Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Spiroindanpvrrolidinderivate der For- mel I, worin R1 für Wasserstoff, niederes Alkyl, Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy und R2 für Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor oder Methoxy stehen, oder R1 und R2 zusammen die Methylendioxygruppe bilden, R3 niederes Alkyl bedeutet und Y für eine CO-Gruppe oder für eine CO-NH Gruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R3 obige Bedeutung besitzt und YI für eine X-CO-Gruppe, worin X Chlor, Brom oder eine niedere Alkylcarbonyloxygruppe bedeutet, oder für eine OCN-Gruppe steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Gewünschtenfalls können allfällig erhaltene Diastereoisomerengemische von Verbindungen der Formel I in ihre Isomeren aufgetrennt werden.
Die durch R1 und R2 symbolisierten, niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome.
Die niederen Alkylgruppen Rs besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere Methyl, vorzugsweise steht Y für eine CO-Gruppe.
Das Verfahren kann nach zur Veresterung bzw. Carbaminatbildung üblichen Methoden ausgeführt werden, z.B.
kann Verbindungen der Formel II mit den Säureanhydriden bzw. -halogeniden der Formel IIIa, worin R8 und X obige Bedeutung besitzen, bzw. mit Alkylisocyanaten der Formel IIIb, worin R3 obige Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, einem cyclischen Äther wie Dioxan usw., bei Temperaturen zwischen ca. 10 und 80" umsetzten, wobei die Reaktionszeit 1 bis 50 Stunden betragen kann.
Die Veresterung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel IIIa wird gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkalimetallkarbonates wie beispielsweise Natriumbikarbonat, Natriumoder Kaliumkarbonat, oder einer organischen Base wie Py- ridin oder Triäthylamin, welche gleichzeitig,als Lösungsmittel dienen kann, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt. Die Verbindungen der Formel I können in 2 diastereoisomeren Formen, nämlich als lRS, 3RS-Isomere und lRS, 3SR-Isomere vorliegen. Bei den vorstehend beschriebenen Verfahren bleibt die sterische Konfiguration der Verbindungen erhalten, so dass ausgehend von sterisch reinen Ausgangsverbindungen, sterisch reine Verbindungen der Formel I und ausgehend von Diastereoisomerengemischen auch Diastereoisomeregemische von Verbindungen der Formel I erhalten werden. Diastereoisomeregemische können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation geeigneter Säureadditionssalze oder durch Chromatographie in ihre einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V, worin X' für Chlor, Brom, Jod oder den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, umsetzt.
Das Verfahren kann z.B. so erfolgen, dass man die Verbindungen der Formel IV zusammen mit Verbindungen der Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem niederen Alkohol wie Äthanol, einem Di(nieder)alkylamid einer niederen ali- phatischen Monocarbonsäure, Aceton usw., unter Ztintz- eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkalimetallkarbonates wie Natrium- oder Kaliurnkarbonàt, oder einer organischen Base wie z.B.
Pyridin oder Triäthylamin erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen zwischen ca. 50 und 1500 Die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 70 Stunden betragen.
Verbindungen der Formel IV können z.B. erhalten wer den, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R3 und R2 obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel VI erfolgt vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder einem Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther oder Dimethoxyäthan.
Nach einer anderen Verfahrensvariante können die Verbindungen der Formel VI zunächst mit Natriumborhydrid, beispielsweise in einem niederen Alkohol wie Methanol oder in einem Alkohol/Wassergemisch zu Verbindungen der Formel VIa, worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, reduziert werden und diese anschliessend mit Lithiumalunliniutn- hydrid zu den Verbindungen der Formel IIa weiter reduziert werden.
Je nach Art der Substituenten Ri und Ry und der angewandten Reduktionsbedingungen werden nach dem Verfahren reine Verbindungen der Formel IV, bzw. VIa oder Ge mische ihrer diastereoisomeren Formen erhalten, die sich auf an sich bekannte Weise z.B. durch fraktionierte Kristall lisation oder durch Säulenchromatographie trennen lassen.
Verbindungen der Formel VI können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, oder deren reaktionsfähige Derivate, z.B. Säurehalogenide oder Ester, cyclisiert.
Als Cyclisierungsmittel dient vorzugsweise Polyphosphorsäure. Die Cyclisierung wird gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmit- tel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol bei Temperaturen zwischen 100 und 1800 durchgeführt.
Verbindungen der Formel VII werden z.B. durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel VIII, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und R4 niederes Alkyl bedeutet, erhalten. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise im alkalischen Medium.
Verbindungen der Formel VIII können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IX, worin R1, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Katalysators in der Hitze cyclisieread hydriert.
Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 1000 im Autoklaven bei ca. 70 bis 90 atü Wasserstoffdruck in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.B.
eines niederen Alkohols und kann ca. 10 bis 50 Stunden dauern. Als Katalysator eignet sich beispielsweise Raney Nickel.
Verbindungen der Formel IX können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel X, worin Rt, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise mit Bromessigsäurealkylestern in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt.
Verbindungen der Formel X können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel XI, worin Rj, R2 und R obige Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Gegen wart eines mit Wasser mischbaren unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkohols der Formel XII, worin R4 obige Bedeutung besitzt, mit einer wässrigen hJkÅaiimetallcyanidiosung umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur; z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 1000 und kann zwischen 10 Und 24 Stunden dauern.
Verbindilngen der Formel XI können z.B. erhalten wer den, indem man Verbindungen der formel XIII, worin k1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Malonsaureettern der Formel XIV worin R" obige Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte Weise umsetzt.
Verbindungen der Formel XII-- können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Ma- lonsäureestern der allgemeinen Formel XV, worin R" obige Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte Weise umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakolo gisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nöch nicht beschrieben würden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie analgetische Eigenschaften. Diese zeigen sich beispielsweise im Tail-Flick-Test an der Maus mit Dosen von ca. 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht s.c., sowie durch Hemmung des Phenylbenzochinon-Syndroms an der Maus mit Dosen von ca. 1,5 bis 30 mg/kg p.o.
Aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit können die Substanzen zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der dmi- nistration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 1 bis 30 mgXkg Körpergewicht erhalten. Diese DOsis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 500 mg, So enthalten z.B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 12 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Ausserdem besitzen die Substanzen zentraldämpfende Eigenschaften. Die zentraldämpfenden Wirkungen lassen sich z.B. an Mäusen mit Dosen von ca. 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht im Kletter-Test und bei Messung der tnotÏ- rischen Aktivität der Mäuse im Lichtschrankenkäfig zeigen Die Substanzen bewirken an Mäusen in Dosen von ca. 30 bis 50 mg/kg Körpergewicht ebenfalls eine für zentral dämpfend wirkende Substanzen typische Senkung der Rectal-Temperatur.
Aufgrund ihrer zentraldämpfenden Wirkungen können die Substanzen in der Psychiatrie z.B. zur Sedierung und zur Behandlung von Erregungszuständen und z.B. Schlag störungen Verwendung finden. Die zu verwendenden Do sen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im all- gemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 500 mg.
So enthalten z.B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 12 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Tragersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit phanriakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw, analog zu den hier beschriebenen adef analog zu an sich bekannten Verfahren hetstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise ein schranken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel I
4-[3--Acetoxyspirn(indan-1 ,3'yrrolldin)-J -yJl-p-I!uorbutyro- phenon
7,5 g p-Fluor-4-[3-hydroxyspiro(indan 1,3'-pyrrolidin)- -1'-yll-butyrophenon werden mit 15 ml Pyridin und 15 ml Essigsäureanhydiid 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst die Mischung dann auf Eis, stellt mit 2 N Natronlauge alkalisch und extrahiert dreimal mit 50 ml Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in das Hydrogenfumarat verwandelt, das man aus Athanol/Äther umkristallisiert. Smp. des Hydro genfurnarates der Titelverbindung 154 bis 1560.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: a) 200 g Malonsäuredläthylester, 144 g Benzaldehyd, 14 ml Piperidin 11,7 g Benzoesäure werden in 400 ml Benzol 14 Stunden am Wasserabscheiderrückfluss erhitzt (Badtemperatur 130 bis 140, Wasserabscheidung etwa 25 ml).
Nach dem Abkühlen wird mit 200 ml Benzol versetzt und nacheinander mit zweimal 200 ml Wasser, zweimal 200 mt 1N Salzsäure und 100 ml gesättigter Natriumbikarbonat- lösung gewaschen und das Benzol am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der zurückbleibende Benzalmalonsäurediäthyl- ester wird durch Destillation gereinigt, Kp.0,2 143 bis 1520, Kp,Ï, 127 bis 1340.
b) 120 g Benzalmalonsäurediäthylester, 33,6 g Kaliumcyanid, 1600 ml Äthanol und 160 ml Wasser werden 12 bis 14 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 60 gerührt.
Dann wird mit Eiswasser gekühlt, von dem auskristallisierten Kaliumbikarbonat abfiltriert, das Filtrat mit etwa 15 ml 1N Salzsäure neutralisiert, 1 Stunde lang mit der Wasserstrahlpumpe Luft durch die Lösung gesaugt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert, der ölige Rtick- stand mit 100 ml Wasser zersetzt und mit 6mal je 250 ml Äther extrahiert. Der nach Abdestillieren des Äther zurückbleibende 3. Cyan- 3 -phenylpropionsäureäthylester wird durch Vakuumdwtillation gereinigt. Kp.0.,15 125 bis 1300.
c) Zu einer Lösung von 158 g 3-Cyan-3-phenylpropion säureäthylester und 144 g Bromessigsäureäthylester in einem 1 absolutem 6 ther tropft man bei Raumtemperatur 42 g Natriumamid in 400 ml absolutem Äther suspendiert zu.
Nach Zugabe von etwa der halben Menge der Suspension färbt sich die Reaktionslösung hellbraun und kommt zum Sieden. Nach beendetem Eintropfen erhitzt man 2 Stunden am Rückfluss, kühlt ab, zersetzt überschüssiges Natriumamid durch vorsichtiges Zutropfen von Wasser, wäscht die Ätherlösung mit je 250 ml 2N Salzsäure und 250 ml Wasser und dampft ein. Der zurückbleibende 3-Cyan-3-phenylglutarsäurediäthylester wird durch Vakuumdestillation gereinigt. Kp.0.08 172 bis 1750.
d) Man gibt zu 254,2 g 3-Cyan-3-phenylglutarsäuredi äthylester in 1,5 1 absolutem Methanol 45 g Raney-Nickel und hydriert im 51 Autoklaven 30 Stunden lang bei 800 und 80 atü Wasserstoffdruck. Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abfiltriert, am Rotationsverdampfer einbeengt, das zurückbleibende hellgelbe Öl in 1,5 1 Chloroform aufgenommen und mit je 25 ml 2N Salzsäure, 100 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen. Der nach Einengen der Chloroformphase zurückbleibende 5-Oxo-3-phenyl-3-pyrrolidinessigsäureäthylester kristallisiert beim Anreiben mit Äther. Smp. 49 bis 51 (aus Essigester/ Petroläther).
e) 195 g 5-Oxo-3-phenyl-3-pyrrolidinessigsäureäthylester werden in einer Mischung aus 200 ml Wasser, 47 g Natriumhydroxyd und 750 ml Äthanol unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur ist das Natriumsalz der 5-Oxo-3-phenyl-3-pyrrolidinessigsäure auskristallisiert. Es wird in 600 ml Wasser gelöst und unter Eiskühlung mit etwa 600 ml 2N Salzsäure angesäuert, wobei sich die 5-Oxo-3-phenyl-3-pyrrolidinessigsäure kristallin abscheidet. Smp. 186 bis 188 (aus Äthanol).
