Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 1-Phenyl-2-aminopropanen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Her stellung von N-substituierten 1-Phenyl-2-amino-propanen.
Die Erfindung schafft neue N-substituierte 1-Phenyl- 2-amino-propane der Formel 1 (siehe das Formelblatt), in der die Symbole X und X,. je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlen stoffatomen, an die sie gebunden sind, Y eine einzige Bindung oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder eine -CH, -CH,-, -CH=CH- oder
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Gruppe, wobei R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, und R,. ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren nichttoxische Säureadditionssalze.
Die obigen N-substituierten 1-Phenyl-2-aminopropane sind therapeutisch brauchbare Verbindungen, die eine erweiternde Wirkung auf die Koronargefässe ausüben. Wenn sie für therapeutische Zwecke angewendet werden, können sie als solche oder in Form nichttoxischer Säure additionssalze, d. h. Salze, die dem tierischen Organismus nicht schädlich sind, wenn sie in therapeutischen Dosen, hergeleitet von anorganischen Säuren, wie den Halogen wasserstoffsäuren (z. B. Salzsäure und Bromwasserstoff säure), und organischen Säuren, wie Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Essigsäure, Bern steinsäure, Milchsäure und Embonsäure benutzt werden.
Vorzugsverbindungen sind die, in denen R, ein Wasser stoffatom und X und X1 je ein Wasserstoffatom und ins besondere N-2-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a.d]cyclohep- ten-5-yl)äthyl-l-phenyl-2-aminopropan und N-2-(Fluoren- 9-yl)äthyl-1-phenyl-2-aminopropan darstellen, sowie ihre nichttoxischen Additionssalze.
Gemäss einer Ausführungsform des Verfahrens werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man d1-1-Phenyl-2-aminopropan mit einem Aldehyd der For mel II (siehe das Formelblatt), in der Y, R, und X und X1 obige Bedeutung haben, umsetzt, die Azomethinbindung in der erhaltenen Verbindung mit Formel III (siehe das Formelblatt) zu der Gruppierung -NH-CH2- reduziert und wenn X und X1 zusammen eine zweite Bindung zwi schen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind
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sich bekannte Methoden ausgeführt werden, wobei erstere zweckmässig mit Reagenzien, wie Natriumborhydrid und letztere durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von z. B.
Raneynickel als Katalysator durchgeführt wird Als Alternative kann die Reduktion beider Doppelbin dungen zugleich ausgeführt werden, zu welchem Zweck meistens ein Platinkatalysator benutzt wird. Es ist auch möglich, die Reduktion von Aldehyden der Formel II in Gegenwart von d1-1-Phenyl-2-aminopropan durchzu führen. Die Reduktion wird zweckmässig durch kataly tische Hydrierung unter Verwendung von Metallen, wie Nickel, als Katalysator durchgeführt. Die Reaktion wird für gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Butanol oder einem Alkohol/Wasser gemisch ausgeführt. Neben Metall-Wasserstoffkombina tionen können auch andere Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid benutzt werden.
Es hängt von der Art des Reduktionsmittels ab, ob eine Verbindung der Formel I, in der X und X1 beide ein Wasserstoffatom darstellen, oder eine Verbindung, in der sie zusammen eine einzige Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie geheftet sind, darstellen, gebildet wird. In letzterem Falle kann die restierende Doppelbindung erwünschtenfalls mit Hilfe eines Raney- Nickelkatalysators reduziert werden.
Die als Ausgangsmaterial in obigem Verfahren ange wendeten Aldehyde können dadurch hergestellt werden, dass ein Keton der Formel IV (siehe das Formelblatt), in der Y und R1 obige Bedeutung haben, unter Einfluss eines Kondensationsmittels, wie Natriumamid, mit Acetylen in einem Medium aus flüssigem Ammoniak zum Erhalten einer acetylenischen Verbindung der Formel V (siehe das Formelblatt) kondensiert wird, und die acetylenische Verbindung durch eine Säurebehandlung isomerisiert wird, um Aldehyde der Formel II, in der X und X1 zu sammen eine einzige Bindung zwischen den Kohlenstoff atomen, an die sie geheftet sind, darstellen, zu erhalten.
Aldehyde der Formel II, in der X und X1 je ein Wasser stoffatom darstellen, können dadurch hergestellt werden, indem das Alkalimetall- (vorzugsweise Natrium)derivat einer Verbindung der Formel VI (siehe das Formelblatt) in der R, und Y obige Bedeutung haben, mit einem Diacetal von Chloracetaldehyd in einem inerten orga nischen Lösungsmittel, wie Benzol, umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel VII (siehe das Formelblatt), in der R2 eine niedere Alkylgruppe dar stellt, hydrolysiert wird.
Man kann auch eine Carbonsäure der Formel VIII (siehe das Formelblatt), in der Y, R1, X und X,. obige Bedeutung haben, oder das entsprechende Säurehalogenid, mit d1-1-Phenyl-2-aminopropan zur Bildung einer Ver bindung der Formel IX (siehe das Formelblatt) umsetzen. Diese Reaktion wird zweckmässig durchgeführt, indem die Reaktionsteilnehmer in einem inerten wasserfreien orga nischen Lösungsmittel erhitzt werden. Die Verbindung der Formel IX wird sodann erfindungsgemäss mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, in die sem Falle unter Verwendung eines organischen Lösungs mittels, wie eines Äthers oder Tetrahydrofurans zur Bildung einer Verbindung der Formel l 'reduziert.
Die Carbonsäuren der Formel VIII können durch Oxydation der Aldehyde der Formel II erhalten werden. Eine andere geeignete Methode zur Herstellung der Carbonsäuren der Formel VIII, in der X und X1 beide ein Wasserstoffatom darstellen, besteht in der Umsetzung eines Alkohols der Formel X (siehe das Formelblatt), in der Y und R, obige Bedeutung haben, mit Malonsäure nach dem von Goldberg und Wragg, J. Chem.
Soc. 1957, Seite 4823, beschriebenen Verfahren, zum Erhalten einer Verbindung der Formel XI (siehe das Formelblatt), die in den meisten Fällen nicht isoliert und gereinigt zu wer den braucht, sondern sich sofort, gegebenenfalls durch Erhitzung in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Pyridin, zu der gewünschten Carbonsäure der Formel VIII, in der X und X1 beide ein Wasserstoffatom dar- st:llen, umsetzen lässt.
