AT347448B - Verfahren zur herstellung von n-alkenyl-2- aminomethyl-pyrrolidinen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   N-Alkenyl-2-aminomethyl-pyrrolidinen   der allgemeinen Formel 
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 worin R eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen darstellt, insbesondere von   N-Allyl-2-aminomethyl-pyr-   rolidin. 



   N-substituierte 2-Aminomethyl-pyrrolidine sind als Aminkomponenten zur Herstellung pharmazeutisch wertvoller Benzamide bekannt, welche als Arzneimittel auf dem Gebiet der Gastro-Enterologie und Neuro-   logie Anwendung finden.   Dabei können jedoch in einer Seitenkette am Stickstoffatom des Pyrrolidinringes ungesättigte Alkenylderivate nicht in bekannter Weise durch Behandlung einer Nitromethylen-Gruppe am a-C-Atom des Pyrrolidinringes mit naszierendem Wasserstoff oder durch deren katalytische Hydrierung hergestellt werden (DE-OS 1941536,1966195 und 2152371), weil dabei eine ungesättigte Doppelbindung in der N-Seitenkette ebenfalls hydriert würde. 



   Zur Vermeidung dieser unerwünschten Hydrierung ungesättigter Doppelbindungen in einer N-Seitenkette bei der Anwendung von Wasserstoff zwecks Reduktion der Nitromethylen-Gruppe ist auch schon deren selektive Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4) bekannt (DE-OS 2216738), wobei ungesättigte Doppelbindungen in der N-Seitenkette nicht angegriffen werden, sondern lediglich eine Reduktion der Nitromethylen-Gruppe am   a-C-Atom   des Pyrrolidinringes zur Aminomethyl-Gruppe erfolgt. 



   Es ist ferner bekannt, dass   man eine Hydrierung oder überhaupt eine Reduktion der o'-Nitromethylen-Grup-   pe in Gegenwart hiegegen empfindlicher, ungesättigter Doppelbindungen in der N-Seitenkette vermeiden kann, wenn in 2-Halogenmethyltetrahydrofuran die Amino-Gruppe mittels eines Alkaliphthalimids eingeführt, der Tetrahydrofuranring aufgespalten und in Gegenwart eines Alkyl- oder Alkenylamins erneut zu einem Pyrrolidinring geschlossen und dann die Phthaloyl-Gruppe abhydrolysiert wird   (AT-PS Nr, 296973 undNr, 300782)

  .   Diese Verfahrensweise ist jedoch durch   den Einsatz eines Alkaliphthalimids zur Einführung der Amino-Gruppe   und   die Verwendung von Kaliumjodid   in Kombination mit Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd zur Ringspaltung verhältnismässig aufwendig und die Hydrolyse des Phthalimid-Zwischenproduktes dauert sehr lange. 



   Es wurde nun gefunden, dass man den gleichen Zweck wesentlich einfacher und schneller erreichen kann, wenn man von einer Ausgangssubstanz ausgeht, die bereits die Aminomethyl-Gruppe enthält und in dieses Molekül dann die Alkenyl-Seitenkette einführt. 



   Eine solche Verfahrensweise ist erfindungsgemäss dadurch gekennzeichnet, dass Tetrahydrofurfurylamin mit gasförmigem Chlorwasserstoff und Thionylchlorid behandelt wird, wobei unter   Ringöffnung 2, 5-Dichlor-   pentylamin-hydrochlorid entsteht, welches dann   zuN-Acetyl-2, 5-dichlorpentylamin   acetyliert undhieraufmit einemAlkenylamin der allgemeinen Formel R-NH2, worin R die vorstehend   angegebene Bedeutung hat, un-   ter erneutem Ringschluss zu   N-Alkenyl-2-acetylaminomethyl-pyrrolidin   kondensiert wird, wovon schliesslich die Acetyl-Gruppe wieder abgespalten wird. 
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  Acetylchlorid   in Dichloräthan in Gegenwart   von Triäthylamin oder auch mittels Essigsäureanhydrid erfolgen, während die Acetyl-Gruppe nach erneutem Ringschluss sowohl in saurem als auch in alkalischem Medium wieder abgespalten werden kann. 



   Der technische und wirtschaftliche Vorteil dieser Verfahrensweise besteht vor allem darin, dass man die Verwendung des an sich verhältnismässig teuren Lithiumaluminiumhydrids und dessen schwierige Anwendung bei niedrigen Temperaturen, wie sie wegen dessen Wirksamkeit zur Verhinderung von Nebenreaktionen erforderlich sind, vermeiden kann und dass trotz einer scheinbar zusätzlichen Verfahrensstufe etwa die gleiche Endausbeute in qualitativer und quantitativer Hinsicht erhalten wird. 



   Die praktische Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird nachfolgend an einem Beispiel zur Herstellung von N-Allyl-2-aminomethyl-pyrrolidin näher erläutert : a) Herstellung von 2,   5-Dichlorpentylamin-hydrochlorid   (M = 192,5). 



   In einen 5-Liter-Kolben mit   mechanischemRührer   und einem Kühler, welcher an eine mit Schwe- felsäure gefüllte Gaswaschflasche angeschlossen ist, sowie mit einem Gaseinleitungsrohr bringt man 202 g (= 2 Mol) Tetrahydrofurfurylamin. 