f) 200 g Polyphosphorsäure werden auf 16û erhitzt; unter Rühren trägt man rasch 20 g 5-Oxo-3-phenyl-3-pyrrolidinessigsäure ein und hält die Mischung 5 Minuten bei dieser Temperatur dann wird abgekühlt und auf 800 g Eis gegossen, zehnmal mit je 150 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformphase im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Spiro(indan-1 ,3'-pyrrolidin)-3,5-dion, das beim Reiben und Animpfen kristallin wird, wird aus 70 bis 80 ml Äthanol umkristallisiert. Smp. 152 bis 153".
g) In einer Soxhlet-Apparatur werden 17,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran und 600 ml absolutem Benzol vorgelegt. 30 g des zu reduzierenden Spiro(indan-l ,3'-pyrrolidin)-3,5-dion werden in einer Soxhlet-Hülse in die Soxhlet-Apparatur gebracht. Dann wird 20 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei das gesamte Produkt gelöst wird. Anschliessend wird die Reaktionsmischung abgekühlt und vorsichtig mit 25 ml Wasser in 25 ml Tetrahydrofuran zersetzt, vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das Spiro(indan-1,3'-pyrrolidin)-3-ol bleibt als hellgelbes öl zurück und wird durch Umsetzung mit einer Lösung aus 17 g Fumarsäure in 400 ml Äthanol in sein Hydrogenfumarat überführt. Smp.
155 bis 158 (aus Äthanol/Äther).
h) 8,5 g Spiro(indan-l ,3'-pyrrolidin)-3-ol, 12,0 g 4-Chlor -p-fluorbutyrophenon und 11,5 g Natriumkarbonat werden in 100 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man ab, dampft zur Trockne ein, nimmt in 300 ml Chloroform auf und extrahiert dreimal mit je 50 ml 2N Salzsäure. Der saure Extrakt wird unter Kühlung mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die nach Eindampfen der Chloroformphase als öl zurückbleibende rohe Titelverbindung wird mit Fumarsäure in das Hydrogenfumarat überführt. Smp. des Hydrogenfumarats des p-Fluor-4-[3-hydroxyspiro(indan-1 ,3'-pyrrolidin--1 '-yl]butyrophenon 174 bis 176 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 2 p-Fluor-4-[3-methylcarbamoyloxyspiro(indan-1,3' -pyrroli din)-1'-yljbutyrophenon
9,0 g p-Fluor-4-[3-hydroxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)- -I'-yl]butyrophenon und 2,0 g Methylisocyanat löst man in 50 ml Methylenchlorid. Nach zwanzigstündigem Stehen bei Raumtemperatur dampft man ein und führt das zurückbleibende öl ins Hydrogenfumarat über. Umkristallisation aus Äthanol/Äther, Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung 167 bis 169".
Beispiel 3 p-Fluor-4-[5-methyl-3-propionyloxyspiro(indan - 1,3' -pyrroli- din)-1'-yl]butyrophenon p-Fluor-4-[3-hydroxy-5-methylspiro(indan-1,3'-pyrroli- din)-l'-yl]butyrophenon wird mit Propionsäureanhydrid analog Beispiel 1 umgesetzt. Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung: 153 bis 155 (aus Äthanol/Äther).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) p-Methylbenzalmalonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel la), Kr.0,4 160 bis 167".
b) 3-Cyan-(p-tolyl)propionsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel lb), Kp.0,3 145 bis 155".
c) 3 -Cyan-3 -(p-tolyl)glutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel lc), Kr.0,5 185 bis 1900.
d) 5-Oxo-3 -(p-tolyl)-3 -pyrrolidinessigsäureäthylester.
hergestellt analog Beispiel Id). Die Verbindung wird roh weiterverarbeitet.
e) 5-Oxo-3 -(p-tolyl)-3 -pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel le). Smp. 184 bis 1860.
f) 5-Methylspiro(indan-l,3'-pyrrolidin)-3,5'-dion, hergestellt analog Beispiel If). Smp. 162 bis 164".
g) 5-Methylspiro(indan-l ,3'-pyrrolidin)-3-ol, hergestellt analog Beispiel Ig). Die Verbindung (Diastereoisomerengemisch) wird roh weiterverarbeitet.
h) 5-Methylspiro(indan-l ,3'-pyrrolidin)-3-ol (Diastereoisomerengemisch) wird analog Beispiel 1 h umgesetzt. Smp.
des Hydrogenfumarates des p-Fluor-4-[3-hydroxy-5-me- thylspiro(indan- I ,3 '-pyrrolidin)- I '-yl]butyrophenon (Diastereoisomerengemisch 25:75), 163 bis 164" (aus Äthanol/ Äther).
Beispiel 4 4-[5-Chlor-3-methylcarbamoylspiro(indan-1,3' - -pyrrolidin)- -I'-yl]-p-fluorhuryrophenon
4-[5-Chlor-3-hydroxyspiro(indan- 1,3 '-pyrrolidin)- I '-yl] -p-fluorbutyrophenon werden mit 3,3 g Methylisocyanat in 150 ml Chloroform analog Beispiel 2 umgesetzt. Reaktionszeit: 24 Stunden bei Siedetemperatur. Smp. des Hydrogenfumarats der Titelverbindung: 151 bis 153" (aus Äthanol / Äther) .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) p-Chlorbenzalmalonsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel la), Kp.0,2 135 bis 142".
b) 3 -(p-Chlorphenyl)-3 -cyanpropionsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel lb), Kr.0,3 141 bis 145".
c) 3-(p-Chlorphenyl)-3-cyanglutarsäurediäthylester, hergestellt analog Beispiel lc), Kp.0,3 166 bis 169".
d) 3 -(p-Chlorphenyl)-5-oxo-3 -pyrrolidinessigsäureäthyl- ester, hergestellt analog Beispiel Id). Das Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.
e) 3-(p-Chlorphenyl)-5-oxo-3 -pyrrolidinessigsäure, hergestellt analog Beispiel le). Smp. 190 bis 1910.
