, 01 bis l mg/kg i. v. Die Verbindungen können daher bei Herz-und Kreislauferkrankungen als Medikamente angewendet werden.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen.
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derivaten der allgemeinen Formel
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worin alk und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, einer der Reste Xl und X2 einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest und der andere Wasserstoff oder ebenfalls einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest oder Xi und X2 gemeinsam ein durch Hydrolyse abspaltbares Brückenglied bedeuten, diese Reste durch Hydrolyse abspaltet. Solche Reste sind z. B. Oxycarbonylreste, wie der Benzyloxycarbonylrest oder der

Trichloräthoxycarbonylrest, oder der tert.-Butoxycarbonylrest, oder Acylreste von anderen Carbonsäuren, wie niedere Alkanoylreste z. B. der Acetylrest.

Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbarem Brückenglied sind z. B. solche, worin Xl und X2 für die Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe oder für eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe, wie z. B. die Benzylidengruppe, steht.

Die Hydrolyse wird in üblicher Weise ausgeführt. Die Hydrolyse einer Verbindung, worin Xl und X2 zusammen für eine Alkylidengruppe stehen, wird in saurer Lösung vorgenommen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt, oder können nach an sich bekannter Methode gewonnen werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-,
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Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Die Racemate lassen sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale
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therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, die sie zusammen mit gefässerweiternden, insbesondere coronarerweiternden Verbindungen enthalten, wie vor
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femerwonnen.

Die als Ausgangsstoffe verwendbaren, am Stickstoffatom. und/oder an der 2-Hydroxylgruppe einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweisenden Verbindungen, erhält man z. B. durch Kondensation einer Verbindung der Formel
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oder emer Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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worin R und alk die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, und bei der Kondensation von Verbindungen b und d X2 für Wasserstoff oder einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest und einer der Reste Xl und Y, für eine reaktionsfähig veresterte Hydrolylgruppe steht, und der andere eine Aminogruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest substituiert ist,

und bei der Kondensation von Verbindungen c und d Y einer durch einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest substituierte Aminogruppe bedeutet.

Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten der Formel
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worin Y'für ein reaktionsfähiges Derivat der Carboxylgruppe, Thio- oder Dithiocarboxylgruppe steht, und R'Wasserstoff oder den Isopropylrest bedeutet. Solche Derivate sind z. B. Ester wie Alkyl- oder Phenylester, Halogenide wie Chloride oder Bromide, Amide wie Diphenylamide, oder Anhydride, weiters solche der Formel-N=C=0, N=C=S,-NR'COOR"oder NR'CSOR", worin R'die oben gegebene Bedeutung hat und R" für einen Acylrest, besonders den einer Carbonsäure steht. Bei erhaltenen Nunsubstituierten Verbindungen wird der Isopropylrest m bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung der Natriumverbindung mit einem reaktionsfähigen Ester des Isopropanols eingeführt.

Verbindungen der Formel (a), worin X'für eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe steht, erhält man z. B. durch Umsetzung von 1-Amino-oder l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- [o- (R-alk-0)- phenoxy]-propan mit einem Aldehyd oder Keton, bzw. durch Umsetzung von 3- [o- (R-alk-0)-phenoxy]- 1, 2-epoxy-propan oder von 3-[0- (R-alk-O) -phenoxy]-1, 2-dihydroxy-propan mit einem Aldehyd oder Keton und Ammoniak oder Isopropylamin. In den dabei erhaltenen N-unsubstituierten Verbindungen kann nachträglich der Isopropylrest eingeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester des Isopropanols.

Ferner kann man die Verbindungen der Formel (a) auch durch Umsetzung eines o- (R-alk-0)-Phenols, worin R und alk die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, oder eines Metallsalzes davon, mit einer Verbindung der Formel
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worin X'die Carbonylgruppe, Thiocarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, erhalten.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : 10, Og 3-Isopropyl-5- (o-methallyloxyphenoxymethyl)-oxazolidon- (2) werden mit 50ml lOn-Natronlauge während 15 min unter gutem Rühren auf 1200 erhitzt. Hierauf gibt man 200 ml Was3er zu und extrahiert mit Äther. Die Äther-Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Es verbleibt das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-methallyloxyphenoxy)-propan der Formel

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dessen Hydrochlorid bei 88-90 schmilzt.

Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 5, 0 g 3-l3opropyl-5- (o-methallyloxyphenoxymethyl)-oxazolidin in 50 ml Äthanol gibt man 25 ml 2n-Salzsäure und erwärmt 1 h auf 70 . Anschliessend wird der Alkohol abdestilliert und den Rückstand versetzt man mit 75 ml 2n-Natronlauge. Es scheidet sich ein Öl ab, das mit Äther extrahiert wird. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Äthers bleibt das 1-Isopropylamino- 2-hydroxy-3- (o-Inetballyloxyphenoxy) -propan der Formel
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dessen Hydrochlorid bei 89-910 schmilzt, zurück.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- [o- (R-alk-0)-phenoxy]- propanen der allgemeinen Formel
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man in l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- [o- (R-alk-0)-phenoxy]-propanderivaten der allgemeinen Formel
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worin alk und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, einer der Reste Xl und X2 einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest und der andere Wasserstoff oder ebenfalls einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest oder Xl und X2 gemeinsam ein durch Hydrolyse abspaltbares Brückenglied bedeuten, diese Reste durch Hydrolyse abspaltet und, wenn erwünscht, erhaltene Racemate aufspaltet und/oder erhaltene Salze in die freien Basen oder die freien Basen in ihre Salze überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der Formel II ein l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- [o- (R-alk-0)-phenoxy]-propan verwendet, worin alk und R die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, das am Stickstoff und/oder an der 2-Hydroxygruppe einen Acylrest enthält. <Desc/Clms Page number 5> 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der Formel II ein Oxazolidon der Formel EMI5.1 verwendet, worin R und alk die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben.

4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der Formel II eine Verbindung der Formel EMI5.2 verwendet, worin X'für eine Alkylidengruppe steht und R und alk die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in saurer Lösung durchführt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin R-alk die Methallylgruppe bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin R-alk die Methallylgruppe bedeutet.