Es kann auch eine Verbindung der Formel XII (siehe das Formelblatt), in der Y, R,., X und X1 obige Bedeutung haben, unter reduzierenden Bedingungen mit einem Phenylaceton kondensiert werden. Die Reduktion dieser Verbindung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Raney- Nickel-Katalysators in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. n-Butanol, durchgeführt. Die Verbin dungen der Formel XII können durch reduktive Aminie- rung in an sich bekannter Weise aus den Aldehyden her gestellt werden.
Weiterhin kann eine Verbindung der Formel XIII (siehe das Formelblatt) mit einer Verbindung der Formel XIV (siehe das Formelblatt) umgesetzt werden. In obigen Formeln sind A und B verschieden und stellt jedes eine NH2-Gruppe oder ein Halogenatom dar und haben Y, R1, X und X1 obige Bedeutung. Die Reaktion wird vor zugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt, und zwar unter Anwendung eines Aminüberschusses, um den ge- bildeten Halogenwasserstoff zu binden. Das Produkt wird erfindungsgemäss reduziert.
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Base kann z. B. mit der äquivalenten Menge der Säure in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Diäthyl- äther behandelt werden.
Die nachstehenden Methoden, in denen die prozent mässig angegebenen Ausbeuten sich auf die Theorie be ziehen, erläutern die Herstellung der Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren. <I>Methode I</I> Ein 1-Literkolben wird mit einem Tropftrichter, einem Gaseinlassrohr, gefüllt mit festem Kaliumhydroxyd, und einem Kühler, mit dessen oberem Ende ein mit festem Kaliumhydroxyd gefülltes Rohr verbunden wird, ver sehen. Der Kolben und der Kühler werden mit festem Kohlendioxyd in Aceton gekühlt. Aus einem Gaszylinder wird eine Menge von etwa 200-250 cm3 Ammoniak durch das mit Kaliumhydroxyd gefüllte Rohr hindurch in dem Kolben kondensiert.
Ein anderer mit fast bis zum Boden hinabragendem Einlassrohr, Auslassrohr und Steigrohr versehener Kolben wird mit Wasser gefüllt. Das Einlassrohr wird mit zwei hintereinander angeordneten mit konzentrierter Schwefel säure gefüllten Waschflaschen verbunden und ausserdem mit einer mit Glaswolle gefüllten Kolonne. Letzteres System wird mit einer Stickstoffzufuhr verbunden. Die Luft wird, in dem Stickstoff durch das System bullern gelassen wird, ganz durch Stickstoff verdrängt. Die Stick stoffzufuhr wird abgeschlossen und ein Strom Acetylen gas durch die wassergefüllte Flasche geführt (und das zwar zur Entfernung von Acetondampf, der von aceton getränkter Kieselgur, in der das Acetylen in dem Zylinder gelöst ist, herrührt).
Der Kolonnenauslass wird sodann mit dem Einlassrohr des Kolbens verbunden, der das flüssige Ammoniak enthält. Man gibt 0,2 g-Atom Natrium in Form kleiner Stücke zu dem Ammoniak, während man Acetylen durchleitet. Wenn das Natrium zu rasch zuge führt wird, wird die Lösung blau. Nachdem die Gesamt menge Natrium zugeführt ist (das nimmt etwa 30 Minuten in Anspruch) wird der Acetylenstrom gedrosselt und daraufhin werden 0,2 Mol 10,11-Dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-on in etwa 350 cm3 Diäthyläther ge löst, im Laufe von etwa 45 Minuten zugegeben. Man schliesst sodann die Acetylenzufuhr ab und lässt die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von etwa -60 bis -50 C reagieren.
Man lässt den Kolben über Nacht ohne Rühren oder Kühlen stehen, wodurch das Ammo niak verdampfen kann.
Die Reaktionsmischung wird anschliessend mit Wasser verdünnt, die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser ex trahiert und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wird nach Filtration eingedampft und dem Rückstand wird Petroläther (Siedebereich 28-40 C) zugesetzt. Die ausgefallene feste Substanz wird gesammelt und aus Petroläther (Siedebereich 40-60 C) umkristal lisiert.
Man erhält in 82%iger Ausbeute 38,6 g 5-Äthynyl- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol vom Schmelzpunkt 72,5-73 C.
Zu einer am Rückfluss siedenden Mischung aus 50 cm3 Äthanol (95 %ig), 15 cm3 Wasser und 5 g konzentrierter Schwefelsäure gibt man im Laufe von 30 Minuten 10 g 5-Äthynyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cycloheptan-5- ol, gelöst in 25 cm3 Äthanol (95 Gew. %). Sodann wird die Reaktionsmischung etwa 15 Minuten am Rückfluss gekocht und nach Kühlung anschliessend auf Eis gegos sen. Die erhaltene feste Substanz wird abfiltriert und aus Petroläther (Siedebereich 40-60 C) umkristallisiert.
Man erhält 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5-yliden- acetaldehyd in 90%iger Ausbeute; Schmelzpunkt 70,5 bis 72 C.
Mit demselben Verfahren, jedoch unter Ersatz des 10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d ]cycloheptan-5-ons durch Fluorenon wird Fluoren-9-ylidenacetaldehyd in einer 58%igen Ausbeute hergestellt; Schmelzpunkt 116,5 bis 117,5 C.
Methode II Einer Lösung aus 22 g Malonsäure in 150 g Eisessig wird eine Suspension von 40 g 5H-Dibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-ol in 150 cm3 Eisessig zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden auf einer Temperatur von 70 C erwärmt. Man lässt die klare Lösung über Nacht stehen.
Man filtriert den festen Niederschlag ab und löst ihn in Diäthyläther. Dem Filtrat wird Wasser zugegeben, wodurch eine zweite Portion Kristalle ausfällt. Nach Filtration wird der feste Stoff mit einer Natriumhydroxyd lösung behandelt. Gegebenenfalls vorhandenes unlös liches Material wird abfiltriert, worauf das Filtrat ange säuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und in Diäthyläther gelöst wird. Die Ätherlösungen werden ver einigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtra tion wird Diäthyläther verdampft, wodurch man 42 g (74%iges) 5H-Dibenzo [a,d]cyclohepten-5-yl-malonsäure erhält, die nach Umkristallisation aus Petroläther (Siede bereich 40-60 C) bei<B>187'C</B> schmilzt.
