Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 1-Phenyl-2-aminopropanen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Her stellung von N-substituierten 1-Phenyl-2-amino-propanen.
Die Erfindung schafft neue N-substituierte 1-Phenyl- 2-amino-propane der Formel 1 (siehe das Formelblatt), in der die Symbole X und X,. je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlen stoffatomen, an die sie gebunden sind, Y eine einzige Bindung oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder eine -CH, -CH,-, -CH=CH- oder
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Gruppe, wobei R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, und R,. ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren nichttoxische Säureadditionssalze.
Die obigen N-substituierten 1-Phenyl-2-aminopropane sind therapeutisch brauchbare Verbindungen, die eine erweiternde Wirkung auf die Koronargefässe ausüben. Wenn sie für therapeutische Zwecke angewendet werden, können sie als solche oder in Form nichttoxischer Säure additionssalze, d. h. Salze, die dem tierischen Organismus nicht schädlich sind, wenn sie in therapeutischen Dosen, hergeleitet von anorganischen Säuren, wie den Halogen wasserstoffsäuren (z. B. Salzsäure und Bromwasserstoff säure), und organischen Säuren, wie Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Essigsäure, Bern steinsäure, Milchsäure und Embonsäure benutzt werden.
Vorzugsverbindungen sind die, in denen R, ein Wasser stoffatom und X und X1 je ein Wasserstoffatom und ins besondere N-2-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a.d]cyclohep- ten-5-yl)äthyl-l-phenyl-2-aminopropan und N-2-(Fluoren- 9-yl)äthyl-1-phenyl-2-aminopropan darstellen, sowie ihre nichttoxischen Additionssalze.
Gemäss einer Ausführungsform des Verfahrens werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man d1-1-Phenyl-2-aminopropan mit einem Aldehyd der For mel II (siehe das Formelblatt), in der Y, R, und X und X1 obige Bedeutung haben, umsetzt, die Azomethinbindung in der erhaltenen Verbindung mit Formel III (siehe das Formelblatt) zu der Gruppierung -NH-CH2- reduziert und wenn X und X1 zusammen eine zweite Bindung zwi schen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind
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sich bekannte Methoden ausgeführt werden, wobei erstere zweckmässig mit Reagenzien, wie Natriumborhydrid und letztere durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von z. B.
Raneynickel als Katalysator durchgeführt wird Als Alternative kann die Reduktion beider Doppelbin dungen zugleich ausgeführt werden, zu welchem Zweck meistens ein Platinkatalysator benutzt wird. Es ist auch möglich, die Reduktion von Aldehyden der Formel II in Gegenwart von d1-1-Phenyl-2-aminopropan durchzu führen. Die Reduktion wird zweckmässig durch kataly tische Hydrierung unter Verwendung von Metallen, wie Nickel, als Katalysator durchgeführt. Die Reaktion wird für gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Butanol oder einem Alkohol/Wasser gemisch ausgeführt. Neben Metall-Wasserstoffkombina tionen können auch andere Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid benutzt werden.
Es hängt von der Art des Reduktionsmittels ab, ob eine Verbindung der Formel I, in der X und X1 beide ein Wasserstoffatom darstellen, oder eine Verbindung, in der sie zusammen eine einzige Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie geheftet sind, darstellen, gebildet wird. In letzterem Falle kann die restierende Doppelbindung erwünschtenfalls mit Hilfe eines Raney- Nickelkatalysators reduziert werden.
Die als Ausgangsmaterial in obigem Verfahren ange wendeten Aldehyde können dadurch hergestellt werden, dass ein Keton der Formel IV (siehe das Formelblatt), in der Y und R1 obige Bedeutung haben, unter Einfluss eines Kondensationsmittels, wie Natriumamid, mit Acetylen in einem Medium aus flüssigem Ammoniak zum Erhalten einer acetylenischen Verbindung der Formel V (siehe das Formelblatt) kondensiert wird, und die acetylenische Verbindung durch eine Säurebehandlung isomerisiert wird, um Aldehyde der Formel II, in der X und X1 zu sammen eine einzige Bindung zwischen den Kohlenstoff atomen, an die sie geheftet sind, darstellen, zu erhalten.