f) 5-Chlorspiro(indan-l,3'-pyrrolidin)-3,5'-dion, hergestellt analog Beispiel If). Smp. 220 bis 222".
g) 25 g 5-Chlorspiro(indan-l ,3'-pyrrolidin)-3,5'-dion werden in 100 ml Dimethylformamid und 250 ml Methanol gelöst und mit einer Suspension von 2 g Natriumborhydrid in 50 ml Wasser und 5 Tropfen Natronlauge tropfenweise bei Zimmertemperatur versetzt. Durch Kühlen wird die Temperatur auf 25 gehalten. Die Lösung wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Wasser gegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Das nach dem Eindampfen der Chloroformphase erhaltene 5-Chlor-3 -hydroxy(indan-1,3'-pyrrolidin)-5'-on schmilzt bei 172 bis 174 .
h) Zu einer Suspension von 8,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Äther wird eine Lösung von 25 g 5-Chlor-3-hydroxyspiro(indan-1.3'- -pyrrolidin)-5'-on in 100 ml Äther und 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wird 20 Stunden am Rückfluss gekocht, dann vorsichtig mit 75 ml Wasser zersetzt, filtriert und die organischen Phasen eingeengt. Das zurückbleibende gelbe öl stellt das 5-Chlorspiro-(indan-1,3'-pyrrolidin)-3-ol dar und wird ohne witere Reinigung umgesetzt.
i) 5-Chlorspiro-(indan-1,3'-pyrrolidin)-3-ol wird analog Beispiel Ih) umsetzt. Smp. des Hydrogenfumarates des 4-[5-Chlor-3-hydroxyspiro(indan- 1 .3'-pyrrolidin)- '-yl]-p- -fluorbutyrophenon 148 bis 149".
Beispiel 5 (IRS, 3RS)-4-[3-A cetoxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)- I '-yll - -p-fluorbutyrophenon
7,5 g (1 RS, 3RS)-p-Fluor-4-[3 -hydroxyspiro(indan- 1,3'- -pyrrolidin)-l'-yl]butyrophenon werden mit 15 ml Pyridin und 15 ml Essigsäureanhydrid 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 18 beschrieben aufgearbeitet. Schmelzpunkt des Hydrogenfumarats der Titelverbindung 168-1700 (aus Äthanol/Äther).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) Spiro(indan-l ,3'-pyrrolidin)-3,5'-dion wird analog Beispiel 4g) mit Natriumborhydrid reduziert. Das erhaltene 3-Hydroxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)-5'-on stellt ein Diastereoisomerengemisch vom Smp. 120 bis 1300 dar, welches ca. 50% 1RS, 3RS-Isomeres und ca. 50% IRS, 3SR-Isomeres enthält. 30 g des rohen Gemisches werden mit 3 X 100 ml Chloroform bei Siedetemperatur extrahiert. Als Extraktionsrückstand bleibt das IRS, 3RS-Hydroxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)-5'-on vom Smp. 150 bis 152" zurück, welches analog Beispiel 4h) mit Lithiurnaluminiumhydrid weiterreduziert wird.
Aus der Chloroformlösung kristallisiert bei Zugabe von Äther das lRS, 3RS-3-Hydroxyspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)- -5'-on vom Smp. 120 bis 123 aus.
b) lRS, 3RS-Spiro(indan-1,3'-pyrrolidin)-3-ol wird nach dem in Beispiel ih beschriebenen Verfahren umgesetzt. Das rohe (1 RS, 3RS)-p-Fluor-4-[3-hydroxyspiro(indan-1,3'-pyr- roiidin)-l '-yl]butyrophenon wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt und durch Zugabe von etwas Äther das Hydrochlorid der Verbindung auskristallisiert. Smp. 210 bis 211".
Analog Beispiel 5 werden auch die folgenden Ester durch Umsetzung der entsprechenden p-Fluor-4-[3-hydroxy spiro(indan- 1,3 '-pyrrolidin)- l '-yl]butyrophenone mit entsprechenden Säureanhydriden hergestellt.
Beispiel 6 (IRS, 3RS)-p-Fluor-4-[3-prapionyloxyspiro(inda pro - pyrrolidin)-l '-ynbutyro phenon
Schmelzpunkt des Hydrogenfumarats 151 - 1520.
Beispiel 7 (IRS, 3RS)-4-{3-[2,2-Dimethylpropionyloxy]-spiro(indan- -1,3'-pyrrolidin)-1 ' -yl } -p-fluorbutyrophenon
Schmelzpunkt des Hydrogenfumarats 147-1480.
Beispiel 8 (IRS, 3RS)-4-[3-(2,2-Dimethylpropionyloxy)-spiro(indan- -1 ,3'-pyrrolidin)-1 -yl] -p-fluorbutyrophenon
Schmelzpunkt des Hydrogenfumarats 180-181".
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden:
Rohes (1 RS, 3RS)-5-Methylspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)- -3-ol (ca. 20% lRS, 3RS-Isomeres enthaltend) wird analog Beispiel lh umgesetzt. Die erhaltene rohe durch 1 RS, 3SR Isomeres verunreinigte Verbindung wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei nach Zugabe von etwas Äther das Hydrochlorid des sterisch einheitlichen (1 RS, 3SR)-p-Fluor -4-[3-hydroxy-5-methylspiro(indan-1 ,3'-pyrrolidin)-l '-yl]butyrophenon auskristallisiert. Smp. 137 bis 139".
Beispiel 9 (lRS, 3SR)-p-Fluor-[5-methyl-3-propionyloxyspiro(indan- -,3'-pyrrolidin)-1'-yl]butyrophenon
Schmelzpunkt des Hydrofumarats 168-169".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden a) Analog Beispiel 5a wird durch Reduktion von 5-Me thylspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)-3,5-dion mit Natriumborhydrid, Entfernung des lRS, 3RS-Isomeren aus dem Reaktionsprodukt und anschliessende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid das (1RS, 3SR)-5-Methylspiro(indan-1,3'- -pyrrolidin)-3-ol erhalten.
b) (1 RS, 3SR)-5-Methylspiro(indan-1,3'-pyrrolidin)-3-ol wird analog Beispiel lh umgesetzt. Smp. des Hydrogenfumarats des (1 RS, 3SR)-p-Fluor-4-[3-hydroxy-5-methylspiro- (indan-1,3'-pyrrolidin)-1'-yl]butyrophenon 173 bis 175".