Man erwärmt eine Lösung aus 40 g 5H-Dibenzo [a,d]- cyclohepten-5-yl-malonsäure in 110 cm3 Pyridin 2 Stun den auf einem siedenden Wasserbad. Die warme Lösung wird sodann auf eine 15 gew.%ige Salzsäurelösung aus gegossen. Der Niederschlag wird in eine Diäthyläther/ Benzolmischung aufgenommen und die Wasserschicht wird mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Äther lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 34 g 5H-Dibenzo [a,d]cyclohepten-5-yl Essigsäure nach Verdampfung der Lösungsmittel. Der Schmelzpunkt beträgt 160-162 C nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus Diäthyläther und Petroleumäther (Siede bereich 40-60 C).
In analoger Weise kann aus Xanth-9-ol Xanthen-9-yl- essigsäure, Schmelzpunkt 145-147 C, in 74%iger Aus beute und aus Thioxanth-9-ol Thioxanthen-9-yl-essig- säure, Schmelzpunkt 166-168 C in praktisch quantita tiver Ausbeute hergestellt werden.
Nachstehende Beispiele, in denen die prozentmässig angegebenen Ausbeuten sich auf die Theorie beziehen, sollen die Erfindung erläutern <I>Beispiel I</I> Eine Mischung aus 0,01 Mol 10,11-Dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohept-5-ylidenacetaldehyd, 0,01 Mol 1- Phenyl-2-aminopropan, 25 cm3 Benzol und wasserfreiem Natriumsulfat wird über Nacht stehengelassen. Man filtriert die Mischung und dampft das Filtrat unter ver mindertem Druck ein. Dem Rückstand setzt man 50 cm, Äthanol und 0,5 g Natriumborhydrid zu. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde am Rückfluss gekocht und sodann mit Wasser verdünnt.
Die ölige Schicht wird abgetrennt, mit Diäthyläther vermischt und die Ätherlösung wird dreimal mit Wasser gewaschen. Anschliessend setzt man 2 n Salz säure zu und filtriert das ausgefallene Hydrochlorid. Man erhält N-[2-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5- yliden)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropanhydrochlorid im 88%iger Ausbeute. Diese Verbindung schmilzt bei etwa 198-200 C nach Umkristallisation aus einem Äthanol/ Diäthyläthergemisch.
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Analyse <SEP> für <SEP> C26H26 <SEP> NCl:
<tb> Berechnet: <SEP> ' <SEP> C <SEP> 80,07 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,24 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,59
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 79,76 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,23 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,67 Beispiel II Man löst 0,01 Mol N-[2-(10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohept-5-yliden)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan- hydrochlorid (hergestellt wie im Beispiel I beschrieben) in Äthanol. Man gibt eine Lösung von 0,0125 Mol Natrium hydroxyd in 5 cm3 Wasser zu und anschliessend etwa 1 g Raney-Nickel. Der die Mischung enthaltende Kolben wird mit einer Wasserstoffzufuhr verbunden und die Verbin dung wird unter Atmosphärendruck hydriert.
Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird das Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt... Dem Rückstand setzt man Diäthyläther zu, trocknet die Äther lösung über Natriumsulfat, filtriert und säuert mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung an. Das ausgefallene Hydrochlorid von N-[2-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohept-5-yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan wird aus einem Äthanol/Diäthyläthergemisch abfiltriert und um kristallisiert.
Ausbeute 73,5 %; Schmelzpunkt 224-225 C.
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Analyse <SEP> für <SEP> C26H28NCl:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 79,66 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,71 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,57
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 79,88 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,57 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,69 <I>Beispiel I11</I> In der in Beispiel I beschriebenen Weise, jedoch unter Ersatz des 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5- ylidenacetaldehyds durch eine äquivalente Menge Fluoren- -9-ylidenacetaldehyd wird N-[2-(Fluoren-9-yliden)äthyl]- 1-phenyl-2-aminopropan hergestellt.
Es wird dessen Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 194,5 C in 87%iger Ausbeute erhalten.
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Analyse <SEP> für <SEP> C24H22NCl:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 79,65 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,68 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,87
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> <B>79,25%</B> <SEP> H <SEP> <B>7,02%</B> <SEP> N <SEP> 3,67 <I>Beispiel IV</I> In der in Beispiel II beschriebenen Weise, jedoch unter Ersatz des N-[2-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo hept-5-yliden)äthyl]-1-phenyl-2aminopropan-hydrochlo- rids durch eine äquivalente Menge N-[2-(Fluoren-9- yliden)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan-hydrochloridwird N-[2-Fluoren-9-yl)
äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan-hydro- chlorid hergestellt. Ausbeute 74 %, Schmelzpunkt 192 bis 193 C.
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Analyse <SEP> für <SEP> C24H24NCl:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 79,21 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,2 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,85
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 79,4 <SEP> <I>%.</I> <SEP> H <SEP> 7,4 <SEP> % <SEP> N <SEP> 4,0 <I>Beispiel V</I> Man kocht eine Mischung aus 25 g 5H-Dibenzo[a,d] cyclohepten-5-yl-essigsäure in 250 cm3 wasserfreiem Ben zol und 20 cm3 Thionylchlorid 2 Stunden am Rückfluss.
Überschüssiges Thionylchlorid und Benzol werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Zur Entfernung der letzten Spuren Thionylchlorid wird zweimal Benzol zu gesetzt und wieder abdestilliert. Das erhaltene rohe 5H- Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl-acetylchlorid wird ohne Reinigung für die nächste Reaktionsstufe benutzt.
Einer Lösung von 35 g 1-Phenyl-2-aminopropan in 100 cm3 Benzol wird das rohe substituierte Acetylchlorid in einer durch obiges Verfahren erhaltenen Menge, gelöst in 100 cm3 Benzol, im Laufe von etwa 15 Minuten zu gegeben. Die Temperatur steigt bis etwa 50 C an. Die Mischung wird etwa 2 Stunden am Rückfluss gekocht und die heisse Lösung wird auf eine Mischung aus Wasser, Essigsäure und Chloroform ausgegossen. Die Chloroform schicht wird gewaschen mit verdünnter Essigsäure, ver dünnter Natriumhydroxydlösung, zweimal mit Wasser, und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösungsmittel abdestilliert.
Man erhält 37g N-(α methylphenäthyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylacet- amid. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther (Siedebereich 40-60 C) bei 146-148 C.