Aldehyde der Formel II, in der X und X1 je ein Wasser stoffatom darstellen, können dadurch hergestellt werden, indem das Alkalimetall- (vorzugsweise Natrium)derivat einer Verbindung der Formel VI (siehe das Formelblatt) in der R, und Y obige Bedeutung haben, mit einem Diacetal von Chloracetaldehyd in einem inerten orga nischen Lösungsmittel, wie Benzol, umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel VII (siehe das Formelblatt), in der R2 eine niedere Alkylgruppe dar stellt, hydrolysiert wird.
Man kann auch eine Carbonsäure der Formel VIII (siehe das Formelblatt), in der Y, R1, X und X,. obige Bedeutung haben, oder das entsprechende Säurehalogenid, mit d1-1-Phenyl-2-aminopropan zur Bildung einer Ver bindung der Formel IX (siehe das Formelblatt) umsetzen. Diese Reaktion wird zweckmässig durchgeführt, indem die Reaktionsteilnehmer in einem inerten wasserfreien orga nischen Lösungsmittel erhitzt werden. Die Verbindung der Formel IX wird sodann erfindungsgemäss mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, in die sem Falle unter Verwendung eines organischen Lösungs mittels, wie eines Äthers oder Tetrahydrofurans zur Bildung einer Verbindung der Formel l 'reduziert.
Die Carbonsäuren der Formel VIII können durch Oxydation der Aldehyde der Formel II erhalten werden. Eine andere geeignete Methode zur Herstellung der Carbonsäuren der Formel VIII, in der X und X1 beide ein Wasserstoffatom darstellen, besteht in der Umsetzung eines Alkohols der Formel X (siehe das Formelblatt), in der Y und R, obige Bedeutung haben, mit Malonsäure nach dem von Goldberg und Wragg, J. Chem.
Soc. 1957, Seite 4823, beschriebenen Verfahren, zum Erhalten einer Verbindung der Formel XI (siehe das Formelblatt), die in den meisten Fällen nicht isoliert und gereinigt zu wer den braucht, sondern sich sofort, gegebenenfalls durch Erhitzung in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Pyridin, zu der gewünschten Carbonsäure der Formel VIII, in der X und X1 beide ein Wasserstoffatom dar- st:llen, umsetzen lässt.
Es kann auch eine Verbindung der Formel XII (siehe das Formelblatt), in der Y, R,., X und X1 obige Bedeutung haben, unter reduzierenden Bedingungen mit einem Phenylaceton kondensiert werden. Die Reduktion dieser Verbindung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Raney- Nickel-Katalysators in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. n-Butanol, durchgeführt. Die Verbin dungen der Formel XII können durch reduktive Aminie- rung in an sich bekannter Weise aus den Aldehyden her gestellt werden.
Weiterhin kann eine Verbindung der Formel XIII (siehe das Formelblatt) mit einer Verbindung der Formel XIV (siehe das Formelblatt) umgesetzt werden. In obigen Formeln sind A und B verschieden und stellt jedes eine NH2-Gruppe oder ein Halogenatom dar und haben Y, R1, X und X1 obige Bedeutung. Die Reaktion wird vor zugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt, und zwar unter Anwendung eines Aminüberschusses, um den ge- bildeten Halogenwasserstoff zu binden. Das Produkt wird erfindungsgemäss reduziert.
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Base kann z. B. mit der äquivalenten Menge der Säure in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Diäthyl- äther behandelt werden.