EMI4.1
EMI5.1
The present invention relates to a process for the preparation of new spiroindane pyrrolidine derivatives of the formula I, in which R1 is hydrogen, lower alkyl, fluorine, chlorine, bromine or methoxy and R2 is hydrogen, lower alkyl, chlorine or methoxy, or R1 and R2 together form the methylenedioxy group, R3 is lower alkyl and Y is a CO group or a CO-NH group, and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by combining compounds of the formula II in which R1 and R2 have the above meaning with compounds of the formula III in which R3 has the above meaning and YI represents an X-CO group in which X is chlorine, Denotes bromine or a lower alkylcarbonyloxy group, or denotes an OCN group, and the compounds of the formula I obtained are obtained in the form of the free bases or their acid addition salts.
If desired, any diastereoisomer mixtures obtained from compounds of the formula I can be separated into their isomers.
The lower alkyl groups symbolized by R1 and R2 preferably have 1 to 3 carbon atoms.
The lower alkyl groups Rs preferably have 1 to 4 carbon atoms and are in particular methyl; Y is preferably a CO group.
The process can be carried out by conventional methods for esterification or carbamate formation, e.g.
can compounds of the formula II with the acid anhydrides or halides of the formula IIIa, in which R8 and X have the above meaning, or with alkyl isocyanates of the formula IIIb, in which R3 has the above meaning, optionally in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, a cyclic ether such as dioxane, etc., at temperatures between approx. 10 and 80 ", the reaction time being 1 to 50 hours.
The esterification of the compounds of the formula II with compounds of the formula IIIa is optionally carried out with the addition of an acid-binding agent, e.g. an alkali metal carbonate such as sodium bicarbonate, sodium or potassium carbonate, or an organic base such as pyridine or triethylamine, which can serve as a solvent at the same time.
The compounds of the formula I can be isolated and purified from the reaction mixture in a manner known per se; the free bases can be converted into their acid addition salts and vice versa in the customary manner. The compounds of the formula I can exist in 2 diastereoisomeric forms, namely as lRS, 3RS isomers and lRS, 3SR isomers. In the processes described above, the steric configuration of the compounds is retained, so that starting from sterically pure starting compounds, sterically pure compounds of the formula I and starting from diastereoisomer mixtures also diastereoisomer mixtures of compounds of the formula I are obtained. Mixtures of diastereoisomers can be separated into their individual isomers in a manner known per se, for example by fractional crystallization of suitable acid addition salts or by chromatography.
The compounds of formula II required as starting materials can e.g. be obtained by reacting compounds of the formula IV, in which R1 and R2 have the above meanings, with compounds of the formula V, in which X 'represents chlorine, bromine, iodine or the residue of an organic sulfonic acid.
The method can e.g. take place in such a way that the compounds of the formula IV together with compounds of the formula V in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, a halogenated hydrocarbon such as chloroform, a cyclic ether such as tetrahydrofuran or dioxane, a lower alcohol such as ethanol, a di (lower) alkylamide, a lower aliphatic monocarboxylic acid, acetone, etc., among Ztintz an acid-binding one By means of, e.g. an alkali metal carbonate such as sodium or potassium carbonate, or an organic base such as e.g.
Pyridine or triethylamine heated, preferably to temperatures between about 50 and 1500. The reaction time can be between 1 and 70 hours.
Compounds of formula IV can e.g. who obtained by reducing compounds of the formula VI in which R3 and R2 are as defined above.
The reduction of the compounds of formula VI is preferably carried out with a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. an aromatic hydrocarbon such as benzene or an ether such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether or dimethoxyethane.
According to another variant of the process, the compounds of the formula VI can first be reduced with sodium borohydride, for example in a lower alcohol such as methanol or in an alcohol / water mixture, to compounds of the formula VIa, in which Rl and R2 have the above meaning, and these can then be reduced with lithium aluminum hydride to the compounds of formula IIa are further reduced.
Depending on the nature of the substituents Ri and Ry and the reduction conditions used, pure compounds of the formula IV or VIa or mixtures of their diastereoisomeric forms are obtained by the process, which can be obtained in a manner known per se, e.g. can be separated by fractional crystallization or by column chromatography.
Compounds of formula VI can e.g. can be obtained by using compounds of the formula VII in which Ri and R2 are as defined above, or their reactive derivatives, e.g. Acid halides or esters, cyclized.
Polyphosphoric acid is preferably used as the cyclizing agent. The cyclization is optionally carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. an aromatic hydrocarbon such as benzene at temperatures between 100 and 1800.
Compounds of formula VII are e.g. by hydrolysis of compounds of the formula VIII in which R1 and R2 have the above meanings and R4 signifies lower alkyl. The hydrolysis is preferably carried out in an alkaline medium.
Compounds of formula VIII can e.g. be obtained by hydrogenating compounds of the formula IX, in which R1, R2 and R4 have the above meanings, cyclisieread in the presence of a catalyst in the heat.
The hydrogenation is preferably carried out at temperatures between approx. 50 and 1000 in an autoclave at approx. 70 to 90 atmospheres hydrogen pressure in the presence of an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g.
of a lower alcohol and can take about 10 to 50 hours. A suitable catalyst is, for example, Raney nickel.
Compounds of formula IX can e.g. be prepared by reacting compounds of the formula X, in which Rt, R2 and R4 have the above meanings, in a manner known per se with alkyl bromoacetates in the presence of a basic condensing agent.