Einer Mischung von 0,07 Mol Lithiumaluminium- hydrid in 100 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran setzt man tropfenweise im Laufe von etwa 30 Minuten eine Lösung von 25,7 g (0,07 Mol) N-(α-methylphenäthyl) 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylacetamid in 250 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Die Mischung wird während etwa 24 Stunden am Rückfluss gekocht und auf 0 C gekühlt. Man setzt eine Mischung aus Wasser und Tetrahydrofuran im Verhältnis von 1:3 (Gew.-Teile) zu. Nach Filtration wird die feste Substanz auf dem Filter mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird durch Verdampfung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rück stand wird in Diäthyläther aufgenommen und eine ver dünnte Salzsäurelösung und Natriumchlorid zugegeben.
Nach einigen Stunden Stehen wird der Niederschlag ab filtriert. Das rohe N-[2-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl)äthyl]-1-phenyl-2-amino-propanhydrochlorid wird aus einer Mischung aus Aceton und Diäthyläther oder aus einem Methanol/Diäthyläthergemisch umkristallisiert. Ausbeute 40 %; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 203 bis 205 C.
Beispiel VI Nach dem im Beispiel V beschriebenen Verfahren, je doch unter Ersatz der 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl- essigsäure durch eine äquivalente Menge Xanthen-9-yl- essigsäure erhält man N-[2-(Xanthen-9-yl)äthyl]-1-phenyl- 2-amino-propanhydrochlorid vom Schmelzpunkt 183 bis 185 C.
Beispiel VII Nach dem im Beispiel V beschriebenen Verfahren, je doch unter Ersatz der 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl- essigsäure durch eine äquivalente Menge Thioxanthen- 9-yl-essigsäure, stellt man N-[2-(Thioxanthen-9-yl)äthyl]- 1-phenyl-2-aminopropan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 222-224'C her.
Beispiel VIII Man löst 23 g 9,10-Dihydro-10-methylacridinchlorid in Wasser und stellt die Lösung durch Zusatz von Na triumhydroxyd alkalisch. Man extrahiert 9,10-Dihydro- 10-methylacridin-9-ol mit Benzol. Die Benzollösung wird getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Sodann setzt man 11 g Malonsäure, gelöst in 100 cm3 Pyridin zu. Man erwärmt die Mischung während 5 Stunden auf einer Temperatur von 70 C und lässt sie über Nacht stehen. Sodann erwärmt man sie auf einer Temperatur von 100 C während 2,5 Stunden, um Decarboxylierung herbeizu führen.
Sodann wird die Mischung unter vermindertem Druck zur Entfernung von Pyridin destilliert. Der Rückstand wird mit einer verdünnten Salzsäurelösung angesäuert. Es fällt 9,10-Dihydro-10-methylacridin-9-yl-essigsäure aus, die abfiltriert wird. Die feste Substanz wird in einer Natriumhydroxydlösung gelöst, aktivierte Kohle zuge geben und die Mischung wird filtriert und angesäuert. Die gefällte Säure wird abfiltriert. Man erhält 13 g 9,10-Di- hydro-10-methyl-acridin-9-yl-essigsäure vom Schmelz punkt etwa 170 C. Der Schmelzpunkt kann bis 182-184 C durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus Benzol und Petroläther (Siedebereich 28-40 C) erhöht werden. Aus der Wasserschicht kann 5 g Ausgangsmaterial zu rückgewonnen werden.
Zu 8 g 9,10-Dihydro-10-methylacridin-9-yl-essigsäure, gelöst in 200 cm3 Xylol, wird 5 g 1-Phenyl-2-aminopropan gegeben. Man erhitzt die Mischung und Xylol destilliert langsam ab, bis keine weiteren Mengen Wasser mehr mitdestillieren. Die Mischung wird auf etwa 70 C ab gekühlt, worauf 3,2 Mol Phosphortrichlorid in 40 cm3 Dimethylanilin zugegeben wird, und die Mischung wird 1,5 Stunden auf 70 C erwärmt. Nach Abkühlung wird die Mischung mit einer verdünnten Salzsäurelösung und anschliessend mit Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die Xylollösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus Benzol und Petroleumäther (Siedebereich 28-40 C) erhält man 6 g N-(α-Methylphenäthyl)-9,10-dihydro-10- methylacridin-9-yl-acetamid vom Schmelzpunkt 149 bis 151 C.
Nach der in Beispiel V beschriebenen Methode für die Reduktion von N-(α-Methylphenäthyl)-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-1-ylacetamid, jedoch unter Anwendung einer äquivalenten Menge N-(α-Methylphenäthyl)-9,10-dihydro- 10-methylacridin-9-ylacetamid erhält man N- [2-(9,10 Dihydro-10-methylacridin-9-yl)äthyl]-1-phenyl-2-amino- propan in Form seines Hydrochlorids, Schmelzpunkt 203-205 C.
Mit den in den vorhergehenden Beispielen angewen deten Verfahren kann man, indem man die geeigneten Ausgangsmaterialien wählt, auch andere Produkte der allgemeinen Formel I herstellen, z. B.
N-[2-(1,2,3 und 4-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclophept-5-yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Äthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohept-5-yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Isopropyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohept-5-yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4 tert.
Butyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a,d)cyclohept-5-yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]- cyclohept-5-yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Brom-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]- cyclohept-5-yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]- cyclohept-5-yliden)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]- cyclohept-5-yliden)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,
3 und 4-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5- yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-äthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5-yl)- äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Chlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5-yl)- äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5-yl)- äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5- yliden)äthyl-l-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,
3 und 4-tert. Butyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohept- 5-yliden)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Chlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5- yliden)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Methylfluoren-9-yl)äthyl]-1-phenyl-2- aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Isopropylfluoren-9-yl)äthyl]-1-phenyl- 2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Bromfluoren-9-yl)äthyl]-1-phenyl-2- aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Äthylfluoren-9-yliden)
äthyl]-1-phenyl- 2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Chlorfluoren-9-yliden)äthyl]-1-phenyl- 2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Methylxanthen-9-yl)äthyl]-1-phenyl- 2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Chlorxanthen-9-yl)äthyl]-1-phenyl- 2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Äthylthioxanthen-9-yl)äthyl]-1-phenyl- 2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Bromthioxanthen-9-yl)äthyl-l-phenyl- 2-aminopropan N-[2-(1,2,3 und 4-Methyl-9,
10-dihydro-10-methylacridin- 9-yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan und N-[2-(1,2,3 und 4-Chlor-9,10-dihydro-10-propylacridin- 9-yl)äthyl]-1-phenyl-2-aminopropan. Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische Präpa rate, die eine oder mehrere der therapeutisch aktiven Ver bindungen der Formel I oder deren nichttoxische Säure additionssalze, zusammen mit einem pharmakologisch akzeptierbaren Träger enthalten. Das Präparat kann jede der Formen annehmen, die gewöhnlich zur Verabrei chung therapeutisch aktiver Stoffe benutzt werden, jedoch sind die bevorzugten Typen die, welche sich zur oralen Verabreichung eignen und insbesondere Tabletten, Pillen und Kapseln, welche die Substanz enthalten.
