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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Z. 9-DioxatricyclQ [4, 3, l, 0 ] deoane der allgemeinen Formel
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in der
R, einen Arylalkylaminorest oder Arylalkenylaminorest und einer der beiden Reste Rt und R3 Wasserstoff und der andere einen Alkoxyrest bedeuten und die 10, 11-Stellung hy- driert sein kann, und von deren Salzen mit physiologisch unbedenklichen Säuren.
In einer Reihe-älterer Veröffentlichungen sind 2,9-dixoatricyclo[4,3,1,03,7] decane beschrieben, die sich durch neuartige Wirkungen auf das zentrale Nervensystem auszeichnen, darunter auch analgetische Wirkungen, die denjenigen des Morphins vergleichbar sind, obwohl die beschriebenen Verbindungen keine Strukturmerkmale des Morphins oder anderer bekannter Analgetika haben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer 2, 9-Dioxatri-
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Die biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sei am Beispiel des 4-α-[2-(2-Chlorphenyl)-äthylamino]-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0,3,7] decanhydrochlorids (Formel VIII, Prüf-Nr. 32-527) aufgezeigt :
32-527 hat eine analgetische Aktivität, die sich parenteral und enteral verabreicht an Maus, Ratte und Rhesusaffe nachweisen liess. Die Aktivität liegt in der Grössenordnung von derjenigen des Morphins. So konnte beispielsweise nach subkutaner Applikation beim Rhesusaffen im sog. Step-ReizVersuch sowohl von 32-527 als auch von Morphin eine MED von 0,56 mg/kg ermittelt werden. Die EDs, nach s. c. Applikation gegen den Bradykinin-Schmerz bei der Ratte betrug für 32-527 < 5, 6 mg/kg und für Morphin 3, 6 mg/kg.
Im Selbstapplikationsversuch am Rhesusaffen konnten aber im Gegensatz zu Morphin praktisch keine Entzugssyndrome beobachtet werden. In der akuten Toxizitätsuntersuchung erweist sich 32-527 etwa gleich gut verträglich wie Propoxyphen bzw. Profadol. Im Gegensatz zu Morphin hemmt 32-527 die Darmmotilität bei Mäusen bis 100 mg/kg p. o. nicht (EDs Morphin = 39 mg/kg p. o.).
Die innovative Struktur der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen, die mit Morphin vergleichbare analgetische Wirksamkeit und das Fehlen sowohl von Entzugssyndromen im Langzeittest als auch von unangenehmen Wirkungen auf die Darmmotilität entsprechen einem weltweiten Bedarf nach neuen ungefährlicheren, aber stark wirksamen Analgetika.
Die Herstellung der neuen Substanzen kann erfindungsgemäss dadurch erfolgen, dass man ein 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,03,7] decan-4-on der allgemeinen Formel
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in der
Ru und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und die 10. 11-Doppelbindung auch hydriert sein kann, in ein Oxim der allgemeinen Formel
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oder das Amin (IV) mit einem entsprechend substituierten Arylalkanal bzw. Arylalkenal umsetzt, die intermediär entstehende Schiff'sche Base, vorzugsweise mit Natriumborhydrid, zum gewünsch-
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Formel (I) in ein Salz mit einer physiologisch unbedenklichen Säure überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist im nachstehenden Formelschema, das auf den im Ausführungsbeispiel 1 beschriebenen konkreten Verbindungen und Verfahrensmassnahmen beruht, näher erläutert. Es versteht sich dabei, dass die Erfindung nicht auf die beschriebenen konkreten Verbindungen und Verfahrensmassnahmen des Formelschemas beschränkt ist, sondern dass dieses lediglich der beispielhaften Erläuterung dient. Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren sind die in der US-PS Nr. 3, 917, 651 beschriebenen Decanone der allgemeinen Formel (II), in denen der Alkoxy-Rest R. bzw. Ra bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen kann.