Compounds of the formula X can be obtained by adding compounds of the formula XI in which Rj, R2 and R have the above meanings, optionally in the presence of a water-miscible organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alcohol of the formula XII, in which R4 has the above meaning, is reacted with an aqueous hJkÅaiimetallcyanidiosung. The reaction is preferably carried out at an elevated temperature; e.g. at temperatures between 40 and 1000 and can take between 10 and 24 hours.
Compounds of formula XI can e.g. obtained by reacting compounds of the formula XIII, in which k1 and R2 have the above meaning, with malonic acid setters of the formula XIV in which R "has the above meaning, in a manner known per se.
Compounds of formula XII-- can e.g. are obtained by reacting compounds of the general formula XIV, in which R1 and R2 have the above meaning, with malonic esters of the general formula XV, in which R "has the above meaning, in a manner known per se.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. In particular, they have analgesic properties. These are shown, for example, in the tail-flick test on mice with doses of approx. 1 to 30 mg / kg body weight sc, and by inhibiting the phenylbenzoquinone syndrome in mice with doses of approx. 1.5 to 30 mg / kg po
Due to their analgesic effectiveness, the substances can be used to treat pain of various origins. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals with a dose of about 1 to 30 mgXkg body weight. If necessary, this DOsis can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form. For larger mammals the daily dose is around 50 to 500 mg. for oral administration the partial doses about 12 to 250 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The substances also have central damping properties. The central damping effects can e.g. show on mice with doses of about 3 to 30 mg / kg body weight in the climbing test and when measuring the nutritional activity of the mice in the light barrier cage. The substances also have a effect on mice in doses of about 30 to 50 mg / kg body weight lowering of the rectal temperature typical for substances with a central damping effect.
Due to their central depressant effects, the substances can be used in psychiatry e.g. for sedation and for the treatment of agitation and e.g. Impact disorders find use. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of approx. 1 to 50 mg / kg body weight. If necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 50 to 500 mg.
For example, for oral applications, the partial doses about 12 to 250 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments on their own or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically indifferent auxiliaries.
If the preparation of the starting compounds is not described, these are known or can be produced by processes known per se or, analogously to the adef described here, analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
4- [3 - Acetoxyspirn (indan-1,3'yrrolldin) -J -yJl-p-I! Uorbutyrophenone
7.5 g of p-fluoro-4- [3-hydroxyspiro (indan 1,3'-pyrrolidine) -1'-yll-butyrophenone are stirred with 15 ml of pyridine and 15 ml of acetic anhydride for 18 hours at room temperature. The mixture is then poured onto ice, made alkaline with 2N sodium hydroxide solution and extracted three times with 50 ml of ether. The ether phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The oily residue is converted into the hydrogen fumarate, which is recrystallized from ethanol / ether. M.p. of the hydrogen quartz of the title compound 154 to 1560.
The starting product can be prepared as follows: a) 200 g of ethyl malonate, 144 g of benzaldehyde, 14 ml of piperidine, 11.7 g of benzoic acid are heated in 400 ml of benzene for 14 hours under a water separator reflux (bath temperature 130 to 140, water separation about 25 ml).
After cooling, it is mixed with 200 ml of benzene and washed successively with twice 200 ml of water, twice 200 ml of 1N hydrochloric acid and 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution, and the benzene is distilled off on a rotary evaporator. The remaining benzalmalonic acid diethyl ester is purified by distillation, boiling point 0.2 143 to 1520, boiling point Ï, 127 to 1340.
b) 120 g of benzalmalonic acid diethyl ester, 33.6 g of potassium cyanide, 1600 ml of ethanol and 160 ml of water are stirred at a bath temperature of 60 for 12 to 14 hours.
Then it is cooled with ice water, the crystallized potassium bicarbonate is filtered off, the filtrate is neutralized with about 15 ml of 1N hydrochloric acid, air is sucked through the solution for 1 hour with the water jet pump, the solvent is distilled off on a rotary evaporator, the oily residue is decomposed with 100 ml of water and extracted 6 times with 250 ml of ether each time. The 3rd ethyl cyano-3-phenylpropionate remaining after the ether has been distilled off is purified by vacuum distillation. Kp.0., 15 125 to 1300.
c) 42 g of sodium amide suspended in 400 ml of absolute ether are added dropwise at room temperature to a solution of 158 g of ethyl 3-cyano-3-phenylpropionate and 144 g of ethyl bromoacetate in 1 absolute 6 ether.
After adding about half the amount of the suspension, the reaction solution turns light brown and comes to the boil. After the end of the dropping in, the mixture is refluxed for 2 hours, cooled, excess sodium amide is decomposed by the careful dropwise addition of water, the ether solution is washed with 250 ml of 2N hydrochloric acid and 250 ml of water and evaporated. The remaining 3-cyano-3-phenylglutaric acid diethyl ester is purified by vacuum distillation. Kp.0.08 172 to 1750.
d) 45 g of Raney nickel are added to 254.2 g of 3-cyano-3-phenylglutaric acid di-ethyl ester in 1.5 1 of absolute methanol and the mixture is hydrogenated in a 51 autoclave for 30 hours at 800 and 80 atmospheres hydrogen pressure. After cooling, the catalyst is filtered off, concentrated on a rotary evaporator, the pale yellow oil that remains is taken up in 1.5 l of chloroform and washed with 25 ml of 2N hydrochloric acid, 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 100 ml of water. The ethyl 5-oxo-3-phenyl-3-pyrrolidine acetate remaining after concentrating the chloroform phase crystallizes on trituration with ether. M.p. 49 to 51 (from ethyl acetate / petroleum ether).
e) 195 g of 5-oxo-3-phenyl-3-pyrrolidinessigsäureäthylester are dissolved in a mixture of 200 ml of water, 47 g of sodium hydroxide and 750 ml of ethanol with stirring at room temperature. After standing for one hour at room temperature, the sodium salt of 5-oxo-3-phenyl-3-pyrrolidine acetic acid has crystallized out. It is dissolved in 600 ml of water and acidified with about 600 ml of 2N hydrochloric acid while cooling with ice, the 5-oxo-3-phenyl-3-pyrrolidine acetic acid separating out in crystalline form. M.p. 186 to 188 (from ethanol).