Die Tabletten und Pillen können in an sich bekannter Weise in einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptierbaren Verdün nungsmitteln oder Excipienzien wie Laktose oder Stärke formuliert werden, und sie können auch Schmiermittel wie Kalziumstearat enthalten. Aus absorbierbarem Mate rial, wie Gelatine, hergestellte Kapseln können die aktive Substanz allein oder vermischt mit einem festen oder flüssigen Verbindungsmittel enthalten.
Flüssige Präparate können sich in Form von Suspensionen, Emulsionen, Sirupen oder Elixern der aktiven Substanz in Wasser oder in einem andern flüssigen Medium, wie es gewöhnlich zur Herstellung von oral akzeptierbaren pharmazeutischen Formulierungen benutzt wird, wie flüssigem Paraffin oder einem Elixer-sirup, befinden. Die aktiven Substanz kann auch in eine für parenterale Verabreichung geeignete Form gebracht werden, d. h. in die Form einer Suspen- sion oder Emulsion in sterilem Wasser oder in einer organischen Flüssigkeit wie sie gewöhnlich für injektier- bare Präparate benutzt wird, z.
B. pflanzliches Öl, wie Olivenöl oder in die Form einer sterilen Lösung in einem organischen Lösungsmittel.
Die Menge des Wirkstoffes im pharmezeutischen Präparat kann verschieden sein. Zweckmässig beträgt sie so viel, dass dem Patienten täglich 10-50 mg verabreicht werden können, welche lange keine Beschwerden ver ursacht.
Process for the preparation of N-substituted 1-phenyl-2-aminopropanes The invention relates to a process for the preparation of N-substituted 1-phenyl-2-aminopropanes.
The invention provides new N-substituted 1-phenyl-2-aminopropanes of the formula 1 (see the formula sheet), in which the symbols X and X ,. each a hydrogen atom or together a second bond between the carbon atoms to which they are bonded, Y a single bond or an oxygen or sulfur atom or a -CH, -CH, -, -CH = CH- or
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Group in which R2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ,. denotes a hydrogen or halogen atom or an alkyl group having a maximum of 6 carbon atoms, and their non-toxic acid addition salts.
The above N-substituted 1-phenyl-2-aminopropanes are therapeutically useful compounds which exert a dilating effect on the coronary vessels. When used for therapeutic purposes, they can be used as such or in the form of non-toxic acid addition salts, i.e. H. Salts that are not harmful to the animal organism when they are in therapeutic doses, derived from inorganic acids such as the hydrohalic acids (e.g. hydrochloric and hydrobromic acid), and organic acids such as citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, acetic acid , Succinic acid, lactic acid and emboxylic acid can be used.
Preferred compounds are those in which R, a hydrogen atom and X and X1 each have a hydrogen atom and in particular N-2- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [ad] cyclohepten-5-yl) ethyl-1- phenyl-2-aminopropane and N-2- (fluoren-9-yl) ethyl-1-phenyl-2-aminopropane represent, as well as their non-toxic addition salts.
According to one embodiment of the process, the compounds of the formula I are prepared by mixing d1-1-phenyl-2-aminopropane with an aldehyde of the formula II (see the formula sheet), in which Y, R, and X and X1 have the above meaning , converts the azomethine bond in the resulting compound with formula III (see the formula sheet) to the group -NH-CH2- reduced and when X and X1 together a second bond between the carbon atoms to which they are bound
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known methods are carried out, the former suitably with reagents such as sodium borohydride and the latter by catalytic hydrogenation using z. B.
Raney nickel is carried out as a catalyst As an alternative, the reduction of both double bonds can be carried out at the same time, for which purpose a platinum catalyst is usually used. It is also possible to carry out the reduction of aldehydes of the formula II in the presence of d1-1-phenyl-2-aminopropane. The reduction is conveniently carried out by catalytic hydrogenation using metals, such as nickel, as a catalyst. The reaction is usually carried out in a solvent such as an alcohol, e.g. B. butanol or an alcohol / water mixture. In addition to metal-hydrogen combinations, other reducing agents such as lithium aluminum hydride and sodium borohydride can also be used.
It depends on the nature of the reducing agent whether a compound of formula I in which X and X1 both represent a hydrogen atom or a compound in which they together represent a single bond between the carbon atoms to which they are attached is formed becomes. In the latter case, the remaining double bond can, if desired, be reduced with the aid of a Raney nickel catalyst.
The aldehydes used as starting material in the above process can be prepared by using a ketone of the formula IV (see the formula sheet), in which Y and R1 have the above meaning, under the influence of a condensing agent, such as sodium amide, with acetylene in a medium of liquid Ammonia is condensed to obtain an acetylenic compound of the formula V (see the formula sheet), and the acetylenic compound is isomerized by an acid treatment to form aldehydes of the formula II, in which X and X1 together form a single bond between the carbon atoms to which they are stapled, represent, receive.
Aldehydes of the formula II, in which X and X1 each represent a hydrogen atom, can be prepared by using the alkali metal (preferably sodium) derivative of a compound of the formula VI (see the formula sheet) in which R and Y have the above meaning is reacted with a diacetal of chloroacetaldehyde in an inert organic solvent such as benzene, and the compound of formula VII obtained (see the formula sheet), in which R2 represents a lower alkyl group, is hydrolyzed.
You can also use a carboxylic acid of the formula VIII (see the formula sheet), in which Y, R1, X and X ,. Have the above meaning, or the corresponding acid halide, with d1-1-phenyl-2-aminopropane to form a compound of formula IX (see the formula sheet) implement. This reaction is conveniently carried out by heating the reactants in an inert anhydrous organic solvent. The compound of the formula IX is then reduced according to the invention with a reducing agent such as lithium aluminum hydride, in this case using an organic solvent such as an ether or tetrahydrofuran to form a compound of the formula I '.