Die nachstehenden Methoden, in denen die prozent mässig angegebenen Ausbeuten sich auf die Theorie be ziehen, erläutern die Herstellung der Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren. <I>Methode I</I> Ein 1-Literkolben wird mit einem Tropftrichter, einem Gaseinlassrohr, gefüllt mit festem Kaliumhydroxyd, und einem Kühler, mit dessen oberem Ende ein mit festem Kaliumhydroxyd gefülltes Rohr verbunden wird, ver sehen. Der Kolben und der Kühler werden mit festem Kohlendioxyd in Aceton gekühlt. Aus einem Gaszylinder wird eine Menge von etwa 200-250 cm3 Ammoniak durch das mit Kaliumhydroxyd gefüllte Rohr hindurch in dem Kolben kondensiert.
Ein anderer mit fast bis zum Boden hinabragendem Einlassrohr, Auslassrohr und Steigrohr versehener Kolben wird mit Wasser gefüllt. Das Einlassrohr wird mit zwei hintereinander angeordneten mit konzentrierter Schwefel säure gefüllten Waschflaschen verbunden und ausserdem mit einer mit Glaswolle gefüllten Kolonne. Letzteres System wird mit einer Stickstoffzufuhr verbunden. Die Luft wird, in dem Stickstoff durch das System bullern gelassen wird, ganz durch Stickstoff verdrängt. Die Stick stoffzufuhr wird abgeschlossen und ein Strom Acetylen gas durch die wassergefüllte Flasche geführt (und das zwar zur Entfernung von Acetondampf, der von aceton getränkter Kieselgur, in der das Acetylen in dem Zylinder gelöst ist, herrührt).
Der Kolonnenauslass wird sodann mit dem Einlassrohr des Kolbens verbunden, der das flüssige Ammoniak enthält. Man gibt 0,2 g-Atom Natrium in Form kleiner Stücke zu dem Ammoniak, während man Acetylen durchleitet. Wenn das Natrium zu rasch zuge führt wird, wird die Lösung blau. Nachdem die Gesamt menge Natrium zugeführt ist (das nimmt etwa 30 Minuten in Anspruch) wird der Acetylenstrom gedrosselt und daraufhin werden 0,2 Mol 10,11-Dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-on in etwa 350 cm3 Diäthyläther ge löst, im Laufe von etwa 45 Minuten zugegeben. Man schliesst sodann die Acetylenzufuhr ab und lässt die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von etwa -60 bis -50 C reagieren.
Man lässt den Kolben über Nacht ohne Rühren oder Kühlen stehen, wodurch das Ammo niak verdampfen kann.
Die Reaktionsmischung wird anschliessend mit Wasser verdünnt, die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser ex trahiert und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wird nach Filtration eingedampft und dem Rückstand wird Petroläther (Siedebereich 28-40 C) zugesetzt. Die ausgefallene feste Substanz wird gesammelt und aus Petroläther (Siedebereich 40-60 C) umkristal lisiert.
Man erhält in 82%iger Ausbeute 38,6 g 5-Äthynyl- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol vom Schmelzpunkt 72,5-73 C.
Zu einer am Rückfluss siedenden Mischung aus 50 cm3 Äthanol (95 %ig), 15 cm3 Wasser und 5 g konzentrierter Schwefelsäure gibt man im Laufe von 30 Minuten 10 g 5-Äthynyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cycloheptan-5- ol, gelöst in 25 cm3 Äthanol (95 Gew. %). Sodann wird die Reaktionsmischung etwa 15 Minuten am Rückfluss gekocht und nach Kühlung anschliessend auf Eis gegos sen. Die erhaltene feste Substanz wird abfiltriert und aus Petroläther (Siedebereich 40-60 C) umkristallisiert.
Man erhält 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5-yliden- acetaldehyd in 90%iger Ausbeute; Schmelzpunkt 70,5 bis 72 C.
Mit demselben Verfahren, jedoch unter Ersatz des 10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d ]cycloheptan-5-ons durch Fluorenon wird Fluoren-9-ylidenacetaldehyd in einer 58%igen Ausbeute hergestellt; Schmelzpunkt 116,5 bis 117,5 C.
Methode II Einer Lösung aus 22 g Malonsäure in 150 g Eisessig wird eine Suspension von 40 g 5H-Dibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-ol in 150 cm3 Eisessig zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden auf einer Temperatur von 70 C erwärmt. Man lässt die klare Lösung über Nacht stehen.