f) 200 g of polyphosphoric acid are heated to 16û; 20 g of 5-oxo-3-phenyl-3-pyrrolidine acetic acid are quickly introduced with stirring and the mixture is kept at this temperature for 5 minutes, then cooled and poured onto 800 g of ice, extracted ten times with 150 ml of chloroform each time and the chloroform phase in vacuo constricted. The remaining spiro (indan-1, 3'-pyrrolidine) -3,5-dione, which becomes crystalline on rubbing and inoculating, is recrystallized from 70 to 80 ml of ethanol. 152 to 153 ".
g) 17.1 g of lithium aluminum hydride in 300 ml of absolute tetrahydrofuran and 600 ml of absolute benzene are placed in a Soxhlet apparatus. 30 g of the spiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -3,5-dione to be reduced are placed in a Soxhlet tube in the Soxhlet apparatus. The mixture is then refluxed for 20 hours, all of the product being dissolved. The reaction mixture is then cooled and carefully decomposed with 25 ml of water in 25 ml of tetrahydrofuran, the precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated. The spiro (indan-1,3'-pyrrolidin) -3-ol remains as a pale yellow oil and is converted into its hydrogen fumarate by reaction with a solution of 17 g of fumaric acid in 400 ml of ethanol. M.p.
155 to 158 (from ethanol / ether).
h) 8.5 g of spiro (indan-1,3'-pyrrolidin) -3-ol, 12.0 g of 4-chloro-p-fluorobutyrophenone and 11.5 g of sodium carbonate are refluxed in 100 ml of dimethylformamide with stirring for 20 hours heated. After cooling, it is filtered off, evaporated to dryness, taken up in 300 ml of chloroform and extracted three times with 50 ml of 2N hydrochloric acid each time. The acidic extract is made alkaline with 2N sodium hydroxide solution while cooling and extracted with chloroform. The crude title compound remaining as an oil after evaporation of the chloroform phase is converted into the hydrogen fumarate with fumaric acid. M.p. of the hydrogen fumarate of p-fluoro-4- [3-hydroxyspiro (indan-1, 3'-pyrrolidin-1'-yl] butyrophenone 174 to 176 (from ethanol / ether).
Example 2 p-Fluoro-4- [3-methylcarbamoyloxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidin) -1'-ylbutyrophenone
9.0 g of p-fluoro-4- [3-hydroxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) - -I'-yl] butyrophenone and 2.0 g of methyl isocyanate are dissolved in 50 ml of methylene chloride. After standing for twenty hours at room temperature, it is evaporated and the remaining oil is converted into hydrogen fumarate. Recrystallization from ethanol / ether, melting point of the hydrogen fumarate of the title compound 167 to 169 ".
Example 3 p-Fluoro-4- [5-methyl-3-propionyloxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -1'-yl] butyrophenone p-Fluoro-4- [3-hydroxy-5-methylspiro ( indan-1,3'-pyrrolidin) -l'-yl] butyrophenone is reacted with propionic anhydride as in Example 1. M.p. of the hydrogen fumarate of the title compound: 153 to 155 (from ethanol / ether).
The starting material can be obtained as follows: a) ethyl p-methylbenzalmalonate, prepared analogously to Example la), range 0.4 160 to 167 ".
b) 3-cyano- (p-tolyl) propionic acid ethyl ester, prepared analogously to example lb), boiling point 0.3 145 to 155 ".
c) 3 -Cyan-3 - (p-tolyl) glutaric acid diethyl ester, prepared analogously to Example lc), range 0.5 185 to 1900.
d) 5-Oxo-3 - (p-tolyl) -3 -pyrrolidinessigsäureäthylester.
produced analogously to example Id). The connection is processed further raw.
e) 5-Oxo-3 - (p-tolyl) -3 -pyrrolidinessigsäure, prepared analogously to Example le). M.p. 184 to 1860.
f) 5-methylspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -3,5'-dione, prepared analogously to Example If). M.p. 162 to 164 ".
g) 5-methylspiro (indan-1,3'-pyrrolidin) -3-ol, prepared analogously to Example Ig). The compound (mixture of diastereoisomers) is processed further raw.
h) 5-methylspiro (indan-1,3'-pyrrolidin) -3-ol (mixture of diastereoisomers) is reacted analogously to Example 1 h. M.p.
of the hydrogen fumarate of p-fluoro-4- [3-hydroxy-5-methylspiro (indan-1, 3 '-pyrrolidine) -1' -yl] butyrophenone (mixture of diastereoisomers 25:75), 163 to 164 "(from ethanol / Ether).
Example 4 4- [5-Chloro-3-methylcarbamoylspiro (indan-1,3 '- -pyrrolidine) - -I'-yl] -p-fluorohuryrophenone
4- [5-chloro-3-hydroxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -I'-yl] -p-fluorobutyrophenone are reacted with 3.3 g of methyl isocyanate in 150 ml of chloroform as in Example 2. Response time: 24 hours at the boiling point. M.p. of the hydrogen fumarate of the title compound: 151 to 153 "(from ethanol / ether).