The carboxylic acids of the formula VIII can be obtained by oxidation of the aldehydes of the formula II. Another suitable method for the preparation of the carboxylic acids of the formula VIII, in which X and X1 both represent a hydrogen atom, consists in the reaction of an alcohol of the formula X (see the formula sheet), in which Y and R, have the above meaning, with malonic acid that of Goldberg and Wragg, J. Chem.
Soc. 1957, page 4823, described method for obtaining a compound of the formula XI (see the formula sheet), which in most cases does not need to be isolated and purified, but rather immediately, if necessary by heating in a high-boiling solvent such as pyridine, to the desired carboxylic acid of the formula VIII, in which X and X1 both represent a hydrogen atom, can be converted.
A compound of the formula XII (see the formula sheet), in which Y, R,., X and X1 have the above meanings, can also be condensed with a phenylacetone under reducing conditions. The reduction of this compound is preferably carried out in the presence of a Raney nickel catalyst in a solvent such as an alcohol, e.g. B. n-butanol performed. The compounds of the formula XII can be prepared from the aldehydes by reductive amination in a manner known per se.
Furthermore, a compound of the formula XIII (see the formula sheet) can be reacted with a compound of the formula XIV (see the formula sheet). In the above formulas, A and B are different and each represents an NH2 group or a halogen atom and Y, R1, X and X1 have the above meanings. The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent, e.g. B. benzene, toluene or xylene carried out, using an excess of amine to bind the hydrogen halide formed. The product is reduced according to the invention.
Acid addition salts of the compounds of the formula I can be prepared by methods known per se. The base can e.g. B. with the equivalent amount of the acid in an inert solvent, e.g. B. diethyl ether can be treated.
The following methods, in which the yields given as a percentage relate to theory, explain the preparation of the starting materials for the process according to the invention. <I> Method I </I> A 1 liter flask is provided with a dropping funnel, a gas inlet tube filled with solid potassium hydroxide, and a condenser, to the upper end of which a tube filled with solid potassium hydroxide is connected. The flask and condenser are cooled with solid carbon dioxide in acetone. A quantity of about 200-250 cm3 ammonia is condensed from a gas cylinder through the tube filled with potassium hydroxide in the flask.
Another flask with an inlet pipe, an outlet pipe and a riser pipe extending almost to the bottom is filled with water. The inlet tube is connected to two washing bottles filled with concentrated sulfuric acid, arranged one behind the other, and also to a column filled with glass wool. The latter system is connected to a nitrogen supply. The air is completely displaced by nitrogen by bubbling nitrogen through the system. The stick material supply is shut off and a stream of acetylene gas is passed through the water-filled bottle (to remove acetone vapor from the diatomaceous earth soaked in acetone, in which the acetylene is dissolved in the cylinder).
The column outlet is then connected to the inlet tube of the flask which contains the liquid ammonia. 0.2 g-atom of sodium is added in the form of small pieces to the ammonia while acetylene is passed through. If the sodium is added too quickly, the solution will turn blue. After the total amount of sodium has been fed in (this takes about 30 minutes), the acetylene flow is throttled and then 0.2 mol of 10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5-one are about 350 cm3 of diethyl ether dissolved, added over the course of about 45 minutes. The acetylene feed is then shut off and the reaction mixture is allowed to react at a temperature of about -60 to -50.degree.
The flask is left overnight without stirring or cooling, which allows the ammonia to evaporate.
The reaction mixture is then diluted with water, the ether layer is separated off, extracted with water and dried with anhydrous sodium sulfate. The ether solution is evaporated after filtration and petroleum ether (boiling range 28-40 C) is added to the residue. The precipitated solid substance is collected and recrystallized from petroleum ether (boiling range 40-60 C).
38.6 g of 5-ethynyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol with a melting point of 72.5-73 ° C. are obtained in 82% yield.
To a refluxing mixture of 50 cm3 of ethanol (95%), 15 cm3 of water and 5 g of concentrated sulfuric acid, 10 g of 5-ethynyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d ] cycloheptan-5-ol, dissolved in 25 cm3 of ethanol (95% by weight). The reaction mixture is then refluxed for about 15 minutes and, after cooling, then poured onto ice. The solid substance obtained is filtered off and recrystallized from petroleum ether (boiling range 40-60 ° C.).
10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohept-5-ylidene acetaldehyde is obtained in 90% yield; Melting point 70.5 to 72 C.
Using the same process, but replacing the 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptan-5-one with fluorenone, fluoren-9-ylidene acetaldehyde is produced in a 58% yield; Melting point 116.5 to 117.5 C.
Method II A suspension of 40 g of 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol in 150 cm3 of glacial acetic acid is added to a solution of 22 g of malonic acid in 150 g of glacial acetic acid. The mixture is heated to a temperature of 70 ° C. for 2 hours. The clear solution is left to stand overnight.
The solid precipitate is filtered off and dissolved in diethyl ether. Water is added to the filtrate, causing a second portion of crystals to precipitate. After filtration, the solid is treated with a sodium hydroxide solution. Any insoluble material present is filtered off, whereupon the filtrate is acidified and the resulting precipitate is filtered off and dissolved in diethyl ether. The ether solutions are combined and dried over sodium sulfate. After Filtra tion, diethyl ether is evaporated, whereby 42 g (74%) 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylmalonic acid is obtained, which after recrystallization from petroleum ether (boiling range 40-60 ° C) at <B> 187'C </B> melts.
A solution of 40 g of 5H-dibenzo [a, d] - cyclohepten-5-ylmalonic acid in 110 cm3 of pyridine is heated for 2 hours on a boiling water bath. The warm solution is then poured onto a 15% strength by weight hydrochloric acid solution. The precipitate is taken up in a diethyl ether / benzene mixture and the water layer is extracted with diethyl ether. The combined ether solutions are dried over sodium sulfate. 34 g of 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl acetic acid are obtained after evaporation of the solvents. The melting point is 160-162 C after recrystallization from a mixture of diethyl ether and petroleum ether (boiling range 40-60 C).
In an analogous manner, from xanth-9-ol xanthen-9-yl-acetic acid, melting point 145-147 C, in 74% yield and from thioxanth-9-ol thioxanthen-9-yl-acetic acid, melting point 166- 168 C can be produced in practically quantitative yield.
