AT361004B

AT361004B - Verfahren zur herstellung von neuen 2,9- -dioxatricyclo(4,3,1,03,7)decanen und deren salzen

Info

Publication number: AT361004B
Application number: AT73980A
Authority: AT
Inventors: Peter Willibrord Dr Thies; Samuel Dr David; Hartmut Dr Hauth; Dietmar Dr Roemer
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1977-02-04
Filing date: 1980-02-12
Publication date: 1981-02-10
Also published as: ATA73980A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decane der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der   R,   einen Arylalkylaminorest oder Arylalkenylaminorest und einer der beiden Reste
R2 und   R3   Wasserstoff und der andere einen Alkoxyrest bedeuten und die   10, 11-Stellung   hy- driert sein kann, und von deren Salzen mit physiologisch unbedenklichen Säuren. 



   In einer Reihe älterer Veröffentlichungen sind   Z. 9-DioxatricycIo [4, 3. 1. 0'*']   decane beschrieben, die sich durch neuartige Wirkungen auf das zentrale Nervensystem auszeichnen, darunter auch analgetische Wirkungen, die denjenigen des Morphins vergleichbar sind, obwohl die beschriebenen Verbindungen keine Strukturmerkmale des Morphins oder anderer bekannter Analgetika haben. 



   Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer 2, 9-Dioxatri- 
 EMI1.2 
 wird, wenn der bei den bisher beschriebenen 2, 9-Dioxatricyclo 4, 3, 1, 03,'] decanen in 4-Stellung stets vorhandene Sauerstoff durch eine Amingruppe ersetzt wird. 



   Die innovative Struktur der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen, die mit Morphin vergleichbare analgetische Wirksamkeit und das Fehlen sowohl von Entzugssyndromen im Langzeittest als auch von unangenehmen Wirkungen auf die Darmmotilität entsprechen einem weltweiten Bedarf nach neuen ungefährlicheren, aber stark wirksamen Analgetika. 



   Die Herstellung der neuen Substanzen kann erfindungsgemäss dadurch erfolgen, dass man ein 2,   9-Dioxatricyclo     [4, 3. 1. 0 '']   decan-4-on der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in der
R2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben und die   10,11-Doppelbindung   auch hydriert sein kann, stereospezifisch zur 4-a-Hydroxy-Verbindung der allgemeinen Formel 

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 reduziert, diese mit Methansulfonsäurechlorid oder   p-Toluolsulfonsäurechlorid   in die entsprechenden Mesylate oder Tosylate der allgemeinen Formel 
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 überführt, diese mit Alkaliaziden.

   vorzugsweise Natriumazid, in einem Lösungsmittel umsetzt, das erhaltene   4-ss-Azid   der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 zum Amin der allgemeinen Formel 
 EMI2.4 
 reduziert, das Amin entweder mit entsprechend substituierten   Arylalk (en) ylcarbonsäurechloriden   umsetzt, das erhaltene Carbonsäureamid zum gewünschten   4-ss -Arylalk (en) ylamino-2, 9-dioxatricyclo-     [4. 3, 1, 0"7]   decan der Formel (I) reduziert und dieses gegebenenfalls am Stickstoff   alk (en) yliert,   oder das Amin (VI) mit einem entsprechend substituierten Arylalkanal bzw.

   Arylalkenal umsetzt, die intermediär entstehende Schiff'sche Base, vorzugsweise mit Natriumborhydrid, zum gewünschten   4-ss-Arylalk (en) ylamino-2, 9-dioxatricyclo [4, 3, 1. 03,'] decan   entsprechend der Formel (I) reduziert und dieses gegebenenfalls am Stickstoff alk (en) yliert, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz mit einer physiologisch unbedenklichen Säure überführt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist im nachstehenden Formelschema, das auf den im Ausführungsbeispiel beschriebenen konkreten Verbindungen und Verfahrensmassnahmen beruht, näher erläutert. Es versteht sich dabei, dass die Erfindung nicht auf die beschriebenen konkreten Ver- 

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 EMI3.1 
 
3, 917, 651 beschriebenen Decanonenächst das spezielle Decanon   (IIa)   stereospezifisch zur   4a-Hydroxyverbindung (III)   reduziert. 