The starting material can be obtained as follows: a) diethyl p-chlorobenzalmalonate, prepared analogously to Example la), boiling point 0.2 135 to 142 ".
b) 3 - (p-Chlorophenyl) -3 -cyanopropionic acid ethyl ester, prepared analogously to Example lb), range 0.3 141 to 145 ".
c) 3- (p-Chlorophenyl) -3-cyanglutaric acid diethyl ester, prepared analogously to Example lc), boiling point 0.3 166 to 169 ".
d) 3 - (p-chlorophenyl) -5-oxo-3-pyrrolidinessigsäureäthyl- ester, prepared analogously to Example Id). The raw product is processed further directly.
e) 3- (p-Chlorophenyl) -5-oxo-3 -pyrrolidinessigsäure, prepared analogously to Example le). 190 to 1910.
f) 5-chlorospiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -3,5'-dione, prepared analogously to Example If). M.p. 220 to 222 ".
g) 25 g of 5-chlorospiro (indan-l, 3'-pyrrolidine) -3,5'-dione are dissolved in 100 ml of dimethylformamide and 250 ml of methanol and mixed with a suspension of 2 g of sodium borohydride in 50 ml of water and 5 drops of sodium hydroxide solution added dropwise at room temperature. The temperature is kept at 25 by cooling. The solution is stirred for a further hour at room temperature, then poured into water and extracted several times with chloroform. The 5-chloro-3-hydroxy (indan-1,3'-pyrrolidin) -5'-one obtained after evaporation of the chloroform phase melts at 172 to 174.
h) A solution of 25 g of 5-chloro-3-hydroxyspiro (indan-1.3'- pyrrolidin) -5'-one in 100 ml of ether is added to a suspension of 8.5 g of lithium aluminum hydride in 200 ml of tetrahydrofuran and 200 ml of ether and 100 ml of tetrahydrofuran were added dropwise. The mixture is refluxed for 20 hours, then carefully decomposed with 75 ml of water, filtered and the organic phases concentrated. The yellow oil that remains is 5-chlorospiro- (indan-1,3'-pyrrolidin) -3-ol and is reacted without further purification.
i) 5-Chlorspiro- (indan-1,3'-pyrrolidin) -3-ol is reacted analogously to Example Ih). M.p. of the hydrogen fumarate of 4- [5-chloro-3-hydroxyspiro (indan-1 .3'-pyrrolidine) - '-yl] -p- -fluorobutyrophenone 148 to 149 ".
Example 5 (IRS, 3RS) -4- [3-Acetoxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) - I'-yl - -p-fluorobutyrophenone
7.5 g (1 RS, 3RS) -p-fluoro-4- [3-hydroxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidin) -l'-yl] butyrophenone are mixed with 15 ml pyridine and 15 ml acetic anhydride for 20 hours stirred at room temperature and the reaction mixture worked up as described in Example 18. Melting point of the hydrogen fumarate of the title compound 168-1700 (from ethanol / ether).
The starting product can be obtained as follows: a) Spiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -3,5'-dione is reduced with sodium borohydride as in Example 4g). The 3-Hydroxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidin) -5'-one obtained is a mixture of diastereoisomers of melting point 120 to 1300, which contains approx. 50% 1RS, 3RS isomer and approx. 50% IRS, 3SR- Contains isomer. 30 g of the crude mixture are extracted with 3 × 100 ml of chloroform at boiling temperature. The IRS, 3RS-Hydroxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidin) -5'-one with a melting point of 150 to 152 "remains as the extraction residue, which is further reduced with lithium aluminum hydride analogously to Example 4h).
Upon addition of ether, the IRS, 3RS-3-Hydroxyspiro (indan-1,3'-pyrrolidin) -5'-one with a melting point of 120 to 123 crystallizes out of the chloroform solution.
b) lRS, 3RS-spiro (indan-1,3'-pyrrolidin) -3-ol is implemented according to the method described in example ih. The crude (1 RS, 3RS) -p-fluoro-4- [3-hydroxyspiro (indan-1,3'-pyrroiidin) -l '-yl] butyrophenone is treated with ethanolic hydrochloric acid and by adding a little ether Hydrochloride of the compound crystallized out. M.p. 210 to 211 ".
Analogously to Example 5, the following esters are also prepared by reacting the corresponding p-fluoro-4- [3-hydroxy spiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -1'-yl] butyrophenones with the corresponding acid anhydrides.
Example 6 (IRS, 3RS) -p-Fluoro-4- [3-prapionyloxyspiro (inda pro-pyrrolidine) -l '-ynbutyro phenone
Melting point of the hydrogen fumarate 151-1520.
Example 7 (IRS, 3RS) -4- {3- [2,2-Dimethylpropionyloxy] -spiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -1 '-yl} -p -fluorobutyrophenone
Melting point of hydrogen fumarate 147-1480.
Example 8 (IRS, 3RS) -4- [3- (2,2-Dimethylpropionyloxy) -spiro (indan-1,3'-pyrrolidin) -1 -yl] -p-fluorobutyrophenone
Melting point of hydrogen fumarate 180-181 ".
The starting product can be obtained as follows:
Crude (1 RS, 3RS) -5-methylspiro (indan-1,3'-pyrrolidin) -3-ol (approx. 20% IRS, containing 3RS isomer) is reacted analogously to Example 1h. The crude compound obtained, contaminated by 1 RS, 3SR isomer, is treated with ethanolic hydrochloric acid, and after the addition of some ether the hydrochloride of the sterically uniform (1 RS, 3SR) -p-fluoro -4- [3-hydroxy-5-methylspiro ( indan-1, 3'-pyrrolidin) -l '-yl] butyrophenone crystallized out. 137 to 139 ".
Example 9 (IRS, 3SR) -p-Fluoro- [5-methyl-3-propionyloxyspiro (indan-, 3'-pyrrolidin) -1'-yl] butyrophenone
Melting point of the hydrofumarate 168-169 ".
The starting material can be obtained as follows a) Analogously to Example 5a, by reducing 5-methylspiro (indan-1,3'-pyrrolidine) -3,5-dione with sodium borohydride, removing the IRS, 3RS isomers from the reaction product and subsequent reduction with lithium aluminum hydride to obtain (1RS, 3SR) -5-methylspiro (indan-1,3'- pyrrolidin) -3-ol.
b) (1 RS, 3SR) -5-methylspiro (indan-1,3'-pyrrolidin) -3-ol is reacted analogously to Example 1h. M.p. of the hydrogen fumarate des (1 RS, 3SR) -p-fluoro-4- [3-hydroxy-5-methylspiro- (indan-1,3'-pyrrolidin) -1'-yl] butyrophenone 173 to 175 ".
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