The following examples, in which the yields given as percentages relate to theory, are intended to explain the invention. Example I A mixture of 0.01 mol of 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohept -5-ylidene acetaldehyde, 0.01 mol of 1-phenyl-2-aminopropane, 25 cm3 of benzene and anhydrous sodium sulfate is left to stand overnight. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. 50 cm, ethanol and 0.5 g of sodium borohydride are added to the residue. The mixture is refluxed for about 1 hour and then diluted with water.
The oily layer is separated, mixed with diethyl ether and the ether solution is washed three times with water. Then 2N hydrochloric acid is added and the precipitated hydrochloride is filtered. N- [2- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohept-5-ylidene) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane hydrochloride is obtained in an 88% yield. This compound melts at about 198-200 C after recrystallization from an ethanol / diethyl ether mixture.
EMI0003.0016
Analysis <SEP> for <SEP> C26H26 <SEP> NCl:
<tb> Calculated: <SEP> '<SEP> C <SEP> 80.07 <SEP>% <SEP> H <SEP> 7.24 <SEP>% <SEP> N <SEP> 3.59
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 79.76 <SEP>% <SEP> H <SEP> 7.23 <SEP>% <SEP> N <SEP> 3.67 Example II Dissolve 0.01 Mol of N- [2- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohept-5-ylidene) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane hydrochloride (prepared as described in Example I) in ethanol. A solution of 0.0125 mol of sodium hydroxide in 5 cm3 of water is added, followed by about 1 g of Raney nickel. The flask containing the mixture is connected to a hydrogen supply and the compound is hydrogenated under atmospheric pressure.
After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the Raney nickel is filtered off and the filtrate is concentrated by distillation under reduced pressure ... Diethyl ether is added to the residue, the ether solution is dried over sodium sulfate, filtered and acidified with an ethereal hydrogen chloride solution. The precipitated hydrochloride of N- [2- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohept-5-yl) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane is filtered off from an ethanol / diethyl ether mixture and crystallized .
Yield 73.5%; Melting point 224-225 C.
EMI0003.0022
Analysis <SEP> for <SEP> C26H28NCl:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 79.66 <SEP>% <SEP> H <SEP> 7.71 <SEP>% <SEP> N <SEP> 3.57
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 79.88 <SEP>% <SEP> H <SEP> 7.57 <SEP>% <SEP> N <SEP> 3.69 <I> Example I11 </ I> In the manner described in Example I, but with the replacement of the 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohept-5-ylidene acetaldehyde by an equivalent amount of fluorene-9-ylidene acetaldehyde, N- [2- ( Fluoren-9-ylidene) ethyl] - 1-phenyl-2-aminopropane.
Its hydrochloride with a melting point of 194.5 ° C. is obtained in 87% yield.
EMI0003.0030
Analysis <SEP> for <SEP> C24H22NCl:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 79.65 <SEP>% <SEP> H <SEP> 6.68 <SEP>% <SEP> N <SEP> 3.87
<tb> Found: <SEP> C <SEP> <B> 79.25% </B> <SEP> H <SEP> <B> 7.02% </B> <SEP> N <SEP> 3, 67 <I> Example IV </I> In the manner described in Example II, but with replacement of the N- [2- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohept-5-ylidene) ethyl ] -1-phenyl-2aminopropane hydrochloride with an equivalent amount of N- [2- (fluoren-9-ylidene) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane hydrochloride becomes N- [2-fluorene-9-yl)
ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane hydrochloride. Yield 74%, melting point 192 to 193 C.
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Analysis <SEP> for <SEP> C24H24NCl:
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 79.21 <SEP>% <SEP> H <SEP> 7.2 <SEP>% <SEP> N <SEP> 3.85
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 79.4 <SEP> <I>%. </I> <SEP> H <SEP> 7.4 <SEP>% <SEP> N <SEP> 4, Example V A mixture of 25 g of 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylacetic acid in 250 cm3 of anhydrous benzene and 20 cm3 of thionyl chloride is refluxed for 2 hours.
Excess thionyl chloride and benzene are distilled off under reduced pressure. To remove the last traces of thionyl chloride, benzene is added twice and then distilled off again. The crude 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl-acetyl chloride obtained is used for the next reaction stage without purification.
To a solution of 35 g of 1-phenyl-2-aminopropane in 100 cm3 of benzene is added the crude substituted acetyl chloride in an amount obtained by the above process, dissolved in 100 cm3 of benzene, in the course of about 15 minutes. The temperature rises to about 50 C. The mixture is refluxed for about 2 hours and the hot solution is poured onto a mixture of water, acetic acid and chloroform. The chloroform layer is washed with dilute acetic acid, dilute sodium hydroxide solution, twice with water, and dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is distilled off.
37 g of N - (α-methylphenethyl) -5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylacetamide are obtained. The product melts after recrystallization from petroleum ether (boiling range 40-60 C) at 146-148 C.
To a mixture of 0.07 mol of lithium aluminum hydride in 100 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise over the course of about 30 minutes a solution of 25.7 g (0.07 mol) of N - (α-methylphenethyl) 5H-dibenzo [a , d] cyclohepten-5-ylacetamide in 250 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran. The mixture is refluxed for about 24 hours and cooled to 0.degree. A mixture of water and tetrahydrofuran in a ratio of 1: 3 (parts by weight) is added. After filtration, the solid substance on the filter is washed with tetrahydrofuran. The filtrate is concentrated by evaporation of the solvent. The residue is taken up in diethyl ether and a dilute hydrochloric acid solution and sodium chloride are added.
After standing for a few hours, the precipitate is filtered off. The crude N- [2- (5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane hydrochloride is recrystallized from a mixture of acetone and diethyl ether or from a methanol / diethyl ether mixture. Yield 40%; Melting point of the hydrochloride 203 to 205 C.
Example VI Following the process described in Example V, but replacing the 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylic acid with an equivalent amount of xanthene-9-ylic acetic acid, N- [2- (xanthene -9-yl) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane hydrochloride with a melting point of 183 to 185 C.
EXAMPLE VII According to the process described in Example V, but replacing the 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylacetic acid with an equivalent amount of thioxanthene-9-yl-acetic acid, N- [2- ( Thioxanthen-9-yl) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane hydrochloride with a melting point of 222-224 ° C.
Example VIII 23 g of 9,10-dihydro-10-methylacridine chloride are dissolved in water and the solution is made alkaline by adding sodium hydroxide. 9,10-dihydro-10-methylacridin-9-ol is extracted with benzene. The benzene solution is dried and the solvent is distilled off. 11 g of malonic acid, dissolved in 100 cm3 of pyridine, are then added. The mixture is heated to a temperature of 70 ° C. for 5 hours and left to stand overnight. They are then heated to a temperature of 100 ° C. for 2.5 hours in order to bring about decarboxylation.