Erfindungsgemäss wird zunächst das spezielle Decanon (Ha) in das Oxim (III) umgewandelt, dieses dann mittels Wasserstoff an Raney-Nickel oder mit Metallhydriden in stereochemisch spezifischer Weise zum 4a-Amin
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einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann auch das Amin (IV) mit einem entsprechenden Aldehyd umgesetzt und die intermediär entstehende Schiff'sche Base mittels komplexer Hydride zum gewünschten Endprodukt reduziert werden.
Als komplexe Metallhydride zur Reduktion des Carbonsäureamids (VI) zum Amin (VII) kommen vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diäthylaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Diboran in Frage. Die Reduktion wird vorzugsweise in Lösungsmitteln wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diglym durchgeführt.
Die Reduktion mittels komplexer Metallhydride lässt die am Ausgangsdecanon gegebenenfalls vorhandene 10, 11-Doppelbindung unangegriffen. Soweit eine Reduktion mittels Wasserstoff oder Hydrazin an Raney-Nickel durchgeführt wird, wie beispielsweise bei der Reduktion des Oxims (III) zum Amin (IV), lässt sich durch Änderung der Azidität bzw. Basizität des Reaktionsmediums die Wasserstoffaufnahme so führen, dass die 10,11-Doppelbindung im alkalischen Bereich hydriert wird oder im sauren Bereich unangegriffen bleibt.
Im nachfolgenden Formelschema ist das tricyclische Ringsystem nur beim Ausgangsprodukt (Ha) und dem Endprodukt (VII) voll ausgezeichnet. Bei den Zwischenprodukten ist lediglich der Bereich um das C-4-Atom voll ausgezeichnet, während der übrige Rest des Ringsystems durch eine gepunkte-
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in Frage, in welcher n ganzzahlige Werte von 1 bis 3 annehmen kann oder (CH2 Jn für eine Alkenyl- kette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen stehen kann und
X, und/oder X : Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy sein können.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die fakultative Alk (en) ylierung der sekundären Amine entsprechend der Formel (VII) zu tertiären Aminen gelingt in an sich bekannter Weise.
Beispiel l : Herstellung von 4a- [2-(2-Chlorphenyl)-äthylamino]-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxa- tricyclo[4,3,1,03,7]decanhydrochlorid (VIII) aus 3,10-Dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatri- cyclo [4, 3, 1, 0', 1] decan-4-on (IIa) a) Herstellung von 3,10-Dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7] decan-4-on-oxim (III) aus (IIa)
5 g (IIa) in 70 ml Pyridin wurden mit 1, 75 g Hydroxylammoniumchlorid versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mehrere Male mit Äthanol zur Trockne eingedampft, auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wur- den über Na : SO,, getrocknet, filtriert und eingeengt.
Die Substanz kristallisierte aus Äther/ n-Hexan aus.
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aus (III) 5 g (III) in 150 ml Methanol wurden mit Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute : 4, 1 g (IV) (S 87% d.Th.)
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Summenformel : C H i 0, N
Molekulargewicht: 213. 76
Fp.: < 0 C c) Herstellung von 4a [2-(2-Chlorphenyl)-acetamido]-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo- [4,3,1,03,7]-decan (VI) aus (IV)
35, 3 g (0, 16 Mol) (IV) wurden in 150 ml Toluol gelöst und mit 10 ml Pyridin versetzt. Trop- fenweise wurde diese Lösung zu einer Lösung von 2-Chlorphenylessigsäurechlorid (V) in
75 ml Toluol hinzugegeben. Die Lösung wurde noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und an- schliessend mehrere Male mit Toluol zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Me- thylenchlorid aufgenommen und einmal gegen Wasser geschüttelt, Nach Trocknen der orga- nischen Phase wurde im Vakuum eingeengt.
Ausbeute : 47, 4 g Rohprodukt (= 78% d. Th.).
Nach Reinigung über Aluminiumoxyd mit CHCJ/n-Hexan erhielt man 33, 7 g (55% d. Th.) Kri- stallisat.