Man filtriert den festen Niederschlag ab und löst ihn in Diäthyläther. Dem Filtrat wird Wasser zugegeben, wodurch eine zweite Portion Kristalle ausfällt. Nach Filtration wird der feste Stoff mit einer Natriumhydroxyd lösung behandelt. Gegebenenfalls vorhandenes unlös liches Material wird abfiltriert, worauf das Filtrat ange säuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und in Diäthyläther gelöst wird. Die Ätherlösungen werden ver einigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtra tion wird Diäthyläther verdampft, wodurch man 42 g (74%iges) 5H-Dibenzo [a,d]cyclohepten-5-yl-malonsäure erhält, die nach Umkristallisation aus Petroläther (Siede bereich 40-60 C) bei<B>187'C</B> schmilzt.
Man erwärmt eine Lösung aus 40 g 5H-Dibenzo [a,d]- cyclohepten-5-yl-malonsäure in 110 cm3 Pyridin 2 Stun den auf einem siedenden Wasserbad. Die warme Lösung wird sodann auf eine 15 gew.%ige Salzsäurelösung aus gegossen. Der Niederschlag wird in eine Diäthyläther/ Benzolmischung aufgenommen und die Wasserschicht wird mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Äther lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 34 g 5H-Dibenzo [a,d]cyclohepten-5-yl Essigsäure nach Verdampfung der Lösungsmittel. Der Schmelzpunkt beträgt 160-162 C nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus Diäthyläther und Petroleumäther (Siede bereich 40-60 C).
In analoger Weise kann aus Xanth-9-ol Xanthen-9-yl- essigsäure, Schmelzpunkt 145-147 C, in 74%iger Aus beute und aus Thioxanth-9-ol Thioxanthen-9-yl-essig- säure, Schmelzpunkt 166-168 C in praktisch quantita tiver Ausbeute hergestellt werden.
Nachstehende Beispiele, in denen die prozentmässig angegebenen Ausbeuten sich auf die Theorie beziehen, sollen die Erfindung erläutern <I>Beispiel I</I> Eine Mischung aus 0,01 Mol 10,11-Dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohept-5-ylidenacetaldehyd, 0,01 Mol 1- Phenyl-2-aminopropan, 25 cm3 Benzol und wasserfreiem Natriumsulfat wird über Nacht stehengelassen. Man filtriert die Mischung und dampft das Filtrat unter ver mindertem Druck ein. Dem Rückstand setzt man 50 cm, Äthanol und 0,5 g Natriumborhydrid zu. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde am Rückfluss gekocht und sodann mit Wasser verdünnt.
Die ölige Schicht wird abgetrennt, mit Diäthyläther vermischt und die Ätherlösung wird dreimal mit Wasser gewaschen. Anschliessend setzt man 2 n Salz säure zu und filtriert das ausgefallene Hydrochlorid. Man erhält N-[2-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5- yliden)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropanhydrochlorid im 88%iger Ausbeute. Diese Verbindung schmilzt bei etwa 198-200 C nach Umkristallisation aus einem Äthanol/ Diäthyläthergemisch.
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Analyse <SEP> für <SEP> C26H26 <SEP> NCl:
<tb> Berechnet: <SEP> ' <SEP> C <SEP> 80,07 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,24 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,59
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 79,76 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,23 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,67 Beispiel II Man löst 0,01 Mol N-[2-(10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohept-5-yliden)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan- hydrochlorid (hergestellt wie im Beispiel I beschrieben) in Äthanol. Man gibt eine Lösung von 0,0125 Mol Natrium hydroxyd in 5 cm3 Wasser zu und anschliessend etwa 1 g Raney-Nickel. Der die Mischung enthaltende Kolben wird mit einer Wasserstoffzufuhr verbunden und die Verbin dung wird unter Atmosphärendruck hydriert.
Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird das Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt... Dem Rückstand setzt man Diäthyläther zu, trocknet die Äther lösung über Natriumsulfat, filtriert und säuert mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung an. Das ausgefallene Hydrochlorid von N-[2-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohept-5-yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan wird aus einem Äthanol/Diäthyläthergemisch abfiltriert und um kristallisiert.
Ausbeute 73,5 %; Schmelzpunkt 224-225 C.
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Analyse <SEP> für <SEP> C26H28NCl:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 79,66 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,71 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,57
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 79,88 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,57 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,69 <I>Beispiel I11</I> In der in Beispiel I beschriebenen Weise, jedoch unter Ersatz des 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5- ylidenacetaldehyds durch eine äquivalente Menge Fluoren- -9-ylidenacetaldehyd wird N-[2-(Fluoren-9-yliden)äthyl]- 1-phenyl-2-aminopropan hergestellt.
Es wird dessen Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 194,5 C in 87%iger Ausbeute erhalten.
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Analyse <SEP> für <SEP> C24H22NCl:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 79,65 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,68 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,87
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> <B>79,25%</B> <SEP> H <SEP> <B>7,02%</B> <SEP> N <SEP> 3,67 <I>Beispiel IV</I> In der in Beispiel II beschriebenen Weise, jedoch unter Ersatz des N-[2-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo hept-5-yliden)äthyl]-1-phenyl-2aminopropan-hydrochlo- rids durch eine äquivalente Menge N-[2-(Fluoren-9- yliden)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan-hydrochloridwird N-[2-Fluoren-9-yl)
äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan-hydro- chlorid hergestellt. Ausbeute 74 %, Schmelzpunkt 192 bis 193 C.
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Analyse <SEP> für <SEP> C24H24NCl:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 79,21 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,2 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,85
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 79,4 <SEP> <I>%.</I> <SEP> H <SEP> 7,4 <SEP> % <SEP> N <SEP> 4,0 <I>Beispiel V</I> Man kocht eine Mischung aus 25 g 5H-Dibenzo[a,d] cyclohepten-5-yl-essigsäure in 250 cm3 wasserfreiem Ben zol und 20 cm3 Thionylchlorid 2 Stunden am Rückfluss.
Überschüssiges Thionylchlorid und Benzol werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Zur Entfernung der letzten Spuren Thionylchlorid wird zweimal Benzol zu gesetzt und wieder abdestilliert. Das erhaltene rohe 5H- Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl-acetylchlorid wird ohne Reinigung für die nächste Reaktionsstufe benutzt.
Einer Lösung von 35 g 1-Phenyl-2-aminopropan in 100 cm3 Benzol wird das rohe substituierte Acetylchlorid in einer durch obiges Verfahren erhaltenen Menge, gelöst in 100 cm3 Benzol, im Laufe von etwa 15 Minuten zu gegeben. Die Temperatur steigt bis etwa 50 C an. Die Mischung wird etwa 2 Stunden am Rückfluss gekocht und die heisse Lösung wird auf eine Mischung aus Wasser, Essigsäure und Chloroform ausgegossen. Die Chloroform schicht wird gewaschen mit verdünnter Essigsäure, ver dünnter Natriumhydroxydlösung, zweimal mit Wasser, und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösungsmittel abdestilliert.
Man erhält 37g N-(α methylphenäthyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylacet- amid. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther (Siedebereich 40-60 C) bei 146-148 C.
Einer Mischung von 0,07 Mol Lithiumaluminium- hydrid in 100 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran setzt man tropfenweise im Laufe von etwa 30 Minuten eine Lösung von 25,7 g (0,07 Mol) N-(α-methylphenäthyl) 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylacetamid in 250 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Die Mischung wird während etwa 24 Stunden am Rückfluss gekocht und auf 0 C gekühlt. Man setzt eine Mischung aus Wasser und Tetrahydrofuran im Verhältnis von 1:3 (Gew.-Teile) zu. Nach Filtration wird die feste Substanz auf dem Filter mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird durch Verdampfung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rück stand wird in Diäthyläther aufgenommen und eine ver dünnte Salzsäurelösung und Natriumchlorid zugegeben.