  Diese Reaktion ist früher schon beschrieben, beispielsweise in der DE-OS 2306118. Die Hydroxyverbindung (III) wird dann in das Mesylat (IV) oder auch in ein Tosylat überführt und dieses mittels Aziden in die   4ss-Azidoverbindung   (V) überführt. Diese mit einer Inversion am C-4-Atom verbundene Reaktion gelingt vorzugsweise mittels Alkaliaziden in polaren, aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäureamid.

   Das Azid (V) wird dann mittels Wasserstoff oder Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel oder mittels komplexer Metallhydride zum   46-Amin   (VI) reduziert, welches seinerseits mit   o-Chlorphenylessigsäurechlorid   (VII) oder je nach gewünschtem Endprodukt mit entsprechend substituierten   Arylalk (en) ylcarbonsäurechloriden   zu dem Carbonsäureamid (VIII) umgesetzt wird. Das Carbonsäureamid (VIII) wird dann mittels komplexer Metallhydride zum gewünschten   4 a -Arylalk (en) ylamino-2, 9-dioxatricyclo[ 4, 3, 1, 0" 7 ] decan   (IX) reduziert.

   Gemäss einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann auch das Amin (VI) mit einem entsprechenden Aldehyd umgesetzt und die intermediär entstehende Schiff'sche Base mittels komplexer Hydride zum gewünschten Endprodukt reduziert werden. 



   Als komplexe Metallhydride zur Reduktion des Carbonsäureamids (VIII) zum Amin (IX) kommen vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diäthylaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Diboran in Frage. Die Reduktion wird vorzugsweise in Lösungsmitteln wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diglym durchgeführt. 



   Die Reduktion mittels komplexer Metallhydride lässt die am Ausgangsdecanon gegebenenfalls vorhandene 10. 11-Doppelbindung unangegriffen. Soweit eine Reduktion mittels Wasserstoff oder Hydrazin an Raney-Nickel durchgeführt wird, wie beispielsweise bei der Reduktion des Azids (V) zum Amin (VI), lässt sich durch Änderung der Azidität bzw. Basizität des Reaktionsmediums die Wasserstoffaufnahme so führen, dass die   10. 11-Doppelbindung   im alkalischen Bereich hydriert wird oder im sauren Bereich unangegriffen bleibt. 



   Im nachfolgenden Formelschema ist das tricyclische Ringsystem nur beim Ausgangsprodukt (Ha) und dem Endprodukt (IX) voll ausgezeichnet. Bei den Zwischenprodukten ist lediglich der Bereich um das C-4-Atom voll ausgezeichnet, während der übrige Rest des Ringsystems durch eine gepunktete Linie versinnbildlicht ist. 

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 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 gen der allgemeinen Formel 
 EMI4.3 
 in Frage, in welcher n ganzzahlige Werte von 1 bis 3 annehmen kann oder (CH.) n für eine Alkenyl- kette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen stehen kann und
X, und/oder   X2   Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy sein können. 



   Das nachfolgende Beispiel dient der näheren Erläuterung der Erfindung. Die fakultative Alk (en) ylierung der sekundären Amine entsprechend der Formel (IX) zu tertiären Aminen gelingt in an sich bekannter Weise. 



   Beispiel : Herstellung von 4ss [2-(2-Chlorphenyl)-äthylamino]-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatri- cyclo   [4, 3. 1. 0''' jdecanmaleat   (X) aus 3,10-Dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo- [4, 3, 1, 0"7] decan-4-on (IIa) a) Herstellung von   4&alpha;-Hydroxy-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]   decan (III) aus (Ha)
7 g (Ha) wurden in 100 ml absolutem Äther gelöst und in eine Aufschlämmung von   1. 4   g LiAIH4 in 50 ml Äther getropft. Es wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde mit feuchtem Äther und Wasser versetzt und die wässerige Phase mit Äther extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. 