The mixture is then distilled under reduced pressure to remove pyridine. The residue is acidified with a dilute hydrochloric acid solution. 9,10-Dihydro-10-methylacridin-9-yl-acetic acid precipitates and is filtered off. The solid substance is dissolved in a sodium hydroxide solution, activated charcoal is added and the mixture is filtered and acidified. The precipitated acid is filtered off. 13 g of 9,10-dihydro-10-methyl-acridin-9-yl-acetic acid with a melting point of about 170 ° C. are obtained. The melting point can be increased to 182-184 ° C. by recrystallization from a mixture of benzene and petroleum ether (boiling range 28 ° C) -40 C). 5 g of starting material can be recovered from the water layer.
5 g of 1-phenyl-2-aminopropane are added to 8 g of 9,10-dihydro-10-methylacridin-9-yl-acetic acid dissolved in 200 cm3 of xylene. The mixture is heated and xylene is slowly distilled off until no further amounts of water are distilled. The mixture is cooled to about 70 ° C., whereupon 3.2 mol of phosphorus trichloride in 40 cm3 of dimethylaniline is added, and the mixture is heated to 70 ° C. for 1.5 hours. After cooling, the mixture is extracted with a dilute hydrochloric acid solution and then with sodium hydroxide solution. The xylene solution is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
After recrystallization from a mixture of benzene and petroleum ether (boiling range 28-40 ° C), 6 g of N - (α-methylphenethyl) -9,10-dihydro-10-methylacridin-9-yl-acetamide with a melting point of 149 to 151 ° C are obtained .
Following the method described in Example V for the reduction of N - (α-methylphenethyl) -5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-1-ylacetamide, but using an equivalent amount of N - (α-methylphenethyl) -9 , 10-dihydro-10-methylacridin-9-ylacetamide is obtained N- [2- (9,10 dihydro-10-methylacridin-9-yl) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane in the form of its hydrochloride, Melting point 203-205 C.
With the methods used in the preceding examples, by choosing the appropriate starting materials, other products of general formula I can also be prepared, e.g. B.
N- [2- (1,2,3 and 4-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclophept-5-yl) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane N- [ 2- (1,2,3 and 4-ethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclohept-5-yl) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane N- [2- ( 1,2,3 and 4-isopropyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclohept-5-yl) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane N- [2- (1,2 , 3 and 4 tert.
Butyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d) cyclohept-5-yl) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane N- [2- (1,2,3 and 4-chloro-10 , 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] - cyclohept-5-yl) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane N- [2- (1,2,3 and 4-bromo-10,11- dihydro-5H-dibenzo [a, d] - cyclohept-5-yl) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane N- [2- (1,2,3 and 4-methyl-10,11-dihydro-5H -dibenzo [a, d] - cyclohept-5-ylidene) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane N- [2- (1,2,3 and 4-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] - cyclohept-5-ylidene) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane N- [2- (1,2,
3 and 4-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohept-5-yl) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane N- [2- (1,2,3 and 4-ethyl-5H-dibenzo [ a, d] cyclohept-5-yl) - ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane N- [2- (1,2,3 and 4-chloro-5H-dibenzo [a, d] cyclohept-5-yl ) - ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane N- [2- (1,2,3 and 4-bromo-5H-dibenzo [a, d] cyclohept-5-yl) - ethyl] -1-phenyl- 2-aminopropane N- [2- (1,2,3 and 4-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohept-5-ylidene) ethyl-1-phenyl-2-aminopropane N- [2- (1, 2,
3 and 4-tert. Butyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohept-5-ylidene) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane N- [2- (1,2,3 and 4-chloro-5H-dibenzo [a, d] cyclohept-5-ylidene) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane N- [2- (1,2,3 and 4-methylfluoren-9-yl) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane N- [2 - (1,2,3 and 4-isopropylfluoren-9-yl) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane N- [2- (1,2,3 and 4-bromofluoren-9-yl) ethyl] -1 -phenyl-2- aminopropane N- [2- (1,2,3 and 4-ethylfluoren-9-ylidene)
ethyl] -1-phenyl- 2-aminopropane N- [2- (1,2,3 and 4-chlorofluoren-9-ylidene) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane N- [2- (1,2, 3 and 4-methylxanthen-9-yl) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane N- [2- (1,2,3 and 4-chlorxanthen-9-yl) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane N- [2- (1,2,3 and 4-ethylthioxanthen-9-yl) ethyl] -1-phenyl- 2-aminopropane N- [2- (1,2,3 and 4-bromothioxanthen-9-yl) ethyl-l-phenyl-2-aminopropane N- [2- (1,2,3 and 4-methyl-9,
10-dihydro-10-methylacridin-9-yl) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane and N- [2- (1,2,3 and 4-chloro-9,10-dihydro-10-propylacridine-9 -yl) ethyl] -1-phenyl-2-aminopropane. The invention also encompasses pharmaceutical preparations which contain one or more of the therapeutically active compounds of the formula I or their non-toxic acid addition salts, together with a pharmacologically acceptable carrier. The preparation can take any of the forms commonly used for the administration of therapeutically active substances, but the preferred types are those which are suitable for oral administration and particularly tablets, pills and capsules containing the substance.
The tablets and pills can be formulated in a manner known per se in one or more pharmaceutically acceptable diluents or excipients such as lactose or starch, and they can also contain lubricants such as calcium stearate. Capsules made from absorbable material such as gelatin can contain the active substance alone or mixed with a solid or liquid connecting agent.
Liquid preparations can be in the form of suspensions, emulsions, syrups or elixirs of the active substance in water or in another liquid medium commonly used for the preparation of orally acceptable pharmaceutical formulations, such as liquid paraffin or an elixir syrup. The active substance can also be brought into a form suitable for parenteral administration, i.e. H. in the form of a suspension or emulsion in sterile water or in an organic liquid commonly used for injectable preparations, e.g.
B. vegetable oil, such as olive oil or in the form of a sterile solution in an organic solvent.
The amount of the active ingredient in the pharmaceutical preparation can vary. It is expediently so much that 10-50 mg can be administered to the patient daily, which does not cause any symptoms for a long time.