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d) Herstellung von 4a [2-(2-Chlorphenyl)-äthylamino]-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo- [4,3,1,03,7]decan (VII) aus (VI)
1 g (VI) in 30 ml Tetrahydrofuran (trocken) wurde bei 0 C tropfenweise mit 1 ml Diäthyl- aluminiumhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt und die Lösung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde vorsichtig eine Lösung von 1 bis 2% Wasser in Methanol hinzu- gegeben und dann mit Wasser versetzt. Nach Zugabe von NaHCO3-Lösung bis zur alkali- schen Reaktion wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Filtrieren wurde die organische Phase im Vakuum eingeengt. Es resultierten 0,9 g Rohprodukt.
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Summenformel :C19H26O3NCl
Molekulargewicht : 353, 87 Fp. : < 0''C [a] : -57. (MeOH) e) Herstellung von 4 [2- (2-chlorphenyl)-äthylamino]-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo- [4. 3, 1, 0., 7] decanhydrochlorid (VIII) aus (VII)
0, 9 g Rohamid in 10 ml Äther wurden tropfenweise unter Rühren mit 10 ml einer 10%igen wäs- serigen Salzsäure versetzt. Man rührte noch weitere 30 min und filtrierte den Niederschlag ab. Umkristallisieren aus Methanol/Äther ergab 0, 9 g (VIII) (85% d. Th.).
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Summenformel : : C19H27O3NCl Molekulargewicht : 389, 37
Fp.:231bis233 C [a] : -17, 2.
Bei Ersatz des 2-Chlorphenylessigsäurechlorids durch 2-Methoxyphenylessigsäurechlorid, 3, 4-Dimethoxyphenylessigsäurechlorid bzw. 4-Fluorphenylessigsäurechlorid erhält man 4a- [2- (2-Methoxy-
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5 g (VII) in 100 ml Methanol wurden mit 5 ml Formalinlösung (37%ig) und einer Spatelspitze Raney-Nickel versetzt. Anschliessend wurde bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert, eingeengt und über AI, 0, gereinigt.
Ausbeute : 4, 1 g S 79% d. Th.
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2 g 4α-N-[2-(2-Chlorphenyl)-äthyl]-methylamino-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo- [4, 3, 1, 0',']-decan in 20 ml Methanol wurden mit 1, 5 g Weinsäure versetzt und die Lösung auf 40. C erwärmt. Das ausgefallene Öl wurde abgetrennt und mit Äther verrieben.
Ausbeute : 7 g # 73% d. Th.
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Summenformel :C24H34O9NCl Molekulargewicht : 517,99 Fp. : 54 bis 5a"C (amorph)
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a PD : -5. (MeOH)can (XX)
8, 79 g (VIII) und 9 g KCO in 30 ml Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur tropfenweise mit 2,5 ml Allylbromid versetzt. Man rührte 30 min bei Raumtemperatur, dann 6 h bei 50 C. Anschliessend wurde die Lösung mit Wasser [mit (NH4)2SO4 gesälttigt] aufgenommen und mit Äther geschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na. SO. getrocknet, filtriert und eingeengt. Das ölige Rohprodukt (9,2 g) wurde über Aluminiumoxyd mittels Äther/n-Hexan gereinigt.
Ausbeute : 10. 5 g 65% d. Th.
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Summenformel :C22H30O3NCl Molekulargewicht : 391,92 Fp. : < 0 C
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-62, 8. (MeOH)clo[4,3,1,03,7]decan (IV)
10 g (IV) in 50 ml Tetrahydrofuran wurden mit 6, 2 g Zimtaldehyd versetzt und 3 h unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wurden 20 ml Methanol und 1 g NaBH portionsweise hinzugegeben. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, mit 50 ml Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum etwas eingeengt und anschliessend mit 4 g Maleinsäure in 20 ml Äther tropfenweise versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute : 10, 1 g Maleinat 48, 5% d. Th.
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