   Durch das Gaseinleitungsrohr leitet man einen Strom gasförmigen Chlorwasserstoff ein. Die
Reaktion ist sehr exotherm und die Temperatur steigt schnell auf 100 bis 110 C. Diese Tempe- ratur wird durch Kühlung des Kolbens und durch Einstellung des Stromes an gasförmigen Chlor- wasserstoff gehalten. Nach etwa 4 h wird der Chlorwasserstoff nicht mehr absorbiert. 



   Man kühlt auf 55 bis   60 C   ab und gibt in die Reaktionsmischung ein Liter Chloroform. Man er- setzt das Gaseinleitungsrohr durch einen Tropftrichter, in welchem sich 350 ml frisch destillier- tes Thionylchlorid befinden. Man lässt dieses Thionylchlorid langsam eintropfen, wobei eine all- mähliche Lösung der Reaktionsmischung erfolgt. Man kocht dann noch 2 h am Rückfluss, wobei ein reichlicher Niederschlag auftritt. Man lässt abkühlen und die Reaktionsmischung über Nacht stehen. Man filtriert dann den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Chloroform und trocknet das erhaltene Produkt im Trockenschrank. 



   Man erhält auf diese Weise 306 g (etwa 80%) an   2, 5-Diohlorpentylamin-hydrochlorid   mit einem
Schmelzpunkt von   160 C.   b) Herstellung von   N-Acetyl-2, 5-dichlorpentylamin   (M = 198). 



   In einen 3-Liter-Kolben mit Rührer, Kühler, Thermometer und Tropftrichter bringt man 193 g (= 1 Mol)   2, 5-Dichlorpentylamin-hydrochlorid,   300 g Triäthylamin und 850 ml Dichloräthan. Un- ter Rühren dieser Mischung lässt man langsam aus dem Tropftrichter 100 g Acetylchlorid, gelöst in 400 ml Dichloräthan, zulaufen. Man hält die Temperatur bei   250C   unter Kühlung des Kolbens mittels einer Kühlmischung. Nachdem alles Acetylchlorid zugegeben ist, rührt man noch während 

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2 h weiter. Dann wird das ausgefallene Chlorhydrat des   Triäthylamin   abfiltriert und mit Di-   chlor äthan gewaschen, Das Filtrat   wird mit Wasser ausgeschüttelt und die organische Lösung ge- trocknet und im Vakuum eingedampft.

   Der erhaltene Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert, abfiltriert und im Trockenschrank getrocknet. 



   Man erhält 172 g (etwa 87%)   N-Acetyl-2, 5-dichlorpentylamin.   c) Herstellung von N-Allyl-2-acetylaminomethyl-pyrrolidin (M = 182). 



   In einen 2-Liter-Kolben mit Rührer und Thermometer gibt man 160 g (= 0, 8 Mol) N-Acetyl-   - 2, 5-dichlorpentylamin   und 182 g Allylamin. Man rührt, bis sich die Reaktionsmischung gelöst hat, und lässt sie zwei Tage bei normaler Zimmertemperatur stehen, worauf sie noch 7 h zwi- schen 60 und   65 C   gehalten wird. Nach Abkühlung setzt man langsam eine Lösung von 110 g Ka- liumcarbonat in 300 ml Methanol unter Kühlung zu. Das gebildete Kaliumchlorid wird abfiltriert. 



   Das Filtrat wird zur Trocknung eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Der ab- destillierte Äther hinterlässt ein öliges Produkt, welches unter Vakuum destilliert wird und dann rasch kristallisiert. 



   Man erhält 101 g (etwa   69%)     N-Allyl-2-acetylaminomethyl-pyrrolidin mit einem Schmelzpunkt von     42 C.   d) Herstellung von   N-Allyl-2-aminomethyl-pyrrolidin   (M = 140). 



   In einen 2-Liter-Kolben mit Thermometer, Rührer, Kühler und Tropftrichter bringt man 350 ml konzentrierte Salzsäure und setzt langsam unter Kühlung 182 g (= 1 Mol) N-Allyl-2-acetylamino- methyl-pyrrolidin zu. Man erhitzt 4 h am Rückfluss, kühlt ab, filtriert und macht das Filtrat mit
Natronlauge alkalisch. Dann extrahiert man die erhaltene Suspension viermal mit 200 ml Methylen- chlorid. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand rektifiziert. 



   Man erhält 95 g   (etwa 68%) N-Allyl-2-amlnomethyl-pyrrolidin mit einem Siedepunkt   bei 40   mmHg   
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4779.PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von   N-Alkenyl-2-aminomethyl-pyrrolidinen   der allgemeinen Formel 
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 worin Reine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen darstellt, da durch gekennzeichnet, dass Tetrahydrofurfurylamin   mitgasformigem   Chlorwasserstoff und Thionylchlorid behandelt wird, wobei   unterRingöff-   nung 2,5-Dichlorpentylamin-hydrochlorid entsteht, welches dann zu N-Acetyl-2,5-dichlorpentylamin acetyliert und hierauf mit einem Alkenylamin der allgemeinen Formel   R - NH2'worin R   die vorstehend angegebene Bedeutung hat,

   unter erneutem   Ringschluss   zu   N-Alkenyl-2-acetylaminomethyl-pyrrolidin   kondensiert wird, wovon schliesslich die Acetyl-Gruppe wieder abgespalten wird. 



   2. Verfahren   nachAnspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dieAcetylierung des 2, 5-Dichlor-   pentylamin-hydrochlorids mittels Acetylchlorid in Dichloräthan in Gegenwart von Triäthylamin durchgeführt wird. 
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Claims (1)

1. wendet wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Acetyl-Gruppe durch Kochen mit konzentrierter Salzsäure wieder abgespalten wird.