Nach einigen Stunden Stehen wird der Niederschlag ab filtriert. Das rohe N-[2-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl)äthyl]-1-phenyl-2-amino-propanhydrochlorid wird aus einer Mischung aus Aceton und Diäthyläther oder aus einem Methanol/Diäthyläthergemisch umkristallisiert. Ausbeute 40 %; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 203 bis 205 C.
Beispiel VI Nach dem im Beispiel V beschriebenen Verfahren, je doch unter Ersatz der 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl- essigsäure durch eine äquivalente Menge Xanthen-9-yl- essigsäure erhält man N-[2-(Xanthen-9-yl)äthyl]-1-phenyl- 2-amino-propanhydrochlorid vom Schmelzpunkt 183 bis 185 C.
Beispiel VII Nach dem im Beispiel V beschriebenen Verfahren, je doch unter Ersatz der 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl- essigsäure durch eine äquivalente Menge Thioxanthen- 9-yl-essigsäure, stellt man N-[2-(Thioxanthen-9-yl)äthyl]- 1-phenyl-2-aminopropan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 222-224'C her.
Beispiel VIII Man löst 23 g 9,10-Dihydro-10-methylacridinchlorid in Wasser und stellt die Lösung durch Zusatz von Na triumhydroxyd alkalisch. Man extrahiert 9,10-Dihydro- 10-methylacridin-9-ol mit Benzol. Die Benzollösung wird getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Sodann setzt man 11 g Malonsäure, gelöst in 100 cm3 Pyridin zu. Man erwärmt die Mischung während 5 Stunden auf einer Temperatur von 70 C und lässt sie über Nacht stehen. Sodann erwärmt man sie auf einer Temperatur von 100 C während 2,5 Stunden, um Decarboxylierung herbeizu führen.
Sodann wird die Mischung unter vermindertem Druck zur Entfernung von Pyridin destilliert. Der Rückstand wird mit einer verdünnten Salzsäurelösung angesäuert. Es fällt 9,10-Dihydro-10-methylacridin-9-yl-essigsäure aus, die abfiltriert wird. Die feste Substanz wird in einer Natriumhydroxydlösung gelöst, aktivierte Kohle zuge geben und die Mischung wird filtriert und angesäuert. Die gefällte Säure wird abfiltriert. Man erhält 13 g 9,10-Di- hydro-10-methyl-acridin-9-yl-essigsäure vom Schmelz punkt etwa 170 C. Der Schmelzpunkt kann bis 182-184 C durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus Benzol und Petroläther (Siedebereich 28-40 C) erhöht werden. Aus der Wasserschicht kann 5 g Ausgangsmaterial zu rückgewonnen werden.
Zu 8 g 9,10-Dihydro-10-methylacridin-9-yl-essigsäure, gelöst in 200 cm3 Xylol, wird 5 g 1-Phenyl-2-aminopropan gegeben. Man erhitzt die Mischung und Xylol destilliert langsam ab, bis keine weiteren Mengen Wasser mehr mitdestillieren. Die Mischung wird auf etwa 70 C ab gekühlt, worauf 3,2 Mol Phosphortrichlorid in 40 cm3 Dimethylanilin zugegeben wird, und die Mischung wird 1,5 Stunden auf 70 C erwärmt. Nach Abkühlung wird die Mischung mit einer verdünnten Salzsäurelösung und anschliessend mit Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die Xylollösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus Benzol und Petroleumäther (Siedebereich 28-40 C) erhält man 6 g N-(α-Methylphenäthyl)-9,10-dihydro-10- methylacridin-9-yl-acetamid vom Schmelzpunkt 149 bis 151 C.
Nach der in Beispiel V beschriebenen Methode für die Reduktion von N-(α-Methylphenäthyl)-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-1-ylacetamid, jedoch unter Anwendung einer äquivalenten Menge N-(α-Methylphenäthyl)-9,10-dihydro- 10-methylacridin-9-ylacetamid erhält man N- [2-(9,10 Dihydro-10-methylacridin-9-yl)äthyl]-1-phenyl-2-amino- propan in Form seines Hydrochlorids, Schmelzpunkt 203-205 C.
Mit den in den vorhergehenden Beispielen angewen deten Verfahren kann man, indem man die geeigneten Ausgangsmaterialien wählt, auch andere Produkte der allgemeinen Formel I herstellen, z. B.
N-[2-(1,2,3 und 4-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclophept-5-yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Äthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohept-5-yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Isopropyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohept-5-yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4 tert.
Butyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a,d)cyclohept-5-yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]- cyclohept-5-yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Brom-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]- cyclohept-5-yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]- cyclohept-5-yliden)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]- cyclohept-5-yliden)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,
3 und 4-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5- yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-äthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5-yl)- äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Chlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5-yl)- äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5-yl)- äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5- yliden)äthyl-l-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,
3 und 4-tert. Butyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohept- 5-yliden)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Chlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5- yliden)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Methylfluoren-9-yl)äthyl]-1-phenyl-2- aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Isopropylfluoren-9-yl)äthyl]-1-phenyl- 2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Bromfluoren-9-yl)äthyl]-1-phenyl-2- aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Äthylfluoren-9-yliden)
äthyl]-1-phenyl- 2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Chlorfluoren-9-yliden)äthyl]-1-phenyl- 2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Methylxanthen-9-yl)äthyl]-1-phenyl- 2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Chlorxanthen-9-yl)äthyl]-1-phenyl- 2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Äthylthioxanthen-9-yl)äthyl]-1-phenyl- 2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Bromthioxanthen-9-yl)äthyl-l-phenyl- 2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Methyl-9,
10-dihydro-10-methylacridin- 9-yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan und N-[2-(1,2,3 und 4-Chlor-9,10-dihydro-10-propylacridin- 9-yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan. Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische Präpa rate, die eine oder mehrere der therapeutisch aktiven Ver bindungen der Formel I oder deren nichttoxische Säure additionssalze, zusammen mit einem pharmakologisch akzeptierbaren Träger enthalten. Das Präparat kann jede der Formen annehmen, die gewöhnlich zur Verabrei chung therapeutisch aktiver Stoffe benutzt werden, jedoch sind die bevorzugten Typen die, welche sich zur oralen Verabreichung eignen und insbesondere Tabletten, Pillen und Kapseln, welche die Substanz enthalten.
Die Tabletten und Pillen können in an sich bekannter Weise in einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptierbaren Verdün nungsmitteln oder Excipienzien wie Laktose oder Stärke formuliert werden, und sie können auch Schmiermittel wie Kalziumstearat enthalten. Aus absorbierbarem Mate rial, wie Gelatine, hergestellte Kapseln können die aktive Substanz allein oder vermischt mit einem festen oder flüssigen Verbindungsmittel enthalten.
Flüssige Präparate können sich in Form von Suspensionen, Emulsionen, Sirupen oder Elixern der aktiven Substanz in Wasser oder in einem andern flüssigen Medium, wie es gewöhnlich zur Herstellung von oral akzeptierbaren pharmazeutischen Formulierungen benutzt wird, wie flüssigem Paraffin oder einem Elixer-sirup, befinden. Die aktiven Substanz kann auch in eine für parenterale Verabreichung geeignete Form gebracht werden, d. h. in die Form einer Suspen- sion oder Emulsion in sterilem Wasser oder in einer organischen Flüssigkeit wie sie gewöhnlich für injektier- bare Präparate benutzt wird, z.
B. pflanzliches Öl, wie Olivenöl oder in die Form einer sterilen Lösung in einem organischen Lösungsmittel.
Die Menge des Wirkstoffes im pharmezeutischen Präparat kann verschieden sein. Zweckmässig beträgt sie so viel, dass dem Patienten täglich 10-50 mg verabreicht werden können, welche lange keine Beschwerden ver ursacht.