     Ausbeute : 5, 9   g (III). 

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 EMI5.1 
 



  Summenformel : C   1 1 Hl. O.   



    Molekulargewicht : 214, 76 Fp. : < 0 C    
 EMI5.2 
 (IV) aus (III)
1 g (III) wurde in 5 ml Pyridin gelöst. Unter Eiskühlung wurden   0. 7   ml Methansulfonylchlorid in 3 ml Pyridin hineingetropft. Dann wurde die Lösung über Nacht im Kühlschrank gelassen. Anschliessend wurde mehrmals mit Äthanol aufgenommen und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther aufgenommen und gegen Wasser geschüttelt. Nach Trocknen und Filtrieren der organischen Phase wurde eingeengt. 



   Ausbeute : 0,9   g.   
 EMI5.3 
 Summenformel : C12H20SO6   Molekulargewicht : 292,   35   Fp. : 102 bis 1030C    
 EMI5.4 
 ö : -32. 70 (MeOH)c) Herstellung von 4ss-Azido-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan (V) aus (IV) 
 EMI5.5 
 auf   150 C   erwärmt. Nach 6 h wurde das Lösungsmittel eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über   NA, SO,   wurde abfiltriert und im Vakuum eingeengt. 



     Ausbeute : 0, 7   g (85% d. Th.) 
 EMI5.6 
 Summenformel : C12H17N3O3 

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 EMI6.1 
 : 239, 27d) Herstellung von   4ss-Amino-3, 10-dimethyl-8-methoxy-2, 9-dioxatricyclo [4, 3, 1, 03,'] decan (VI)   aus (V)
1 g (V) in 10 ml Methanol   p. a.   wurden mit 2 ml Hydrazinhydrat   (80%ig)   versetzt. Zu der Lösung wurde eine Spatelspitze Raney-Nickel hinzugegeben, worauf spontan eine Gasentwicklung begann, die zirka 30 min anhielt. Anschliessend wurde die Lösung filtriert, der Rückstand mit Methanol gewaschen und die vereinten organischen Phasen eingeengt. Nach Reinigung über Kieselgel mittels n-Hexan/Äther erhielt man 0. 8 g (VI) (90% d. Th.). 
 EMI6.2 
 



    Summenformel : C, I H19 O.   N 
 EMI6.3 
 e) Herstellung von   4ss   [2-(2-Chlorphenyl)-acetamido]-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo-   [4, 3, 1. 03. 7]   decan (VIII) aus (VI)
7, 8 g (VI) in 50 ml Benzol wurden mit 5 ml Pyridin versetzt. Bei Raumtemperatur und   N2 -Atmosphäre   wurden tropfenweise 7,5 ml 2-Chlorphenylessigsäurechlorid (VII) in 20 ml Benzol hinzugegeben. Anschliessend wurde die Lösung mehrere Male mit Toluol eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und gegen Wasser geschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet und nach Filtrieren eingeengt. 



   Ausbeute : 11. 5 g Rohkristallisat   (86, 1% d. Th.).   
 EMI6.4 
 Summenformel :C19H24O4NCl   Molekulargewicht : 365,   85   Fp. :   202 bis   204 C   
 EMI6.5 
 -21, 20 (MeOH)[4,   3, 1, 0',']   decan (IX) aus (VIII)
9, 7 g   (IX)-Rohkristallisat   in 100 ml Benzol wurden mit 27   ml   Diisobutylaluminiumhydrid (70% Ln Toluol) versetzt. Es wurde dann 1 h bei Raumtemperatur und Stickstoffatmosphäre weiter ge- 

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 rührt. Anschliessend wurden 50 ml einer   10% igen   Lösung von Methanol in Benzol hinzugetropft, gefolgt von 50 ml Methanol. Die Lösung wurde eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und gegen Wasser geschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. 



   Ausbeute   : 4, 36   g (46% d. Th.) 
 EMI7.1 
 Summenformel :C19H26O3NCl Molekulargewicht : 353, 87 Fp. : <   0 C   
 EMI7.2 
 g) Herstellung von 4ss- [2- (2-Chlorphenyl)-äthylamino]-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo-   [4, 3, 1, 0' 7] decanmaleat   (X) aus (IX)
4, 3 g (IX) wurden in 50 ml Äther gelöst. Innerhalb von 20 min wurde eine Lösung von 1, 5 g Maleinsäure in 20 ml Äther hinzugetropft. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. 
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Claims

EMI7.4 EMI7.5 : 4. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 9-Dioxatricyclo [4, 3, l, 0''] decanen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 in der R, einen Arylalkylaminorest oder Arylalkenylaminorest und einer der beiden Reste Ru und R, Wasserstoff und der andere einen Alkoxyrest bedeuten und die 10,11-Stellung hy- driert sein kann, und von deren Salzen mit physiologisch unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man EMI8.2 EMI8.3 7] decan-4-on der allgemeinen Formelin der R, und R, die oben angegebene Bedeutung haben und die 10, lI-Doppelbindung auch hydriert sein kann, Stereospezifisch zur 4-a-Hydroxy-Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.4 reduziert,

diese mit Methansulfonsäurechlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlorid in die entsprechenden Mesylate oder Tosylate der allgemeinen Formel EMI8.5 überführt, diese mit Alkaliaziden, vorzugsweise Natriumazid, in einem Lösungsmittel umsetzt, das erhaltene 4-ss-Azid der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 zum Amin der allgemeinen Formel EMI9.2 reduziert, das Amin entweder mit entsprechend substituierten Arylalk (en) ylcarbonsäurechloriden umsetzt, das erhaltene Carbonsäureamid zum gewünschten 4- ss -Arylalk (en) ylamino-2. 9-dioxatricyclo- [4, 3, 1. 0'. 7] decan der Formel (I) reduziert und dieses gegebenenfalls am Stickstoff alk (en) yliert, oder das Amin (VI) mit einem entsprechend substituierten Arylalkanal bzw.

Arylalkenal umsetzt, die intermediär entstehende Schiff'sche Base, vorzugsweise mit Natriumborhydrid, zum gewünschten 4-ss-Arylalk(en)ylamino-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan entsprechend der Formel (I) reduziert und dieses gegebenenfalls am Stickstoff alk (en) yliert, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz mit einer physiologisch unbedenklichen Säure überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung eines 2, 9-Di- oxatricyclo [4, 3, 1, 0., 7] decans der allgemeinen Formel (I), worin Rl für einen Arylalk (en) ylaminorest der allgemeinen Formel EMI9.3 steht, in welcher n ganzzahlige Werte von 2 bis 4 annehmen kann oder (chan für eine Alkenyl- kette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen kann und X, und/oder X2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy und Y Wasserstoff oder Alk (en) yl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein können, ein Amin der Formel (VI) mit einem entsprechend substituierten Arylalk (en) ylcarbonsäurechlorid oder Arylalkanal bzw. Arylalkenal umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der 4 a -Mesylate bzw. 4a -Tosylate zu den entsprechenden 4ss-Azido-Verbindungen in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäureamid, durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion des Azids zum Amin mit Wasserstoff oder Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der <Desc/Clms Page number 10> Carbonsäureamid-Derivate mit komplexen Metallhydriden, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid oder Diboran, durchführt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Decanen der Formel (II) ein 8-Methoxy-decapon einsetzt.

7. Verfahren nach einem der nsprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel (VI) mit einem Arylalkylcarbonsäurechlorid der Formel EMI10.1 in der X, und Xz die obige Bedeutung haben, umsetzt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der Salze die erhaltenen 2, 9-Dioxatricyclo [4. 3, 1. 0'''] decane in organischen Lösungsmitteln löst und mit einer Lösung der gewünschten Säure versetzt, wobei die entsprechenden Salze entstehen, die dann abfiltriert oder ausgefällt werden.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel vorzugsweise Äther, Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet.